FR2725988A1 - Nouveaux derives de pyrazolones et pyrazoles acides, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents

Nouveaux derives de pyrazolones et pyrazoles acides, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant Download PDF

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Abstract

L'invention concerne les produits de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 et R2 représentent hydrogène, alkyle, aryle, arylalkyle et alkylaryle, éventuellement substitués, R3 , R4 et R5 représentent céto, -(CH2 )n -R6 , -CH=CH-(CH2 )n -R6 ou -C<T 568>C-(CH2 )n -R6 avec n représente 0 à 4 et R6 représente: hydroxyle, alcoxy et aryloxy, alkylthio, arylthio, carboxy, cyano, alkyle, aryle, amino, mono- ou dialkylamino, acylamino, et -(NH)m -SO2 -W avec m représente 0 ou 1, W représente (CF DESSIN DANS BOPI) ou une simple liaison, R7 représente hydrogène, alkyle ou aryle et R8 représente R7 sauf d'hydrogène, ainsi que toutes les formes isomères possibles, les desdits produits de formule (I).

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrazolones et pyrazoles acides, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I)
Figure img00010001

dans laquelle
Figure img00010002

représente soit
Figure img00010003

soit
Figure img00010004

soit
Figure img00020001

et R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, aryle, arylalkyle et alkylaryle, éventuellement substitués, R31 R4 et R5 sont choisis parmi le radical céto et les radicaux -(CH2),-R6, -CH=cH-(cH2)n-R6 ou -C-C-(CH2)n-R6 dans lesquels n représente un entier de O à 4 et R6 représente i) le radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, alcoxy et aryloxy éventuellement substitués, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, carboxy libre, estérifié, salifié ou amidifié, cyano, alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle éventuellement substitués, amino, mono- ou dialkylamino dont le ou les radicaux alkyle sont éventuellement substitués, acylamino, ii) le radical -(NH)m-SO2-W dans lequel m représente les valeurs 0 ou 1, W représente -NH-R7,
Figure img00020002
Figure img00020003

ou une simple liaison avec R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle éventuellement substitués et R8 est choisi parmi les valeurs de R7 à l'exception de l'atome d'hydrogène, les atomes de soufre étant éventuellement oxydés en sulfoxyde ou sulfone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet les pro duits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle
Figure img00030001

représente soit
Figure img00030002

soit
Figure img00030003

soit
Figure img00030004

et R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, aryle, arylalkyle et alkylaryle, ces radicaux étant éventuellement substitués et tels que le radical aryle y représente un radical phényle, pyridyle ou tétrazolyle, R3, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis parmi le radical céto, le radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, alcoxy et aryloxy éventuellement substitué, alkylthio, arylthio1 arylalkylthio, carboxy libre, estérifié, salifié ou amidifié, alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle éventuellement substitués, amino, mono- ou dialkylamino dont le ou les radicaux alkyle sont éventuellement substitués, acylamino et le radical -(NH)m-S02-W dans lequel m représente les valeurs 0 ou 1,
W représente -NH-R7,
Figure img00040001

ou une simple liaison avec R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle éventuellement substitués et R8 est choisi parmi les valeurs de R7 à l'exception de l'atome d'hydrogène, les atomes de soufre étant éventuellement oxydés en sulfoxyde ou sulfone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Parmi les produits de formule (I) telle que définie cidessus, on peut citer plus particulièrement ceux tels que lorsque
Figure img00040002

représente
Figure img00040003

alors l'un au moins de R3 et R5 représente le radical céto.
On peut citer les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans lesquels deux de R3, R4 et R5 sont identiques.
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit
Le terme alkyle désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone, tel que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, décyle, undécyle, dodécyle.
On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle.
Le terme alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié, renfermant au plus 12 atomes de carbone et de préférence 4 tel que de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy, mais aussi butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire.
Par aryle, on entend les radicaux aryle carbocycliques tels que phényle ou naphtyle ou les aryles hétérocycliques monocycliques à 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés de 8 à 14 chaînons, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis de préférence parmi l'oxygène, le soufre et l'azote. Parmi les aryles hétérocycliques à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, thiényle, pyrrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle.
Parmi les aryles hétérocycliques à 6 chaînons on peut citer les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle.
Parmi les radicaux aryles condensés on peut citer les radicaux indolyle, benzofurannyle, benzothiényle, quinoléinyle.
On préfère les radicaux phényle, tétrazolyle et pyridyle.
Par arylalkyle et alkylaryle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle et des radicaux aryle cités ci-dessus ; comme exemples de tels radicaux arylalkyle, on peut citer les radicaux benzyle, phényléthyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, naphtylméthyle, indénylmé thyle, thiénylméthyle tel que 2-thiénylméthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, pyrimidylméthyle, pyrrolylméthyle ou tétrazolylméthyle ; comme exemples de radicaux alkylaryle on peut citer les radicaux méthylphényle, diméthylphényle ou triméthylphényle, étant entendu que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci-dessus, le radical alkyle peut être représenté par méthyle tout aussi également que par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans les radicaux phénylalkyle tel que phénylpropyle, phénylbutyle ou alkylphényle tel que éthylphényle ou propylphényle.
On préfère les radicaux benzyle, phényléthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle ou tétrazolylméthyle.
Par halogène, on entend bien entendu, les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
On préfère les atomes de chlore, de brome ou de fluor.
Comme exemples particuliers de radicaux alkyle substitués par un ou plusieurs halogènes ou haloalkyle, on peut citer les radicaux monofluoro-, chloro-, bromo- ou iodométhyle ou -éthyle, difluoro-, dichloro-, dibromo- ou trifluorométhyle ou encore pentafluoroéthyle.
Comme exemples particuliers de radicaux alcoxy substitués par un ou plusieurs halogènes ou haloalcoxy, on peut citer les radicaux bromoéthoxy, trifluorométhoxy, trifluoro éthoxy ou encore pentafluoroéthoxy.
Comme exemples particuliers de radicaux alcoxy substitués par un ou plusieurs radicaux aryle ou arylalcoxy, on peut citer les radicaux dans lesquels le radical aryle et le radical alcoxy représentent les radicaux tels que définis cidessus comme par exemple dans benzyloxy, phényléthoxy ou phénylisopropoxy.
Comme exemples particuliers de radicaux aryles ou aralkyles substitués, on peut citer de façon non exhaustive ceux dans lesquels le radical aryle et notamment phényle est substitué en position ortho, méta ou para, par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical méthoxy, nitro, trifluorométhyle, trifluoroéthyle ou pentafluoroéthyle ou encore porte un radical méthylène dioxo, le radical phényle pouvant être substitué par un ou plusieurs de ces radicaux.
Par radical acyle, on entend de préférence un radical ayant au plus 7 atomes de carbone tel que le radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais peut également représenter un radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle.
Par radical acyloxy, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux acyle ont la signification indiquée cidessus et par exemple les radicaux formyloxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy ou benzoyloxy.
- le terme radical aryloxy désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus comme par exemple dans phénoxy, - le terme radical arylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle représente les radicaux tels que défini ci-dessus comme par exemple dans phénylthio, pyridylthio ou pyrimidylthio, imidazolylthio ou N-méthylimidazolylthio, - le terme radical alkylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini cidessus comme par exemple dans méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio ou isohexylthio ; le radical alkylthio est éventuellement substitué comme par exemple dans hydroxyméthylthio, aminoéthylthio, haloalkylthio tel que de préférence bromoéthylthio, trifluorométhylthio, trifluoroéthylthio ou encore pentafluoroéthylthio, arylalkylthio tel que par exemple benzylthio ou phénéthylthio.
Les atomes de soufre peuvent ne pas être oxydés comme dans les radicaux alkylthio ou arylthio ou au contraire être oxydés pour donner les radicaux alkylsulfinyle, arylsulfinyle, alkylsulfonyle, ou arylsulfonyle alkylsulfinyle et alkylsulfonyle désignent les radicaux dans lesquels le radical alkyle est choisi par exemple parmi les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical alkyle tels que par exemple les radicaux méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle ou éthylsulfonyle, arylsulfinyle et arylsulfonyle désigne les radicaux arylthio, dans lesquels le radical aryle est choisi, par exemple, parmi les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical aryle tels que par exemple les radicaux phényl-sulfinyle ou -sulfonyle, pyridyl-sulfinyle ou -sulfonyle, pyrimidyl-sulfinyle ou sulfonyle, imidazolyl-sulfinyle ou -sulfonyle ou N-méthylimidazolyl-sulfinyle ou -sulfonyle.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés, amidifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier.
Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux alkyloxycarbonyle tels que par exemple les radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, n-butyl-, tertbutyloxycarbonyle, ou encore benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, alcyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
On peut citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP O 034 536.
Par carboxy amidifié on entend les groupes du type
Figure img00080001

dans lesquels les radicaux R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle.
Dans les groupes
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définis ci-dessus, on préfère ceux dans lesquels le radical
Figure img00090002

représente le radical amino, mono ou diméthylamino, mono ou diéthylamino, méthyléthylamino, monopropylamino ou monobutylamino.
Le radical
Figure img00090003

peut également représenter un hétérocycle qui peut ou non comporter un hétéroatome supplémentaire. On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle. On préfère les radicaux pipéridino, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué ou le second atome d'azote, comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluorométhylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle : dans ces deux derniers radicaux, les radicaux phényle et benzyle peuvent être substitués, comme par exemple dans chlorophényle ou trifluorophényle.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.
On préfère le sel de sodium.
Par radicaux alkyle éventuellement interrompus par un hétéroatome choisis parmi les atomes de soufre, d'oxygène ou d'azote, on entend les radicaux comprenant un ou plusieurs de ces atomes, identiques ou différents dans leur structure, ces hétéroatomes ne pouvant évidemment pas être situés à l'extré- mité du radical. On peut citer par exemple les radicaux alkoxyalkyle tels que méthoxyméthyle, méthoxyéthyle ou propyloxypropyle, les radicaux alkoxyalkoxyalkyle tels que méthoxyéthoxyméthyle ou encore les radicaux alkylthioalkyle tels que par exemple propylthiopropyle, propylthioéthyle ou méthylthiométhyle.
Par radical hydroxyle estérifié, éthérifié ou protégé, on entend respectivement les radicaux
Figure img00100001

a2-O-a3 ou -O-P, formés à partir d'un radical hydroxyle -OH, selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et dans lesquels
P représente un groupement protecteur, a a2 et a3 représentent notamment un radical aikyle, alkényle, alkynyle, aryle ou arylalkyle, ayant au plus 12 atomes de carbone et éventuellement substitués ainsi qu'il est défini ci-dessus notamment pour R3.
Des exemples de groupement protecteur P, ainsi que la formation du radical hydroxyle protégé, sont donnés notamment dans le livre usuel de l'homme du métier : Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, imprimé en 1981 par Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons.
Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter P, peut être choisi dans la liste cidessous par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle.On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, pss-trichloro- éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, l-cyclo propyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, l-méthyl l-méthoxyéthyle, phtaloyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle.
P peut notamment représenter le radical
Figure img00110001

ou encore un dérivé du silicium tel que triméthylsilyle.
Les radicaux carbamoyle et amino que peuvent représenter ou porter l'un ou plusieurs des radicaux définis dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, désignent des radicaux non substitués ou substitués notamment par les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus pour donner les radicaux monoalkyl- ou dialkyl-amino ou -carbamoyle dans lesquels les radicaux alkyles sont éventuellement substitués et tels que définis ci-dessus et ci-après.
A titre d'exemple et de façon non exhaustive - le radical carbamoyle substitué désigne les groupes Nmonoalkylcarbamoyle tel que N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle ; N,N-dialkyl carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle ; N-(hydroxyalkyl carbamoyle, tel que N-(hydroxyéthyl) carbamoyle ; phénylcarbamoyle pyridylcarbamoyle ; benzylcarbamoyle ; N-méthyl N-phénylcarbamoyle ; pyridylméthylcarbamoyle.
- le radical amino substitué désigne les radicaux mono ou dialkylamino dans lesquels le ou les radicaux alkyle ont la signification indiquée ci-dessus et représentent notamment les radicaux méthylamino, éthylamino, isopropylamino, diméthylamino, diéthylamino ou méthyléthylamino ; dans ces radicaux les radicaux alkyle sont eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus notamment par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, et représentent notamment les radicaux hydroxyalkyl-, cyanoalkyl-, carboxyalkyl- ou alcoxyalkylamino tels que par exemple méthoxyméthylamino, méthoxyéthylamino ou éthoxyéthylamino.
Le radical amino substitué peut être aussi un radical alcoxycarbonylamino, tel que notamment tert-butyloxycarbonylamino ou benzyloxycarbonylamino ou un radical acylamino dans lequel le radical acyl représente un radical alkylcarbonyle ou arylcarbonyle tels que notamment dans les radicaux acétylamino ou benzoylamino.
Les radicaux amino et carbamoyle peuvent notamment être substitués par les radicaux alcényles tels que allyle, alcanoyle tel que pivaloyle, aryle, arylalkyle, alkyl- et arylsulfonamide et aryl- ou alkylsulfonyl tels que définis cidessus et ci-après.
On peut citer notamment les radicaux arylsulfonylamino dans lesquels le radical arylsulfonyle représente par exemple, le radical paratoluène sulfonyle.
Dans le radical -(NH)m-S02-W tel que défini ci-dessus, W peut représenter notamment les radicaux suivants -NH-CO-V-V4,
Figure img00120001
Figure img00130001

avec n3 représente un entier de O à 3, V représente une simple liaison ou les radicaux -NH- et -O-, V1 et V2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène notamment chlore ou fluor et un radical alcoxy notamment méthoxy et V4 représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle, alkényle ou aryle tel que notamment méthyle, éthyle, propyle, butyle, vinyle, allyle, phényle ou pyridyle.
W peut ainsi représenter par exemple et de façon non exhaustive les radicaux -NH2, -NH-CO-CF3,
Figure img00130002
Figure img00140001

-NH-CO-NH-nPr,
Figure img00140002

-NH-CO2Et, -NH-C02Pr, -NH-C02BU
Figure img00140003
Lorsque les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut citer plus particulièrement les sels formés avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple.
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle le ou les substituants que peuvent porter les radicaux alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, alcoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, sont choisis parmi i) les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, carbamoyle éventuellement substitué, acyle, acyloxy, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents, le radical méthylène dioxo, ii) les radicaux aikyle, alcoxy et alkylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié ou éthérifié et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, iii) les radicaux aryle et arylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, les atomes de soufre étant éventuellement oxydés en sulfoxyde ou sulfone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle le ou les substituants que peuvent porter les radicaux alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, alcoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, sont choisis parmi i) les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié ou éthérifié, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical méthylène dioxo, ii) les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 et R2 sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, phényle et benzyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, méthylène dioxo et alcoxy lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifie,
R3 représente les radicaux céto ; hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; amino ; mono ou dialkylamino ; acylamino ; phénylsulfonamide et alkylphénylsulfonamide,
R5 représente i) un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène de préférence fluor, ii) alkylthio, iii) les radicaux phényle, tétrazolyle, benzyle, benzylidène, phénylthio et benzylthio, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié ou éthérifié, nitro, méthylène dioxo, carboxy libre, salifié ou estérifié, et alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, iiii) un radical céto, hydroxyle libre, salifié ou éthérifié et alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,
R4 représente les valeurs indiquées pour R5 à l'exception des radicaux alkyle et céto, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie cidessus, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, hydroxyle libre, salifié ou estérifié, benzyle ou benzylidène éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux méthylène dioxo, hydroxyle libre, salifié ou éthérifié et alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a plus précisément pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux produits de formules (A), (B1), (B2), (B3), (C1) et (C2) :
Figure img00170001

dans laquelle R3A représente un radical céto ; hydroxyle libre, salifié ou estérifié ; alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié amino ; mono- ou dialkylamino ; acylamino ; phénylsufonamide ou alkylphénylsulfonamide, et R2, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus
Figure img00180001

dans lesquelles R1, R2, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle,
Figure img00190001

dans lesquelles R1, R2, R3 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits - acide 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-((3-méthoxy- phényl) méthyl) -3- (trifluorométhyl) lH-pyrazol-5-yl) oxy) acétique, - 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-((4-méthoxyphényl) méthyl) -3- (trifluorométhyl) -lH-pyrazol-5-ol, - 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-((3-méthoxyphényl) méthyl) -3- (pentafluoroéthyl) -lH-pyrazol-5-ol, - N-(4-((benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-((3-méthoxyphényl) méthyl)-3-(phényl)-lH-imidazol-5-yl)-4-methyl-benzènesulfonamide, - acide 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-5-hydroxy 3 (trifluorométhyl) -lH-pyrazol-l-yl) méthyl)-3-méthoxy phénoxyacétique.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que, soit l'on fait réagir un produit de formule (IIG)
Figure img00200001

dans laquelle R'3 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus pour R3 et R5 à l'exception du radical céto dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec un produit de formule (III)
R' 4X (III) dans laquelle R'4 a la signification indiquée ci-dessus, pour
R4 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et X représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule (IVG)
Figure img00200002

dans laquelle R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec un dérivé d'hydrazine de formule (V)
R'2-NH-NH2 (V) ou avec un sel de ce dérivé d'hydrazine, dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (IG1)
Figure img00210001

dans laquelle R'2, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IG1) que lorsque R'5 représente un radical hydroxyle, l'on peut faire réagir avec un produit de formule (XX)
R 1 X1 (XX) dans laquelle X1 représente un groupement réactif et R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un produit de formule (IG2) ::
Figure img00210002

dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IVG) que lorsque R'3 représente un radical carboxy libre ou estérifié, l'on peut faire réagir avec un dérivé d'hydrazine de formule (V') NH2-NH-R 1 (V') dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir le produit de formule (IG3)
Figure img00220001

dans laquelle R'1, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, soit l'on fait réagir un produit de formule (IXG)
Figure img00220002

dans laquelle R'5 a la signification indiquée ci-dessus, avec le produit de formule (III) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XG)
Figure img00220003

dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées cidessus que l'on fait réagir avec le produit de formule (V) pour obtenir le produit de formule (IG4)
Figure img00220004

dans laquelle R'1, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (IG1) (il2)' (IG3) et (IG4) gue I'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque a) une réaction d'estérification de fonction acide ou hydroxyle, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction ester en fonction acyle, d) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, e) une réaction de transformation de fonction acide en fonction amide, puis éventuellement en fonction thioamide, f) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, g) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy éventuellement substituée, h) une réaction d'oxydation de fonction hydroxyle en fonction aldéhyde, acide ou cétone, i) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle, j) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, k) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, 1) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio ou arylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, m) une réaction de transformation de fonction amine en fonction correspondante alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl- et arylsulfonamide et aminosulfonyle éventuellement substitués, n) une réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo, o) une réaction de transformation de fonction acide en fonction
Figure img00240001

