WO1996012706A1 - Nouveaux derives de pyrazolones et pyrazoles acides utiles comme antagonistes pour les recepteurs a l'endotheline - Google Patents

Nouveaux derives de pyrazolones et pyrazoles acides utiles comme antagonistes pour les recepteurs a l'endotheline Download PDF

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WO1996012706A1
WO1996012706A1 PCT/FR1995/001386 FR9501386W WO9612706A1 WO 1996012706 A1 WO1996012706 A1 WO 1996012706A1 FR 9501386 W FR9501386 W FR 9501386W WO 9612706 A1 WO9612706 A1 WO 9612706A1
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formula
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radical
products
methyl
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PCT/FR1995/001386
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English (en)
Inventor
Michel Fortin
Jidong Zhang
Original Assignee
Roussel Uclaf
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of acid pyrazolones and pyrazoles, their preparation process and the new intermediates obtained, their application as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them.
  • R 1 and R 2 are chosen from the hydrogen atom and optionally substituted alkyl, aryl, arylalkyl and alkylaryl radicals,
  • W represents -R 7 , -NH-R 7 ,
  • R 7 represents an atom
  • R 8 is chosen from the values of R 7 with the exception of the hydrogen atom, the sulfur atoms being optionally oxidized to the sulfoxide or sulfone, or else one of R 3 , R 4 and R 5 represents a hydrogen atom, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral acids and organic or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • R 1 and R 2 are chosen from the hydrogen atom and the alkyl, aryl, arylalkyl radicals and alkylaryl, these radicals being optionally substituted and such that the aryl radical y represents a phenyl, pyridyl or tetrazolyl radical, R 3 , R 4 and R 5 , identical or different, are chosen from the keto radical, the radical
  • R 7 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl or aryl radical and R 8 is chosen from the values of R 7 with the exception of the hydrogen atom, the sulfur atoms being optionally oxidized to sulfoxide or sulfone, or else one of R 3 , R 4 and R 5 represents a hydrogen atom,
  • At least one of R 3 and R 5 represents the keto radical.
  • alkyl designates a linear or branched alkyl radical, having at most 12 carbon atoms, such as for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl radicals , sec-butyl, tert-butyl, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, additiono-pentyle, hexyle, iso-hexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, phenomenonyle, undécyle, dodécyle.
  • alkyl radicals having at most 4 carbon atoms and in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl radicals.
  • alkoxy designates a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and preferably 4 such as preferably the methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy radicals, but also linear, secondary or tertiary butoxy.
  • aryl is meant carbocyclic aryl radicals such as phenyl or naphthyl or heterocyclic aryl monocyclic with 5 or 6 members or consisting of condensed rings of 8 to 14 members, comprising one or more heteroatoms preferably chosen from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • 5-membered heterocyclic aryls mention may be made of the furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl radicals.
  • 6-membered heterocyclic aryls that may be mentioned are the pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl radicals, pyrazinyl.
  • phenyl, tetrazolyl and pyridyl radicals are preferred.
  • arylalkyl and alkylaryl is meant the radicals resulting from the combination of the alkyl radicals and the aryl radicals mentioned above; as examples of such arylalkyl radicals, mention may be made of benzyl, phenylethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, naphthylmethyl, indenylmethyl, thienylmethyl such as 2-thienylmethyl, furylmethyl such as furfuryl, pyridylmethyl, pyridylmethyl, pyridylmethyl as
  • alkylaryl radicals examples include methylphenyl, dimethylphenyl or trimethylphenyl radicals, it being understood that in the non-exhaustive list of examples of radicals as mentioned above, the alkyl radical can be represented by methyl as well as by the radicals ethyl, propyl or butyl such as, for example, in phenylalkyl radicals such as phenylpropyl, phenylbutyl or alkylphenyl such as ethylphenyl or propylphenyl.
  • Benzyl, phenylethyl, pyridylmethyl, pyridylethyl or tetrazolylmethyl radicals are preferred.
  • halogen is understood, of course, the atoms of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Chlorine, bromine or fluorine atoms are preferred.
  • alkyl radicals substituted by one or more halogens or haloalkyl there may be mentioned the monofluoro-, chloro-, bromo- or iodomethyl or -ethyl, difluoro-, dichloro-, dibromo- or trifluoromethyl or even pentafluoroethyl radicals.
  • alkoxy radicals substituted by one or more halogens or haloalkoxy mention may be made of the bromoethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy or even pentafluoroethoxy radicals.
  • alkoxy radicals substituted by one or more aryl or arylalkoxy radicals may mention the radicals in which the aryl radical and the alkoxy radical represent the radicals as defined above, for example in benzyloxy, phenylethoxy or phenylisopropoxy.
  • substituted aryl or aralkyl radicals mention may be made, in a non-exhaustive manner, of those in which the aryl radical and in particular phenyl is substituted in the ortho, meta or para position, by a fluorine or chlorine atom or by a methoxy radical, nitro, trifluoromethyl, trifluoroethyl or pentafluoroethyl or also carries a methylene dioxo radical, the phenyl radical possibly being substituted by one or more of these radicals.
  • acyl radical preferably means a radical having at most 7 carbon atoms such as the formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl radical, but may also represent a valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl or carbamoyl radical.
  • acyloxy radical is meant the radicals in which the acyl radicals have the meaning indicated above and for example the formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy or benzoyloxy radicals.
  • aryloxy radical preferably designates the radicals in which the aryl radical is as defined above, for example in phenoxy,
  • arylthio radical preferably designates the radicals in which the aryl radical represents the radicals as defined above, for example in phenylthio, pyridylthio or pyrimidylthio, imidazolylthio or N-methylimidazolylthio,
  • alkylthio radical preferably designates the radicals in which the alkyl radical is as defined above, for example in methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio or isohexylthio;
  • the alkylthio radical is optionally substituted as for example in hydroxymethylthio, aminoethylthio, haloalkylthio such as preferably bromoethylthio, trifluoromethylthio, trifluoroethylthio or also pentafluoroethylthio, arylalkylthio such as by benzylthio or phenethylthio example.
  • the sulfur atoms may not be oxidized as in the alkylthio or arylthio radicals or, on the contrary, may be oxidized to give the alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, or arylsulfonyl radicals:
  • alkylsulfinyl and alkylsulfonyl denote the radicals in which the alkyl radical is chosen, for example, from the values indicated above for the alkyl radical such as for example the methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl or ethylsulfonyl radicals,
  • arylsulfinyl and arylsulfonyl denotes the arylthio radicals, in which the aryl radical is chosen, for example, from the values indicated above for the aryl radical such as for example the phenyl-sulfinyl or -sulfonyl, pyridyl-sulfinyl or -sulfonyl radicals, pyrimidyl-sulfinyl or sulfonyl, imidazolyl-sulfinyl or -sulfonyl or N-methylimidazolyl-sulfinyl or -sulfonyl.
  • the carboxy radical (s) of the products of formula (I) can be salified, amidified or esterified by various groups known to those skilled in the art.
  • esterified carboxy is meant for example the alkyloxycarbonyl radicals such as for example the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, n-butyl-, tert-butyloxycarbonyl, or even benzyloxycarbonyl radicals, these alkyl radicals being able to be substituted by one or more radicals chosen for example from atoms of halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, alkyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals, such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
  • alkyloxycarbonyl radicals such as for example the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, n-butyl-, tert-butyloxycarbonyl, or even benz
  • radicals formed with easily cleavable ester residues such as the methoxymethyl and ethoxymethyl radicals; acyloxyalkyl radicals such as pivaloyloxymethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxymethyl or acetoxyethyl; alkylalkylcarbonyloxyalkyl radicals such as methoxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals, isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
  • ester radicals can be found by example in European patent EP 0 034 536.
  • Amidified carboxy means groups of the type in which the radicals R A and R B which are identical or different represent a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl radicals or tert-butyl.
  • radical represents the radical
  • the radical can also represent
  • heterocycle which may or may not have an additional heteroatom.
  • Mention may be made of the pyrrolyl, imidazolyl, indolyl, piperidino, morpholino, piperazinyl radicals.
  • the piperidino, morpholino or piperazinyl radicals optionally substituted or the second nitrogen atom, as for example in methylpiperazinyl, fluoromethylpiperazinyl, ethylpiperazinyl, propylpiperazinyl, phenylpiperazinyl or benzylpiperazinyl: in the latter two radicals, the phenyl and benzyl radicals can be substituted, as for example in chlorophenyl or trifluorophenyl.
  • salified carboxy is meant the salts formed for example with an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium. Mention may also be made of the salts formed with organic bases such as methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine.
  • organic bases such as methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N
  • the sodium salt is preferred.
  • alkyl radicals possibly interrupted by a heteroatom chosen from sulfur, oxygen or nitrogen atoms means radicals comprising one or more of these atoms, which are identical or different in their structure, these heteroatoms obviously being unable to be located at the end of the radical. Mention may be made, for example, of alkoxyalkyl radicals such as methoxymethyl, methoxyethyl or propyloxypropyl, alkoxyalkoxyalkyl radicals such as methoxyethoxymethyl or alternatively alkylthioalkyl radicals such as for example propylthiopropyl, propylthioethyl or methylthiomethyl.
  • estersified, etherified or protected hydroxyl radical means respectively the radicals
  • ⁇ 1 , ⁇ 2 and ⁇ 3 represent in particular an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or arylalkyl radical, having at most 12 carbon atoms and optionally substituted as it is defined above in particular for R 3 .
  • protective group P as well as the formation of the protected hydroxyl radical, are given in particular in the usual book of those skilled in the art: Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, printed in 1981 by Wiley- Interscience Publishers, John Wiley & Sons.
