FR2672891A1 - Derives de 3-pyrazolones, leur preparation et leur application en therapeutique. - Google Patents
Derives de 3-pyrazolones, leur preparation et leur application en therapeutique. Download PDFInfo
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Abstract
Composés de formules générales (CF DESSIN DANS BOPI) dans lesquelles X = liaison, oxygène, soufre, OCH2 , CH2 O, CO, R1 = alkyle, alcényle ou cycloalkylalkyle, R2 = hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, arylalkyle, aryloxyalkyle, arylthioalkyle, cycloalkylalkyle, ou hétéroarylalkyle, R3 = CO2 H, SO3 H, PO3 H, 1H- tétrazol-5-yle, NHCOR1 1 , NHSO2 R1 1 , CONHSO2 R1 1 , CONHOR1 2 , CONH-hétéroaryle ou SO2 NH-hétéroaryle, où R1 1 = méthyle, trifluorométhyle ou phényle R1 2 = hydrogène, méthyle ou phényle, et hétéroaryle = hétérocycle de formules (a) ou (b) (CF DESSIN DANS BOPI) dans lesquelles R1 3 = hydrogène, méthyle ou phényle, R1 4 = hydrogène ou trifluorométhyle, et Z = oxygène, soufre, ou NR1 3 , R1 3 étant tel que défini précédemment, ainsi que leurs sels organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de 3-pyrazolones, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) donnée dans le schéma de l'annexe I et dans laquelle
X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe OCH2, un groupe CH2O ou un groupe carbonyle,
R1 représente soit un groupe (C1~7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C3-9)alcényle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-7)alkyl(C1-6)alkyle,
R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C3~9)alcényle droit ou ramifié, soit un groupe (C3~9)alcynyle droit ou ramifié, soit un groupe aryle éventuellement substitue, soit un groupe aryl(C1-3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe aryloxy(C13)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe arylthio(C1-3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe cyclo(C3-7)alkyl(C1-3)alkyle, soit un groupe hétéroaryl(C13)alkyle éventuellement substitué sur le noyau,
R3 représente un groupe CO2H, SO3H, P03H2, un groupe 1Htétrazol-5-yle, un groupe NHCORll, NHSO2R11, CONHSO2R11, CONHOR12, SO2NHR12, un groupe CONH-hétéroaryle ou un groupe SO2NH-hétéroaryle, où
R11 représente un groupe méthyle, un groupe trifluoromé
thyle ou un groupe phényle éventuellement substitué,
R12 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle
ou un groupe phényle éventuellement substitué, et
hétéroaryle représente un hétérocycle de formules (a) ou
(b)
X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe OCH2, un groupe CH2O ou un groupe carbonyle,
R1 représente soit un groupe (C1~7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C3-9)alcényle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-7)alkyl(C1-6)alkyle,
R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C3~9)alcényle droit ou ramifié, soit un groupe (C3~9)alcynyle droit ou ramifié, soit un groupe aryle éventuellement substitue, soit un groupe aryl(C1-3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe aryloxy(C13)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe arylthio(C1-3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe cyclo(C3-7)alkyl(C1-3)alkyle, soit un groupe hétéroaryl(C13)alkyle éventuellement substitué sur le noyau,
R3 représente un groupe CO2H, SO3H, P03H2, un groupe 1Htétrazol-5-yle, un groupe NHCORll, NHSO2R11, CONHSO2R11, CONHOR12, SO2NHR12, un groupe CONH-hétéroaryle ou un groupe SO2NH-hétéroaryle, où
R11 représente un groupe méthyle, un groupe trifluoromé
thyle ou un groupe phényle éventuellement substitué,
R12 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle
ou un groupe phényle éventuellement substitué, et
hétéroaryle représente un hétérocycle de formules (a) ou
(b)
dans lesquelles
R13 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle
ou un groupe phényle,
R14 représente un atome d'hydrogène ou un groupe tri
fluorométhyle, et
Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou
un groupe NR13, R1 3 étant tel que défini précédemment.
R13 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle
ou un groupe phényle,
R14 représente un atome d'hydrogène ou un groupe tri
fluorométhyle, et
Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou
un groupe NR13, R1 3 étant tel que défini précédemment.
Les composés préférés sont les composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle
X est une liaison simple,
R1 représente un groupe (C17)alkyle droit ou ramifié,
R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C17)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe aryle éventuellement substitué, soit un groupe aryl(C13)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe aryloxy(C13)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe cyclo(C1-7)alkyl(C1-3)alkyle et
R3 représente un groupe CO2H ou iH-tétrazol-5-yle.
X est une liaison simple,
R1 représente un groupe (C17)alkyle droit ou ramifié,
R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C17)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe aryle éventuellement substitué, soit un groupe aryl(C13)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe aryloxy(C13)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe cyclo(C1-7)alkyl(C1-3)alkyle et
R3 représente un groupe CO2H ou iH-tétrazol-5-yle.