éventuellement salifié, p) une réaction de transformation de la fonction B-céto- sulfoxyde en fonction a-céto thio ester, q) une réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, r) une réaction d'éthérification de la fonction hydroxyle, s) une réaction de transformation de la fonction ester en radical hydroxyalkyle ou alcoxyalkyle puis si désiré en radical alkyle, t) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, u) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, v) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, w) une réaction de clivage de la fonction méthylène dioxo en fonction dihydroxyle, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
La présente invention a ainsi pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie cidessus, caractérisé en ce que a) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle l'un des substituants R3 ou R5 représente un radical hydroxy libre, éthérifié, estérifié ou salifié ou un radical céto, ou bien l'on traite un produit de formule (II)
Figure img00240002

dans laquelle R' représente un reste ester de préférence alkyle et R'5 a la signification indiquée ci-dessus pour R5 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec un produit de formule (III)
R' 4X (III) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R'4 a la signification indiquée ci-dessus pour R4 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement proté gées, à l'exception des valeurs hydroxyle libre, éthérifié ou estérifié pour obtenir un produit de formule (IV)
Figure img00250001

dans laquelle R', R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec un dérivé de l'hydrazine de formule (V)
R'2-NH-NH2 (V) ou un sel de ce dérivé de l'hydrazine dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement proté gées, pour obtenir un produit de formule (Ial)
Figure img00250002

dans laquelle R'2, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que lorsque R'2 représente un atome d'hydro gène, l'on peut traiter avec un produit de formule (XX)
R 1 X1 (XX) dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour
R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et X1 représente un groupement réactif, pour obtenir le produit de formule (Ia2)
Figure img00260001

dans laquelle R'1, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien l'on traite le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus soit par le produit de formule (II) telle que définie cidessus, soit par un produit de formule (VII)
R'5-C=C-C02R' (VII) dans laquelle R' et R'5 ont les significations indiquées cidessus, pour obtenir un produit de formule (VI)
Figure img00260002

dans laquelle R'2 et R'5 ont les significations indiquées cidessus, produit de formule (VI) que l'on traite par un produit de formule (VIII)
R"4 -CHO (VIII) dans laquelle R"4 représente un radical alkyle, aryle, arylalkyle ou alkylaryle éventuellement substitués, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir, après hydrogénation, un produit de formule (Ia3) ::
Figure img00270001

dans laquelle R'2, R"4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, b) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle l'un des substituants R3 ou R5 représente un radical amino, mono ou dialkylamino, le ou les radicaux alkyle étant éventuellement substitués, l'on traite un produit de formule (IX)
R' 5-CO-CH2-CN (IX) dans laquelle R'5 a la signification indiquée ci-dessus, ou bien par un produit de formule (III) telle que definie cidessus, pour obtenir un produit de formule (X)
Figure img00270002

dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées cidessus, ou bien par un produit de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XI)
Figure img00280001

dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées cidessus, que l'on traite ensuite par un agent d'hydrogénation pour obtenir un produit de formule (XII)
Figure img00280002

dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées cidessus, produits de formules (X) et (XII) telles que définies cidessus que l'on traite par le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (ira4)
Figure img00280003

dans laquelle R'2 et R'5 ont les significations indiquées cidessus, et R4a représente -R'4 ou -CH2-R"4 tels que définis ci-dessus, c) pour préparer les produits de formule (I), dans laquelle l'un des substituants R3 ou R5 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié, ou bien l'on traite le produit de formule (IIc)
Figure img00290001

par un dérivé de l'hydroxylamine de formule H2N-O-alk dans laquelle alk représente un radical alkyle pour obtenir le produit de formule (XIII)
Figure img00290002

dans laquelle R', R'5 et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec le produit de formule (III) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XIV)
Figure img00290003

dans laquelle R', R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec le dérivé d'hydrazine de formule (V) telle que définie ci-dessus pour obtenir un produit de formule (Ibl) ou (Ib2)
Figure img00290004
Figure img00300001

dans lesquelles R', R'1, R'2, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, R'1 et R'2 étant ici identiques, ou bien l'on fait agir un produit de formule (XV)
R'3-CO-CH2-CO-CO2R' (XV) dans laquelle R'3 a la signification indiquée ci-dessus pour
R3 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec le produit de formule (III) telle que défini ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XVI)
Figure img00300002

dans laquelle R', R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (Ia5) ::
Figure img00300003

dans laquelle R', R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien pour obtenir les produits de formule (Ibl) telle que définie ci-dessus, l'on soumet les produits de formules (ira1), (Ia3) et (Ia4) telles que définies ci-dessus d'abord à une transformation des radicaux hydroxyle ou amino en radicaux halogène ou pseudo halogène puis à une réaction avec le composé de formule M-C=N dans laquelle M représente un métal, pour obtenir le produit de formule (Ia6)
Figure img00310001

dans laquelle R'2, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que si désiré, l'on soumet à une réaction d'hydrolyse pour obtenir le produit de formule (Ibl) telle que définie ci-dessus, ou bien pour obtenir les produits correspondants dans lesquels R4 représente un radical hydroxyle libre, éthérifié ou estérifié, l'on traite un produit de formule (XVII)
Figure img00310002

dans laquelle R' et R'5 ont les significations indiquées cidessus, par un dérivé de l'hydrazine de formule (XVIII)
H2N-NH-CH2 -CO2R" (XVIII) dans laquelle R" identique ou différent de R' est choisi parmi les mêmes valeurs, pour obtenir un produit de formule (XIX)
Figure img00320001

dans laquelle R', R" et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec un produit de formule (XX')
R'2-X1 (XX') dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus et X1 représente un groupement réactif, pour obtenir un produit de formule (XXI)
Figure img00320002

dans laquelle R', R", R'2 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par une base forte pour obtenir un produit de formule (Ib3)
Figure img00320003

dans laquelle R', R'2 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, qui par des réactions usuelles permet, si désiré, d'obtenir le produit de formule (Ibl) telle que définie ci dessus, d) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle R4 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié, l'on fait réagir un produit de formule (II')
R'3-CO-CH2-C02R' (Il') dans laquelle R' et R'3 ont les significations indiquées cidessus, ou bien avec un produit de formule (XXI I)
Figure img00330001

dans laquelle alk1, alk2, alk3 et alk4, identiques ou différents, représentent un radical alkyle pour obtenir un produit de formule (XXIII)
Figure img00330002

dans laquelle R', R'3, alk1 et alk2 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XXIV)
Figure img00330003

dans laquelle R' et R'3 ont les significations indiquées ci dessus, que l'on traite par un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (XXV)
Figure img00340001

dans laquelle R' et R'3 ont les significations indiquées cidessus, et Hal représente un atome d'halogène, que l'on traite par le produit de formule (XX) ou (XX')
R' 1-X1 (XX) ou R'2-X1 (XX') dans laquelle R'1, R'2 et X1 ont les significations indiquées ci-dessus, R'1 et R'2 étant identiques ou différents, pour obtenir les produits de formules (XXVI) et (XXVI I)
Figure img00340002

dans laquelle R', R'1, R'2, R'3 et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, sur lesquelles on fait agir un produit de formule (XXVIII) :
R'5-M' (XXVIII) dans laquelle R'5 a la signification indiquée ci-dessus et M' représente un métal, pour obtenir les produits de formules (ici) et (Ic2)
Figure img00350001

dans laquelle R', R'1, R'2, R'3 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien avec du disulfure de carbone et un produit de formule (XXd)
Rd-X < XXd) dans laquelle Rd représente un radical alkyle ou arylalkyle éventuellement substitués et X représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (XXIII')
Figure img00360001

dans laquelle R', R'3 et Rd ont les significations indiquées ci-dessus et S représente un atome de soufre, que l'on traite avec un produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (I',1)
Figure img00360002

dans laquelle R', R'2, R'3, Rd et S ont les significations indiquées ci-dessus, e) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont tous les deux différents d'un atome d'hydrogène, l'on fait réagir un produit de formule (XX) ou (XX') telles que définies ci-dessus, avec un produit de formule (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1), (I'Cl) ou (Ic2) telles que définies ci-dessus et dans lesquelles R'5 représente un radical hydroxyle, pour obtenir les produits correspondants de formule (Id) :
Figure img00360003

dans laquelle R4b représente, le cas échéant, hydroxyle, carboxy, R'4 ou R4a tels que définis ci-dessus et R'1, R'2 et
R'3 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (Ia1), (Ia2), (Ia3) (Ia4), (Ia5), (Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1), (I'c1), (Ic2) et (Id) telles que définies ci-dessus, que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque a) une réaction d'estérification de fonction acide ou hydroxyle, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction ester en fonction acyle, d) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, e) une réaction de transformation de fonction acide en fonction amide, puis éventuellement en fonction thioamide, f) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, g) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy éventuellement substituée, h) une réaction d'oxydation de fonction hydroxyle en fonction aldéhyde, acide ou cétone, i) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle, j) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, k) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, 1) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio ou arylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, m) une réaction de transformation de fonction amine, en fonction correspondante alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl- et arylsulfonamide et aminosulfonyle éventuellement substitués, n) une réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo, o) une réaction de transformation de fonction acide en fonction
Figure img00380001

éventuellement salifié, p) une réaction de transformation de la fonction ss-céto- sulfoxyde en fonction a-céto thio ester, q) une réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, r) une réaction d'éthérification de la fonction hydroxyle, s) une réaction de transformation de la fonction ester en radical hydroxyalkyle ou alcoxyalkyle puis en dérivé en radical alkyle, t) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, u) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, v) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, w) une réaction de clivage de la fonction méthylène dioxo en fonction dihydroxyle, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante l'action des produits de formule (III) sur les produits de formule (IIG), (II), (tic) ou (XV) est effectuée en présence d'une base forte ou d'un carbonate : on peut opérer par exemple en présence d'hydrure ou d'éthylate de sodium dans un solvant aprotique tel que le toluène ou encore en présence de carbonate de sodium ou de potassium par exemple dans le diméthylformamide.
Les conditions de cette réaction sont par exemple décrites dans J. Org. Chem. Vol. 39, NO 22, (1974), p. 3271.
Dans le composé de formule (III), X représente de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode.
On peut opérer en présence d'un catalyseur tel que l'aliquot 336 et d'iodure de potassium notamment lorsque X représente un atome de chlore.
L'action des produits de formule (V) sur les produits de formule (IVG), (IV) ou (II) peut être effectuée en présence d'un acide tel que l'acide acétique au reflux ou encore dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol.
Lorsque les produits de formule (V) ou (XVIII) sont sous forme d'un sel d'hydrazine qui peut être par exemple le chlorhydrate, on opère de préférence en présence d'une base telle que la soude ou l'ammoniaque pour obtenir d'abord la base libre.
La réaction du produit de formule (V) avec le produit de formule (VII) peut être réalisée par exemple dans un alcool tel que notamment l'éthanol.
L'action du produit de formule (VIII) sur le produit de formule (VI) est effectuée de préférence en présence de chlorure de zinc dans un solvant aprotique tel que le toluène, le dioxanne ou encore l'acétonitrile.
On obtient alors un produit de formule (VI')
Figure img00390001

dans laquelle R'2, R"4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par un agent d'hydrogénation de préférence l'hydrogène sur palladium, pour obtenir le produit de formule (Ia3)
L'action du produit de formule (IXG) ou (IX) sur le produit de formule (III) peut être réalisée dans un solvant tel que le diméthylformamide en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium.
La réaction du produit de formule (IX) sur le produit de formule (VIII), peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple le toluène ou le dioxanne en présence de chlorure de zinc anhydre.
L'hydrogénation du produit de formule (XI) en produit de formule (XII) peut être réalisée selon les conditions usuelles telles que notamment sur palladium dans un solvant tel que le méthanol.
La réaction du produit de formule (XG), (X) ou (XII) avec le produit de formule (V) pour obtenir respectivement le produit de formule (IG4) ou (Ia4) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple l'éthanol en présence d'une base forte telle que par exemple la soude notamment quand le dérivé d'hydrazine de formule (V) est sous forme de chlorhydrate.
La réaction du produit de formule (tic) avec un dérivé de l'hydroxylamine tel que notamment la méthoxyamine peut être réalisée dans un alcool tel que par exemple l'éthanol sous azote.
La réaction du produit de formule (XIII) ainsi obtenu avec un produit de formule (III) peut être réalisée par exemple dans un solvant anhydre tel que le diméthylformamide en présence d'une base faible telle que par exemple le carbonate de sodium ou de potassium et d'iodure de potassium.
La réaction du produit de formule (XIV) avec le produit de formule (V) pour obtenir les produits de formule (Ib1) ou (il2), peut être réalisée par exemple dans un mélange d'éthanol et de méthoxyéthanol de préférence à chaud. On peut obtenir ainsi un mélange de (Ibl) et (il2). La réaction du produit de formule (XVI) avec le produit de formule (V) pour obtenir le produit de formule (I,5) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple l'éthanol au reflux.
La réaction du produit de formule (Iai)l (Ia3) ou (Ia4) avec le composé de formule M-C-N dans lequel M représente un métal choisi parmi le sodium, le lithium, le potassium ou le cuivre pour obtenir le produit de formule (Ia6), peut être réalisée par exemple par action du cyanure de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide, étant entendu qu'au préalable le radical OH des produits de formules (in1) et (Ia3) est transformé en un atome d'halogène par exemple par action d'oxychlorure ou -bromure de phosphore et le radical
NH2 du produit de formule (Ia4) est transformé en diazanium par action de nitrite de sodium en présence d'un acide minéral tel que par exemple l'acide chlorhydrique.On peut noter que bien évidemment on peut de la même manière que l'on obtient le produit de formule (Ibl) à partir des produits de formule (in1) (Ia3) et (ira4) obtenir le produit de formule (Ib2) à partir du produit de formule (ira2).
L'action des produits de formule (XVII) sur le dérivé d'hydrazine de formule (XVIII) peut être effectuée par exemple en présence d'acide acétique au reflux dans l'éthanol. La réaction peut être réalisée en présence d'ammoniaque.
La réaction du produit de formule (XIX) avec le produit de formule (XX') peut être réalisée par exemple dans un solvant tel que le diméthylformamide en présence d'une base faible telle que le bicarbonate de sodium ou de potassium et du iodure de sodium.
La transformation du produit de formule (XXI) en produit de formule (Ib3) peut être réalisée par exemple en présence d'une base forte telle que l'éthylate de sodium par exemple au reflux dans l'éthanol.
Les conditions de cette réaction sont décrites par exemple dans la publication TETRAHYDRON LETTERS nO 19, p. 1591-1592 (1971).
La réaction du produit de formule (II') avec le produit de formule (XXI I) pour obtenir le produit de formule (XXIII) peut être réalisée par simple mise en présence des deux produits de préférence à chaud.
La réaction du produit de formule (II') avec le produit de formule (XXd) et du disulfure de carbone pour obtenir le produit de formule (XXIII') peut être réalisée en présence de fluorure de potassium sur alumine.
La réaction du produit de formule (V) avec le produit de formule (XXIII) ou (XXIII') pour obtenir respectivement le produit de formule (XXIV) ou (I',1) peut être réalisée comme indiquée ci-dessus, notamment dans l'éthanol.
L'halogénation du produit de formule (XXIV) en produit de formule (XXV) peut être réalisée dans les conditions usuelles par un agent d'halogénation tel que par exemple le brome dans l'acide acétique.
La réaction du produit de formule (XXVI) ou (XXVII) avec le produit de formule (XXVIII) pour obtenir le produit de formule (ici) ou (ici) peut être réalisée dans les conditions usuelles d'un organo métallique tel que par exemple un organo zincique, en présence d'un catalyseur tel que par exemple le palladium tétrakis.
Dans le composé de formule (XXVIII), M' représente de préférence le magnésium ou le zinc : comme exemple d'un tel composé, on peut citer le zincique de iodo benzyle.
Dans les composés de formules (XX) et (XX'), X1 peut être un atome d'halogène ou un pseudo-halogène tel qu'un tosyle ou un mésyle.
R'1X1 peut également représenter un sulfate par exemple un sulfate d'alkyle tel que le sulfate de méthyle.
La réaction des produits de formules (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1), (I'c1) ou (Ic2), avec le composé de formule (XX) ou (XX') pour obtenir un produit de formule (Id) est effectuée de préférence à chaud dans un solvant aprotique tel que le toluène ou le diméthylformamide, avec par exemple un iodure d'alkyle tel que l'iodure de méthyle en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou du carbonate de sodium ou de potassium.
Dans le composé de formule (Id), R'3 représente donc notamment les radicaux hydroxyle, amino et carboxy éventuellement substitués ainsi que cyano.
La réaction des produits de formule (XX) ou (XX') avec les produits de formules (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1), (I'c1) ou (Ic2), telles qu'indiquées ci-dessus peut également être réalisée dans les mêmes conditions lorsque R'5 est choisi parmi les valeurs autres que hydroxyle de R5 telles que définies ci-dessus dans les produits de formule (I).
On obtient alors le produit de formule
Figure img00430001