  • the hydroxyl radical protection group which P can represent can be chosen from the list below:
  • carbamoyl and amino radicals which may represent or carry one or more of the radicals defined in the products of formula (I) and in what follows, denote radicals unsubstituted or substituted in particular by alkyl radicals as defined above to give the monoalkyl- or dialkyl-amino or -carbamoyl radicals in which the alkyl radicals are optionally substituted and as defined above and below.
  • the substituted carbamoyl radical denotes the Nmonoalkylcarbamoyl groups such as N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl; N, N-dialkyl carbamoyl, such as N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl; N- (hydroxyalkyl carbamoyl, such as N- (hydroxyethyl) carbamoyl; phenylcarbamoyl;
  • pyridylcarbamoyl benzylcarbamoyl; N-methyl N-phenylcarbamoyl; pyridylmethylcarbamoyl.
  • the substituted amino radical designates the mono or dialkylamino radicals in which the alkyl radical or radicals have the meaning indicated above and represent in particular the methylamino, ethylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino or methylethylamino radicals; in these radicals, the alkyl radicals are themselves optionally substituted as indicated above, in particular by one or more radicals chosen from halogen atoms and the hydroxyl, alkoxy, cyano, free, salified, esterified or amidified carboxy radicals, and represent in particular the hydroxyalkyl-, cyanoalkyl-, carboxyalkyl- or alkoxyalkylamino radicals such as for example methoxymethylamino, methoxyethylamino or ethoxyethylamino.
  • the substituted amino radical may also be an alkoxycarbonylamino radical, such as in particular tert-butyloxycarbonylamino or benzyloxycarbonylamino or an acylamino radical in which the acyl radical represents an alkylcarbonyl or arylcarbonyl radical such as in particular in acetylamino or benzoylamino radicals.
  • an alkoxycarbonylamino radical such as in particular tert-butyloxycarbonylamino or benzyloxycarbonylamino
  • an acylamino radical in which the acyl radical represents an alkylcarbonyl or arylcarbonyl radical such as in particular in acetylamino or benzoylamino radicals.
  • amino and carbamoyl radicals can in particular be substituted by alkenyl radicals such as allyl, alkanoyl such as pivaloyl, aryl, arylalkyl, alkyl- and arylsulfonamide and aryl- or alkylsulfonyl as defined above and below.
  • alkenyl radicals such as allyl, alkanoyl such as pivaloyl, aryl, arylalkyl, alkyl- and arylsulfonamide and aryl- or alkylsulfonyl as defined above and below.
  • arylsulfonylamino radicals in which the arylsulfonyl radical represents, for example, the paratoluene sulfonyl radical.
  • W can represent in particular the following radicals:
  • V represents a single bond or the radicals -NH- and -O-
  • V 1 and V 2 identical or different represent a hydrogen atom, a halogen atom in particular chlorine or fluorine and an alkoxy radical in particular methoxy
  • V 4 represents a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl or aryl radical such as in particular methyl, ethyl, propyl, butyl, vinyl, allyl, phenyl or pyridyl.
  • W can thus represent for example and in a non-exhaustive way the radicals:
  • the addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, formic, benzoic acids, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as for example methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, alkylldisulfonic acids such as for example methanedisulfonic acid, alpha acid, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfunic acids such as benzenesulfonic acid and aryldisulfonic acids.
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above, in which the substituent or substituents which the alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, alkaryl, aryloxy, alkylthio, arylthio radicals, arylalkylthio, are chosen from:
  • alkyl, cycloalkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and free, salified or etherified hydroxyl radicals and free, salified, esterified or amidified carboxy radicals,
  • aryl and arylthio radicals themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, free, salified or esterified carboxy and tetrazolyl radicals, the sulfur atoms being optionally oxidized to sulfoxide or sulfone, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • the present invention more particularly relates to the products of formula (I) as defined above, in which the substituent or substituents which the alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, arylalkylthio radicals are chosen from:
  • the present invention relates very particularly to the products of formula (I) as defined above, in which R 1 and R 2 are chosen from the hydrogen atom and the alkyl, cycloalkyl, phenyl and benzyl radicals even uly substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and free, salified, esterified or etherified hydroxyl radicals, free carboxy, salified, esterified or amidified radicals, dioxolannyl, adamantyl, benzodioxolannyl, tetrazolyl, methylene dioxo, cycloalkyl, naphthyl and the isoxazole, alkyl, alkenyl and alkoxy radicals, the latter being themselves optionally substituted by a free, salified, esterified or etherified hydroxyl radical or a free, salified, esterified or amidified carboxy radical,
  • R 3 represents a hydrogen atom, the keto radicals
  • phenylsulfonamide alkylsulfonamide, alkylphenylsulfonamide, phenylthiourea, alkylthio and benzylthio, the latter two being optionally substituted by a hydroxyl radical free, salified, esterified or etherified or with a free, salified, esterified or amidified carboxy radical,
  • R 5 represents:
  • alkyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, preferably fluorine,
  • phenyl, tetrazolyl, benzyl, benzylidene, phenylthio and benzylthio radicals optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and free, salified or etherified hydroxyl radicals, nitro, methylene dioxo, free carboxy, salified or esterified, and alkoxy optionally substituted by a free, salified or etherified hydroxyl radical or a free, salified, esterified or amidified carboxy radical,
  • R 4 represents an atom of hydrogen or one of the values indicated for R 5 with the exception of the alkyl and keto radicals, said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of the said products of formula (I).
  • a more particular subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above, in which R 4 represents a hydrogen atom or a free, salified or esterified carboxy radical, free hydroxyl, salified or esterified, benzyl or benzylidene optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and methylene dioxo, free, salified or etherified hydroxyl radicals and alkoxy optionally substituted by a free, salified or etherified hydroxyl radical or a free, salified or esterified carboxy radical or amidified, said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • the present invention more specifically relates to the products of formula (I) as defined above, corresponding to the products of formulas (A), (B 1 ), (B 2 ), (B 3 ), (C 1 ) and (C 2 ):
  • R 3A represents a keto radical; free, salified or esterified hydroxyl; alkoxy optionally substituted by a free, salified or etherified hydroxyl radical or a free, salified, esterified or amidified carboxy radical;
  • R 2 , R 4 and R 5 have the meanings indicated above:
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 have the meanings indicated above, and Z represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 5 have the meanings indicated above, and Z represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • the subject of the present invention is therefore the products:
  • the present invention also relates to the process for preparing the products of formula (I) as defined above, characterized in that,
  • R ' 4 has the meaning indicated above, for R 4 in which the possible reactive functions are optionally protected with the exception of the free, etherified or esterified hydroxy value and X represents a halogen atom to obtain a product of formula (IV G ):
  • R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 have the meanings indicated above,
  • R ' 1 , R' 3 , R ' 4 and R' 5 have the meanings indicated above and Z represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R ' 1 , R' 4 and R ' 5 have the meanings
  • a subject of the present invention is therefore the process for preparing the products of formula (I) as defined above, characterized in that:
  • R ′ represents an ester residue, preferably alkyl and R ′ 5 has the meaning indicated above for R 5 in which the possible reactive functions are optionally protected, with a product of formula (III):
  • R " 4 represents an optionally substituted alkyl, aryl, arylalkyl or alkylaryl radical, in which the possible reactive functions are optionally protected, to obtain, after hydrogenation, a product of formula (I a3 ):
  • R ' 2 and R' 5 have the meanings indicated above, and R 4a represents -R ' 4 or -CH 2 -R " 4 as defined above,
  • R ', R' 1 , R ' 2 , R' 4 and R ' 5 have the significant tions indicated above, R ' 1 and R' 2 being identical here, or else a product of formula (XV) is made to act:
  • R ', R' 2 , R ' 3 and R' 4 have the meanings indicated above,
  • R ' 2 , R' 4 and R ' 5 have the meanings indicated above, that if desired, subjected to a hydrolysis reaction to obtain the product of formula (I b1 ) as defined above above,
  • T represents an oxygen or sulfur atom to obtain the product of formula (XVI) as defined above in which R ' 4 represents the group -T-aryl such as defined above, R ' 3 represents an alkoxy radical and R' represents an alkyl radical, product of formula (XVI) which is subjected to the reactions indicated above to obtain the product of formula (Ia 5 ) in which R ' 4 represents the group -T-aryl,
  • alk 1 , alk 2 , alk 3 and alk 4 identical or different, represent an alkyl radical to obtain a product of formula (XXIII):
  • R ', R' 1 , R ' 2 , R' 3 and R ' 5 have the meanings indicated above,
  • R ', R' 3 and R d have the meanings indicated above and S represents a sulfur atom, which is treated with a product of formula (V) as defined above, to obtain the product of formula (I ' c1 ):
  • R 4b represents, where appropriate a hydroxyl or carboxy radical, R ' 4 or R 4a as defined above and R' 1 , R ' 2 and R' 3 have the meanings indicated above,
  • the action of the products of formula (III) on the products of formula (IIG), (II), (II c ) or (XV) is carried out in the presence of a strong base or of a carbonate: one can operate by example in the presence of sodium hydride or ethylate in an aprotic solvent such as toluene or also in the presence of sodium or potassium carbonate for example in dimethylformamide.
  • X preferably represents a chlorine, bromine or iodine atom.
  • the action of the products of formula (V) on the products of formula (IV G ), (IV) or (II) can be carried out in the presence of an acid such as acetic acid at reflux or in an alcohol such than methanol or ethanol.
  • reaction of the product of formula (V) with the product of formula (VII) can be carried out for example in an alcohol such as in particular ethanol.
  • the action of the product of formula (VIII) on the product of formula (VI) is preferably carried out in the presence of zinc chloride in an aprotic solvent such as toluene, dioxane or even acetonitrile.
  • an aprotic solvent such as toluene, dioxane or even acetonitrile.
  • R ' 2 , R " 4 and R' 5 have the meanings indicated above, which are treated with a hydrogenating agent preferably hydrogen on palladium, to obtain the product of formula (I a3 ) .