Parmi eux, les composés préférés sont les composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle
X est une liaison simple,
R1 représente un groupe droit propyle, butyle ou pentyle,
R2 représente un groupe méthyle, butyle, 3-méthylbutyle, 3phénylpropyle, 2-phénoxyéthyle, cyclohexyl (C1 - 3) alkyle, phénéthyle, phényle substitué soit par un atome de chlore, soit par un groupe méthoxy, ou benzyle éventuellement substitué soit par un ou deux atomes de fluor, soit par un ou deux atomes de chlore, soit par un ou deux groupes méthoxy, soit par un groupe méthyle, soit par un groupe trifluorométhyle, et
R3 représente un groupe CO2H ou 1H-tétrazol-5-yle.
X est une liaison simple,
R1 représente un groupe droit propyle, butyle ou pentyle,
R2 représente un groupe méthyle, butyle, 3-méthylbutyle, 3phénylpropyle, 2-phénoxyéthyle, cyclohexyl (C1 - 3) alkyle, phénéthyle, phényle substitué soit par un atome de chlore, soit par un groupe méthoxy, ou benzyle éventuellement substitué soit par un ou deux atomes de fluor, soit par un ou deux atomes de chlore, soit par un ou deux groupes méthoxy, soit par un groupe méthyle, soit par un groupe trifluorométhyle, et
R3 représente un groupe CO2H ou 1H-tétrazol-5-yle.
Les composés de choix sont les composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle
X est une liaison simple
R1 représente un groupe droit butyle,
R2 représente un groupe méthyle, un groupe droit butyle, un groupe 3-méthylbutyle, 3-phénylpropyle, 2-phénoxyéthyle, cyclohexylméthyle, cyclohexyléthyle, phénéthyle, phényle substitué soit par un atome de chlore, soit par un groupe méthoxy, ou benzyle éventuellement substitué soit par un ou deux atomes de fluor, soit par un ou deux atomes de chlore, soit par un ou deux groupes méthoxy, soit par un groupe méthyle, soit par un groupe trifluorométhyle et
R3 représente un groupe CO2H ou 1H-tétrazol-5-yle.
X est une liaison simple
R1 représente un groupe droit butyle,
R2 représente un groupe méthyle, un groupe droit butyle, un groupe 3-méthylbutyle, 3-phénylpropyle, 2-phénoxyéthyle, cyclohexylméthyle, cyclohexyléthyle, phénéthyle, phényle substitué soit par un atome de chlore, soit par un groupe méthoxy, ou benzyle éventuellement substitué soit par un ou deux atomes de fluor, soit par un ou deux atomes de chlore, soit par un ou deux groupes méthoxy, soit par un groupe méthyle, soit par un groupe trifluorométhyle et
R3 représente un groupe CO2H ou 1H-tétrazol-5-yle.
Enfin, les composés particulièrement préférés sont les composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle
X est une liaison simple,
R1 représente un groupe droit butyle,
R2 représente un groupe droit butyle, un groupe cyclohexylméthyle, phénéthyle ou benzyle éventuellement substitué sur le cycle par un ou deux atomes de fluor, et
R3 représente un groupe CO2H ou 1H-tétrazol-5-yle.
X est une liaison simple,
R1 représente un groupe droit butyle,
R2 représente un groupe droit butyle, un groupe cyclohexylméthyle, phénéthyle ou benzyle éventuellement substitué sur le cycle par un ou deux atomes de fluor, et
R3 représente un groupe CO2H ou 1H-tétrazol-5-yle.
Les composés de l'invention peuvent se présenter sous les trois formes tautomères représentées dans l'annexe I et qui font partie de l'invention.
Les composés peuvent se présenter sous forme libre ou sous la forme de sels organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de l'invention peuvent être préparés suivant le schéma de l'annexe II.
Dans une première étape, on fait réagir un ss-cétoester de formule générale (II) dans laquelle R1 est tel que défini cidessus et R4 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec un dérivé de formule générale (III) dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, L représente un groupe partant tel que chloro, bromo, iodo, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy et R5 représente un groupe ester carboxylique C02R6, ester sulfonique S03R6 ou ester phosphonique PO(OR6)2, un groupe nitro ou un groupe 1H tétrazol-5-yle protégé, par exemple, par un substituant triphénylméthyle, pour donner des dérivés de ss-cétoester de formule générale (IV) dans laquelle X, R1, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et R6 est un groupe méthyle, éthyle, benzyle ou tert-butyle.Les dérivés de formule générale (III) sont décrits dans différentes demandes de brevets européens (253310, 291969, 323841, 400835, 400974, 401030). La réaction est conduite dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le tert-butanol ou la diméthylformamide à une température comprise entre -200C et + 800C, en présence d'une base telle que le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium et éventuellement en présence d'un catalyseur tel que le bromure ou l'iodure de lithium, de magnésium ou de zinc.