dans laquelle R'1, R'2, R'3, R4b et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus.
La réaction du produit de formule (XX) avec le produit de formule (IG1) ou (Ia1) pour obtenir un produit de formule (IG2) ou (Ia2) et la réactiçon du produit de formule (XX) ou (XX') avec le produit de formule (XXV) pour obtenir le produit de formule (XXVI) ou (XXVII) peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour obtenir le produit de formule
Il est à noter qu'avec le produit de formule (Ia2) peut être obtenu le produit dans lequel le radical R'1 est lié à l'autre atome d'azote du cycle pyrazole.
Selon les valeurs de Z, R', R'1, R"1, R'2, R"2, R'3,
R"3, R'4, R"4, R4a et R'5, les produits de formules (IG1), (1G2), (IG3), (IG4), (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ia5), (Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1), (I'c1), (Ic2) et (Id) constituent ou non des produits de formule (I) et peuvent être transformés en d'autres produits de formule (I) ou donner des produits de formule (I), en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) à w) indiquées ci-dessus.
Ainsi les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthylène dioxycétal, ou le diéthylthiocétal ou l'éthylènedithiocétal, - les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3-(diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante - les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
Les réactions auxquelles les produits de formules (IG1), (IG2), (IG3), (IG4), (Ia1), (Ia2), (Ia3) (Ia4), (Ia5), (Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1), (I'c1), (Ic2) et (Id) telles que définies ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après.
a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
c) la réaction d'addition sur la fonction ester
Figure img00450001

dans laquelle E1 peut représenter un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué et éventuellement protégé en fonction acyle
Figure img00450002

peut être réalisée notamment par action de l'anion carboné
Figure img00450003
<tb> E3 <SEP> E4
<tb> -'y
<tb> C-E2 <SEP> dans
<tb> lequel E2, E3 et E4, identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyl, alkylthioaryle, alkylsulfoxyde, arylsulfoxyde, alkylsulfone, arylsulfone, acyle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux alkyle, alkylthio et aryle étant éventuellement substitués et éventuellement protégés ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.
Une telle réaction est réalisée notamment ainsi qu'il est décrit dans la partie expérimentale, ou selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
d) Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux.
e) la réaction de transformation de fonction acide en fonction amide peut notamment être réalisée par formation d'abord d'un chlorure d'acide selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier et par exemple par action de SOCl2 puis amidification ci-dessus, ou encore par amidification directe de l'acide ci-dessus.
Notamment on peut obtenir le radical
Figure img00460001

en transformant la fonction acide en chlorure d'acide, notamment par action de SOCl2 dans un solvant tel que par exemple le toluène, ou le benzène, puis en faisant agir l'amine
Figure img00460002
L'amide ainsi obtenue peut alors si désiré, être transformée en thioamide par action notamment du réactif de
LAWESSON dans le toluène, f) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.
g) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhy drique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.
h) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides.
i) j) Les réactions de transformation de radical formyle en radical carbamoyle et de radical carbamoyle en radical nitrile, sont réalisées notamment pour R3 et R4 selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple passage par le céto nitrile et déplacement par une amine (Chem. Comm. 1971, p. 733).
k) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit
J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. & coll.
1) Les éventuels groupements alkylthio ou arylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'ozone, l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio ou arylthio et du réactif tel que notamment un peracide.
L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio ou arylthio avec un excés du réactif tel que notamment un peracide.
m) Les éventuelles fonctions amine des produits décrits cidessus peuvent etre, si désiré, transformées en les fonctions alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl- et arylsulfonamide et aminosulfonyle éventuellement substituées correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier, à titre d'exemple, on peut citer l'action de chlorure de tosyle en présence de pyridine dans du chlorure de méthylène pour transformer l'amine en fonction arylsulfonylamino ici tosylamino, n) la réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo peut être réalisée notamment par le réactif de
LAWESSON dans les conditions définies ci-dessus.
o) La réaction de transformation de fonction acide en fonction tétrazolylcarboxy peut être réalisée par exemple par transformation préalable de la fonction acide en chlorure d'acide ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, puis par action de Cu-C=-N, selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier sur le chlorure d'acide ainsi obtenu, on obtient ainsi le radical
Figure img00480001

que l'on peut transformer en radical
Figure img00480002

par exemple par action du composé Sn(Bu)3N3 dans le toluène, p) la réaction de transformation de la fonction ss céto sulfoxyde en fonction a céto thioester, peut être réalisée par bromation en a du cétosulfoxyde par exemple par action du NBS dans par exemple le chlorure de méthylène puis par une réaction de PUMMERER réalisée dans un mélange d'acide trifluoroacétique et de chlorure de méthylène ou encore un mélange d'acide sulfurique et de dioxanne.
q) la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de l'amine adéquate.
r) s) les réactions d'éthérification de la fonction hydroxyle ou de transformation de fonction ester telles que définies ci-dessus peuvent être effectuées dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, t) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
u) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
v) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
w) la réaction de clivage de fonction méthylène dioxo en fonction dihydroxyle peut être réalisée dans les conditions usulles connues de l'homme du métier et notamment par action d'un dérivé du bore tel que le trichlorure de bore dans du chlorure de méthylène.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ciaprès.
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, sont doués de propriétés antagonistes pour les récepteurs à l'endothéline et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'endothéline, notamment des effets vaso-constricteurs et hypertenseurs induits par l'endothéline. On note en particulier un effet antiischémique, l'activité vasoconstrictrice de l'endothéline étant abolie.
Les produits de formule (I) sont également capables de s'opposer aux effets stimulants de l'endothéline au niveau de tous les types cellulaires, notamment les cellules musculaires lisses, les cellules neuronales et les cellules osseuses.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) cidessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a encore plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux produits de formule (A), (B1), (B2), (B3), (C1) et (C2) telles que définies ci-dessus, lesdits produits de formules (IA) et (zig) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exem ples et notamment les produits de formule (I) suivants - acide 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-((3-méthoxy- phényl) méthyl)-3-(trifluorométhyl) lH-pyrazol-5-yl) oxy) acétique, - 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-((4-méthoxyphényl) méthyl) -3- (trifluorométhyl) -lH-pyrazol-5-ol, - 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-((3-méthoxyphényl) méthyl) -3- (pentafluoroéthyl) -lH-pyrazol-5-ol, - N-(4-((benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-((3-méthoxyphényl) méthyl) -3- (phényl) -lH-imidazol-5-yl) -4-méthyl-benzènesul- fonamide, - acide 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-5-hydroxy 3 (trifluorométhyl) -lH-pyrazol-l-yl) méthyl)-3-méthoxy phénoxyacétique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments, objet de l'invention, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de tous les spasmes vasculaires, dans le traitement des post-hémorragies cérébrales, dans le traitement des spasmes coronariens, des spasmes vasculaires périphériques ainsi que dans le traitement des insuffisances rénales. Ces médicaments peuvent également être utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque congestive, dans la prévention des resténoses post-angioplastie, dans le traitement de l'athérosclérose et de certaines formes d'hypertension comme notamment l'hypertension pulmonaire, ainsi que dans le traitement de l'asthme.
Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également trouver une application dans le traitement de l'ostéoporose, de l'hyperplasie prostatique et en tant que protecteurs neuronaux.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 300 mg par jour chez l'adulte, par voie orale ou de 1 à 100 mg par jour par voie intraveineuse.
Les produits de départ de formules (IIG), (Il), (Il'), (tic) , (VII) , (IXG) , (il), (XV) , (XVII) , (XXII) , (III) , (XX) (XX'), (XXd), (V), (V'), (XVIII), (VIII) et (XXVIII), sont pour la plupart commerciaux ou peuvent être préparés à partir de produits commerciaux par les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
A titre d'exemple et de façon non exhaustive, on peut citer - parmi les produits de formule (IIG), (tic) ou (XV) le benzoyl pyruvate d'éthyle - parmi les produits de formule (II) ou (II') le trifluorométhyl acétoacétate d'éthyle (LONZA), le paranitrophényl acétoacétate d'éthyle, le parafluorophényl acétoacétate de méthyle, - parmi les produits de formule (VII) ltéthyl phényl propionate 3-phényl 2-propynoate d'éthyle, - parmi les produits de formule (IXG) ou (IX) le benzoylacétonitrile, - parmi les produits de formule (XVII) ltéthyl 3-méthyl 2-oxobutyrate, - parmi les produits de formule (XXI I) le diméthylacétal de diméthylformamide.
- parmi les produits de formule (III), on peut citer notamment le chlorure de 6-chloro pipéronyle commercial chez
Janssen, le chlorure de pipéronyle, le chlorure de 3,4dichlorobenzyle, ou encore le bromure de 3-chlorobenzyle.
- parmi les produits de formule (III) non commerciaux, le chlorure de 5-chloropipéranyle peut être préparé comme indiqué au stade 1 de l'exemple 3.
- parmi les produits de formules (XX), (XXd) et (XX'), on peut citer le iodure de méthyle, le bromoacétate d'éthyle, le bromure de paraméthoxybenzyle ou encore le bromoéthanol.
- parmi les produits de formules (V), (V') et (XVIII), on peut citer la 3-méthoxybenzylhydrazine notamment sous forme de chlorhydrate préparée à partir de l'hydrazine ainsi qu'il est indiqué au stade 2 de l'exemple 1, ou encore la 3hydroxybenzylhydrazine sous forme de dichlorure commercialisée par ALDRICH.
- parmi les produits de formule (VIII), on peut citer le 1,3benzodioxole 5-carboxaldéhyde - parmi les produits de formule (XXVIII), on peut citer le phénylmagnésium.
Les exemples décrits ci-après dans la partie expérimentale donnent des illustrations, par ailleurs non exhaustives, de tels produits de départ.
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (VI), (XXIV), (XXV), (XXVI) et (XXVII).
L'invention a ainsi particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie cidessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs de l'endothéline.
L'invention a notamment pour objet l'utilisation des produits de formule (A), (B1), (B2), (B3), (C1) et (C2) telles que définies ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs de l'endothéline.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie cidessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypertension induite par 1 'endothéline.
L'invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie cidessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de tous les spasmes vasculaires et du traitement des post-hémorragies cérébrales et des insuffisances rénales.
L'invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'infarctus du myocarde et à la prévention des restéroses post-angioplastie.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 : 4-((3-chlorophényl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl) méthyl)-3-(trifluorométhyl)-lH-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 3-(3-chlorobenzyle) trifluorométhylacétoacétate d'éthyle
On introduit 9,7 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, lave 2 fois au toluène, ajoute 400 ml de toluène et introduit 35,85 g de trifluorométhyl acétoacétate d'éthyle en - 30 minutes à une température de +20 à +420C. On agite jusqu'à la fin du dégagement de H2, ajoute 5,4 g d'aliquat 336 et porte au reflux. On introduit 20 g de bromure de 3chlorobenzyle en - 30 minutes, agite au reflux du toluène pendant 10 heures, refroidit, acidifie à pH = 1, décante, extrait à l'éther isopropylique, lave par une solution saturée de carbonate de sodium et sèche.On chromatographie sur silice avec pour éluant le chlorure de méthylène et obtient 17,1 g de produit attendu (huile jaune).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1 -OH 3570 -C=O 1770, 1741, 1707, 1665 -aromatique 1600, 1577
STADE 2 : chlorhydrate de 3-méthoxyl benzyl hydrazine
On introduit 825 ml d'hydrazine, à 60 % dans l'eau, 4 1 d'éthanol 99, porte la solution au reflux, ajoute en 1 heure à 1 heure 30, 500 g de chlorure de 3-méthoxy benzyle et garde au reflux pendant 17 heures puis refroidit. On concentre, extrait à l'oxyde d'éthyle, lave 1 fois par 100 ml d'eau puis réextrait, sèche, filtre, lave à l'oxyde d'éthyle, ajoute sous agitation 1200 ml de solution d'acide chlorhydrique dans 1'éthanol (2,76 N) et agite 1 heure, puis essore, lave à l'oxyde d'éthyle et sèche. On obtient ainsi 362 g de produit attendu. Pf = 1200C.
ANALYSES
IR Nujol cm 1
Aromatique, NH2 1616-1590-1568-1544-1490
STADE 3 : (3-chlorophényl)méthyl)-l-( (3-méthoxyphényl) méthyl) -3- (trifluorométhyl) -lH-pyrazol-5-ol
On introduit 7,85 g du produit obtenu au stade 2 cidessus, 25 ml d'eau, 50 ml d'acide acétique et 15,9 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus. On porte 15 heures au reflux, verse dans l'eau, essore, lave à l'eau et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant le chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 9-1 et obtient 11,6 g de produit attendu (solide blanc) F = 1370C.
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1 -OH/NH max - 3530 -système conjugué + aromatiques - 1612-1598-1587-1544-1493
EXEMPLE 2 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl-méthyl)-1-((3- méthoxYphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-lH-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 3-((3,4-méthylènedioxyphényl)-méthyl) trifluorométhyl acétoacétate d'éthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 1. On introduit 2,95 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, ajoute 100 ml de toluène, introduit 10,78 g de trifluorométhyl acétoacétate d'éthyle, ajoute 2,96 g d'aliquat 336 et porte au reflux. On introduit 5 g de chlorure de piperonyle et 4,86 g d'iodure de potassium au reflux du toluène. On chromatographie sur silice avec pour éluant le chlorure de méthylène et obtient ainsi 7,0 g de produit attendu (huile incolore).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1 -C=O 1770-1740 -aromatique 1610-1506-1490
STADE 2 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-t(3- méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluoromethyl)-lH-pyrazo1-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introdu-it 42 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 15 ml de soude 2N, 33 ml d'acide acétique, 7,0 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et porte environ 44 heures au reflux. On verse dans l'eau, essore, lave à l'eau et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant le chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5 et obtient ainsi 5,8 g de produit attendu (solide blanc) F = 152-1540C.
ANALYSES
IR CHOC13 cm'l
Absorption région OH/NH système conjugué + aromatiques 1612-1590-1576-1492
EXEMPLE 3 : 1-(3-méthoxyphényl)-méthyl)-3-trifluorométhyl-4- ((3-chloro 4, 5-méthylènedioxyphényl) -méthyl) 5-pyrazolone
STADE 1 : 1-hydroxyméthyl-3-chloro-(4,5-méthylènedioxy)phényl
On introduit 100 ml de méthanol et 30,9 g de 5-chloropiperonal (préparé selon la méthode décrite dans J. Org.
Chem. 1984, 49 735-736), et à -100C introduit une solution de 2,3 g de borohydrure de sodium dans 20 ml de méthanol, laisse revenir à température ambiante et agite pendant 1 heure 30 minutes. On évapore, acidifie avec de l'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH 1 et extrait avec du chlorure de méthylène. On lave à l'eau, filtre et sèche. On obtient ainsi 30,5 g de produit attendu (solide blanc) qui est utilisé tel quel au stade 2 ci-après.
STADE 2 : chlorure de 5 chloropiperonyle
On introduit 700 ml de chloroforme contenant 30,5 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus puis à -5 C, 12,5 ml de dichlorosulfoxyde dans 50 ml de chloroforme et laisse sous agitation à température ambiante pendant - 1 heure 30 minutes. On neutralise à OOC en ajoutant de l'eau saturée en hydrocarbonate de sodium, décante, lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi 34,7 g de produit attendu (solide blanc) F = 720C utilisé tel quel au stade 3 ci-après.
STADE 3 : 3-(3-chloro 4,5-méthylènedioxyphényl)-méthyl) trifluorométhyl acétoacétate d'éthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 1 et introduit 14,7 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, lave 2 fois au toluène, ajoute 600 ml de toluène, introduit à 20-25"C en - 30 minutes 53,9 g de trifluorométhylacétoacétate d'éthyle, agite ensuite 30 minutes à température ambiante et ajoute 15 g d'aliquat 336 dans 100 ml de toluène. On porte au reflux, ajoute 24,2 g d'iodure de potassium et introduit au reflux en - 1 heure une solution du produit obtenu au stade 2 ci-dessus dans 100 ml de toluène.On laisse 20 heures au reflux, refroidit, acidifie à pH = 4, décante, réextrait par l'éther isopropylique, lave par une solution saturée de bicarbonate, puis à l'eau et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant d'abord du chlorure de méthylène puis du Hexane-Acétone : 8-2 et obtient ainsi 19,4 g de produit attendu.
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
C=O 1770-1740 ) forme céto aromatique 1618-1502-1487 } -OH 3570 } forme énol -C=O 1707 }
C=C 1664
STADE 4 : l-(3-méthoxyphényl)-méthyl) 3-trifluorométhyl 4 ((3-chloro 4,5-méthylènedioxyphényl)-méthyl) 5-pyrazolone
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 36 ml de soude 2N, refroidit par un bain de glace, introduit en une fois 11,4 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, agite 15 minutes et introduit 20 ml d'eau et 19,36 g du produit obtenu au stade 3 ci-dessus dans 100 ml d'acide acétique. On porte au reflux 20 heures, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et à une solution saturée de carbonate de sodium et sèche.Après trituration dans l'hexane, on essore, lave à l'hexane, sèche à température ambiante et chromatographie sur silice avec pour éluant le chlorure de méthylène-tétrahydrofuranne : 95-5. On empâte à l'hexane, essore, lave, sèche et obtient ainsi 15,2 g de produit attendu F = 1210C.
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1 -OH - 3520 -aromatique 1614-1603-1589-1502-1488 forme énol
EXEMPLE 4 : ( < 2-chloro 4,5-méthylène-dioxy-phenyl)methyl] 1 l(3-methoxyphényl)methyl] 3-trifluorométhyl 5-pyrazolone
STADE 1 : 3-((2-chloro 4,5-méthylènedioxy phényl)-méthyl) trifluorométhyl acétoacétate d' éthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 1. On introduit 14,7 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, lave 2 fois au toluène, ajoute 600 ml de toluène et introduit à température ambiante en 30 minutes 53,9 g trifluorométhylacétoacétate d'éthyle, agite 30 minutes à température ambiante et porte au reflux.On ajoute 14,5 g d'aliquat 336 dans 100 ml de toluène, 24,2 g d'iodure de potassium et, en 1 heure au reflux, une solution de 30 g de chlorure de 6-chloropiperonyl dans 100 ml de toluène. On porte 24 heures au reflux, refroidit, acidifie à pH = 4, décante, réextrait à l'éther isopropylique, lave à l'eau, sèche et chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 32,3 g de produit attendu.
ANALYSES
IR CHCl3 cm-l -CO- 1770-1442 } forme céto -aromatique 1628-1508-1482 } -OH à 3580 cl~1, C=o 1708,
C=C 1668 } forme énol
STADE 2 : [(2-chloro 4,5-méthylène-dioxy-phényl)méthyl] 1 [(3-méthoxyphényl) méthylj -3-trifluorométhyl 5-pyrazolone
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 50 ml de soude 2N, 15,9 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, agite 30 minutes et introduit en une fois 27,6 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 100 ml d'acide acétique, porte au reflux 20 heures, refroidit, essore, lave à l'eau, puis à 1'hexane et sèche. On recristallise dans 34 volumes de cyanure de méthyle et chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-tétrahydrofuranne 8-2.On obtient ainsi 6,2 g de produit attendu (solide blanc) F = 1780C.
ANALYSES
IR NUJOL cm 1 -absorption région NH/OH -aromatique 1614-1590-1578-1512 -forme énolisée
EXEMPLE 5 : i-((3-méthoxyphényl)méthyl) 3-trifluorométhyl 4 ((3,4-dichlorophényl)méthyl) 5-pyrazolone
STADE 1 : 3-(3,4-dichlorobenzyl) trifluoroacétoacétate d'éthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 1. On introduit 5,14 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, lave 3 fois au toluène, ajoute 200 ml de toluène et introduit à 20-400C en 30 minutes 18,8 g de trifluorométhylacétoacétate d'éthyle, agite 30 minutes à température ambiante, introduit 5 g d'aliquat 336 dans 150 ml de toluène et porte au reflux.On ajoute 8,5 g d'iodure de potassium puis introduit au reflux en 20 minutes une solution de 10 g de chlorure de 3,4dichlorobenzyle et porte 26 heures au reflux, puis refroidit, acidifie à pH = 4, décante, réextrait par l'éther isopropylique, lave à l'eau et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène et obtient ainsi 9,3 g de produit attendu.
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
OH - 3580
C=O 1710
STADE 2 : 1- ( (3-méthoxyphényl) méthyl) 3-trifluorométhyl 4 ((3,4-dichlorophényl)methyl) 5-pyrazolone
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 7,5 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 20 ml d'eau, ajoute goutte à goutte 24 ml de soude 2N et agite 5 minutes à température ambiante. On introduit 12,96 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 80 ml d'acide acétique, porte 20 heures au reflux, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et sèche. Après trituration dans l'hexane, on essore, lave, sèche et chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 8-2. On empâte dans 1'hexane, essore, lave, sèche et obtient 9,6 g de produit attendu F = 144au.
ANALYSES
IR CHCl3 cm'l -absorption générale région NH/OH max : 3540 -C=C, aromatique 1610-1602-1588-1544-1493 -OCH3 - 2840 forme énolisée
EXEMPLE 6 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-(2- méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-lH-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 2-méthoxybenzylidène carbazate de ter-butyle
On introduit 13,61 g d'o-anisaldehyde, 140 ml d'hexane puis 13,2 g de carbazate de ter-butyle, ajoute du tétrahydrofuranne jusqu'à solubilité complète au reflux et chauffe au reflux pendant environ 2 heures. On laisse refroidir, glace, filtre, lave à 1'hexane, essore et sèche. On obtient ainsi 5,43 g de produit attendu.
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
NH 3447-3361 C=o 1732-1690-1700 aromatique 1610-1601-1576-1508-1487
STADE 2 : chlorhydrate de 2-méthoxy-benzylhydrazine
On introduit 2 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 10 ml de tétrahydrofuranne, 0,8 ml de borane diméthyl sulfure et laisse à température ambiante pendant environ 1 heure. On ajoute 4 ml d'acide chlorhydrique 6N, chauffe à 1000C pendant 15 minutes, concentre, ajoute 16 ml de tétrahydrofuranne, filtre et lave au tétrahydrofuranne. On ajoute de l'alcool à 99,9 %, concentre, renouvelle l'opération 2 fois. On empâte dans l'hexane et sèche. On obtient ainsi 1,42 g de produit attendu.
STADE 3 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((2- méthoxyphényl)méthyl) -3-trifluorométhyl) -îH-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 4,2 ml de soude 2N, 1,2 g du produit obtenu au stade 2 cidessus, laisse sous agitation pendant 30 minutes, puis introduit 2 g de produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 dans 10 ml d'acide acétique. On laisse 16 heures au reflux, sous agitation, puis verse dans 10 ml d'eau glacée, extrait avec 3x50 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On purifie d'abord par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène puis par recristallisation dans l'heptane et l'éther isopropylique, filtre, lave à l'heptane et sèche. On obtient ainsi 273 mg de produit attendu (poudre blanche). F = 132-1340C.
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
OH 3500 et 3260
Aromatiques 1608-1593-1505-1491
EXEMPLE 7 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthylène)-4,5-dihydro- X 3-methoxyphenyl)methyl)-3-méthyl-lH-pyrazol-5-one
STADE 1 : l-[ (3-méthoxyphényl)méthyl]-3-méthyl-lH-pyrazol-5- ol
Dans 5 ml d'eau contenant 1,87 g de produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, on introduit sous agitation 5,75 ml de soude 2N à OOC, ajoute 1,27 ml de méthylacétoacétate d'éthyle et 21,5 ml d'acide acétique, chauffe à reflux pendant 4 heures. On évapore à sec, dissout dans l'eau, extrait par du chlorure de méthylène (3x), filtre et sèche.On chromatographie sur silice avec pour éluant méthanol-chlorure de méthylène : 5-95 et obtient 1,08 g de produit attendu.
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
Figure img00610001