  • reaction of the product of formula (IX) with the product of formula (VIII) can be carried out in a solvent such as, for example, toluene or dioxane in the presence of anhydrous zinc chloride.
  • the hydrogenation of the product of formula (XI) into the product of formula (XII) can be carried out according to the usual conditions such as in particular on palladium in a solvent such as methanol.
  • reaction of the product of formula (X G ), (X) or (XII) with the product of formula (V) to obtain respectively the product of formula (I G4 ) or (I a4 ) can be produced in a solvent such as for example ethanol in the presence of a strong base such as for example sodium hydroxide especially when the hydrazine derivative of formula (V) is in the form of the hydrochloride.
  • a solvent such as for example ethanol
  • a strong base such as for example sodium hydroxide especially when the hydrazine derivative of formula (V) is in the form of the hydrochloride.
  • reaction of the product of formula (II c ) with a hydroxylamine derivative such as in particular methoxyamine can be carried out in an alcohol such as for example ethanol under nitrogen.
  • reaction of the product of formula (XIII) thus obtained with a product of formula (III) can be carried out for example in an anhydrous solvent such as dimethylformamide in the presence of a weak base such as for example sodium or potassium carbonate and potassium iodide.
  • a weak base such as for example sodium or potassium carbonate and potassium iodide.
  • the reaction of the product of formula (XIV) with the product of formula (V) to obtain the products of formula (I b1 ) or (I b2 ), can be carried out for example in a mixture of ethanol and methoxyethanol preferably with hot. A mixture of (I b1 ) and (I b2 ) can thus be obtained.
  • the reaction of the product of formula (XVI) with the product of formula (V) to obtain the product of formula (I a5 ) can be carried out in a solvent such as for example ethanol at reflux.
  • the reaction of the product of formula (I a1 ), (I a3 ) or (I a4 ) with the compound of formula MC ⁇ N in which M represents a metal chosen from sodium, lithium, potassium or copper to obtain the product of formula (I a6 ), can be produced for example by the action of potassium cyanide in a solvent such as dimethylformamide, it being understood that beforehand the OH radical of the products of formulas (I a1 ) and (I a3 ) is transformed into a halogen atom for example by action of phosphorus oxychloride or -bromide and the NH 2 radical of the product of formula (I a4 ) is transformed into diazanium by action of sodium nitrite in the presence of a mineral acid such as for example hydrochloric acid.
  • a mineral acid such as for example hydrochloric acid
  • the action of the products of formula (XVII) on the hydrazine derivative of formula (XVIII) can be carried out for example in the presence of acetic acid at reflux in ethanol.
  • the reaction can be carried out in the presence of ammonia.
  • reaction of the product of formula (XIX) with the product of formula (XX ') can be carried out for example in a solvent such as dimethylformamide in the presence of a weak base such as sodium or potassium bicarbonate and iodide of sodium.
  • a weak base such as sodium or potassium bicarbonate and iodide of sodium.
  • the transformation of the product of formula (XXI) into the product of formula (I b3 ) can be carried out for example in the presence of a strong base such as sodium ethylate for example at reflux in ethanol.
  • reaction of the product of formula (II ') with the product of formula (XXII) to obtain the product of formula (XXIII) can be carried out by simple bringing together of the two products, preferably hot.
  • reaction of the product of formula (II ') with the product of formula (XX d ) and carbon disulfide to obtain the product of formula (XXIII') can be carried out in the presence of potassium fluoride on alumina.
  • reaction of the product of formula (V) with the product of formula (XXIII) or (XXIII ') to respectively obtain the product of formula (XXIV) or (I' c1 ) can be carried out as indicated above, in particular in l ethanol.
  • the halogenation of the product of formula (XXIV) into the product of formula (XXV) can be carried out under the usual conditions by a halogenating agent such as for example bromine in acetic acid.
  • a halogenating agent such as for example bromine in acetic acid.
  • the reaction of the product of formula (XXVI) or (XXVII) with the product of formula (XXVIII) to obtain the product of formula (I c1 ) or (I c2 ) can be carried out under the usual conditions of an organo metallic such as for example an organo-zinc, in the presence of a catalyst such as for example palladium tetrakis.
  • M ′ preferably represents magnesium or zinc: as an example of such a compound, mention may be made of iodo benzyl zinc.
  • X 1 can be a halogen atom or a pseudo-halogen such as a tosyl or a mesyl.
  • R ' 1 X 1 can also represent a sulphate, for example an alkyl sulphate such as methyl sulphate.
  • R ′ 3 therefore represents in particular the optionally substituted hydroxyl, amino and carboxy radicals as well as cyano.
  • reaction of the products of formula (XX) or (XX ') with the products of formulas (I a1 ), (I a2 ), (I a3 ), (I a4 ), (I a6 ), (I b1 ), ( I b2 ), (I b3 ), (I c1 ), (I ' c1 ) or (I c2 ), as indicated above can also be carried out under the same conditions when R' 5 is chosen from the values other that hydroxyl of R 5 as defined above in the products of formula (I).
  • R ' 1 , R' 2 , R ' 3 , R 4b and R' 5 have the meanings indicated above.
  • reaction of the product of formula (XX) with the product of formula (I G1 ) or (I a1 ) to obtain a product of formula (I G2 ) or (I a2 ) and the reaction of the product of formula (XX) or ( XX ') with the product of formula (XXV) to obtain the product of formula (XXVI) or (XXVII) can be carried out under the same conditions as those described above to obtain the product of formula (I d ).
  • hydroxyl groups can be protected for example by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyrannyl, benzyl or acetyl,
  • amino groups can be protected for example by acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in the chemistry of peptides,
  • acyl groups such as the formyl group can be protected for example in the form of cyclic or non-cyclic ketals or thiocetals such as dimethyl or diethyl ketal or ethylene dioxy ketal, or diethylthioketal or ethylenedithioketal,
  • the acid functions of the products described above can be, if desired, amidified with a primary or secondary amine, for example in methylene chloride in the presence, for example, of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • a primary or secondary amine for example in methylene chloride in the presence, for example, of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in the chemistry of peptides.
  • the halogenation reaction can in particular be a bromination by means of N-bromosuccinimide followed by a substitution reaction by coupling with an organometallic such as in particular an organostannous in the presence of a catalyst such as a derivative of palladium (Pd (dba) -CHCl 3.
  • This reaction can in particular be carried out on the product of formula (Ib 1 ) when R ′ 4 represents a hydrogen atom.
  • E 1 may represent an alkyl or aryl radical optionally substituted and optionally protected in
  • acyl function can be carried out in particular by
  • E 2 , E 3 and E 4 are chosen from the hydrogen atom, the alkyl, alkylthioaryl, alkylsulfoxide, arylsulfoxide, alkylsulfone, arylsulfone, acyl, free, salified, esterified or amidified carboxy radicals; alkyl, alkylthio and aryl being optionally substituted and optionally protected as indicated above.
  • the reaction of transformation from acid function to amide function can in particular be carried out by first forming an acid chloride according to the usual known conditions skilled in the art and for example by action of SOCl 2 followed by amidification above, or also by direct amidification of the above acid.
  • the amide thus obtained can then if desired, be transformed into thioamide by action in particular of the reagent of
  • the possible free or esterified carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function by the methods known to those skilled in the art: the possible esterified carboxy functions can be, if desired, reduced in function alcohol by methods known to those skilled in the art and in particular by lithium aluminum hydride in a solvent such as, for example, tetrahydrofuran or even dioxane or ethyl ether.
  • Any alkoxy functions such as in particular methoxy of the products described above can be, if desired, transformed into a hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as for example methylene chloride, with pyridine hydrobromide or hydrochloride or also with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoro acetic acid at reflux.
  • nitrile functions of the products described above can, if desired, be converted into tetrazolyl under the usual conditions known to a person skilled in the art such as for example by cycloaddition of a metal azide such as for example sodium azide or a trialkyltin azide on the nitrile function as indicated in the method described in the article referenced as follows:
  • Obtaining the sulfone function can be promoted by mixing the product containing an alkylthio or arylthio group with an excess of the reagent such as in particular a peracid.
  • the transformation of the sulfoxide into thiol is obtained by the PUMMERER reaction, for example in the presence of trifluoroacetic anhydride; the transformation of the substituent SH into SZ 2 can be obtained by the action of a halogen derivative Hal-Z 2, for example ethyl 6-bromohexanoate.
  • reaction of transformation from oxo function to thioxo function can be carried out in particular by the reagent of
  • reaction of transformation of acid function into tetrazolylcarboxy function can be carried out for example by prior transformation of the acid function into acid chloride as indicated above, then by action of Cu-C ⁇ N, according to the usual conditions known to those skilled in the art on the acid chloride thus obtained, the radical is thus obtained which can be transformed into a radical for example by action of the compound Sn (Bu) 3 N 3 in toluene, p) the reaction of transformation of the ⁇ keto sulfoxide function into ⁇ keto thioester function, can be carried out by bromination in a of cetosulfoxide for example by action of NBS in for example methylene chloride then by a PUMMERER reaction carried out in a mixture of trifluoroacetic acid and methylene chloride or also a mixture of sulfuric acid and dioxane.
  • the reaction for converting a carbamate into urea and in particular a sulfonylcarbamate into sulfonylurea can be carried out for example at reflux of a solvent such as, for example, toluene in the presence of the appropriate amine.
  • the phthalimido group can be eliminated by hydrazine.
  • the cleavage reaction of methylene dioxo function and dihydroxyl function can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art and in particular by action a boron derivative such as boron trichloride in methylene chloride.
  • the products of formula (I) as defined above are endowed with antagonistic properties for endotheline receptors and are thus in particular inhibitors of the effects of endotheline, in particular of vaso-constrictive and hypertensive effects induced by endotheline. There is in particular an anti-ischemic effect, the vasoconstrictive activity of the endotheline being abolished.