Dans une deuxième étape, on fait réagir un ss-cétoester de formule générale (IV) avec une hydrazine de formule générale (V) pour obtenir un pyrazolone de formule générale (VI) dans laquelle X, R1, R2 et R5 sont tels que définis précédemment.
La réaction est conduite en chauffant entre 400 et 1200C un mélange des deux composés, éventuellement dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le n-butanol ou le toluène et éventuellement en présence d'une base telle que le méthylate de sodium, le carbonate de potassium, la pyridine, la triéthylamine ou la 4-diméthylaminopyridine.
Dans une troisième étape, on réalise la déprotection et/ou la transformation du groupe R5 en groupe R3 suivant la nature de ce groupe : lorsque R5 est un ester d'acide carboxylique, d'acide sulfonique ou d'acide phosphonique, on soumet les composés de formule générale (VI) à une hydrolyse acide ou basique pour obtenir les composés de formule générale (I) dans laquelle X, R1 et R2 sont tels que définis précédemment et R3 est un groupe CO2H, S03H ou P03H2 ; le groupe CO2H peut être transformé, suivant des conditions classiques, par activation au moyen de différents réactifs connus puis par réaction avec des amines ou des sulfonamides, pour obtenir des composés de formule générale (I) dans laquelle R3 est un groupe CONHSO2R11, CONHOR12 ou CONH-hétéroaryle et X, R1, R2 R1 1 R12 et hétéroaryle sont tels que définis précédemment.
Lorsque R5 est le groupe triphénylméthyl-1H-tétrazol-5-yle, on soumet les composés de formule générale (VI) à une réaction de déprotection en milieu acide, suivant des conditions classiques, pour obtenir les composés de formule générale (I) dans laquelle R3 est le groupe 1H-tétrazol-5-yle et
X, R1 et R2 sont tels que définis précédemment.
X, R1 et R2 sont tels que définis précédemment.
Lorsque R5 est un groupe nitro, on soumet les composés de formule générale (VI) à une réaction de réduction pour donner les composés de formule (VI) dans laquelle R5 est un groupe amino, puis on réalise une réaction d'acylation ou de sulfonylation, suivant des conditions classiques, pour obtenir les composés de formule générale (I) dans laquelle R3 est un groupe NHCOR11 ou NHSO2R11 et X, R1, R2 et R11 sont tels que définis précédemment.
Exemple 1 (composé n 4).
Acide 4'-[(3-butyl-5-oxo-1-phénylméthyl-4,5-dihydro-1N- pyrazol-4-yl)méthyl][1,1'-biphényle]-2-carboxylique.
1.1. 4'-(2-méthoxycarbonyl-3oxoheptyl)[1,1'-biphényl]-2carboxylate de méthyle.
A une solution de 16 g de 3-oxo-heptanoate de méthyle dans 145 ml de méthanol, refroidie par un bain de glace, on ajoute une solution de 5,57 g de méthylate de sodium (préparé à partir de 2,36 g de sodium) dans 60 ml de méthanol. L'addition terminée, on poursuit l'agitation à température ambiante pendant une heure puis on refroidit à nouveau par un bain de glace et on ajoute au goutte à goutte une solution de 40,12 g de 4'-(bromoéthyl)[1,1'-biphényle]-2-carboxylate de méthyle dans 60 ml de méthanol. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On le concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par du dichlorométhane. On le lave avec une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique puis avec de l'eau ; on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide pour obtenir 42,4 g de produit utilisé tel quel dans l'étape suivante.
1.2. 4'-[(3-butyl-5-oxo-1-phénylméthyl-4,5-dihydro-1 H- pyrazol-4-yl)méthyl][1,1'-biphényle]-2-carboxylate de méthyle.
On chauffe à 900C, sous atmosphère d'argon, un mélange de 1,52 g de benzylhydrazine et de 4 g du composé précédent, pendant 8 heures. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol, pour obtenir 1,8 g de produit, sous forme de sirop, utilisé dans l'étape suivante.
1.3. Acide 4'-[(3-butyl-5-oxo-1-phénylméthyl-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)méthyl][1,1'-biphényle]-2-carboxylique.
On chauffe au reflux une solution de 1,6 g du composé précédent et de 1,8 g d'hydroxyde de sodium dans un mélange de 40 ml de méthanol et 4 ml d'eau. Après 6 heures de reflux, on concentre sous pression réduite. On reprend par de l'eau et on lave l'émulsion avec du dichlorométhane, puis on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N. On filtre le précipité et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 0,69 g de produit sous forme de poudre blanche.
Point de fusion : 2120C (décomposition).
Exemple 2 (composé n 6).
Acide 4'-[[3-butyl-5-oxo-1-(3-phénylpropyl)-4,5-dihydro-1Hpyrazol-4-yl]méthyl][1,1'-biphényl]-2-carboxylique.