1694
C=N Aromatique 1603-1587-1491
STADE 2 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthylène)-4,5-dihydro-1- ((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-méthyl-lH-pyrazol-5-one
On introduit 16,5 ml de toluène, 360 mg du produit attendu au stade 1 ci-dessus et 247 mg de 1,3-benzodioxole 5carboxaldéhyde en chauffant et sous agitation. On ajoute 44,8 mg de chlorure de zinc et laisse une nuit à reflux. On hydrolyse, extrait avec du chlorure de méthylène (3 fois), filtre et sèche. On obtient 376 mg de produit attendu.
EXEMPLE 8 : 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-l-((3- méthoxyphényl)méthyl) -3-méthyl-lH-pyrazol-5-ol
On introduit 376 mg du produit de l'exemple 7 dans 24 ml de méthanol puis 37,6 mg de palladium à 9,5 % sur charbon et met le milieu à hydrogéner pendant 4 heures. On filtre, sèche et chromatographie sur silice avec pour éluant méthanol/ chlorure de méthylène : 2-98. On obtient ainsi 280 mg de produit attendu (amorphe jaune).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
Figure img00620001

1698
Aromatiques 1602-1590-1504-1492
EXEMPLE 9 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((4- méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-lH-pyrazol-5-ol
STADE 1 : para méthoxy benzylhydrazine chlorhydrate
On introduit 5,57 ml d'hydrate d'hydrazine, 40 ml d'éthanol à 99,9, porte au reflux et introduit en 1 heure une solution de 5,19 ml de chlorure de paraméthoxylbenzyl dans 30 ml d'éthanol à 99,9 puis laisse sous agitation au reflux pendant 2 heures. On concentre, extrait la phase aqueuse avec 3x100 ml d'éther, lave à l'eau et filtre. On ajoute 22,8 ml d'acide chlorhydrique 2N aqueux, filtre, lave et sèche.On obtient ainsi 500 mg de produit attendu (poudre jaune) F = l960C.
STADE 2 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((4-méthoxy- phényl)méthyl) -3- (trifluorométhyl) -lH-pyrazoî-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 1,3 ml de soude 2N, 0,4 g du produit obtenu au stade 1 cidessus, laisse 1/4 d'heure sous agitation à température ambiante puis ajoute 0,661 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 en solution dans 4 ml d'acide acétique glacial.
On porte au reflux pendant 3 heures, laisse refroidir, verse dans 50 ml d'eau, extrait avec 3x50 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On purifie d'abord par chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 90-10 puis par cristallisation à chaud dans l'heptane et l'éther isopropylique. On filtre, lave à l'heptane et sèche. On obtient ainsi 297 mg de produit attendu. F = 1220C.
ANALYSES -OH 3500
Aromatiques 1696-1588-1543-1519-1508-1492
EXEMPLE 10 : i- ( 1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-phényl-lH-pyrazol- 5-ol
On introduit 10 ml d'éthanol, sous agitation, 550 mg du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1 et 597 ssl (d'éthyle phényl propionate) 3-phényl 2-propynoate d'éthyle, chauffe pendant 2 heures et sèche. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, filtration et séchage, on obtient 384 mg de produit attendu (solide blanc).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
Figure img00630001

1700
Aromatique 1604-1590-1492
EXEMPLE 11 : 4-( 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3- méthoxyphényl) méthyl) -3-phényl-1H-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 4-( (1,3-benzodioxol-5-yî)méthyîène)-4,5-dihydro-l- ((3-méthoxyphényl) méthyl) -3-phényl-îH-pyrazol-5-one
On procède comme à l'exemple 7. On introduit dans 12 ml de toluène sous agitation, 334 mg du produit de l'exemple 10 et 196 mg de 1,3-benzodioxole 5-carboxaldéhyde, chauffe à 600C, ajoute 32 mg de chlorure de zinc, chauffe au reflux pendant 24 heures et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant méthanol/ chlorure de méthylène : 2-98 et on obtient 480 mg de produit attendu.
STADE 2 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-l-((3- méthoxyphényl) méthyl) -3-phényl-îH-pyrazol-5-ol
On procède comme à l'exemple 8. On introduit dans 20 ml de méthanol, 436 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus et 43,6 mg de palladium (9,5 %) et met à hydrogéner. On filtre, sèche et chromatographie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle-cyclohexane : 1-9. On obtient ainsi 230 mg de produit attendu (amorphe blanc).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
Figure img00640001

1703
C=N et aromatique 1613-1590-1505-1491 =C=NH -3320 ) forme énol
Figure img00640002

1640 }
EXEMPLE 12 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3- hydroxyphenyl)methyl)-3-(trifluoromethyl)-lH-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 0,73 g de 3 hydroxy benzylhydrazine dichlorure, 2 ml d'eau, 4,15 ml de soude 2N, laisse sous agitation pendant 30 minutes puis introduit 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 dans 6 ml d'acide acétique et porte au reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir, verse dans 20 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait avec 3x50 ml d'acétate d'éthyle puis filtre et sèche. On purifie d'abord par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 90-10 puis par cristallisation à chaud dans du chlorure de méthylène et de l'acétate d'éthyle, filtre, lave et sèche. On obtient ainsi 320 mg de produit attendu (poudre). F = 1500C.
ANALYSES
IR NUJOL cm 1
Absorption région NH/OH
C=C C=N Aromatiques 1620-1595-1574-1507-1490
EXEMPLE 13 : 5-[[4-[(1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl]-1-[(3-mé- thoxyphényl)méthyl)-3- < trifluorométhyl) -iH-pyrazoi-5-yljoxyj pentanoate d ' éthyle
On introduit 0,8 g du produit de l'exemple 2, 12 ml de diméthylformamide, 0,3 g de carbonate de potassium, 0,34 ml de bromovalérate et laisse à température ambiante sous agitation pendant 2 heures puis chauffe à 600C pendant 1 heure. On verse dans 50 ml d'eau, extrait avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle, lave avec 2 fois 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 930 mg de produit attendu (huile).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
Figure img00650001

1730
Aromatique 1613-1604-1590-1580-1505-1492
EXEMPLE 14 : 4-((3,4-dihydroxyphényl)méthyl)-1-((3- methoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-lH-pyrazol-5-ol
On introduit 1 g du produit de l'exemple 2, 90 ml de chlorure de méthylène et 4,92 ml de solution de bichlorure de bore 1 M dans du chlorure de méthylène. On laisse sous agitation, à température ambiante pendant 18 heures puis verse dans du méthanol. On purifie d'abord par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-méthanol 95-05 puis par cristallisation à chaud dans du chlorure de méthylène et de l'acétate d'éthyle puis on filtre, lave à l'hexane et sèche. On obtient ainsi 200 mg de produit attendu (poudre) F = 162"C.
ANALYSES
IR NUJOL cm 1
Absorption générale NH/OH
Aromatiques 1605-1580-1554-1532-1493
EXEMPLE 15 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-4,5-dihydro-1- ((3-méthoxyphényl)méthyl) -3-(4-nitrophényl) -iH-pyrazol-5-one
STADE 1 : alpha-(4-nitrobenzoyl)-1,3-benzodioxole 5-propanoate d'éthyle
On introduit sous agitation 1,06 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 40 ml de toluène et 4,74 g de paranitrophénylacétoacétate d'éthyle et porte le milieu à reflux pendant 30 minutes. On introduit alors 1,01 g d'aliquat 336 dans 10 ml de toluène, 1,66 g d'iodure de potassium et 1,705 g de chlorure de piperonyl dans 20 ml de toluène et laisse 5 heures à reflux.On hydrolyse à 0 C par 40 ml d'acide chlorhydrique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave 3 fois par de l'eau puis eau et chlorure de sodium, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice, avec pour éluant acétate d'éthyle-cyclohexane : 1-9 et obtient 2,56 g de produit attendu (amorphe jaune).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
Figure img00660001