  • the products of formula (I) are also capable of opposing the stimulating effects of the endotheline at the level of all cell types, in particular smooth muscle cells, neuronal cells and bone cells.
  • the subject of the invention is particularly, as medicaments, the products of formula (I) as defined above, the said products of formula (I) being in all the isomeric, racemic or optically active forms, as well as the salts of addition with mineral or organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • a more particularly subject of the invention is, as medicaments, the products of formula (I) as defined above, corresponding to the products of formula (A), (B 1 ), (B 2 ), (B 3 ), (C 1 ) and (C 2 ) as defined above, said products of formulas (I A ) and (I B ) being in all the isomeric forms possible racemic or optically active, as well as addition salts with mineral or organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the invention is more particularly, as medicaments, the products described below in the examples and in particular the following products of formula (I):
  • the medicaments which are the subject of the invention find, for example, their use in the treatment of all vascular spasms, in the treatment of cerebral hemorrhages, in the treatment of coronary spasms, peripheral vascular spasms as well as in the treatment kidney failure.
  • These drugs can also be used in the treatment of myocardial infarction, congestive heart failure, in the prevention of post-angioplasty restenosis, in the treatment of atherosclerosis and certain forms
  • hypertension such as pulmonary hypertension, as well as in the treatment of asthma.
  • the drugs which are the subject of the invention can also find application in the treatment of osteoporosis, prostatic hyperplasia and as neuronal protectors.
  • the invention extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the medicaments as defined above.
  • compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral or local route by topical application to the skin and the
  • compositions can be solid or liquid and can be presented in all the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injections, ointments, creams, gels and aerosol preparations; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can usually be incorporated into excipients
  • compositions such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, derivatives paraffinics, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • the usual dosage which varies depending on the product used, the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 1 to 300 mg per day in adults, orally or from 1 to 100 mg per day per intravenously.
  • 5-chloropiperanyl chloride can be prepared as indicated in stage 1 of Example 3.
  • the present invention finally relates to new industrial products, the compounds of formulas (VI), (XXIV), (XXV), (XXVI) and (XXVII).
  • a particular subject of the invention is therefore the use of the products of formula (I) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of conditions resulting from abnormal stimulation of the endotheline receptors.
  • the subject of the invention is in particular the use of the products of formula (A), (B 1 ), (B 2 ), (B 3 ), (C 1 ) and (C 2 ) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of conditions resulting from abnormal stimulation of endotheline receptors.
  • a more particular subject of the invention is the use of the products of formula (I) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of hypertension induced by
  • the invention particularly relates to the use of products of formula (I) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of all vascular spasms and for the treatment of cerebral post-hemorrhages and insufficiencies kidney.
  • a subject of the invention is also the use of the products of formula (I) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of myocardial infarction and for the prevention of post-angioplasty resterosis.
  • STAGE 1 3- (3-chlorobenzyl) ethyl trifluoromethylacetoacetate 9.7 g of 50% sodium hydride are introduced into the oil, washed twice with toluene, 400 ml of toluene are added and 35.85 g of trifluoromethyl ethyl acetoacetate are introduced in - 30 minutes at a temperature of +20 to + 42 ° C. Stirred until the H2 evolution, added 5.4 g of Aliquat ® 336 and brought to reflux.
  • stage 3 of example 1 The procedure is carried out as in stage 3 of example 1. 42 g of the product obtained in stage 2 of example 1 are introduced, 15 ml of 2N sodium hydroxide, 33 ml of acetic acid, 7.0 g of the product obtained in stage 1 above and takes approximately 44 hours to reflux. Pour into water, spin, wash with water and dry. Chromatography on silica with methylene chloride-ethyl acetate: 95-5 as eluent and thus 5.8 g of expected product (white solid) are obtained.
  • STAGE 4 1- (3-methoxyphenyl) -methyl) -3- (trifluoromethyl) 4 - ((7-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1H-pyrazol-5-ol.
  • EXAMPLE 4 4 - [(6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl)) methyl] 1- [(3-methoxyphenyl) methyl] 3-trifluoromethyl 1H-pyrazol-5-ol.
  • STAGE 1 3 - ((2-chloro 4,5-methylenedioxy phenyl) -methyl) ethyl trifluoromethyl acetoacetate
  • EXAMPLE 5 1 - ((3-methoxyphenyl) methyl) 3- (trifluoromethyl) 4 - ((3,4-dichlorophenyl) methyl) 1H-pyrazol-5-ol.
  • stage 3 of Example 1 The procedure is carried out as in stage 3 of Example 1. 4.2 ml of 2N sodium hydroxide is introduced, 1.2 g of the product obtained in stage 2 above, left under stirring for 30 minutes, then 2 g of product obtained are introduced. in stage 1 of example 2 in 10 ml of acetic acid. The mixture is left under reflux for 16 hours, with stirring, then poured into 10 ml of ice water, extracted with 3 ⁇ 50 ml of ethyl acetate, filtered and dried. First purified by chromatography on silica with methylene chloride as eluent, then by recrystallization from heptane and isopropyl ether, filter, washing with heptane and drying. 273 mg of expected product is thus obtained (white powder). Mp 132-134 ° C.
  • Aromatics 1608-1593-1505-1491 EXAMPLE 7 4 - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methylene) -4,5-dihydro-1 - ((3-methoxyphenyl) methyl) -3-methyl-1H-pyrazol-5-one
  • Example 7 The procedure is as in Example 7. 334 mg of the product of Example 10 is introduced into 12 ml of toluene with stirring and 196 mg of 1,3-benzodioxole 5-carboxaldehyde, heated to 60 ° C., added 32 mg of zinc chloride, heated at reflux for 24 hours and dried. Chromatography on silica with methanol / methylene chloride: 2-98 as eluent and 480 mg of expected product is obtained.
  • Example 8 The procedure is as in Example 8. Is introduced into 20 ml of methanol, 436 mg of product obtained in stage 1 above and 43.6 mg of palladium (9.5%) and set to hydrogenate. Filtered, dried and chromatographed on silica with ethyl acetate-cyclohexane: 1-9 as eluent. 230 mg of expected product are thus obtained (white amorphous).
  • EXAMPLE 15 4 - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1 - ((3-methoxyphenyl) methyl) -3- (4-nitrophenyl) -1H-pyrazol-5-ol.
  • stage 3 of example 1 The procedure is carried out as in stage 3 of example 1. 3.83 g of the product obtained in stage 2 of example 1 are introduced, 3 ml of water, 10.5 ml of 2N sodium hydroxide, stirred for 1/2 hour at room temperature then introduced 4.45 g of the product obtained in stage 1 above, 21 ml of glacial acetic acid and brought to reflux, with stirring, overnight. Poured into 200 ml of water and ice, extracted with 3x200 ml of ethyl acetate, washed with water and then with a solution F iturated in sodium chloride and dry. We recrystallize d. ns 50 ml of isopropyl ether at reflux and obtained 3.56 g of the expected product (beige solid).
  • stage 3 of example 1 523 mg of the product obtained in stage 2 of example 1 is introduced, 0.5 ml of water, 1.45 ml of 2N sodium hydroxide, stirred for 1/2 hour at at room temperature and then introduced 808 mg of the product obtained in stage 1 above into 3.8 ml of glacial acetic acid.
  • the mixture is brought to reflux, with stirring, overnight and then poured into 100 ml of water and ice, extracted with 3 ⁇ 50 ml of ethyl acetate, washed with water and then with a saturated solution of sodium chloride and dried.
  • stage 3 of example 1 448.4 mg of the product obtained in stage 2 of example 1 is introduced, 0.9 ml of water, 0.91 ml of 2N sodium hydroxide, stirred for 15 minutes. at room temperature then introduced 581.1 mg of the product obtained in stage 1 above and 5.8 ml of acetic acid. The mixture is stirred at reflux for 22 hours, cooled, poured into 10 ml of water, extracted with 3 ⁇ 40 ml of ethyl acetate, filtered and dried.
  • Example 23 80 mg of the product of Example 23, 1 ml of ethanol, 0.18 ml of 2N sodium hydroxide are introduced and the mixture is left stirring at room temperature for 3 hours. Dried, taken up in 5 ml of water, added 0.18 ml of 2N hydrochloric acid, extracted with 3x10 ml of methylene chloride, filtered and dried. Mash with about 5 ml of water, filter and dry. 40 mg of expected product is thus obtained (white solid). Mp 96 ° C.
  • stage 3 of example 1 The procedure is carried out as in stage 3 of example 1. 1.3 g of the product obtained in stage 1 of example 47 are introduced, 4 ml of water, 3.2 ml of 2N sodium hydroxide, left stirring for 1/2 hour, then add 1 g of product obtained in stage 1 of Example 2 in 4.5 ml of acetic acid and bring to reflux for 12 hours. It is cooled, poured into 50 ml of water, brought to pH 5-6 by addition of saturated sodium bicarbonate solution, extracted with 3 ⁇ 50 ml of ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, filter and dried.
  • EXAMPLE 36 ((4 - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1 - (((3 - ((ethoxycarbonyl) methoxy) phenyl) methyl) -3- (trifluoromethyl) - 1H-pyrazol-5 -yl) oxy) -ethyl acetate
  • Example 34 The procedure is as in Example 34. 0.69 g of the product of Example 36, 6.9 ml of ethanol, 1.40 ml of 2N sodium hydroxide are introduced and the mixture is brought to 40 ° C. for 3 hours. Dried, taken up in 10 ml of water and then added with stirring 1.4 ml of 2N hydrochloric acid. Extracted with 3 ⁇ 20 ml of methylene chloride, filtered and dried. Purification is carried out by crystallization from 10 ml of isopropyl ether. 370 mg of expected product are thus obtained (white powder). Mp 140 ° C.