Suivant l'exemple 1, on chauffe à 900C pendant 4 heures, sous atmosphère d'argon, un mélange de 1,2 g de 3-phénylpropylhydrazine et de 2,78 g de 4'-(2-méthoxycarbonyl-3 oxoheptyl)C1,1'-biphényll-2-carboxylate de méthyle. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol pour isoler 1,63 g produit sous forme huileuse. On redissout ce produit dans un mélange de 50 ml de méthanol, 5 ml d'eau et 1,8 g d'hydroxyde de sodium. On chauffe au reflux pendant 5 heures puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 ml d'eau et on le lave avec deux fois 50 ml d'éther puis on acidifie au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 3 N.On filtre le précipité formé, on le lave avec 3 fois 50 ml d'eau, on le sèche sous vide et on le recristallise dans le méthanol. On obtient 0,7 g de produit sous forme de poudre blanche.
Point de fusion : 199-2000C (décomposition).
ExemPle 3 (composé n 9).
Acide 4'-[(1,3-dibutyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4yl]méthyl][1,1'-biphényl]-2-carboxylique.
Suivant l'exemple 1, on chauffe à 800C pendant 5 heures, sous atmosphère d'argon, un mélange de 0,72 g de n-butylhydrazine et de 3 g de 4'-(2-méthoxycarbonyl-3oxoheptyl)[1,1'- biphényli-2-carboxylate de méthyle. On laisse le mélange une nuit à température ambiante puis on rajoute 0,51 g de nbutylhydrazine. On réchauffe le mélange à 800C pendant 5 heures. Par chromatographie sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol, on isole 1,52 g de produit que l'on redissout dans un mélange de 50 ml de méthanol et de 5 ml d'eau en présence de 1,9 g d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures puis on le concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'eau, on le lave avec deux fois 70 ml d'éther puis on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 3 N.
On ajoute du dichlorométhane, on filtre le précipité formé, on le sèche et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 0,5 g de produit sous forme de poudre blanche.
Point de fusion : 204-2070C (décomposition).
Exemple 4 (composé n 7).
Acide 4'-[[3-butyl-5-oxo-1-(2-phénoxyéthyl)-4,5-dihydro-1Hpyrazol-4-yl][1,1'-biphényl]-2-carboxylique.
Suivant l'exemple 1, on chauffe à 900C pendant 5 heures, sous atmosphère d'argon, un mélange de 1,3 g de 2-phénoxyéthylhydrazine et de 2,5 g de 4'-(2-méthoxyvarbonyl-3- oxoheptyl)?,i-biphényll-2-carboxylate de méthyle. On purifie le produit par chromatographie sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol pour isoler 1,8 g de produit sous forme huileuse. On redissout 1,7 g de ce produit dans un mélange de 30 ml d'eau, 3 ml de méthanol et 1,8 g d'hydroxyde de sodium. On chauffe au reflux pendant 3 heures puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 ml d'eau et on le lave avec deux fois 50 ml d'éther puis on acidifie au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 3 N.On filtre le précipité formé, on le sèche sous vide et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 0,45 g de produit sous forme de poudre blanche.
Point de fusion : 1570C (décomposition).
Exemple 5 (composé n 8).
Acide 4'-[(3-butyl-1-cyclohexylméthyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)méthyl][1,1'-biphényl]-2-carboxylique.
Suivant l'exemple 1, on chauffe à 900C pendant 6 heures, sous atmosphère d'argon, un mélange de 0,80 g de cyclohexylméthylhydrazine et de 2,5 g de 4'-(2-méthoxycarbonyl-3- oxoheptyl)C1,1' biphényl]-2-carboxylate de méthyle. On redissout le produit brut dans 50 ml de méthanol. On y ajoute 6,8 ml d'une solution aqueuse 10 N d'hydroxyde de sodium. On chauffe au reflux pendant 3 heures puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'une solution aqueuse 0,5 N d'hydroxyde de sodium et on le lave avec trois fois 70 ml d'éther puis on acidifie au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 10 N. Un solide blanc précipite lentement. On le filtre, on le sèche sous vide et on le recristallise dans un mélange de méthanol/éther diisopropylique pour obtenir 0,55 g de produit sous forme de poudre blanche.
Point de fusion : 237-2400C (décomposition).
Exemple 6 (composé n 11).
5-butyl-2phénylméthyl-4-[[(2'-1H-tétrazol-5-yl)[1,1'biphényl]-4-yl]méthyl]-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one.
6.1. 3-oxo-2-[[2'-(1-triphénylméthyl-1H-tétrazol-5-yl)[1,1' biphényl]-4-yl]méthyIlheptanoate de méthyle.
A une solution de 0,97 g de tert-butylate de potassium dans 15 ml de diméthylformamide, refroidie par un bain de glace, sous argon, on ajoute une solution de 1,3 g de 3-oxoheptanoate de méthyle dans 13 ml de diméthylformamide, puis 1,67 g de bromure de lithium et enfin une solution de 5 g de 5-(4'- (bromoéthyl)[1,1'-biphényl]-2-yl]-1-triphénylméthyl-1Htétrazole dans 25 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel 5 heures à température ambiante puis on le dilue dans 300 ml d'éther, on le lave avec deux fois 100 ml d'eau puis avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide à 900C pour obtenir 4,60 g de produit sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans l'étape suivante.