1738 (ester) - 1698 (céto)
Aromatiques + NO2 1605-1530-1505-1490
STADE 2 : 4-( (l,3-benzodioxol-5-yî)méthyl)-4,5-dihydro-l-((3- méthoxyphényî)méthyl) -3-(4-nitrophényl) -îH-pyrazol-5-one
On introduit 1,22 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 3,2 ml d'eau et à 0 C 3,73 ml de soude 2N puis 2,41 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 14 ml d'acide acétique et porte à reflux pendant environ 48 heures. On refroidit, ajoute de l'eau glacée, filtre et lave par de l'eau et de l'éther. On recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient ainsi 811 mg de produit attendu (cristaux jaunes) F = l800C.
ANALYSES
IR NUJOL cm 1
Absorption générale NH/OH
Système conj + aromatique + NO2 1604-1590-1568-1520-1510-1490 forme énol
EXEMPLE 16 : 4- < 4-((3,4-dihydroxyphenyl)méthyl)-1-(3- hydroxyphényl)méthyl) -3-(trifluorométhyl) -iH-pyrazol-5-o1
On introduit 1,5 g du produit de l'exemple 12, 135 ml de chlorure de méthylène, 7,65 ml de solution de trichlorure de bore 1 M dans du chlorure de méthylène et laisse sous agita tion pendant 18 heures à température ambiante. On verse alors dans du méthanol et sèche. On purifie d'abord par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylèneméthanol : 95-05 puis par recristallisation dans du chlorure de méthylène à chaud et de l'acétate d'éthyle. On filtre, lave avec du chlorure de méthylène et sèche.On obtient ainsi 210 mg de produit attendu (poudre blanche) F = 1880C.
ANALYSES
IR NUJOL (cl 1)
Absorption générale NH/OH
Aromatique 1605-1575-1545-1521-1495
EXEMPLE 17 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-l-((2- chlorophenyl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-lH-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 0,66 g de l-chlorobenzylhydrazine chlorydrate et sous agitation 1,88 ml de soude 2N puis laisse sous agitation pendant 30 minutes. On ajoute 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 en solution dans 4,7 ml d'acide acétique et porte au reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir, filtre, lave à l'eau et à 1'hexane et sèche.On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 95-05 et obtient ainsi 690 mg de produit attendu (poudre) F = 1400C.
ANALYSES
IR NUJOL cm 1
Absorption générale NH/OH
Système conjugué + aromatiques 1580-1512-1506-1490
EXEMPLE 18 : 1-((3-méthoxyphényl)methyl)-4-(phenymethyl)-3- (trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 3-benzyl trifluorométhylacétoacétate d'éthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 1. On introduit 2,4 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 100 ml de toluène, ajoute en 30 minutes en maintenant la température à 25+50C, 7 ml de trifluoroacétoacétate d'éthyle et agite 1/2 heure à température ambiante. On porte au reflux, ajoute 1,08 g de triéthylbenzylammonium chlorure, 3,93 g d'iodure de potassium, 2,7 ml de chlorure de benzoyle dans 7,3 ml de toluène et agite à reflux pendant 4 heures 30.On ajoute 1,9 g d'aliquat 336 dans 7,8 ml de toluène et agite à reflux pendant 44 heures, puis à température ambiante pendant 48 heures. On verse dans 100 ml d'acide chlorhydrique (N) + glace, extrait par 3x200 ml d'éther isopropylique, lave par une solution saturée en chlorure de sodium et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1 et obtient 5,17 g de produit attendu (huile orange).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1 -C=O 1770-1742-1709 -C= 1666
Aromatique 1498
STADE 2 : 1-( (3-méthoxyphényl)méthyl)-4-(phényméthyl)-3- (trifluorométhyl)-lH-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 3,83 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 3 ml d'eau, 10,5 ml de soude 2N, agite 1/2 heure à température ambiante puis introduit 4,45 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 21 ml d'acide acétique glacial et porte à reflux, sous agitation, pendant une nuit.On verse dans 200 ml d'eau et de glace, extrait par 3x200 ml d'acétate d'éthyle, lave par de l'eau puis par une solution saturée en chlorure de sodium et sèche. On recristallise dans 50 ml d'éther isopropylique à reflux et obtient 3,56 g de produit attendu (solide beige).
ANALYSES
IR NUJOL cm 1
Absorption générale NH/OH
Aromatique + hétéroatomes 1603-1572-1560-1504-1494
EXEMPLE 19 : 4- < 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3- chlorophenyl)méthyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 0,66 g du 3 chloro benzylhydrazine chlorhydrate (préparé comme indiqué dans la publication Chem. Ber. 92, (1959), 429437), 2,05 ml de soude 2N et laisse 30 minutes sous agitation puis ajoute 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 dans 4,7 ml d'acide acétique et porte au reflux pendant 6 heures. On laisse refroidir, filtre, lave à l'eau puis à l'hexane et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 95-05.On obtient ainsi 630 mg de produit attendu (poudre) F = l560C.
ANALYSES
IR NUJOL cm -l
Absorption générale NH/OH
Hétérocycle + aromatique 1576-1510-1492
EXEMPLE 20 : 1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)- 4-((3,4,5-triméthoxyphényl)méthyl)-lH-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 3- (3,4, 5-triméthoxybenzyi) trifluorométhylacéto- acétate d'éthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 1. On introduit 1,4 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 50 ml de toluène et ajoute en maintenant la température à 25+50C 4,1 ml de trifluoroacétoacétate d'éthyle. On agite 1/2 heure à température ambiante, puis porte à reflux et ajoute 1,2 g d'aliquat 336 dans 10 ml de toluène puis 2,3 g d'iodure de méthyle et 3,01 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzyle dans 10 ml de toluène.On agite à reflux pendant 2 heures puis verse dans 100 ml d'acide chlorhydrique (N) + glace, extrait par 3x200 ml d'acétate d'éthyle, lave par une solution saturée en chlorure de sodium et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 7/3 et obtient 3,29 g de produit attendu (huile jaune).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1 -C=O 1772-1743 aromatique 1596-1512
STADE 2 : 1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-4 ((3,4,5-triméthoxyphényi)méthyl) -lH-pyrazoi-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 523 mg du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 0,5 ml d'eau, 1,45 ml de soude 2N, agite 1/2 heure à température ambiante puis introduit 808 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 3,8 ml d'acide acétique glacial. On porte à reflux, sous agitation, pendant une nuit puis verse dans 100 ml d'eau et de glace, extrait par 3x50 ml d'acétate d'éthyle, lave par de l'eau puis par une solution saturée en chlorure de sodium et sèche.On chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 95/5, puis recristallise dans 10 ml d'éther isopropylique à reflux. On obtient ainsi 419 mg de produit attendu (solide blanc).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
Région OH/NH 3475
Aromatique + Système conjugué 1612-1589-1545-1508-1492
EXEMPLE 21 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-(3- methoxyphenyl)-3-(trifluorométhyl)-lH-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 0,603 g de 3-méthoxy phénylhydrazine chlorhydrate, 1,8 ml d'eau, 1,72 ml de soude 2N et laisse 1/4 d'heure sous agitation puis ajoute 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 dans 6 ml d'acide acétique glacial. On porte au reflux pendant 12 heures puis verse dans 50 ml d'eau, amène à pH 4-5 par addition de solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle, décante, filtre et sèche.On purifie d'abord par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylèneacétate d'éthyle 95-05 puis par cristallisation à chaud dans du chlorure de méthylène. On filtre, sèche et obtient ainsi 270 mg de produit attendu (poudre) F = 1360C.
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
Absorption générale NH/OH
Hétérocycle + aromatiques 1612-1599-1580-1535-1504-1492 EXEMPLE 22 : 4- < 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-3-(4- fluorophényl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-lH-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 3-((4,5-méthylènedioxyphényl)méthyl) parafluorophénylacétoacétate de méthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 2. On introduit 514 mg d'hydrure de sodium (50 % dans l'huile) avec 30 ml de toluène et à température ambiante en 30 minutes, 2 g de parafluorophénylacétoacétate de méthyle. On agite 30 minutes à température ambiante puis porte à reflux et ajoute une solution de 412 mg d'aliquat 336 dans 6,5 ml de toluène, 846 mg d'iodure de potassium et 869 mg de chlorure de pipéronyle.On agite au reflux pendant 16 heures, refroidit, verse dans 21,4 ml d'acide chlorhydrique, 1N glacé, extrait avec 3x100 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène et obtient 0,6406 g de produit attendu.
ANALYSES
IR NUJOL cm 1 -C=O 1740-1687 aromatique 1600-1504-1490
STADE 2 : 4-( (1,3-benzodioxol-5-yl)méthyi)-3-(4-fluoro- phényl)-1-( (3-méthoxyphényl)méthyî)-îH-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 448,4 mg du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 0,9 ml d'eau, 0,91 ml de soude 2N, agite 15 minutes à température ambiante puis introduit 581,1 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et 5,8 ml d'acide acétique. On agite à reflux pendant 22 heures, refroidit, verse dans 10 ml d'eau, extrait par 3x40 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche.On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle : 9-1, puis recristallise dans l'éther isopropylique et obtient ainsi 160,5 mg de produit attendu (solide blanc) F = 100"C.
ANALYSES
IR CHCl3 cm'l -C=O 1702 aromatique 1604-1588-1513-1504 hétérocycle 1491
EXEMPLE 23 : < 3- < < 4- < (3-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-5-hydroxy- 3-(trifluorométhyl)-lH-pyrazol-1-yl)méthyl)-phenoxy)-acetate d'éthyle
On introduit 1 g du produit de l'exemple 12, 10 ml de diméthylformamide, 0,848 g de carbonate de potassium, 0,577 ml de bromoacétate d'éthyle et porte au reflux pendant environ 4 heures. On verse alors dans 50 ml d'eau, extrait avec 3x50 ml d'acétate d'éthyle, lave avec 2x50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle d'abord à 95-05 puis à 80-20.On obtient ainsi 110 mg de produit attendu (huile).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1 -OH 3495
Hétérocycle + aromatiques 1604-1592-1544-1505-1492
EXEMPLE 24 : Acide 3- < < 4- < 3-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-5- hydroxy-3-(trifluoromethyl)-lH-pyrazol-1-yl)methyl)-phenoxy)- acétique
On introduit 80 mg du produit de l'exemple 23, 1 ml d'éthanol, 0,18 ml de soude 2N et laisse sous agitation, à température ambiante pendant 3 heures. On sèche, reprend par 5 ml d'eau, ajoute 0,18 ml d'acide chlorhydrique 2N, extrait avec 3x10 ml de chlorure de méthylène, filtre et sèche. On empâte avec environ 5 ml d'eau, filtre et sèche. On obtient ainsi 40 mg de produit attendu (solide blanc). F = 960C.
EXEMPLE 25 : 1,4-bis((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3- (trifluoromethyl)-lH-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 1,3 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 47, 4 ml d'eau, 3,2 ml de soude 2N, laisse sous agitation pendant 1/2 heure, puis ajoute 1 g de produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 dans 4,5 ml d'acide acétique et porte au reflux pendant 12 heures. On refroidit, verse dans 50 ml d'eau, amène à pH 5-6 par addition de solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec 3x50 ml d'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, filtre et sèche.On purifie d'abord par chromatographie sur silice avec pour éluant cyclohexane-acétate d'éthyle : 70-30 puis par cristallisation à chaud dans de l'éther isopropylique. On filtre, lave à l'éther isopropylique et sèche. On obtient ainsi 273 mg de produit attendu (poudre blanche) F = 1500C.
ANALYSES
IR NUJOL cm'l
Absorption générale NH/OH
Hétérocycle + aromatique 1612-1578-1505-1494
EXEMPLE 26 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3- methoxyphényl)méthyl)-3-(pentafluoroéthyl)-lH-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 3-( (3 ,4-méthylènedioxy)phényi)méthyl) pentafluoro- éthyle acétoacétate d'éthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 2.On introduit 1,07 g d'hydrure de sodium (50 % dans l'huile), 50 ml de toluène, ajoute à température ambiante en 30 minutes, 5 g de pentafluoroéthyl acétoacétate d'éthyle, agite 30 minutes à température ambiante, porte à reflux et ajoute une solut de 0,86 g d'aliquat 336 dans 10,5 ml de toluène puis 1,78 g d'iodure de potassium et 1,82 g de chlorure de piperonyl dans 7,5 ml de toluene. On agite à reflux pendant 17 heures, refroidit, verse dans 50 ml d'acide chlorhydrique 1N glacé, extrait par 3x100 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène et obtient 3,2 g de produit attendu (huile jaune opaque).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1 -C=O 1766-1740 aromatique 1612-1508-1492
STADE 2 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yi)méthyl)-1-( (3-méthoxy- phényl)méthyi)-3-(pentafiuoroéthyi)-îH-pyrazol-5-ol
a) Libération de la base
On introduit 332,9 mg du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 3,3 ml d'ammoniaque, 10 ml de chlorure de méthylène, agite quelques minutes, décante, extrait avec 10 ml de chlorure de méthylène, lave avec 2 ml d'eau et sèche.
b) Cyclisation
On introduit 500 mg du produit obtenu au stade 1 cidessus, 232,6 mg de la base libre obtenu en a) ci-dessus, 10 ml d'éthanol, agite et porte à reflux pendant 23 heures 30.
On sèche, ajoute 5 ml d'eau, extrait par 3x30 ml d'acétate d'éthyle, décante, filtre et sèche. On chromatographie sur silice dans du chlorure de méthylène. On recristallise dans 1'hexane, puis le chlorure de méthylène, laisse au repos, filtre, essore et sèche. On obtient ainsi 0,048 g de produit attendu (poudre blanche). F = 131"C.
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1 -OH 3490 -hétérocycle + aromatique 1612-1603-1587-1582-1542-1504-1490
EXEMPLE 27 : < 2- < < 4- < (2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-5-hydroxy- 3-(trifluorométhyl)-lH-pyrazol-1-yl1méthyl)-5-méthoxy- phénoxy) -acétate d'éthyle
STADE 1 : (2-formyl-5-méthoxy-phénoxy) acétate d'éthyle
On introduit 20 g de 2-hydroxy-4-méthoxybenzaldéhyde, 200 ml de diméthylformamide, 27,54 g de carbonate de potassium, 20,4 ml de bromoacétate d'éthyle et laisse environ 4 heures sous agitation à température ambiante. On verse dans 100 ml d'eau, extrait avec 3x100 ml d'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, filtre et sèche.On obtient ainsi 32 g de produit attendu (poudre blanche). F = 920C.
ANALYSES
IR CHCl3 cm'l
Figure img00740001

1759-1738-1679 aromatiques 1606-1582-1504
STADE 2 : [2-[[[(l,l-diméthyléthoxy) carbonyl] hydrazono] méthyl] 5-méthoxy-phénoxy] acétate d'éthyle
On introduit 31 g du produit obtenu au stade 1 cidessus, 300 ml d'hexane, 17,25 g de tert-butyle carbazate et porte au reflux pendant 1 heure. On verse dans 100 ml d'eau, extrait avec 3x100 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On empâte à l'hexane, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylèneacétate d'éthyle : 90-10. On obtient ainsi 46 g de produit attendu (poudre) F = 74"C.
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1 =C-NH 3365
Figure img00740002

1758-1735
C=N aromatiques amide II 1612-1579-1518-1500
STADE 3 : [2-[[[(l,l-diméthyiéthoxy) carbonyl] hydrazo] méthyl] -5-méthoxy-phénoxy] -acétate d' éthyle
On introduit 11,3 g du produit obtenu au stade 2 cidessus, 230 ml d'éthanol, 1,2 g de palladium et met à hydrogéner. Puis on filtre le catalyseur, lave avec de l'éthanol et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-05. On obtient ainsi 8,3 g de produit attendu (poudre) F = 82"C.
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
NH 3446-3374-3314
Figure img00750001

1754-1726-1717
Aromatiques + NH 1615-1590-1509
STADE 4 : chlorhydrate de (2-hydrazinométhyl-5-méthoxyphénoxy) acétate d'éthyle
On introduit 0,5 g du produit obtenu au stade 3 cidessus, 0,3 ml de tétrahydrofuranne, 0,7 ml d'acide chlorhydrique 6N et porte à 600C pendant 20 minutes. On sèche, reprend par 5 ml d'éthanol à 99,9 % et sèche. On reprend par 5 ml d'hexane + 1 ml d'éthanol, filtre et sèche. On obtient ainsi 346 mg de produit attendu.
ANALYSES
IR NUJOL cm 1 région OH/NH NH2+ 3254-3155
Figure img00750002

1754-1726 région aromatique + NH/NH2 1650-1616-1587-1507
STADE 5 : (2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-5-hydroxy-3- (trifluoromethyl)-lH-pyrazol-1-yl)methyl)-5-methOxy-phénoxy)- acétate d'éthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 26.
a) On introduit 300 mg du produit obtenu au stade 4 cidessus, 5 ml d'eau, 1,5 ml d'ammoniaque concentrée, extrait avec 3x10 ml de chlorure de méthylène et sèche.
b) On ajoute à la base libre ainsi obtenue, 0,222 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 en solution dans 3,3 ml d'éthanol et porte au reflux pendant 16 heures, sèche, reprend par 20 ml d'eau et extrait avec 3x20 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 40 mg de produit attendu (huile).
ANALYSES
IR CHOC13 cm 1
OH/NH 3240
Figure img00760001

1754-1738 aromatique + hétérocycle 1615-1608-1598-1512-1505-1490
EXEMPLE 28 : Acide 2- < 2-(t4-(lw3-benzodioxol-s-yl)méthyl)-5- hydroxy-3-strifluorométhyl)-lH-pyrazol-1-yl)méthyl-5-méthoxy- phénoxy)-acétique
On procède comme à l'exemple 24. On introduit 70 mg du produit de l'exemple 27, 1 ml d'éthanol, 0,15 ml de soude 2N, laisse 2 heures sous agitation à température ambiante puis sèche. On reprend par 3 ml d'eau, filtre, ajoute 0,15 ml d'acide chlorhydrique 2N puis filtre, lave à l'eau et sèche.
On obtient ainsi 50 mg de produit attendu (poudre jaune) F = l820C.
EXEMPLE 29 : 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3- methoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-lH-pyrazol-5-yl) oxy)-acétate d'éthyle
On introduit 1 g du produit de l'exemple 2, 10 ml de diméthylformamide et ajoute à température ambiante, 0,378 g de bicarbonate de potassium, 0,3 ml de bromoacétate d'éthyle, et laisse 2 heures sous agitation à température ambiante.
Puis on verse dans l'eau, extrait avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle, lave avec une solution de chlorure de sodium, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 1 g de produit attendu (huile).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
C=O 1760 aromatique 1604-1590-1580-1505-1490
EXEMPLE 30 : Acide 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-l- ((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-lH-pyrazol-5- yl)oxy)-acétique
On procède comme à l'exemple 24. On introduit 509 mg de produit de l'exemple 29, 5 ml d'éthanol à 99,9 %, 0,569 ml de soude 2N et laisse sous agitation à température ambiante pendant 2 heures. On sèche, reprend par 5 ml d'eau, amène à pH acide par addition de 2 ml d'acide chlorhydrique 2N, extrait avec 3x25 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On purifie par cristallisation dans 1'heptane et l'éther isopropylique puis laisse refroidir. On filtre, lave avec de l'heptane et sèche.On obtient ainsi 364 mg de produit attendu (poudre) F = 122"C.
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
Figure img00770001

1775-1742 systèmes conjugués + aromatiques 1612-1606-1589-1580-1506
EXEMPLE 31 : 4- < < 1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-5-méthoxy-1- ((3-methoxyphenyl)methyl)-3-(trifluoromethyl)-lH-pyrazole
On introduit 0,5 g du produit de l'exemple 2, 5 ml de diméthylformamide, 0,189 g de carbonate de potassium, 0,084 ml d'iodure de méthyle et laisse sous agitation pendant 16 heures. On verse dans 50 ml d'eau, extrait avec 3x50 ml d'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, filtre, lave et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant cyclohexane-acétate d'éthyle : 80-20. On obtient ainsi 250 mg de produit attendu (huile).
ANALYSES
IR CHCl3 cm'l
Aromatiques 1604-1589-1580-1505-1490
EXEMPLE 32 : Acide 5-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-3- (trifluoromethyl)-1-((3-méthoxyphenyl)methyl)-lH-pyrazol-5- yl)oxy)pentanoique
On introduit 490 mg de produit de l'exemple 13, 4,9 ml d'éthanol, 0,55 ml de soude 2N et laisse environ 4 heures à température ambiante. On sèche, reprend par 3 ml d'eau auxquels on ajoute 0,55 ml d'acide chlorhydrique 2N, extrait avec 3x20 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-méthanol : 95-05. On obtient ainsi 280 mg de produit attendu (huile).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
Figure img00780001

1712 aromatiques 1604-1590-1580-1504-1491
EXEMPLE 33 : ((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-l-((3 hydroxyphenyl)methyl)-3-(trifluoromethyl)-lH-pyrazole-5- yl)oxy)-acétate d ' éthyle
On introduit 0,5 g de produit de l'exemple 12, 5 ml de diméthylformamide, 0,21 g de carbonate de potassium, 0,147 ml de bromoacétate d'éthyle et laisse 2 heures à température ambiante, sous agitation. Puis on verse dans 50 ml d'eau, extrait avec 3x20 ml d'acétate d'éthyle, lave avec 2x20 ml de solution saturée de chlorure de sodium, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-05. On obtient ainsi 590 mg de produit attendu (huile).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
Figure img00780002

1757-1736 aromatiques 1604-1598-1579-1506-1490
EXEMPLE 34 : Acide ((4-(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1-((3- hydroxyphenyl)methyl)-3-(trifluoromethyl)-lH-pyrazol-5-yl) oxy)-acétique
On introduit 0,55 g de produit de l'exemple 33, 5,5 ml d'éthanol, 0,63 ml de soude 2N et laisse 4 heures 30 minutes à température ambiante sous agitation. On sèche, reprend par 5 ml d'eau et ajoute sous agitation 0,63 ml d'acide chlorhydrique 2N. On extrait avec 3x20 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche.On purifie par cristallisation avec 10 ml d'hexane auxquels on ajoute à chaud jusqu'à dissolution 5 ml d'acétate d'éthyle. On filtre, lavec avec de l'hexane et sèche. On obtient 170 mg de produit attendu (poudre) F = 142"C.
ANALYSES
IR NUJOL cm 1
OH/NH 3458
Figure img00790001