  • Evaporate take up in ethyl acetate, wash with 3 ⁇ hydrochloric acid (1N), 1 ⁇ water, 2 ⁇ water (sodium hydrocarbon), 1 ⁇ water (sodium chloride), filter and dry. Purification is carried out by chromatography on silica with ethyl acetate-cyclohexane as eluent first at: 1-9 then at: 3-7. 81.5 mg of expected product 41A (pale yellow oil) and 53.1 g of expected product 41B (pale yellow oil) are thus obtained.
  • ANALYZES :
  • Example 46 The procedure is as in Example 46. 220 mg of the product of Example 49A, 4.4 ml of ethanol, 0.62 ml of sodium hydroxide are introduced.
  • EXAMPLE 51 4 - ((1,3-Benzodioxol-5-yl) methyl) -1 - ((3-methoxyphenyl) methyl) -5-phenyl-1H-ethyl pyrazole-3-carboxylate
  • STAGE 1 alpha- (methoxyimino) -gamma-oxo-phenylbutanoate
  • Example 46 The procedure is as in Example 46. 142 mg of the product of Example 51, 5 ml of ethanol, 0.60 ml of sodium hydroxide (2N) are introduced, stirred at ambient temperature for 5 hours and dried. It is redissolved in 10 ml of water and neutralized with 0.60 ml of hydrochloric acid (2N), drained, washed with water and dried. 110 mg of expected product are thus obtained (white crystals) F # 70 ° C.
  • Example 46 The procedure is as in Example 46. 68 mg of the product of Example 57, 2 ml of ethanol, 0.2 ml of sodium hydroxide are introduced.

Landscapes

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Abstract

L'invention concerne les produits de formule (I), dans laquelle R1 et R2, représentent hydrogène, alkyle, aryle, arylalkyle et alkylaryle, éventuellement substitués, R3, R4 et R5 représentent céto, -(CH2)n-R6, -CH=CH-(CH2)n-R6 ou -C≡C-(CH2)n-R6 avec n représentant 0 à 4 et R6 représente: hydroxyle, alcoxy et aryloxy, alkylthio, arylthio, carboxy, cyano, alkyle, aryle, amino, mono- ou dialkylamino, acylamino, et (a), -(NH)m-SO2-W avec m représentant 0 ou 1, W représente -NH-R7, (b), (c), (d) ou R7, R7 représente hydrogène, alkyle ou aryle et R8 représente R7 sauf d'hydrogène ou l'un de R3, R4 et R5 représente hydrogène, ainsi que toutes les formes isomères possibles, desdits produits de formule (I).

Description

NOUVEAUX DERIVES DE PYRAZOLONES ET PYRAZOLES ACIDES UTILES COMME ANTAGONISTES POUR LES RECEPTEURS A L'ENDOTHELINE
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrazolones et pyrazoles acides, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :
Figure imgf000003_0003
dans laquelle :
Figure imgf000003_0002
représente soit
Figure imgf000003_0001
soit :
Figure imgf000004_0001
soit :
Figure imgf000004_0002
et R1 et R2 , identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, aryle, arylalkyle et alkylaryle, éventuellement substitués,
R3, R4 et R5 sont choisis parmi le radical céto et les radicaux -(CH2)n-R6, -CH=CH-(CH2)n-R6 ou -C≡C-(CH2)n-R6 dans lesquels n représente un entier de 0 à 4 et R6 représente : i) le radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, alcoxy et aryloxy éventuellement substitués, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, carboxy libre, estérifié, salifié ou amidifié, cyano, alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle éventuellement substitués, amino, mono- ou dialkylamino dont le ou les radicaux alkyle sont éventuellement substitués, acylamino,
ii) le radical , - (NH)m-SO2-W dans lequel m
Figure imgf000004_0003
représente les valeurs 0 ou 1, W représente -R7, -NH-R7,
, , et R7 représente un atome
Figure imgf000004_0004
Figure imgf000004_0005
Figure imgf000004_0006
d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle éventuellement substitués et R8 est choisi parmi les valeurs de R7 à l'exception de l'atome d'hydrogène, les atomes de soufre étant éventuellement oxydés en sulfoxyde ou sulfone, ou bien l'un de R3, R4 et R5 représente un atome d'hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle :
Figure imgf000005_0001
représente soit :
soit :
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
soit :
Figure imgf000005_0004
et R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, aryle, arylalkyle et alkylaryle, ces radicaux étant éventuellement substitués et tels que le radical aryle y représente un radical phényle, pyridyle ou tétrazolyle, R3, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis parmi le radical céto, le radical
hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, alcoxy et aryloxy éventuellement substitué, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, carboxy libre, estérifié, salifié ou amidifié, alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle éventuellement substitués, amino, mono- ou dialkylamino dont le ou les radicaux alkyle sont éventuellement substitués, acylamino et le radical -(NH)m-SO2-W dans lequel m représente les valeurs 0 ou 1, W représente -NH-R7, , , ou une
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0004
simple liaison avec R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle éventuellement substitués et R8 est choisi parmi les valeurs de R7 à l'exception de l'atome d'hydrogène, les atomes de soufre étant éventuellement oxydés en sulfoxyde ou sulfone, ou bien l'un de R3, R4 et R5 représente un atome d'hydrogène,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Parmi les produits de formule (I) telle que définie cidessus, on peut citer plus particulièrement ceux tels que lorsque :
Figure imgf000006_0001
représente
Figure imgf000007_0001
alors l'un au moins de R3 et R5 représente le radical céto.
On peut citer les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans lesquels deux de R3, R4 et R5 sont identiques.
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : Le terme alkyle désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone, tel que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso-hexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, décyle, undécyle, dodécyle.
On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle.
Le terme alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié, renfermant au plus 12 atomes de carbone et de préférence 4 tel que de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy, mais aussi butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire.
Par aryle, on entend les radicaux aryle carbocycliques tels que phényle ou naphtyle ou les aryles hétérocycliques monocycliques à 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés de 8 à 14 chaînons, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis de préférence parmi l'oxygène, le soufre et l'azote. Parmi les aryles hétérocycliques à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, thiényle, pyrrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle.
Parmi les aryles hétérocycliques à 6 chaînons on peut citer les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle.
Parmi les radicaux aryles condensés on peut citer les radicaux indolyle, benzofurannyle, benzothiényle, quinoléinyle.
On préfère les radicaux phényle, tétrazolyle et pyridyle.
Par arylalkyle et alkylaryle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle et des radicaux aryle cités ci-dessus ; comme exemples de tels radicaux arylalkyle, on peut citer les radicaux benzyle, phényléthyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, naphtylméthyle, indénylméthyle, thiénylméthyle tel que 2-thiénylméthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, pyrimidylméthyle, pyrrolylméthyle ou tétrazolylméthyle ; comme
exemples de radicaux alkylaryle on peut citer les radicaux méthylphényle, diméthylphényle ou triméthylphényle, étant entendu que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci-dessus, le radical alkyle peut être représenté par méthyle tout aussi également que par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans les radicaux phénylalkyle tel que phénylpropyle, phénylbutyle ou alkylphényle tel que éthylphényle ou propylphényle.
On préfère les radicaux benzyle, phényléthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle ou tétrazolylméthyle.
Par halogène, on entend bien entendu, les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
On préfère les atomes de chlore, de brome ou de fluor.
Comme exemples particuliers de radicaux alkyle substitués par un ou plusieurs halogènes ou haloalkyle, on peut citer les radicaux monofluoro-, chloro-, bromo- ou iodométhyle ou -éthyle, difluoro-, dichloro-, dibromo- ou trifluorométhyle ou encore pentafluoroéthyle.
Comme exemples particuliers de radicaux alcoxy substitués par un ou plusieurs halogènes ou haloalcoxy, on peut citer les radicaux bromoéthoxy, trifluoromethoxy, trifluoroéthoxy ou encore pentafluoroéthoxy.
Comme exemples particuliers de radicaux alcoxy substitués par un ou plusieurs radicaux aryle ou arylalcoxy, on peut citer les radicaux dans lesquels le radical aryle et le radical alcoxy représentent les radicaux tels que définis cidessus comme par exemple dans benzyloxy, phényléthoxy ou phénylisopropoxy.
Comme exemples particuliers de radicaux aryles ou aralkyles substitués, on peut citer de façon non exhaustive ceux dans lesquels le radical aryle et notamment phényle est substitué en position ortho, meta ou para, par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical méthoxy, nitro, trifluorométhyle, trifluoroéthyle ou pentafluoroéthyle ou encore porte un radical méthylène dioxo, le radical phényle pouvant être substitué par un ou plusieurs de ces radicaux.
Par radical acyle, on entend de préférence un radical ayant au plus 7 atomes de carbone tel que le radical formyle, îcétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais peut égale-ient représenter un radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle.
Par radical acyloxy, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux acyle ont la signification indiquée cidessus et par exemple les radicaux formyloxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy ou benzoyloxy.
- le terme radical aryloxy désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus comme par exemple dans phénoxy,
- le terme radical arylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle représente les radicaux tels que défini ci-dessus comme par exemple dans phénylthio, pyridylthio ou pyrimidylthio, imidazolylthio ou N-méthylimidazolylthio,
- le terme radical alkylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini cidessus comme par exemple dans méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio ou isohexylthio ; le radical alkylthio est éventuellement substitué comme par exemple dans hydroxyméthylthio, aminoéthylthio, haloalkylthio tel que de préférence bromoéthylthio, trifluorométhylthio, trifluoroéthylthio ou encore pentafluoroéthylthio, arylalkylthio tel que par exemple benzylthio ou phénéthylthio.