6.2. 5-butyl-2-phénylméthyl-4-[[2'-(1-triphénylméthyl-1H- tétrazol-5-yl)[1,1'-biphényl]-4-yl]méthyl]-2,4-dihydro-3Hpyrazol-3-one.
On chauffe à 900C, sous argon, un mélange de 0,32 g de benzylhydrazine et de 1,8 g du composé précédent, pendant 3 heures. On reprend le mélange dans du dichlorométhane et on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux 0,1 N, puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et enfin avec de l'eau pure. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatograhie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 0,47 g de produit utilisé tel quel dans l'étape suivante.
6.3. 5-butyl-2-phénylméthyl-4-[[(2'-1H-tétrazol-5-yl)[1,1' biphényl]-4-yl]méthyl]-2,4-dihydro-3N-pyrazol-3-one.
On chauffe au reflux pendant 90 minutes une solution de 0,40 g du composé précédent dans 10 ml d'une solution d'acide acétique à 5 % dans l'éthanol. On évapore à sec. On reprend le résidu dans 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5 N et on le lave avec trois fois 50 ml d'éther. On acidifie au moyen d'acide chlorhydrique aqueux et on extrait avec trois fois 50 ml de dichlorométhane. On sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'acide acétique pour obtenir 0,12 g de produit sous forme de poudre amorphe.
Le tableau suivant illustre les structures et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Tableau
N <SEP> Composé <SEP> X <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion( C)
<tb> <SEP> 1 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> CH3 <SEP> CO2H <SEP> 222
<tb> <SEP> 2 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3-OCH3-C6H4 <SEP> CO2H <SEP> 217-218
<tb> <SEP> 3 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 4-Cl-C6H4- <SEP> CO2H <SEP> 223-224
<tb> <SEP> 4 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H5CH2- <SEP> CO2H <SEP> 212
<tb> <SEP> 5 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H5-(CH2)2- <SEP> CO2H <SEP> 203-204
<tb> <SEP> 6 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H5-(CH2)3- <SEP> CO2H <SEP> 199-200
<tb> Tableau (suite 1)
<tb> <SEP> 1 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> CH3 <SEP> CO2H <SEP> 222
<tb> <SEP> 2 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3-OCH3-C6H4 <SEP> CO2H <SEP> 217-218
<tb> <SEP> 3 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 4-Cl-C6H4- <SEP> CO2H <SEP> 223-224
<tb> <SEP> 4 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H5CH2- <SEP> CO2H <SEP> 212
<tb> <SEP> 5 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H5-(CH2)2- <SEP> CO2H <SEP> 203-204
<tb> <SEP> 6 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H5-(CH2)3- <SEP> CO2H <SEP> 199-200
<tb> Tableau (suite 1)
N <SEP> Composé <SEP> X <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion( C)
<tb> <SEP> 7 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H5-O-(CH2)2- <SEP> CO2H <SEP> 157
<tb> <SEP> 8 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H11-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 237-240
<tb> <SEP> 9 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> CH3-(CH2)3- <SEP> CO2H <SEP> 204-207
<tb> <SEP> 10 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H11-(CH2)2- <SEP> CO2H <SEP> 204-207
<tb> <SEP> 11 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H5-CH2- <SEP> 1H-tétrazol-5-yl <SEP> poudre <SEP> amorphe
<tb> <SEP> 12 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H5-(CH2)2- <SEP> 1H-tétrazol-5-yl <SEP> 190-192
<tb> <SEP> 13 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 4-F-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 198-199
<tb> <SEP> 14 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 4-Cl-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 203-204
<tb> <SEP> 15 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 4-CF3-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 208-209
<tb> <SEP> 16 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 4-CH3-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 201-202
<tb> <SEP> 17 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 4-OCH3-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 216-217
<tb> Tableau (suite 2)
<tb> <SEP> 7 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H5-O-(CH2)2- <SEP> CO2H <SEP> 157
<tb> <SEP> 8 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H11-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 237-240
<tb> <SEP> 9 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> CH3-(CH2)3- <SEP> CO2H <SEP> 204-207
<tb> <SEP> 10 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H11-(CH2)2- <SEP> CO2H <SEP> 204-207
<tb> <SEP> 11 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H5-CH2- <SEP> 1H-tétrazol-5-yl <SEP> poudre <SEP> amorphe
<tb> <SEP> 12 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H5-(CH2)2- <SEP> 1H-tétrazol-5-yl <SEP> 190-192
<tb> <SEP> 13 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 4-F-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 198-199
<tb> <SEP> 14 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 4-Cl-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 203-204
<tb> <SEP> 15 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 4-CF3-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 208-209
<tb> <SEP> 16 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 4-CH3-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 201-202
<tb> <SEP> 17 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 4-OCH3-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 216-217
<tb> Tableau (suite 2)
N <SEP> Composé <SEP> X <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion( C)
<tb> <SEP> 18 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3-Cl-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 204-205