1775-1760 système conjugué + aromatiques 1618-1594-1575-1500
EXEMPLE 35 : 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1-((3- methoxyphenyl)methyl)-3-(trifluoromethyl)-pyrazol-5-yl)oxy) ethanol
On introduit 0,5 g du produit de l'exemple 2, 5 ml de diméthylformamide, 0,689 g de carbonate de potassium, 0,374 ml de bromoethanol et laisse à température ambiante puis à environ 70 C pendant environ 5 heures, sous agitation.
On verse dans 50 ml d'eau, extrait avec 3x20 ml d'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du cyclohexane-acétate d'éthyle : 6040, puis du chlorure de méthylène, puis du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-05. On obtient ainsi 270 mg de produit attendu (huile).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
OH 3620
Hétérocycle + aromatique 1612-1603-1587-1578-1504-1490
EXEMPLE 36 : ((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-l-(( ((éthoxycarbonyl)méthoxy)phényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)- lH-pyrazol-5-yl)oxy)-acétate d'éthyle
On procède comme à l'exemple 23 en n'utilisant comme éluant de la chromatographie sur silice que le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle à 95-05. On obtient ainsi 920 mg de produit attendu (huile).
ANALYSES
IR CHCl3 cm-1
Figure img00800001

1757 système conjugué + aromatiques 1613-1605-1600-1589-15771504-1490
EXEMPLE 37 : Acide - < -((4-(1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-l-((3 < 3 (carboxymethoxy)phenyl)methyl)-3-(trifluoromethyl)-lH-pyra- zol-5-yl)oxy)-acetique
On procède comme à l'exemple 34. On introduit 0,69 g du produit de l'exemple 36, 6,9 ml d'éthanol, 1,40 ml de soude 2N et porte à 40 C pendant 3 heures. On sèche, reprend par 10 ml d'eau puis ajoute sous agitation 1,4 ml d'acide chlorhydrique 2N. On extrait avec 3x20 ml de chlorure de méthy lène, filtre et sèche. On purifie par cristallisation dans 10 ml d'éther isopropylique.On obtient ainsi 370 mg de produit attendu (poudre blanche). F = 1400C.
ANALYSES
IR NUJOL cm 1
Figure img00800002

1735-1710 système conjugué 1616-1592-1582-1520-1512-1492
EXEMPLE 38 : 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxy- phényl)méthyl)-3-(phényl)-1H-pyrazol-5-amine
STADE 1 : 2-[(1,3-benzodioxol-5-yl) méthyle benzoyle acétonitrile
On introduit 10 g de benzoyl acétonitrile, 50 ml de diméthylformamide, 3,30 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, agite 30 minutes à température ambiante puis ajoute en 30 minutes la solution de 11,73 g de chlorure de pipéronyl et 23,4 ml de diméthylformamide et agite à température ambiante durant 20 heures.On verse dans 500 ml d'eau, extrait par 500 ml + 2 x 250 ml d'acétate d'éthyle, lave par 250 ml de solution saturée de chlorure de sodium et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du cyclohexaneéther : 7-3 et obtient ainsi 5,71 g de produit attendu (résine jaune).
IR CHCl3 cm 1 C=-N 2240
C=0 1690
Aromatiques 1610-1598-1583-1504-1491
STADE 2 : 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1-((3-methoxyphe- nyl)méthyl)-3-(phényl)-1H-pyrazol-5-amine
On introduit 3,74 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 5 ml d'eau, 9,915 ml de soude, agite à température ambiante durant 15 minutes puis ajoute la solution de 5,54 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et 5,5 ml d'acide acétique. On amène à reflux et agite durant 20 heures. On sèche et chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 9-1.
On purifie par quatre chromatographies successives sur colonne de silice, dans du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 9-1. On obtient ainsi 1,41 g de produit attendu (résine jaune).
IR CHCl3 cm 1 NH2 3440-3355
Aromatiques } 1613-1603-1587-1565-1523-1510 + hétérocycle + NH2 déf. } 1503-1489
EXEMPLE 39 : N-(4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3- methoxyphényl)méthyl)-3-(phényl)-lH-pyrazol-5-yl)acétamide
Le produit attendu est obtenu dans la préparation de l'exemple 38 et est purifié par deux chromatographies successives sur colonne de silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 9-1. On obtient ainsi 1,227 g de produit attendu (solide blanc). F = 1460C.
IR CHCl3 cm 1 =C-NH 3415-3380 -C=O 1703
Aromatiques 1603-1590-1572-1503-1490 + hétérocycle + amide II
EXEMPLE 40 : N-(4-((benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxy- phenyl)methyl)-3-phenyl-lH-imidazol-5-yl)4-methyl-benzene- sulfonamide
On introduit 207 mg du produit de l'exemple 38, 5 ml de chlorure de méthylène, 1,20 ml de pyridine et ajoute la solution de 665 mg de chlorure de tosyle et 4 ml de chlorure de méthylène, puis agite à température ambiante durant environ 4 jours. On verse dans 30 ml d'acide chlorhydrique (N) extrait par 3 x 30 ml de chlorure de méthylène, lave par 30 ml d'eau et sèche.On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 98-2. On obtient ainsi 158 mg de produit attendu (produit amorphe blanc).
IR CHCl3 cm-1 =C-NH 3350 S02 1329-1166
Aromatiques + hétérocycle 1599-1587-1557-1503-1489
EXEMPLE 41A : 3-butyl-4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)- méthyl)-1-((3-methoxyphenyl)methyl)-lH-pyrazole-5-carboxylate d'éthyle
EXEMPLE 41B : 3-butyl-4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)- méthyl)-2-((3-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate d'éthyle
STADE 1 : 2,4-dioxo octanoate d'éthyle
On introduit 150 ml d'éthanol anhydre, 18 g d'éthylate de sodium et chauffe jusqu'à 60"C, puis ajoute un mélange de 32,7 ml d'hexanone 2 et 35,9 ml d'oxalate d'éthyle et laisse à cette température pendant une nuit.
On hydrolyse à OOC, élimine l'éthanol puis à OOC, neutralise avec 270 ml d'acide chlorhydrique (N). On extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois) et lave ensuite par 1 x eau (chlorure d'ammonium), 1 x eau (chlorure de sodium), filtre et sèche. On obtient ainsi 37,5 g de produit attendu que l'on utilise tel quel pour l'étape suivante.
STADE 2 : 2-(méthoxyimino) 4-oxo octanoate d'éthyle
On introduit 55 ml d'éthanol, 5,41 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 1,67 g de chlorhydrate de O-méthyl- hydroxylamine et 25 g de tamis 3A et laisse environ 2 jours sous agitation à température ambiante.
On ajoute alors 250 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On dissout dans l'acétate d'éthyle, lave par 2 x eau (chlorure d'ammonium), 1 x eau (chlorure de sodium), puis filtre, sèche et purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 1,1 g de produit attendu (huile jaune pâle).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
Figure img00830001

1718 1605
STADE 3 : 3-[(6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl]méthyl]2- méthoxyimino-4-oxooctanoate d' éthyle
On introduit 966 mg du produit obtenu au stade 2 cidessus, 699,8 mg de carbonate de potassium, 1,40 g d'iodure de potassium et 865 mg de chlorure de 6 chloropipéronyle, puis laisse à température ambiante sous agitation pendant 1 nuit. On hydrolyse par eau (chlorure d'ammonium), extrait à l'acétate d'éthyle, lave par 3 x eau (chlorure d'ammonium), 1 x eau, 1 x eau (chlorure de sodium), filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène et obtient 620 mg de produit attendu (huile jaune pâle).
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
Figure img00830002

1721
C=N + aromatique 1622-1600-1509
STADE 4 : 3-butyl-4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)- 1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-lH-pyrazole-5-carboxylate d'éthyle (41A) 3-butyl-4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-2-((3- méthoxyphényi)méthyî) -lH-pyrazoie-5-carboxyiate d'éthyle (41B)
On introduit 9,9 ml d'acide acétique et 4,95 ml de méthoxyéthanol, 349 mg du produit obtenu au stade 3 ci dessus, 1120 mg de benzylhydrazine chlorhydrate puis porte le milieu à 1100C pendant environ 2 jours.
On évapore, reprend à l'acétate d'éthyle, lave par 3 x acide chlorhydrique (1N), 1 x eau, 2 x eau (hydrocarbonate de sodium), 1 x eau (chlorure de sodium), filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant de l'acétate d'éthyle-cyclohexane d'abord à : 1-9 puis à : 3-7.
On obtient ainsi 81,5 mg de produit attendu 41A (huile jaune pâle) et 53,1 g de produit attendu 41B (huile jaune pâle).
ANALYSES
Produit 41A
IR CHCl3 cm 1
Figure img00840001

1712
Aromatique 1612-1603-1587-1535-1504
Produit 41B
IR CHCl3 cm-1
Figure img00840002

1713
Aromatique 1612-1603-1588-1504-1491
EXEMPLE 42 : Acide 3-butyl-4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5- yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazole-5-carboxy- lique
On introduit 1,5 ml d'éthanol, 73 mg du produit de l'exemple 41A puis 150 41 de soude (2N) et laisse sous agitation environ 24 heures à température ambiante.
On évapore l'éthanol, reprend dans 10 ml d'eau distillée et neutralise par 150 41 d'acide chlorhydrique (2N), filtre, lave par de l'eau distillée (- 50 ml) et sèche. On obtient ainsi 48,3 mg de produit attendu (solide blanc-verdâtre). F = 960C.
ANALYSES
IR CHCl3 cm 1
Figure img00840003