Les atomes de soufre peuvent ne pas être oxydés comme dans les radicaux alkylthio ou arylthio ou au contraire être oxydés pour donner les radicaux alkylsulfinyle, arylsulfinyle, alkylsulfonyle, ou arylsulfonyle :
alkylsulfinyle et alkylsulfonyle désignent les radicaux dans lesquels le radical alkyle est choisi par exemple parmi les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical alkyle tels que par exemple les radicaux méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle ou éthylsulfonyle,
arylsulfinyle et arylsulfonyle désigne les radicaux arylthio, dans lesquels le radical aryle est choisi, par exemple, parmi les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical aryle tels que par exemple les radicaux phényl-sulfinyle ou -sulfonyle, pyridyl-sulfinyle ou -sulfonyle, pyrimidyl-sulfinyle ou sulfonyle, imidazolyl-sulfinyle ou -sulfonyle ou N-méthylimidazolyl-sulfinyle ou -sulfonyle.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés, amidifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier.
Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux alkyloxycarbonyle tels que par exemple les radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, n-butyl-, tertbutyloxycarbonyle, ou encore benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, alcyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
On peut citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié on entend les groupes du type
Figure imgf000011_0004
dans lesquels les radicaux RA et RB identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle.
Dans les groupes
définis ci-dessus, on préfère ceux dans
Figure imgf000011_0003
lesquels le radical représente le radical
Figure imgf000011_0002
amino, mono ou diméthylamino, mono ou diéthylamino, méthyléthylamino, monopropylamino ou monobutylamino.
Le radical peut également représenter
Figure imgf000011_0001
un hétérocycle qui peut ou non comporter un hétéroatome supplémentaire. On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle. On préfère les radicaux pipéridino, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué ou le second atome d'azote, comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluorométhylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle : dans ces deux derniers radicaux, les radicaux phényle et benzyle peuvent être substitués, comme par exemple dans chlorophényle ou trifluorophényle.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.
On préfère le sel de sodium.
Par radicaux alkyle éventuellement interrompus par un hétéroatome choisis parmi les atomes de soufre, d'oxygène ou d'azote, on entend les radicaux comprenant un ou plusieurs de ces atomes, identiques ou différents dans leur structure, ces hétéroatomes ne pouvant évidemment pas être situés à l'extrémité du radical. On peut citer par exemple les radicaux alkoxyalkyle tels que méthoxyméthyle, méthoxyéthyle ou propyloxypropyle, les radicaux alkoxyalkoxyalkyle tels que méthoxyéthoxyméthyle ou encore les radicaux alkylthioalkyle tels que par exemple propylthiopropyle, propylthioéthyle ou méthylthiométhyle.
Par radical hydroxyle estérifié, éthérifié ou protégé, on entend respectivement les radicaux
, α2-O-α3 ou -O-P,
Figure imgf000012_0001
formés à partir d'un radical hydroxyle -OH, selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et dans lesquels P représente un groupement protecteur,
α1, α2 et α3 représentent notamment un radical alkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou arylalkyle, ayant au plus 12 atomes de carbone et éventuellement substitués ainsi qu'il est défini ci-dessus notamment pour R3.
Des exemples de groupement protecteur P, ainsi que la formation du radical hydroxyle protégé, sont donnés notamment dans le livre usuel de l'homme du métier : Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, imprimé en 1981 par Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons.
Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter P, peut être choisi dans la liste ci- dessous :
par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, métho- xyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitro- benzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycar- bonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, βββ-trichloro- éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 1-cyclo propyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahy- drothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthyl 1-méthoxyéthyle, phtaloyle, propionyle, butyryle, isobuty- ryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acry- loyle, méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. P peut notamment représenter le radical
Figure imgf000013_0001
ou encore un dérivé du silicium tel que triméthylsilyle.
Les radicaux carbamoyle et amino que peuvent représenter ou porter l'un ou plusieurs des radicaux définis dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, désignent des radicaux non substitués ou substitués notamment par les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus pour donner les radicaux monoalkyl- ou dialkyl-amino ou -carbamoyle dans lesquels les radicaux alkyles sont éventuellement substitués et tels que définis ci-dessus et ci-après. A titre d'exemple et de façon non exhaustive :
- le radical carbamoyle substitué désigne les groupes Nmonoalkylcarbamoyle tel que N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle ; N,N-dialkyl carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle ; N-(hydroxyalkyl carbamoyle, tel que N-(hydroxyéthyl) carbamoyle ; phénylcarbamoyle ;
pyridylcarbamoyle ; benzylcarbamoyle ; N-méthyl N-phénylcarbamoyle ; pyridylméthylcarbamoyle.
- le radical amino substitué désigne les radicaux mono ou dialkylamino dans lesquels le ou les radicaux alkyle ont la signification indiquée ci-dessus et représentent notamment les radicaux méthylamino, éthylamino, isopropylamino, diméthylamino, diéthylamino ou méthyléthylamino ; dans ces radicaux les radicaux alkyle sont eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus notamment par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, et représentent notamment les radicaux hydroxyalkyl-, cyanoalkyl-, carboxyalkyl- ou alcoxyalkylamino tels que par exemple méthoxyméthylamino, méthoxyéthylamino ou éthoxyéthylamino.
Le radical amino substitué peut être aussi un radical alcoxycarbonylamino, tel que notamment tert-butyloxycarbonylamino ou benzyloxycarbonylamino ou un radical acylamino dans lequel le radical acyl représente un radical alkylcarbonyle ou arylcarbonyle tels que notamment dans les radicaux acétylamino ou benzoylamino.
Les radicaux amino et carbamoyle peuvent notamment être substitués par les radicaux alcényles tels que allyle, alcanoyle tel que pivaloyle, aryle, arylalkyle, alkyl- et arylsulfonamide et aryl- ou alkylsulfonyl tels que définis cidessus et ci-après.
On peut citer notamment les radicaux arylsulfonylamino dans lesquels le radical arylsulfonyle représente par exempie, le radical paratoluène sulfonyle.
Dans le radical - (NH)m-SO2-W tel que défini ci-dessus, W peut représenter notamment les radicaux suivants :
-NH-CO-V-V4,
Figure imgf000015_0003
avec n3 représente un entier de 0 à 3, V représente une simple liaison ou les radicaux -NH- et -O-, V1 et V2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène notamment chlore ou fluor et un radical alcoxy notamment méthoxy et V4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkenyle ou aryle tel que notamment méthyle, éthyle, propyle, butyle, vinyle, allyle, phényle ou pyridyle.
W peut ainsi représenter par exemple et de façon non exhaustive les radicaux :
-NH2, -NH-CO-CF3,
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
Lorsque les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfuniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut citer plus particulièrement les sels formés avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple.
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle le ou les substituants que peuvent porter les radicaux alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, alcoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, sont choisis parmi :
i) les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, carbamoyle éventuellement substitué, acyle, acyloxy, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents, le radical méthylène dioxo,
ii) les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcoxy et alkylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié ou éthérifié et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,
iii) les radicaux aryle et arylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, les atomes de soufre étant éventuellement oxydés en sulfoxyde ou sulfone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle le ou les substituants que peuvent porter les radicaux alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, alcoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, sont choisis parmi :
i) les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié ou éthérifié, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical méthylène dioxo, le radical nitro, ii) les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 et R2 sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, phényle et benzyle éven-uellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux dioxolannyl, adamantyle, benzodioxolannyle, tétrazolyle, méthylène dioxo, cycloalkyle, naphtyle et les radicaux isoxazole, alkyle, alkenyle et alcoxy, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,
R3 représente un atome d'hydrogène, les radicaux céto ;
hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; amino ; mono ou dialkylamino ; acylamino ;
phénylsulfonamide ; alkylsulfonamide, alkylphénylsulfonamide, phénylthiourée, alkylthio et benzylthio, ces deux derniers étant éventuellement substitués par un radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié ou par un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,
R5 représente :
i) un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène de préférence fluor,
ii) alkylthio,
iii) les radicaux phényle, tétrazolyle, benzyle, benzylidène, phénylthio et benzylthio, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié ou éthérifié, nitro, méthylène dioxo, carboxy libre, salifié ou estérifié, et alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,
iiii) un radical céto, hydroxyle libre, salifié ou éthérifié et alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié, par un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou par un radical alkylthio, R4 représente un atome d'hydrogène ou l'une des valeurs indiquées pour R5 à l'exception des radicaux alkyle et céto, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie cidessus, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, hydroxyle libre, salifié ou estérifié, benzyle ou benzylidène éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux méthylène dioxo, hydroxyle libre, salifié ou éthérifié et alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a plus précisément pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux produits de formules (A), (B1), (B2), (B3), (C1) et (C2) :
Figure imgf000020_0002
dans laquelle R3A représente un radical céto ; hydroxyle libre, salifié ou estérifié ; alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ;
amino ; mono- ou dialkylamino ; acylamino ; phénylsufonamide ou alkylphénylsulfonamide,
et R2, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus :
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000021_0004
dans lesquelles R1 , R2, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
dans lesquelles R1 , R2, R3 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits :
- acide 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1-((3-mêthoxyphényl) méthyl)-3-(trifluorométhyl) 1H-pyrazol-5-yl) oxy) acétique,
- 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1-((4-méthoxyphényl) méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol,
- 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1-((3-méthoxyphényl) méthyl)-3-(pentafluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-ol,