<tb> <SEP> 19 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3-OCH3-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 196-197
<tb> <SEP> 20 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3-CF3-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 212-213
<tb> <SEP> 21 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3-F-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 210-211
<tb> <SEP> 22 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 2-F-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 204-205
<tb> <SEP> 23 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 2-CH3-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 202-203
<tb> <SEP> 24 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 2-Cl-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 186-187
<tb> <SEP> 25 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> (CH3)2-CH-(CH2)2 <SEP> CO2H <SEP> 199-202
<tb> <SEP> 26 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3,4-F2-C6H3-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 212
<tb> <SEP> 27 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3,5-F2-C6H3-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 216-221
<tb> <SEP> 28 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3,4-Cl2-C6H3-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 218-220
<tb> Tableau (suite 3)
<tb> <SEP> 18 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3-Cl-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 204-205
<tb> <SEP> 19 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3-OCH3-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 196-197
<tb> <SEP> 20 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3-CF3-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 212-213
<tb> <SEP> 21 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3-F-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 210-211
<tb> <SEP> 22 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 2-F-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 204-205
<tb> <SEP> 23 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 2-CH3-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 202-203
<tb> <SEP> 24 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 2-Cl-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 186-187
<tb> <SEP> 25 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> (CH3)2-CH-(CH2)2 <SEP> CO2H <SEP> 199-202
<tb> <SEP> 26 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3,4-F2-C6H3-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 212
<tb> <SEP> 27 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3,5-F2-C6H3-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 216-221
<tb> <SEP> 28 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3,4-Cl2-C6H3-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 218-220
<tb> Tableau (suite 3)
N <SEP> Composé <SEP> X <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion( C)
<tb> <SEP> 29 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3,5-Cl2-C6H3-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 227-230
<tb> <SEP> 30 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3,5-(OCH3)2-C6H3-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 197-199
<tb> <SEP> 31 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3-CH3-C6H4-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 222-223
<tb> <SEP> 32 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H11-CH2 <SEP> 1H-tétrazol-5-yl <SEP> 181-183
<tb> <SEP> 33 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> c-C5H9-(CH2)2 <SEP> C6H5-CH2 <SEP> CO2H <SEP> 217
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de I'angiotensine II.
<tb> <SEP> 29 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3,5-Cl2-C6H3-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 227-230
<tb> <SEP> 30 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> 3,5-(OCH3)2-C6H3-CH2- <SEP> CO2H <SEP> 197-199
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<tb> <SEP> 32 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> C4H9 <SEP> C6H11-CH2 <SEP> 1H-tétrazol-5-yl <SEP> 181-183
<tb> <SEP> 33 <SEP> liaison <SEP> simple <SEP> c-C5H9-(CH2)2 <SEP> C6H5-CH2 <SEP> CO2H <SEP> 217
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de I'angiotensine II.
Essai de liaison (bindinq) de (3HJ-anqiotensine II sur la corticosurrénale de laPin.
On utilise des lapins mâles Fauves de Bourgogne de 2 à 3 kg.
Après sacrifice par dislocation cervicale, on excise les glandes surrénales et on dissèque le cortex sur une boite de culture refroidie par de la glace. On le place dans 10 ml d'une solution tampon glacée à 10 mM de tris(hydroxyméthyl)aminométhane, contenant 0,33 M de sucrose et de 1 mM d'acide éthylènediaminetétraacétique dont le pH a été ajusté à 7,4 au moyen d'acide chlorhydrique. On homogénéise le tissu à l'aide d'un appareil Potter électrique par 13 allers et retours à la vitesse de 1200 tours par minute. On ajuste le volume de la préparation à 25 ml par la solution tampon Tris-sucrose avant de centrifuger 15 min à 1075 x g. Le surnageant est conservé.
Le culot restant est broyé à nouveau, après remise en suspension dans 10 ml de solution tampon Tris-sucrose, par passage au Potter électrique puis centrifugé comme décrit précédemment. Le surnageant obtenu est ajouté au premier, et centrifugé 30 min à 47,800 x g. On reprend finalement les culots par une remise en suspension dans 150 volumes (soit 100 mg de tissu dans 15 ml de tampon) d'une solution tampon de Tris-HCl à 50 mM, contenant 150 mM de NaCI, 5 mM d'acide éthylènediaminetétraacétique, 1,25 g par ml de bacitracine, 100 AM de fluorure de phénylméthylsulfonyle et 0,2 % de sérum albumine bovine (pH = 7,4 à 250C).