1710
Hétérocycle + aromatique 1600-1536-1508
EXEMPLE 43 : 1,4-bis(phenylmethyl)4,5-dihydro-5-oxo-lH-pyra- zole-3-carboxylate d'éthyle
On introduit sous azote, 278 mg de 2-oxo-3-(phényl méthyl)-1,4-butanedioate d'éthyle (obtenu comme indiqué dans la publication J. Org. Chem. 33, (1968), 961-965), 122 mg de benzylhydrazine (1 mM), 1 ml d'eau et 1 ml d'acide acétique, amène à reflux et agite durant 20 heures. Après refroidissement, on essore, rince à l'eau, recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau, essore et obtient 256 mg de produit attendu (cristaux blancs).
IR Nujol cm 1
C =0 1720
Système conj. + aromatiques 1604-1588-1568-1544-1498
EXEMPLE 44 : Acide 1,4-bis(phénylmethyl)4,5-dihydro-5-oxo-l pyrazole-3-carboxylique
On introduit 216 mg du produit de l'exemple 43, 4,32 ml d'éthanol, 1,28 ml de soude (2N) et agite à reflux durant 3 heures puis 16 heures à température ambiante. On sèche, dissout dans 5 ml d'eau et neutralise par addition de 1,28 ml d'acide chlorhydrique (2N). Après 30 minutes d'agitation, on essore, rince à l'eau et sèche. On obtient ainsi 168 mg de produit attendu (cristaux blancs).
IR Nujol cm 1
Absorption région OH/NH
C =0 1690
Système conj. + aromatiques 1602-1570-1532-1498
EXEMPLE 45 : 5-hydroxy-1-((3-methoxyphenyl)methyl)-4-(phe- nylmethyl)-lH-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
On introduit 500 mg de 2-oxo-3-(phénylméthyl)-1,4-butanedioate d'éthyle (obtenu comme indiqué dans la publication
J. Org. Chem. 33, (1968), 961-965), 273 mg du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 2 ml d'eau et 3 ml d'acide acétique, puis amène à reflux et agite durant environ 16 heures.
Après refroidissement, on essore, rince par le mélange acide acétique-eau : 3-2, recristallise dans un mélange éthanol + eau et essore. On obtient ainsi 362 mg de produit attendu (cristaux blancs). F = 1300C.
IR CHCl3 cm-1
Absorption région OH 3500
C =0 1719
Système conj. + Aromatiques 1605-1589-1580-1538-1495
EXEMPLE 46 : Acide 5-hydroxy-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-4- (phénylméthyl)-1H-pyrazole-3-carboxylique
On introduit 278 mg du produit de l'exemple 45, 5,56 ml d'éthanoi, 1,50 ml de soude (2N), agite à reflux durant 4 heures, sèche, dissout dans 10 ml d'eau et neutralise par 1,50 ml d'acide chlorhydrique (2N). Après 30 minutes d'agitation, on essore, rince à l'eau et sèche. On obtient ainsi 222 mg de produit attendu (cristaux blancs). F = 2140C.
ANALYSE
IR Nujol cm 1
Absorption région NH/OH
C =0 1696
Système conj. + Aromatiques 1605-1572-1492 EXEMPLE 47 : 1- < 1-((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)5-hydroxy-4- (phénylméthyl) -îH-pyrazole-3-carboxyiate d'éthyle
STADE 1 : 3,4-méthylènedioxy benzylhydrazine
On introduit 4,27 ml d'hydrazine mono hydratée, 20 ml d'éthanoi, amène à reflux et ajoute en 30 minutes la solution de 5 g de chlorure de pipéronyle et 5 ml d'éthanol. On agite 1 heure à reflux, refroidit et sèche. On dissout dans 50 ml de chlorure de méthylène, lave par 50 ml de solution d'ammoniaque (7N), réextrait par 50 ml de chlorure de méthylène et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-méthanol : 95-5. On obtient ainsi 1,9 g de produit attendu (liquide jaune).
IR CHCl3 cm-1
Absorption région NH 3355
NH déf. + aromatique 1668-1504-1491
STADE 2 : 1-((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)5-hydroxy-4-(phe- nylméthyl)-lH-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
On introduit 500 mg de 2-oxo-3-(phénylméthyl)-1,4-butanedioate d'éthyle (obtenu comme indiqué dans la publication
J. Org. Chem. 33, (1968), 961-965), 298 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 3 ml d'acide acétique et 2 ml d'eau, puis amène à reflux et agite durant 16 heures. Après refroidissement, on essore et rince par le mélange acide acétique eau : 3-2. On recristallise dans un mélange éthanol + eau, essore et obtient 360 mg de produit attendu (cristaux blancs).F = 1360C
IR CHCl3 cm 1 région OH 3598
C =0 1718
Système conj. + Aromatiques 1606-1578-1544-1506-1494
EXEMPLE 48 : Acide 1- < 1-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)5-hydroxy- 4-(phenylmethyl)-lH-pyrazole-3-carboxylique
On procède comme à l'exemple 46. On introduit 315 mg du produit de l'exemple 47, 6,3 ml d'éthanol et 1,64 ml de soude, puis agite à reflux durant 2 heures 30 minutes. On sèche, dissout dans 5 ml d'eau et neutralise par 1,64 ml d'acide chlorhydrique. Après 15 minutes d'agitation, on essore, rince à l'eau, dissout dans 6 ml d'éthanol 96 % à chaud, filtre, ajoute 1,2 ml d'eau et laisse au repos.On essore et obtient ainsi 241 mg de produit attendu (cristaux blancs) F = 235"C.
IR NUJOL cm 1
Absorption région OH/NH
C =0 1687
Système conj. + aromatiques 1604-1564-1530-1502-1490
EXEMPLE 49A : 1,4-bis(phenylmethyl)5-methoxy-lH-pyrazole-3- carboxylate d'éthyle
EXEMPLE 49B : 1,4-bis(phénylméthyl)2,5-dihydro 2-méthyl 5-oxo lH-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle
On introduit 200 mg du produit de l'exemple 43, 10 ml d'acétone, 83 ml de carbonate de potassium, 0,041 ml d'iodure de méthyle et agite à température ambiante durant 24 heures.
On verse dans 80 ml d'eau, extrait par 3 x 40 ml d'acétate d'éthyle, lave par 40 ml de chlorure de sodium et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du cyclohexaneacétate d'éthyle : 7-3. On obtient ainsi a) 126 mg du produit O-alkylé attendu 49A (résine).
ANALYSE
IR CHOC13 cm 1
C =0 1715
Système conj. + aromatiques 1605-1576-1498 b) 34 mg du produit N-alkylé attendu 49B (solide crème)
F = 740C.
ANALYSE
IR CHOC13 cm 1
C =0 1722-1646
Hétérocycle + aromatiques 1604-1585-1498 c) On peut noter qu'on obtient également 29 mg de produit C-alkylé 1,4-bis(phénylméthyl)4,5-dihydro 4-méthyl 5-oxo 1Hpyrazole 3-carboxylate d'éthyle (résine)
ANALYSE
IR CHCl3 cm 1
Absence d'OH
C =0 1722
Hétérocycle + aromatiques 1608-1556-1499
EXEMPLE 50 : Acide 1,4-bis(phnylmethyl)5-méthoxy-1H-pyra- zole-3-carboxylique
On procède comme à l'exemple 46. On introduit 220 mg du produit de l'exemple 49A, 4,4 ml d'éthanol, 0,62 ml de soude (2N) et agite à reflux durant 1 heure 30 minutes. Puis on sèche, dissout dans 10 ml d'eau et neutralise par 0,62 ml d'acide chlorhydrique (2N).On dilue par 20 ml d'eau, extrait par 3 x 20 ml de chlorure de méthylène, lave par 20 ml d'eau et sèche. On recristallise dans 2 ml d'acétate d'éthyle, essore et obtient 166 mg de produit attendu (cristaux blancs). F = 1420C.
ANALYSE
IR CHC13 cm 1
Absorption région OH (acide)
C =0 1697
Système conj. + aromatiques 1605-1575-1498
EXEMPLE 51 : 4- < 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1-((3-methoxy- phenyl)methyl)-5-phenyl-lH-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
STADE 1 : alpha-(méthoxyimino)-gamma-oxo-phénylbutanoate d'éthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 41. On introduit 5 g de benzoyl pyruvate d'éthyle (préparé comme indiqué dans la publication Tetrahedron Letter, 29, (1988), 39974000), 50 ml d'éthanol 100 l, 2 g de chlorhydrate de 0 méthylhydroxylamine, 25 g de Tamis moléculaire 3A et agite à température ambiante durant 16 heures. On filtre, rince trois fois à i'éthanol et sèche.On reprend par 100 ml d'acétate d'éthyle, lave par 100 ml d'hydrocarbonate de sodium puis 50 ml de chlorure de sodium, réextrait par 50 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant cyclohexane-acétate d'éthyle : 7-3 et obtient ainsi 4,6 g de produit attendu (solide blanc crème). F = 660C.
IR CHC13 cm 1
C =0 1717-1691
CN 1612
Aromatique 1599-1582
STADE 2 : béta-benzoyl-alpha-(méthoxyimino)-1,3-benzodioXole- 5-butanoate d'éthyle
On introduit 1 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 5 ml de diméthylformamide, 555 mg de carbonate de potassium, 684 mg de chloropipéronyle et agite à température ambiante durant 20 heures. On verse dans l'eau, extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle, lave par du chlorure de sodium et sèche.
On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène et obtient ainsi 758 mg de produit attendu (résine jaune).
IR CHCl3 cm 1
C =0 1718-1692
CN 1599
Aromatiques 1582-1504-1490
STADE 3 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphe- nyi)méthyi) -5-phényi-lH-pyrazole-3-carboxyiate d'éthyle
On introduit 1,2 g du produit obtenu au stade 2 cidessus, 6 ml de 2-méthoxy-éthanol, 12 ml d'acide acétique, 2,935 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1 et agite à 1100C durant environ 3 jours. On concentre, reprend à l'eau et extrait 3 fois au chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5.On effectue une seconde chromatographie avec pour éluant un mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle : 7-3. On obtient ainsi 170 mg de produit attendu (résine jaune).
IR CHCl3 cm-1
C =0 1740-1715
Aromatique + Hétérocycle 1612-1603-1588-1503-1489
EXEMPLE 52 : Acide 4- < 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-l-((3- < 3méthoxyphényl)méthyl) -5-phényl-1H-pyrazole-3-carboxylique
On procède comme à l'exemple 46. On introduit 142 mg du produit de l'exemple 51, 5 ml d'éthanol, 0,60 ml de soude (2N), agite à température ambiante durant 5 heures et sèche.
On redissout dans 10 ml d'eau et neutralise par 0,60 ml d'acide chlorhydrique (2N), essore, lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi 110 mg de produit attendu (cristaux blancs)
F &num; 700C.
ANALYSE
IR NUJOL cm 1
Absorption complexe OH/NH
C =0 1702
Aromatique + Hétérocycle 1620-1597-1520-1503-1489
EXEMPLE 53 : 4- < 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)5-hydroxy-1-((3- < 3méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
STADE 1 : 1,3-benzodioxole-5-propanoate d'éthyle
On introduit 9,78 g d'acide 3-(3,4-méthylènedioxyphényl) propionique, 125 ml d'éthanol, 16,8 ml de chlorure de triméthylsilyle et agite pendant environ 5 heures. On sèche et obtient 10,96 g de produit attendu (huile incolore).
ANALYSE
IR CHCl3 cm'l
C =0 1728
Aromatique 1606-1504-1491
STADE 2 : 2-[ (1,3-benzodioxoi-5-yi)méthyl]-3-oxo-l,4-butane- dioate d'éthyle
On introduit 7,38 g d'éthylate de sodium, 130 ml de toluène, 10,965 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, agite, porte à reflux pendant 20 minutes et ajoute 8,7 ml d'oxalate d'éthyle puis laisse à reflux pendant 1 heure et refroidit. On ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique (1N) et 200 ml d'acétate d'éthyle, décante, réextrait la phase aqueuse avec 200 ml d'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec 100 ml de solution saturée en chlorure de sodium et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du cyclohexane-acétate d'éthyle : 7-3.On obtient ainsi 10,543 g de produit attendu (huile incolore).
ANALYSE
IR CHOC13 cm 1
C =0 1755-1734
Aromatique 1612-1506-1492
STADE 3 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)5-hydroxy-1-((3- méthoxyphényl) méthyl) -îH-pyrazoie-3-carboxyiate d' éthyle
On introduit 0,6 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 1,2 ml d'eau, 1,6 ml de soude 2N, agite pendant 15 minutes, puis introduit 1 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, dissout dans 10 ml d'acide acétique glacial 100 %.
On porte à reflux pendant 16 heures 30 minutes, refroidit tout en agitant, verse sur 10 ml d'eau, filtre, lave à l'eau et l'hexane et sèche. On recristallise dans 100 ml d'éther isopropylique et 50 ml de chlorure de méthylène, filtre à chaud, laisse au repos la nuit, filtre et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylèneacétate d'éthyle : 8-2. On obtient ainsi 0,709 g de produit attendu (solide blanc).
ANALYSE
IR NUJOL cm 1
Absorption générale OH/NH
C =0 1724
Aromatique + Hétérocycle 1612-1588-1575
EXEMPLE 54 : Acide 4- < 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)5-hydroxy- 1-((3-méthoxyphénylZméthyl)-lH-pyrazole-3-carboxylique
On procède comme à l'exemple 46. On introduit 0,511 g du produit de l'exemple 53, 10 ml d'éthanol, 2,5 ml de soude 2N, porte à reflux pendant 3 heures, refroidit tout en agitant et sèche. On dissout dans 10 ml d'eau, filtre, neutralise avec 2,5 ml d'acide chlorhydrique (2N), agite 30 minutes, essore, lave à l'eau et sèche.On dissout dans 10 ml d'éthanol, filtre à chaud, ajoute 2 ml d'eau, essore le produit qui recristallise et sèche. On obtient ainsi 0,352 g du produit attendu (solide blanc). F = 121"C.
ANALYSE
IR NUJOL cm 1
Absorption complexe OH/NH
C =0 1689
Aromatique + Hétérocycle 1616-1590-1575-1542-1506-1492
EXEMPLE 55 : 4- < 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1-((3- < 3méthoxyphényl)méthyl)5-phényl-lH-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
STADE 1 : béta-benzoyl-6-chloro-alpha-oxo-1,3-benzodioxOle-5- butanoate d'éthyle
On introduit 1 g de benzoyle pyruvate d'éthyle (préparé comme indiqué dans la publication Tetrahedron Letter, 29, (1988), 3997-4000), 10 ml de diméthylformamide, 306 mg d'éthylate de sodium, agite à température ambiante durant 15 minutes puis ajoute 1,025 g de chlorure de 6-chloropipéronyle et 830 mg d'iodure de potassium.On agite à température ambiante durant 24 heures, verse dans 100 ml d'eau, extrait par 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle, lave par 50 ml de chlorure de sodium et sèche. On obtient ainsi le produit attendu et l'utilise tel quel pour le stade suivant.
STADE 2 : 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3- methOxyphenyl)méthyl)5-phényl-lH-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
On introduit 1,5 ml de soude (N), 283 mg du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, agite 10 minutes, puis ajoute la solution de 500 mg du produit obtenu au stade 1 cidessus et 5 ml d'acide acétique. On amène à reflux, agite durant 20 heures, verse dans 100 ml d'eau, extrait par 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle, lave par 50 ml de solution de chlorure de sodium et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du cyclohexane-acétate d'éthyle : 7-3. On obtient ainsi 221 mg de produit attendu (résine).
ANALYSE
IR CHOC13 cm 1
C =0 1718
Aromatique + hétérocycle 1610-1606-1590-1508
EXEMPLE 56 : Acide 4- < 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)- 1-((3-méthoxyphényl)méthyl)5-phényl-1H-pyrazole-3-carboxy- lique
On procède comme à l'exemple 46. On introduit 170 mg du produit de l'exemple 55, 5 ml d'éthanol, 0,66 ml de soude, agite à température ambiante durant 4 heures et sèche. On redissout dans 5 ml d'eau et neutralise par 0,66 ml d'acide chlorhydrique (2N), essore, lave à l'eau, et chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylèneméthanol : 9-1. On recristallise dans un mélange d'isopropanol à 10 % d'eau et obtient ainsi 44 mg de produit attendu (cristaux blancs).F = # 2300C.
ANALYSE
IR NUJOL cm 1
Absorption large région OH/NH C=0 1630-1600
Aromatique + hétérocycle 1549-1505
EXEMPLE 57 : 1,4-bis(phénylméthyl)-2,5-dihydro-2-méthyl-5- oxo-lH-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
On introduit 10 mg du produit de l'exemple 43, 1 ml de toluène, 0,011 ml de diméthyl sulfate, agite à reflux durant 20 heures et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du cyclohexane-acétate d'éthyle : 5-5. On obtient ainsi 7 mg de produit attendu (solide).
ANALYSE
IR CHCl3 cm-1
C =0 1722-1646
Aromatique + hétérocycle 1604-1585-1498
EXEMPLE 58 : Acide 1,4-bis(phénylméthyl)-2,5-dihydro-2- méthyl-5-oxo-1H-pyrazole-3-carboxylique
On procède comme à l'exemple 46. On introduit 68 mg du produit de l'exemple 57, 2 ml d'éthanoi, 0,2 ml de soude (2N), agite à reflux durant 1 heure et sèche. On dissout dans 2 ml d'eau, filtre et neutralise par 0,2 ml d'acide chlorhydrique (2N). Après 15 minutes d'agitation on essore et rince à l'eau. On obtient ainsi 40 mg de produit attendu (cristaux blancs). F &num; 800C.
ANALYSE
IR CHCl3 cm-1
Absorption générale 3200 à 2200
C =0 1712
Aromatiques 1498
EXEMPLE 59A : l-butyl-3-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5 yl)méthyl)-5-(methylthio)-lH-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle
EXEMPLE 59B : Acide l-butyl-3-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5yl)méthyl)-5-(méthylthio)lH-pyrazole-4-carboxylique
STADE l : 6-chloro-1,3-benzodioxole-5-acétonitrile
On introduit 1,025 g de chlorure de 6-chloropipéronyl, 5 ml de diméthylformamide, 330 mg de cyanure de potassium, agite à température ambiante durant 6 heures, verse dans 50 ml d'eau, extrait par 3 x 30 ml d'acétate d'éthyle, lave par 30 ml de chlorure de sodium et sèche.On recristallise dans 5 ml d'éther isopropylique à reflux, essore et obtient 740 mg de produit attendu (cristaux blancs).
ANALYSE
IR CHCl3 cm
CN 2255
Aromatique 1625-1505-1481
STADE 2 : 6-chioro-béta-oxo-1, 3-benzodioxoie-5-butanoate d'éthyle
On introduit 8,3 g de zinc électrolytique et 10 ml de tétrahydrofuranne. On active le zinc par addition de 0,2 ml de 1,2-dibromoéthane et 5 minutes de reflux. Après refroidissement, on ajoute 5 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 40 ml de tétrahydrofuranne, amène à reflux et introduit en 1 heure, 11,4 ml de bromo acétate d'éthyle, agite encore 15 minutes à reflux, refroidit à 0+50C et hydrolyse par 25 ml d'acide chlorhydrique.Après 30 minutes d'agitation, on verse dans 250 ml d'eau, extrait par 100 + 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle, lave par 50 ml de chlorure de sodium et sèche. On recristallise dans 1'éthanol 96 %, puis chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5. On obtient ainsi 885 mg de produit attendu.
ANALYSE
IR CHCl3 cm 1
C + O 1741-1720
Aromatique 1625-1507-1482
STADE 3 : alpha-[bis(methylthio)methylène]-6-chloro-beta-oXo- 1,3-benzodioxole-5-butanoate d'éthyle
A) Préparation de fluorure de potassium sur alumine
On dissout 20 g de fluorure de potassium dans 200 ml d'eau, puis ajoute 30 g d'alumine active neutre. Après quelques minutes d'agitation, on sèche en reprenant plusieurs fois par de l'éthanol 100 % puis sèche. On obtient ainsi 50 g de fluorure de potassium sur alumine.
B) Obtention du cétène thioacétal
On introduit 570 mg du produit obtenu au stade 2 cidessus, 20 ml d'acétonitrile, 1,6 g de produit préparé cidessus en A), 0,12 ml de disulfure de carbone, agite à température ambiante durant 1 heure puis introduit 0,25 ml d'iodure de méthyle et agite à température ambiante durant 16 heures. On filtre, rince 3 fois à l'acetonitrile et sèche. On reprend par 20 ml de chlorure de méthylène, filtre et sèche.
On chromatographie sur silice dans du chlorure de méthylène et obtient ainsi 600 mg de produit attendu (solide jaune).
F = 700C.
ANALYSE
IR CHCl3-Nujol cm 1
C =0 1704
C =C + Aromatique 1627-1526-1505-1482
STADE 4 : 1-butyl-3-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)- 5-(méthylthio)lH-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle (59A)
Acide 1-butyl-2-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-4- (méthylthio)lH-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle (59B)
On introduit 150 mg du produit obtenu au stade 3 cidessus, 5 ml d'éthanoi, 136 mg de butylhydrazine, oxalate, amène à reflux et agite durant environ 3 jours et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du cyclohexaneacétate d'éthyle : 9-1. On obtient ainsi 21 mg du produit attendu 59A (résine) et 45 mg du produit attendu 59B.
ANALYSE : Produit 59A
IR CHCl3 cm 1
C =0 1702
Aromatique + Hétérocycle 1625-1505-1483
EXEMPLE 60 : 4-hydroxy-1-t(4-methoxyphenyl)methyl]-3-(1- méthyléthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate d'éthyle
STADE 1 : 2-[[(ethoxycarbonyl)methyl]hydrazono]-3-methyl- butanoate d'éthyle
A) Libération de la base
On introduit 22 g de chlorure d'éthyle hydrazinoacétate, 100 ml d'eau, 20 ml d'ammoniaque concentrée, agite 1/4 d'heure et extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène puis 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On obtient ainsi 6,5 g d'hydrazine libre.
B) Condensation de l'hydrazine sur l'oxobutyrate
On introduit 6,5 g d'hydrazine libre obtenu en A), 100 ml d'éthanol, 1 ml d'acide acétique, 10,2 ml d'éthyl 3méthyl 2-oxobutyrate et laisse au reflux de ltethanol pendant 16 heures. On sèche, reprend par 100 ml d'eau et extrait par 3 x 100 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant cyclohexaneacétate d'éthyle d'abord à : 90-10 puis à : 80-20. On obtient ainsi 6,31 g de produit attendu (huile jaune).
ANALYSE
IR CHCl3 cm-1
NH 3280
C =0 1742-1676
C =N 1549
STADE 2 : 2-[[(ethoxycarbonyl)methyl][(4-methoxyphenyl)- méthyl] hydrazono]-3-méthyl-butanoate d'éthyle
On introduit 500 mg du produit obtenu au stade 1 cidessus, 10 ml de diméthylformamide, 538 mg de carbonate de potassium, 0,662 ml de chlorure de para-méthoxy benzoyle, 708 mg d'iodure de sodium et laisse environ 37 heures sous agitation à température ambiante. On verse dans 50 ml d'eau, extrait avec 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5. On obtient ainsi 300 mg de produit attendu (huile).
ANALYSE
IR CHCl3 cm-1
C =0 1728
C =N 1645
Aromatique 1614-1588-1514
STADE 3 : 4-hydroxy-1-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-3-(1-méthyl- éthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate d'éthyle
On introduit 150 mg du produit obtenu au stade 2 cidessus, 3 ml d'éthanol 99,9 %, 96 mg d'éthylate de sodium et porte au reflux pendant environ 15 heures. On reprend par 20 ml d'eau, extrait avec 3 x 20 ml d'acétate déthyle, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 60 mg de produit attendu (huile).
ANALYSE
IR CHCl3 cm-1
OH - 3510
Figure img00970001

1725-1671
Aromatique 1612-1587-1569-1550-1514
EXEMPLE 61 : 4- < 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthoxy)-3-(1- méthyléthyl)-1-((4-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazole-5-car- boxylate d'éthyle
On introduit 1 g de produit de l'exemple 60, 20 ml de diméthylformamide, 0,518 g de carbonate de potassium, 0,564 g d'iodure de sodium, 0,770 g de chlorure de 6-chloro pipéronyle et laisse 12 heures à température ambiante. On verse dans 100 ml d'eau, extrait avec 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle, lave avec 2 fois 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice, avec pour éluant du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 1,42 g de produit attendu (huile).
ANALYSE
IR CHCl3 cm-1
Figure img00970002

1709
C =C + C =N + Aromatiques 1612-1589-1537-1514-1505
EXEMPLE 62 : Acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methoxy)-3-(1-methylethyl)-1-((4-methoxyphenyl)methyl)-lH- pyrazole-5-carboxylique
On procède comme à l'exemple 46. On introduit 352 mg du produit de l'exemple 61, 3,5 ml d'éthanol, 0,53 ml de soude 2N et laisse sous agitation à température ambiante pendant 16 heures. Puis on concentre, sèche, reprend par 3 ml d'eau bidistillée et ajoute 0,53 ml d'acide chlorhydrique (2N). On empâte par un mélange d'éther isopropylique et heptane, filtre et sèche.On obtient ainsi 260 mg de produit attendu (poudre blanche) F = 1240C.
ANALYSE
IR CHCl3 cm 1
Absorption région OH/NH
Figure img00980001

1748-1729-1686
Aromatiques 1612-1587-1536-1514-1505
EXEMPLE 63 de composition pharmaceutique.
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante
Produit de l'exemple 42 ........................... 50 mg
Excipient pour un comprimé terminé à .............. 200 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
RESULTATS PHARMACOLOGIOUES :
ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR B DE L'ENDOTHELINE
On effectue une préparation membranaire à partir de cortex postérieur plus cervelet de rat. Le tissu est broyé au
POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH = 7,4.
Après 30 minutes à 250C (B.M.) lthomogenat est centrifugé à 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermediaire dans le tampon Tris pH. 7,4).
Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25 mM, pepstatine A 5 microg/ml, aprotinine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA 1mM pH 7,4).
On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 125I Endothéline (environ 50000 dpm/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10-5 M en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %.
La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endothéline à 10-6 M (en triple). On incube à 250C pendant 60 minutes, remet au bain-marie à 0 C, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton.
Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié.
Résultat
Les CI50 trouvées pour les produits d'exemples sont données dans le tableau I ci-après, en nanomoles.
Résultats
TABLEAU I
Figure img00990001
<tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> Récepteur <SEP> B <SEP> de <SEP> l'endothéline
<tb> <SEP> CI50 <SEP> en <SEP> nanomoles
<tb> <SEP> 42 <SEP> 47
<tb>
ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR A DE L'ENDOTHELINE
On effectue une préparation membranaire à partir de coeur (ventricules) de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH = 7,4.
Après 30 minutes à 250C (B.M.) lthomogenat est centrifugé à 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermédiaire dans le tampon Tris pH. 7,4).
Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25mM, perpstatine A 5 microg/ml, aprotinine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA lmM pH 7,4).
On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 125I Endothéline (environ 50000 dpm/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10 5 M en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %.
La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endothéline à 10-6 M (en triple). On incube à 250C pendant 60 minutes, remet au bain-marie à OOC, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton.
Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié.
Résultat
Les CI50 trouvées pour les produits d'exemples sont données dans le tableau I ci-après, en nanomoles.
Résultats
TABLEAU I
Figure img01000001
<tb> Produit <SEP> des <SEP> exemples <SEP> Récepteur <SEP> A <SEP> de <SEP> l'endothéline
<tb> <SEP> CI50 <SEP> en <SEP> nanomoles
<tb> <SEP> 11 <SEP> 419
<tb> <SEP> 26 <SEP> 112
<tb> <SEP> 42 <SEP> 32
<tb>