- N-(4-((benzodioxol-5-yl) méthyl)-1-((3-méthoxyphényl) méthyl)-3-(phényl)-1H-imidazol-5-yl)-4-méthyl-benzènesulfonamide,
- acide 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-5-hydroxy 3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-1-yl) méthyl)-3-méthoxy phénoxyacétique,
- acide 3-butyl 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((3-méthoxyphényl) méthyl) 1H-pyrazole 5-carboxylique,
- acide 1-butyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((6-éthoxy 6-oxohexyl) thio) 1H-pyrazole 4-carboxylique.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que,
soit l'on fait réagir un produit de formule (IIG) :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle R'3 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus pour R3 et R5 à l'exception du radical céto dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec un produit de formule (III) :
Figure imgf000023_0005
dans laquelle R'4 a la signification indiquée ci-dessus, pour R4 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées à l'exception de la valeur hydroxy libre, éthérifié ou estérifié et X représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule (IVG) :
Figure imgf000023_0004
dans laquelle R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus,
que l'on traite avec un dérivé d'hydrazine de formule (V) :
Figure imgf000023_0003
ou avec un sel de ce dérivé d'hydrazine, dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (IG1) :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle R'2, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IG1) que lorsque R'5 représente un radical hydroxyle, l'on peut faire réagir avec un produit de formule (XX) :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle X1 représente un groupement réactif et R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées pour obtenir un produit de formule (IG2) :
Figure imgf000024_0004
dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus,
produit de formule (IVG) que lorsque R'3 représente un radical carboxy libre ou estérifié, l'on peut faire réagir avec un dérivé d'hydrazine de formule (V) :
Figure imgf000024_0003
dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir le produit de formule (IG3) :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle R'1, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
soit l'on fait réagir un produit de formule (IXG) :
Figure imgf000024_0002
dans laquelle R'5 a la signification indiquée ci-dessus, avec le produit de formule (III) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XG) :
Figure imgf000025_0002
dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées cidessus que l'on fait réagir avec le produit de formule (V) pour obtenir le produit de formule (IG4) :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle R'1, R'4 et R'5 ont les significations
indiquées ci-dessus,
produits de formule (IG1), (IG2), (IG3) et (IG4) que l,on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque :
a1) une réaction d'halogénation sur un atome d'hydrogène du radical pyrazole suivi d'une réaction de substitution par un organométallique,
a2) une réaction d'esterification de fonction acide ou hydroxyle,
b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide,
c) une réaction de transformation de fonction ester en fonction acyle,
d) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide,
e) une réaction de transformation de fonction acide en fonction amide, puis éventuellement en fonction thioamide, f) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool,
g) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy éventuellement substituée,
h) une réaction d'oxydation de fonction hydroxyle en fonction aldéhyde, acide ou cétone,
i) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle,
j) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile,
k) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle,
l) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio ou arylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, puis le cas échéant transformation du sulfoxyde en fonction -SH et le cas échéant en -S-Z2 dans lequel Z2 a la signification telle que -S-Z2 représente les valeurs correspondantes définies cidessus pour R3 ou R5,
m) une réaction de transformation de fonction aminé en fonction correspondante alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl- et arylsulfonamide et aminosulfonyle éventuellement substitués,
n) une réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo,
o) une réaction de transformation de fonction acide en fonction
Figure imgf000026_0001
éventuellement salifié,
p) une réaction de transformation de la fonction β-céto sulfoxyde en fonction α-céto thio ester,
q) une réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée,
r) une réaction d'éthérification de la fonction hydroxyle, s) une réaction de transformation de la fonction ester en radical hydroxyalkyle ou alcoxyalkyle puis si désiré en radical alkyle,
t) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées,
u) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, v) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés,
w) une réaction de clivage de la fonction méthylène dioxo en fonction dihydroxyle,
lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
La présente invention a ainsi pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie cidessus, caractérisé en ce que :
a) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle l'un des substituants R3 ou R5 représente un radical hydroxy libre, éthérifié, estérifié ou salifié ou un radical céto, ou bien l'on traite un produit de formule (II) :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle R' représente un reste ester de préférence alkyle et R'5 a la signification indiquée ci-dessus pour R5 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec un produit de formule (III) :
R'4X (III) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R'4 a la signification indiquée ci-dessus pour R4 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement
protégées, à l'exception des valeurs hydroxyle libre, éthérifié ou estérifié pour obtenir un produit de formule (IV) :
Figure imgf000028_0002
dans laquelle R', R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec un dérivé de l'hydrazine de formule (V) :
Figure imgf000028_0003
ou un sel de ce dérivé de l'hydrazine dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (Ia1) :
Figure imgf000028_0004
dans laquelle R'2, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que lorsque R'2 représente un atome d'hydrogène, l'on peut traiter avec un produit de formule (XX) :
Figure imgf000028_0001
dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et X1 représente un groupement réactif, pour obtenir le produit de formule (Ia2) :
Figure imgf000029_0004
dans laquelle R'1, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus,
ou bien l'on traite le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus :
soit par le produit de formule (II) telle que définie cidessus,
soit par un produit de formule (VII) :
Figure imgf000029_0002
dans laquelle R' et R'5 ont les significations indiquées cidessus, pour obtenir un produit de formule (VI) :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle R'2 et R'5 ont les significations indiquées cidessus, produit de formule (VI) que l'on traite par un produit de formule (VIII) :
Figure imgf000029_0003
dans laquelle R"4 représente un radical alkyle, aryle, arylalkyle ou alkylaryle éventuellement substitués, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir, après hydrogénation, un produit de formule (Ia3) :
Figure imgf000030_0004
dans laquelle R'2, R"4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus,
b) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle l'un des substituants R3 ou R5 représente un radical amino, mono ou dialkylamino, le ou les radicaux alkyle étant éventuellement substitués, l'on traite un produit de formule (IX) :
Figure imgf000030_0003
dans laquelle R'5 a la signification indiquée ci-dessus, ou bien par un produit de formule (III) telle que définie cidessus, pour obtenir un produit de formule (X) :
Figure imgf000030_0002
dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées cidessus,
ou bien par un produit de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XI) :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci dessus, que l'on traite ensuite par un agent d'hydrogénation pour obtenir un produit de formule (XII) :
Figure imgf000031_0003
dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées cidessus,
produits de formules (X) et (XII) telles que définies cidessus que l'on traite par le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule
(Ia4):
Figure imgf000031_0002
dans laquelle R'2 et R'5 ont les significations indiquées cidessus, et R4a représente -R'4 ou -CH2-R"4 tels que définis ci-dessus,
c) pour préparer les produits de formule (I), dans laquelle l'un des substituants R3 ou R5 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié,
ou bien l'on traite le produit de formule (Ile) :
Figure imgf000031_0001
par un dérivé de l'hydroxylamine de formule H2N-O-alk dans laquelle alk représente un radical alkyle pour obtenir le produit de formule (XIII) :
Figure imgf000032_0004
dans laquelle R', R'5 et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec le produit de formule (III) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XIV) :
Figure imgf000032_0003
dans laquelle R', R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec le dérivé d'hydrazine de formule (V) telle que définie ci-dessus pour obtenir un produit de formule (Ib1) ou (Ib2) :
Figure imgf000032_0001
ou
Figure imgf000032_0002
dans lesquelles R', R'1, R'2, R'4 et R'5 ont les significa tions indiquées ci-dessus, R'1 et R'2 étant ici identiques, ou bien l'on fait agir un produit de formule (XV) :
Figure imgf000033_0003
dans laquelle R'3 a la signification indiquée ci-dessus pour R3 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec le produit de formule (III) telle que défini ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XVI) :
Figure imgf000033_0002
dans laquelle R', R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (Ia5) :
Figure imgf000033_0001
dans laquelle R', R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus,
ou bien pour obtenir les produits de formule (Ib1) telle que définie ci-dessus, l'on soumet les produits de formules
(Ia1), (Ia3) et (Ia4) telles que définies ci-dessus d'abord à une transformation des radicaux hydroxyle ou amino en radieaux halogène ou pseudo halogène puis à une réaction avec le composé de formule :
M-C≡N dans laquelle M représente un métal, pour obtenir le produit de formule (Ia6) :
Figure imgf000034_0004
dans laquelle R'2, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que si désiré, l'on soumet à une réaction d'hydrolyse pour obtenir le produit de formule (Ib1) telle que définie ci-dessus,
ou bien pour obtenir les produits correspondants dans lesquels R4 représente un radical hydroxyle libre, éthérifié ou estérifié, l'on traite un produit de formule (XVII) :
Figure imgf000034_0003
dans laquelle R' et R'5 ont les significations indiquées cidessus, par un dérivé de l'hydrazine de formule (XVIII) : )
Figure imgf000034_0002
dans laquelle R" identique ou différent de R' est choisi parmi les mêmes valeurs, pour obtenir un produit de formule (XIX) :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle R', R" et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec un produit de formule (XX')
Figure imgf000035_0004
dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus et X1 représente un groupement réactif, pour obtenir un produit de formule (XXI) :
Figure imgf000035_0003
dans laquelle R', R", R'2 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par une base forte pour obtenir un produit de formule (Ib3) :
Figure imgf000035_0002
dans laquelle R', R'2 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, qui par des réactions usuelles permet, si désiré, d'obtenir le produit de formule (Ib1) telle que définie cidessus,