On fait ensuite incuber des fractions aliquotes de 100 pl de suspension de microsomes de corticosurrénales en présence de E 3HJ-angiotensine II (New England Nuclear, d'une activité spécifique de 61 Ci/mmomle) dans un volume final de 1 ml de tampon tris-HCl contenant les éléments précédemment décrits.
Après 30 minutes d'incubation à 250C, on récupère les microsomes par filtration sur filtres de nitrate de cellulose Millipore HAWP 0,45 pm précédemment conditionnés par trempage dans une solution à 1 % de sérum albumine bovine. Les filtres sont lavés trois fois avec 5 ml de tampon Tris-HCl glacé. On mesure la quantité de radioactivité liée au tissu et retenue sur les filtres par spectrométrie de scintillation.
La liaison spécifique de la 13H]-angiotensine II est définie par la diminution de la quantité de radioligand retenue sur le filtre, due à l'introduction de 1 pM d'angiotensine II pendant l'incubation. La liaison spécifique représente 90 à 95 % de la quantité totale de radioactivité recueillie sur le filtre. A l'aide de différentes concentrations de composés à étudier, on détermine graphiquement la concentration CI50, concentration du composé étudié qui inhibe 50 % de la liaison spécifique de la [3H1-angiotensine II.
Les concentrations CI50 des composés de l'invention se situent entre 10 nM et 10 pM.
Inhibition de la réponse à l'angiotensine II sur la pression artérielle de rat.
On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River
France) pesant 250 à 280 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique (55 mg/kg i.p.) et que l'on maintient sous respiration artificielle (Respirateur HarvardTM fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel). On spinalise les animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit et descendue le long de la colonne. On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie), on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type StathamTM P23Db). On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés.
France) pesant 250 à 280 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique (55 mg/kg i.p.) et que l'on maintient sous respiration artificielle (Respirateur HarvardTM fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel). On spinalise les animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit et descendue le long de la colonne. On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie), on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type StathamTM P23Db). On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés.
On compare les variations de pression artérielle moyenne après injection intraveineuse de 0,5 pg/kg d'angiotensine Il, avant et après administration intraveineuse (5 mn avant) ou orale (60 mn avant) des composés à des doses allant de 0,01 à 100 mg/kg.
Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à l'angiotensine II est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à l'angiotensine II des composés selon l'invention.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de diverses formes de pathologies hypertensives et d'insuffisances cardiaque, rénale ou pulmonaire ainsi que pour le traitement du glaucome.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire, telles que les diurétiques, les a-bloquants, les B-bloquants, les antagonistes calciques ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I.
Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques appropriées au traitement pour l'administration orale, parentérale, intramusculaire ou rectale : comprimés, capsules, gélules, solutions ou suspensions stériles, suppositoires etc...
Pour le traitement du glaucome, les composés de l'invention peuvent être présentés sous la forme de comprimés, gélules, solutions injectables ou formulations oculaires topiques.
Les composés de l'invention peuvent être administrés aux patients en une quantité pouvant aller de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses.
ANNEXE I
ANNEXE Il
Claims (12)
-
hétéroaryle représente un hétérocycle de formules (a) ou (b)ou un groupe phényle éventuellement substitué, etR12 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthylethyle ou un groupe phényle éventuellement substituéR1l représente un groupe méthyle, un groupe trifluoroméCONHOR12, SO2NHR1t, un groupe CONH-hétéroaryle ou un groupe SO2NH-hétéroaryle, oùR3 représente un groupe CO2H, S03H, PO3H2, un groupe 1Htétrazol-5-yle, un groupe NHCOR11, NHSO2R1l, CONHSO2R1l,R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1~7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C3~9)alcényle droit ou ramifié, soit un groupe (C3~9)alcynyle droit ou ramifié, soit un groupe aryle éventuellement substitue, soit un groupe aryl(C1~3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe aryloxy(C1~3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe arylthio(C13)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe cyclo(C37)alkyl(C13)alkyle, soit un groupe hétéroaryl(C1~3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau,R1 représente soit un groupe (C1~7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C39)alcényle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-7)alkyl(C1-6)alkyle,X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe OCH2, un groupe CH2O ou un groupe carbonyle,dans lesquelles
Revendications 1. Composés, existant sous trois formes tautomères, répondant aux formules générales (I), (I') et (I")Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un groupe NR13, R73 3 étant tel que défini précédemment, ainsi que leurs sels organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables.fluorométhyle, etR14 représente un atome d'hydrogène ou un groupe triou un groupe phényle,R13 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyledans lesquelles - 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce queX représente une liaison simple,R1 représente un groupe (C1~7)alkyle droit ou ramifié,R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C17)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe aryle éventuellement substitue, soit un groupe aryl(C1~3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe aryloxy(C1~3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe cyclo(C17)alkyl(C13)alkyle etR3 représente un groupe CO2H ou 1H-tétrazol-5-yle.