Claims (15)

  1. Figure img01020001
    R3 et R5 sont choisis parmi le radical céto et les radicaux (CHZ)n'Rgr -CH=CH-(CH2)n'R6 ou ~C3c-(cH2)n-R6 dans lesquels n représente un entier de 0 à 4 et R6 représente i) le radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, alcoxy et aryloxy éventuellement substitués, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, carboxy libre, estérifié, salifié ou amidifié, cyano, alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle éventuellement substitués, amino, mono- ou dialkylamino dont le ou les radicaux alkyle sont éventuellement substitués, acylamino, ii) le radical -(NH)m-SO2-W dans lequel m représente les valeurs 0 ou 1, W représente -NH-R7,
    et R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, aryle, arylalkyle et alkylaryle, éventuellement substitués,
    Figure img01010005
    soit
    Figure img01010004
    soit
    Figure img01010003
    représente soit
    Figure img01010002
    dans laquelle
    Figure img01010001
    REVENDICATIONS 1) Produits de formule (I)
    ou une simple liaison avec R7, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle éventuellement substitués et R8 est choisi parmi les valeurs de R7 à l'exception de l'atome d'hydrogène, les atomes de soufre étant éventuellement oxydés en sulfoxyde ou sulfone, R4 représente l'atome d'hydrogène on est choisi parmi les valeurs de R3 et R5, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
    Figure img01020002
  2. 2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle
    Figure img01020003
    représente soit
    Figure img01030001
    soit
    Figure img01030002
    soit
    Figure img01030003
    et R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux aikyle, aryle, arylalkyle et alkylaryle, ces radicaux étant éventuellement substitués et tels que le radical aryle y représente un radical phényle, pyridyle ou tétrazolyle, R3, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis parmi le radical céto, le radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, alcoxy et aryloxy éventuellement substitué, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, carboxy libre, estérifié, salifié ou amidifié, aîkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle éventuellement substitués, amino, mono- ou dialkylamino dont le ou les radicaux alkyle sont éventuellement substitués, acylamino et le radical -(NH)m-SO2-W dans lequel m représente les valeurs 0 ou 1,
    W représente -NH-R7,
    Figure img01030004
    ou une simple liaison avec R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle éventuellement substitués et R8 est choisi parmi les valeurs de R7 à l'exception de l'atome d'hy drogène, les atomes de soufre étant éventuellement oxydés en sulfoxyde ou sulfone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  3. 3) Les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 et 2 dans laquelle le ou les substituants que peuvent porter les radicaux alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, alcoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, sont choisis parmi i) les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, carbamoyle éventuellement substitué, acyle, acyloxy, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents, le radical méthylène dioxo, ii) les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié ou éthérifié et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, iii) les radicaux aryle et arylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, les atomes de soufre étant éventuellement oxydés en sulfoxyde ou sulfone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  4. 4) Les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 3 dans laquelle le ou les substituants que peuvent porter les radicaux aikyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, aîcoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, sont choisis parmi i) les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié ou éthérifié, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical méthylène dioxo, le radical nitro, ii) les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  5. 5) Les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4 dans laquelle R1 et R2 sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, phényle et ben- zyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, méthylène dioxo et alcoxy lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,
    R3 représente les radicaux céto ; hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; amino mono ou dialkylamino ; acylamino ; phénylsulfonamide et alkylphénylsulfonamide,
    R5 représente il un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène de préférence fluor, ii) alkylthio, iii) les radicaux phényle, tétrazolyle, benzyle, benzylidène, phénylthio et benzylthio, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié ou éthérifié, nitro, méthylène dioxo, carboxy libre, salifié ou estérifié, et alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, iiii) un radical céto, hydroxyle libre, salifié ou éthérifié et alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,
    R4 représente les valeurs indiquées pour R5 à l'exception des radicaux alkyle et céto, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  6. 6) Les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, hydroxyle libre, salifié ou estérifié, benzyle ou benzylidène éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux méthylène dioxo, hydroxyle libre, salifié ou étherifié et alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  7. 7) Les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, répondant aux produits de formules (A), (B1), (B2) , (B3) , (C1) et (C2)
    Figure img01060001
    dans laquelle R3A représente un radical céto ; hydroxyle libre, salifié ou estérifié ; alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; amino ; mono- ou dialkylamino ; acylamino ; phénylsufonamide ou alkylphénylsulfonamide, et R2, R4 et R5 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3,
    Figure img01070001
    dans lesquelles R1, R2, R4 et R5 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3, et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
    Figure img01080001
    dans lesquelles R1, R2, R3 et R5 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3 et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  8. 8) Les produits - acide 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-((3-méthoxy- phényl) méthyl)-3-(trifluorométhyl) 1H-pyrazol-5-yl) oxy) acétique, - 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-((4-méthoxyphényl) méthyl) -3-(trifluorométhyl) -lH-pyrazol-5-ol, - 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-((3-méthoxyphényl) méthyl) -3- (pentafluoroéthyl) -1H-pyrazol-5-ol, - N-(4-((benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-((3-méthoxyphényl) méthyl) -3- (phényl) -lH-imidazol-5-yl) -4-méthyl-benzènesul- fonamide, - acide 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-5-hydroxy 3 (trifluorométhyl)-1H-pyrazol-l-yl) méthyl)-3-méthoxy phénoxyacétique.
  9. 9) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que, soit l'on fait réagir un produit de formule (IIG)
    Figure img01090001
    dans laquelle R'3 et R'5 ont les significations indiquées à la revendication 1 pour R3 et R5 à l'exception du radical céto dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec un produit de formule (III) R' 4X (III) dans laquelle R'4 a la signification indiquée à la revendication 1, pour R4 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et X représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule (IVG)
    Figure img01090002
    dans laquelle R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec un dérivé d'hydrazine de formule (V)
    R'2-NH-NH2 (V) ou avec un sel de ce dérivé d'hydrazine, dans laquelle R'2 a la signification indiquée à la revendication 1, pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (IG1)
    Figure img01100001
    dans laquelle R'21 R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IG1) que lorsque R'5 représente un radical hydroxyle, l'on peut faire réagir avec un produit de formule (XX)
    R' 1-X1 (XX) dans laquelle X1 représente un groupement réactif et R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un produit de formule (IG2) ::
    Figure img01100002
    dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IVG) que lorsque R'3 représente un radical carboxy libre ou estérifié, l'on peut faire réagir avec un dérivé d'hydrazine de formule (V') NH2-NH-R 1 (V') dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir le produit de formule (IG3)
    Figure img01110001
    dans laquelle R'1, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle, soit l'on fait réagir un produit de formule (IXG)
    Figure img01110002
    dans laquelle R'5 a la signification indiquée ci-dessus, avec le produit de formule (III) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XG)
    Figure img01110003
    dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées cidessus que l'on fait réagir avec le produit de formule (V) pour obtenir le produit de formule (IG4)
    Figure img01110004
    dans laquelle R'1, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (in1) (IG2)' (IG3) et (IG4) que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque a) une réaction d'estérification de fonction acide ou hydroxyle, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction ester en fonction acyle, d) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, e) une réaction de transformation de fonction acide en fonction amide, puis éventuellement en fonction thioamide, f) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, g) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy éventuellement substituée, h) une réaction d'oxydation de fonction hydroxyle en fonction aldéhyde, acide ou cétone, i) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle, j) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, k) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, 1) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio ou arylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, m) une réaction de transformation de fonction amine en fonction correspondante alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl- et arylsulfonamide et aminosulfonyle éventuellement substitués, n) une réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo, o) une réaction de transformation de fonction acide en fonction
    Figure img01130001
    éventuellement salifié, p) une réaction de transformation de la fonction p-cétosulfoxyde en fonction a-céto thio ester, q) une réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, r) une réaction d'éthérification de la fonction hydroxyle, s) une réaction de transformation de la fonction ester en radical hydroxyalkyle ou alcoxyalkyle puis si désiré en radical alkyle, t) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, u) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, v) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, w) une réaction de clivage de la fonction méthylène dioxo en fonction dihydroxyle, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
  10. 10) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que a) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle l'un des substituants R3 ou R5 représente un radical hydroxy libre, éthérifié, estérifié ou salifié ou un radical céto, ou bien l'on traite un produit de formule (II)
    Figure img01130002
    dans laquelle R' représente un reste ester de préférence alkyle et R'5 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R5 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec un produit de formule (III)
    R' 4X (III) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R'4 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R4 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, à l'exception des valeurs hydroxyle libre, éthérifié ou estérifié pour obtenir un produit de formule (IV) :
    Figure img01140001
    dans laquelle R', R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec un dérivé de l'hydrazine de formule (V)
    R'2-NH-NH2 (V) ou un sel de ce dérivé de l'hydrazine dans laquelle R'2 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (val)
    Figure img01140002
    dans laquelle R'2, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que lorsque R'2 représente un atome d'hydrogène, l'on peut traiter avec un produit de formule (XX)
    R 1 X1 (XX) dans laquelle R'1 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et X1 représente un groupement réactif, pour obtenir le produit de formule (Ia2)
    Figure img01150001
    dans laquelle R'1, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien l'on traite le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus soit par le produit de formule (II) telle que définie cidessus, soit par un produit de formule (VII)
    R'5-C--C-CO2R' (VII) dans laquelle R' et R'5 ont les significations indiquées cidessus, pour obtenir un produit de formule (VI)
    Figure img01150002
    dans laquelle R'2 et R'5 ont les significations indiquées ci dessus, produit de formule (VI) que l'on traite par un produit de formule (VIII)
    R"4 -CHO (VIII) dans laquelle R"4 représente un radical aikyle, aryle, arylalkyle ou alkylaryle éventuellement substitués, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir, après hydrogénation, un produit de formule (1a3)
    Figure img01160001
    dans laquelle R'2, R"4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, b) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle l'un des substituants R3 ou R5 représente un radical amino, mono ou dialkylamino, le ou les radicaux alkyle étant éventuellement substitués, l'on traite un produit de formule (IX)
    R' 5-CO-CH2-CN (IX) dans laquelle R'5 a la signification indiquée ci-dessus, ou bien par un produit de formule (III) telle que définie cidessus, pour obtenir un produit de formule (X)
    Figure img01160002
    dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci dessus, ou bien par un produit de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XI)
    Figure img01170001
    dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées cidessus, que l'on traite ensuite par un agent d'hydrogénation pour obtenir un produit de formule (XII)
    Figure img01170002
    dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées cidessus, produits de formules (X) et (XII) telles que définies cidessus que l'on traite par le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (Ia4)
    Figure img01170003
    dans laquelle R'2 et R'5 ont les significations indiquées cidessus, et R4a représente -R'4 ou -CH2-R"4 tels que définis ci-dessus, c) pour préparer les produits de formule (I), dans laquelle l'un des substituants R3 ou R5 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié, ou bien l'on traite le produit de formule (IIc)
    Figure img01180001
    par un dérivé de l'hydroxylamine de formule H2N-O-alk dans laquelle alk représente un radical alkyle pour obtenir le produit de formule (XIII)
    Figure img01180002
    dans laquelle R', R'5 et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec le produit de formule (III) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XIV)
    Figure img01180003
    dans laquelle R', R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec le dérivé d'hydrazine de formule (V) telle que définie ci-dessus pour obtenir un produit de formule (Ib1) ou (Ib2)
    Figure img01180004
    dans laquelle R', R'2 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, qui par des réactions usuelles permet, si désiré, d'obtenir le produit de formule (Ibl) telle que définie ci dessus, d) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle R4 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié,
    Figure img01210003
    dans laquelle R', R", R'2 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par une base forte pour obtenir un produit de formule (Ib3)
    Figure img01210002
    R' 2-X1 (XX') dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus et X1 représente un groupement réactif, pour obtenir un produit de formule (XXI)
    dans laquelle R', R" et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec un produit de formule (XX')
    Figure img01210001
    H2N-NH-CH2-CO2R" (XVIII) dans laquelle R" identique ou différent de R' est choisi parmi les mêmes valeurs, pour obtenir un produit de formule (XIX)
    dans laquelle R' et R'5 ont les significations indiquées cidessus, par un dérivé de l'hydrazine de formule (XVIII)
    Figure img01200002
    dans laquelle R'21 R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que si désiré, l'on soumet à une réaction d'hydrolyse pour obtenir le produit de formule (Ib1) telle que définie ci-dessus, ou bien pour obtenir les produits correspondants dans lesquels R4 représente un radical hydroxyle libre, éthérifié ou estérifié, l'on traite un produit de formule (XVII)
    Figure img01200001
    dans laquelle R', R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien pour obtenir les produits de formule (Ib1) telle que définie ci-dessus, l'on soumet les produits de formules (in1), (Ia3) et (Ia4) telles que définies ci-dessus d'abord à une transformation des radicaux hydroxyle ou amino en radicaux halogène ou pseudo halogène puis à une réaction avec le composé de formule M-C--N dans laquelle M représente un métal, pour obtenir le produit de formule (Ia6) ::
    Figure img01190003
    dans laquelle R', R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (I,5)
    Figure img01190002
    R' 3-CO-CH2-CO-CO2R' (XV) dans laquelle R'3 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R3 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec le produit de formule (III) telle que défini ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XVI)
    dans lesquelles R', R'1, R' 2' R '4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, R'1 et R'2 étant ici identiques, ou bien l'on fait agir un produit de formule (XV)
    Figure img01190001
    éventuellement salifié, p) une réaction de transformation de la fonction P-céto- sulfoxyde en fonction a-céto thio ester, q) une réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, r) une réaction d'éthérification de la fonction hydroxyle, s) une réaction de transformation de la fonction ester en radical hydroxyalkyle ou alcoxyalkyle puis en dérivé en radical alkyle, t) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, u) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, v) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, w) une réaction de clivage de la fonction méthylène dioxo en fonction dihydroxyle, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
    Figure img01270001
    R'3 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ia5), (Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1), (I'c1), (Ic2) et (Id) telles que définies ci-dessus, que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque a) une réaction d'estérification de fonction acide ou hydroxyle, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction ester en fonction acyle, d) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, e) une réaction de transformation de fonction acide en fonction amide, puis éventuellement en fonction thioamide, f) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, g) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy éventuellement substituée, h) une réaction d'oxydation de fonction hydroxyle en fonction aldéhyde, acide ou cétone, i) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle, j) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, k) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, 1) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio ou arylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, m) une réaction de transformation de fonction amine, en fonction correspondante alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl- et arylsulfonamide et aminosulfonyle éventuellement substitués, n) une réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo, o) une réaction de transformation de fonction acide en fonction
    dans laquelle R4b représente, le cas échéant, hydroxyle, carboxy, R'4 ou R4a tels que définis ci-dessus et R'1, R'2 et
    Figure img01250003
    dans laquelle R', R'2, R'3 Rd et S ont les significations indiquées ci-dessus, e) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont tous les deux différents d'un atome d'hydrogène, l'on fait réagir un produit de formule (XX) ou (XX') telles que définies ci-dessus, avec un produit de formule (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1), (I'c1) ou (Ic2) telles que définies ci-dessus et dans lesquelles R'5 représente un radical hydroxyle, pour obtenir les produits correspondants de formule (Id)
    Figure img01250002
    dans laquelle R', R'3 et Rd ont les significations indiquées ci-dessus et S représente un atome de soufre, que l'on traite avec un produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (I',1)
    Figure img01250001
    Rd-X (XXd) dans laquelle Rd représente un radical alkyle ou arylalkyle éventuellement substitués et X représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (XXIII')
    dans laquelle R', R'1, R'2r R'3 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien avec du disulfure de carbone et un produit de formule (XXd)
    Figure img01240001
    R'5-M' (XXVIII) dans laquelle R'5 a la signification indiquée ci-dessus et M' représente un métal, pour obtenir les produits de formules (IC1) et (Ic2) ::
    dans laquelle R', R'1, R'2r R'3 et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, sur lesquelles on fait agir un produit de formule (XXVIII)
    Figure img01230002
    R' 1-X1 (XX) ou R'2-X1 (XX') dans laquelle R'1, R'2 et X1 ont les significations indiquées ci-dessus, R'1 et R'2 étant identiques ou différents, pour obtenir les produits de formules (XXVI) et (XXVII)
    dans laquelle R' et R'3 ont les significations indiquées cidessus, et Hal représente un atome d'halogène, que l'on traite par le produit de formule (XX) ou (XX')
    Figure img01230001
    dans laquelle R' et R'3 ont les significations indiquées ci dessus, que l'on traite par un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (XXV)
    Figure img01220003
    dans laquelle R', R'3, alk1 et alk2 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XXIV)
    Figure img01220002
    dans laquelle alkl, alk2, alk3 et alk4, identiques ou différents, représentent un radical alkyle pour obtenir un produit de formule (XXIII)
    Figure img01220001
    R'3-CO-CH2-CO2R' (11') dans laquelle R' et R'3 ont les significations indiquées cidessus, ou bien avec un produit de formule (XXII)
    l'on fait réagir un produit de formule (II')
  11. 11) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
  12. 12) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telles que définies aux revendications 2 à 8, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formules (I).
  13. 13) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que défini nis à l'une quelconque des revendications 11 et 12.
  14. 14) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (VI), (XXIV), (XXV), (XXVI) et (XXVII).
  15. 15) Utilisation des produits de formule (I) telle que défini nies aux revendications 1 à 8, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs de 1' endothéline.
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