- 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce queX représente une liaison simple,R1 représente un groupe droit propyle, butyle ou pentyle,R2 représente un groupe méthyle, butyle, 3-méthylbutyle, 3phénylpropyle, 2-phénoxyéthyle, cyclohexyl (C1 - 3) alkyle, phénéthyle, phényle substitué soit par un atome de chlore, soit par un groupe méthoxy, ou benzyle éventuellement substitué soit par un ou deux atomes de fluor, soit par un ou deux atomes de chlore, soit par un ou deux groupes méthoxy, soit par un groupe méthyle, soit par un groupe trifluorométhyle, etR3 représente un groupe CO2H ou 1H-tétrazol-5-yle.
- 4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce queX représente une liaison simple,R1 représente un groupe droit butyle,R2 représente un groupe méthyle, un groupe droit butyle, un groupe 3-méthylbutyle, 3-phénylpropyle, 2-phénoxyéthyle, cyclohexylméthyle, cyclohexyléthyle, phénéthyle, phényle substitué soit par un atome de chlore, soit par un groupe méthoxy, ou benzyle éventuellement substitué soit par un ou deux atomes de fluor, soit par un ou deux atomes de chlore, soit par un ou deux groupes méthoxy, soit par un groupe méthyle, soit par un groupe trifluorométhyle etR3 représente un groupe CO2H ou 1H-tétrazol-5-yle.
- 5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce queX représente une liaison simple,R1 représente un groupe droit butyle,R2 représente un groupe droit butyle, un groupe cyclohexylméthyl,phénéthyle ou benzyle éventuellement substitué sur le cycle par un ou deux atomes de fluor etR3 représente un groupe CO2H ou 1H-tétrazol-5-yle.
- 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un ss-cétoester de formule générale (II)
dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1,et R4 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec un dérivé de formule générale (III)
dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1,L représente un groupe partant et R5 représente soit un groupe CO2R6, SO3R6 ou PO(OR6)2 dans lesquelsR6 est un groupe méthyle, éthyle, tert-butyle ou benzyle, soit un groupe nitro, soit un groupe 1H-tétrazol-5-yle protégé, pour obtenir un composé de formule générale (IV)
dans laquelle X, R1, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et ci-dessus, composé que l'on fait réagir avec une hydrazine de formule générale (V)NH2-NHR2(v) dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule générale (VI)
dans laquelle X, R1, R2 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et ci-dessus, puis on transforme et/ou on déprotège le groupe R5, suivant la nature de ce groupe, pour obtenir, après transformation, un composé de formule générale (I). - 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on soumet les composés de formule générale (VI) dans laquelle R5 est le groupe triphénylméthyl-1H-tétrazol-5-yle et X, R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 à une réaction de déprotection en milieu acide pour obtenir les composés de formule générale (I), dans laquelle R3 est le groupe 1H-tétrazol-5-yle et X, R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1.
- 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on soumet les composés de formule générale (VI) dans laquelle R5 est un groupe nitro, à une réaction de réduction pour obtenir les composés de formule générale (VI) dans laquelle R5 est un groupe amino et X, R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, puis on réalise une réaction d'acylation ou de sulfonylation, pour obtenir les composés de formule générale (I) dans laquelle R3 est un groupe NHCOR11, NHSO2R1l et X, R1, R2 et R1l sont tels que définis dans la revendication 1.
- 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on soumet les composés de formule générale (VI) dans laquelle R5 est un groupe ester d'acide carboxylique, sulfonique ou phosphonique, et X, R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, à une hydrolyse acide ou basique pour obtenir les composés de formule générale (I) dans laquelle X, R1 et R2 sont tels que .définis dans la revendication 1 et R3 est un groupe CO2H, SO3H ou PO3H2.
- 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on transforme les composés de formule (I), dans laquelle X,R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 est un groupe CO2H, par activation au moyen de différents réactifs connus, puis par réaction avec des amines ou des sulfonamides, pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R3 est un groupe CONHSO2Rl1, CONDOR12, CONHhétéroaryle, et X, R1, R2, R1l, R12 et hétéroaryle sont tels que définis dans la revendication 1.
- 11. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.
- 12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec tout excipient approprié.
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|---|---|---|---|---|
| WO1993015732A1 (fr) * | 1992-02-17 | 1993-08-19 | Ciba Vision Ag, Hettlingen | Traitement du glaucome |
| FR2725988A1 (fr) * | 1994-10-24 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de pyrazolones et pyrazoles acides, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
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| EP0392317A2 (fr) * | 1989-04-08 | 1990-10-17 | Dr. Karl Thomae GmbH | Benzimidazoles, médicaments les contenant, et procédé pour leur préparation |
| EP0411507A1 (fr) * | 1989-08-02 | 1991-02-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dérivés de pyrazole, leur préparation et utilisation |
-
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| WO1996012706A1 (fr) * | 1994-10-24 | 1996-05-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de pyrazolones et pyrazoles acides utiles comme antagonistes pour les recepteurs a l'endotheline |
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