ou bien l ' on fait agir le produit de formule (XVII) telle que définie ci-dessus dans laquelle R'5 représente un radical alcoxy avec le composé de formule (XXX) :
Figure imgf000035_0001
dans laquelle T représente un atome d'oxygène ou de soufre pour obtenir le produit de formule (XVI) telle que définie ci-dessus dans laquelle R'4 représente le groupe -T-aryle tel que défini ci-dessus, R'3 représente un radical alcoxy et R' représente un radical alkyle, produit de formule (XVI) que l'on soumet aux réactions indiquées ci-dessus pour obtenir le produit de formule (Ia5) dans laquelle R'4 représente le groupe -T-aryle,
d) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle R4 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié, l'on fait réagir un produit de formule (II') :
Figure imgf000036_0003
dans laquelle R' et R'3 ont les significations indiquées cidessus,
ou bien avec un produit de formule (XXII) :
Figure imgf000036_0002
dans laquelle alk1, alk2, alk3 et alk4, identiques ou différents, représentent un radical alkyle pour obtenir un produit de formule (XXIII) :
dans laquelle R', R'3, alk1 et alk2 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XXIV) :
Figure imgf000037_0004
dans laquelle R' et R'3 ont les significations indiquées cidessus, que l'on traite par un agent d'halogenation pour obtenir un produit de formule (XXV) :
Figure imgf000037_0003
dans laquelle R' et R'3 ont les significations indiquées cidessus, et Hal représente un atome d'halogène, que l'on traite par le produit de formule (XX) ou (XX') :
Figure imgf000037_0001
ou
Figure imgf000037_0002
dans laquelle R' 1 , R'2 et X1 ont Ies significations indiquées ci-dessus, R'1 et R'2 étant identiques ou différents, pour obtenir les produits de formules (XXVI) et (XXVII) :
Figure imgf000038_0004
Figure imgf000038_0003
dans laquelle R', R'1, R'2, R'3 et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, sur lesquelles on fait agir un produit de formule (XXVIII) :
Figure imgf000038_0002
dans laquelle R'5 a la signification indiquée ci-dessus et M' représente un métal, pour obtenir les produits de formules (Ic1) et (Ic2) :
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0004
dans laquelle R', R'1, R'2, R'3 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus,
ou bien avec du disulfure de carbone et un produit de formule
(XXd) :
Figure imgf000039_0003
dans laquelle Rd représente un radical alkyle ou arylalkyle éventuellement substitué et X représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (XXIII') :
Figure imgf000039_0002
dans laquelle R', R'3 et Rd ont les significations indiquées ci-dessus et S représente un atome de soufre, que l'on traite avec un produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (I'c1) :
Figure imgf000039_0001
dans laquelle R', R'2, R'3, Rd et S ont les significations indiquées ci-dessus, e) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont tous les deux différents d'un atome d'hydrogène, l'on fait réagir un produit de formule (XX) ou (XX') telles que définies ci-dessus, avec un produit de formule (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1), (I'c1) ou (Ic2) telles que définies ci-dessus et dans lesquelles R'5 représente un radical hydroxyle, pour obtenir les produits correspondants de formule (Id) :
Figure imgf000040_0001
dans laquelle R4b représente, le cas échéant un radical hydroxyle ou carboxy, R'4 ou R4a tels que définis ci-dessus et R'1, R'2 et R'3 ont les significations indiquées ci-dessus,
produits de formules (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ia5),
(Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1), (I'c1), (Ic2) et (Id) telles que définies ci-dessus, que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque :
a1) une réaction d'halogenation sur un atome d'hydrogène du radical pyrazole suivi d'une réaction de substitution par un organométallique,
a2) une réaction d'estérification de fonction acide ou hydroxyle,
b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide,
c) une réaction de transformation de fonction ester en fonction acyle,
d) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide,
e) une réaction de transformation de fonction acide en fonc tion amide, puis éventuellement en fonction thioamide, f) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool,
g) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy éventuellement substituée,
h) une réaction d'oxydation de fonction hydroxyle en fonction aldéhyde, acide ou cétone,
i) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle,
j) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile,
k) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle,
l) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio ou arylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, puis le cas échéant transformation du sulfoxyde en fonction -SH et le cas échéant en -S-Z2 dans lequel Z2 a la signification telle que -S-Z2 représente les valeurs correspondantes définies ci-dessus pour R3 ou R5 ,
m) une réaction de transformation de fonction aminé, en fonction correspondante alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl- et arylsulfonamide et aminosulfonyle éventuellement substitués,
n) une réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo,
o) une réaction de transformation de fonction acide en fonction
Figure imgf000041_0001
éventuellement salifié,
p) une réaction de transformation de la fonction β-cétosulfoxyde en fonction o:-céto thio ester,
q) une réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée,
r) une réaction d'éthérification de la fonction hydroxyle, s) une réaction de transformation de la fonction ester en radical hydroxyalkyle ou alcoxyalkyle puis en dérivé en radical alkyle,
t) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées,
u) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, v) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés,
w) une réaction de clivage de la fonction méthylène dioxo en fonction dihydroxyle,
lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante :
l'action des produits de formule (III) sur les produits de formule (IIG), (II), (IIc) ou (XV) est effectuée en présence d'une base forte ou d'un carbonate : on peut opérer par exemple en présence d'hydrure ou d'éthylate de sodium dans un solvant aprotique tel que le toluène ou encore en présence de carbonate de sodium ou de potassium par exemple dans le diméthylformamide.
Les conditions de cette réaction sont par exemple décrites dans J. Org. Chem. Vol. 39, N° 22, (1974), p. 3271.
Dans le composé de formule (III), X représente de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode.
On peut opérer en présence d'un catalyseur tel que l'aliquot 336 et d'iodure de potassium notamment lorsque X représente un atome de chlore.
L'action des produits de formule (V) sur les produits de formule (IVG), (IV) ou (II) peut être effectuée en présence d'un acide tel que l'acide acétique au reflux ou encore dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol.
Lorsque les produits de formule (V) ou (XVIII) sont sous forme d'un sel d'hydrazine qui peut être par exemple le chlorhydrate, on opère de préférence en présence d'une base telle que la soude ou l'ammoniaque pour obtenir d'abord la base libre.
La réaction du produit de formule (V) avec le produit de formule (VII) peut être réalisée par exemple dans un alcool tel que notamment l'éthanol.
L'action du produit de formule (VIII) sur le produit de formule (VI) est effectuée de préférence en présence de chlorure de zinc dans un solvant aprotique tel que le toluène, le dioxanne ou encore l'acétonitrile.
On obtient alors un produit de formule (VI') :
Figure imgf000043_0001
dans laquelle R'2, R"4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par un agent d'hydrogénation de préférence l'hydrogène sur palladium, pour obtenir le produit de formule (Ia3).
L'action du produit de formule (IXG) ou (IX) sur le produit de formule (III) peut être réalisée dans un solvant tel que le diméthylformamide en présence d'une base telle que par exemple l ' hydrure de sodium.
La réaction du produit de formule (IX) sur le produit de formule (VIII), peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple le toluène ou le dioxanne en présence de chlorure de zinc anhydre.
L'hydrogénation du produit de formule (XI) en produit de formule (XII) peut être réalisée selon les conditions usuelles telles que notamment sur palladium dans un solvant tel que le méthanol.
La réaction du produit de formule (XG), (X) ou (XII) avec le produit de formule (V) pour obtenir respectivement le produit de formule (IG4) ou (Ia4) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple l'éthanol en présence d'une base forte telle que par exemple la soude notamment quand le dérivé d'hydrazine de formule (V) est sous forme de chlorhydrate.
La réaction du produit de formule (IIc) avec un dérivé de l'hydroxylamine tel que notamment la méthoxyamine peut être réalisée dans un alcool tel que par exemple l'éthanol sous azote.
La réaction du produit de formule (XIII) ainsi obtenu avec un produit de formule (III) peut être réalisée par exemple dans un solvant anhydre tel que le diméthylformamide en présence d'une base faible telle que par exemple le carbonate de sodium ou de potassium et d'iodure de potassium.
La réaction du produit de formule (XIV) avec le produit de formule (V) pour obtenir les produits de formule (Ib1) ou (Ib2), peut être réalisée par exemple dans un mélange d'éthanol et de méthoxyéthanol de préférence à chaud. On peut obtenir ainsi un mélange de (Ib1) et (Ib2). La réaction du produit de formule (XVI) avec le produit de formule (V) pour obtenir le produit de formule (Ia5) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple l'éthanol au reflux.
La réaction du produit de formule (Ia1), (Ia3) ou (Ia4) avec le composé de formule M-C≡N dans lequel M représente un métal choisi parmi le sodium, le lithium, le potassium ou le cuivre pour obtenir le produit de formule (Ia6), peut être réalisée par exemple par action du cyanure de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide, étant entendu qu'au préalable le radical OH des produits de formules (Ia1) et (Ia3) est transformé en un atome d'halogène par exemple par action d'oxychlorure ou -bromure de phosphore et le radical NH2 du produit de formule (Ia4) est transformé en diazanium par action de nitrite de sodium en présence d'un acide minérai tel que par exemple l'acide chlorhydrique. On peut noter que bien évidemment on peut de la même manière que l'on obtient le produit de formule ( Ib1 ) à partir des produits de formule (Ia1), (Ia3) et (Ia4), obtenir le produit de formule (Ib2) à partir du produit de formule (Ia2).
L'action des produits de formule (XVII) sur le dérivé d'hydrazine de formule (XVIII) peut être effectuée par exemple en présence d'acide acétique au reflux dans l'éthanol. La réaction peut être réalisée en présence d'ammoniaque.
La réaction du produit de formule (XIX) avec le produit de formule (XX') peut être réalisée par exemple dans un solvant tel que le diméthylformamide en présence d'une base faible telle que le bicarbonate de sodium ou de potassium et du iodure de sodium.
La transformation du produit de formule (XXI) en produit de formule (Ib3) peut être réalisée par exemple en présence d'une base forte telle que l'éthylate de sodium par exemple au reflux dans l'éthanol.
Les conditions de cette réaction sont décrites par exemple dans la publication TETRAHEDRON LETTERS n° 19, p. 1591-1592 (1971).
La réaction du produit de formule (XVII) avec le produit de formule (XXX) pour obtenir le produit de formule (XVI) telle que définie ci-dessus est effectuée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Une illustration est donnée dans la partie expérimentale.
La réaction du produit de formule (II') avec le produit de formule (XXII) pour obtenir le produit de formule (XXIII) peut être réalisée par simple mise en présence des deux produits de préférence à chaud.
La réaction du produit de formule (II') avec le produit de formule (XXd) et du disulfure de carbone pour obtenir le produit de formule (XXIII') peut être réalisée en présence de fluorure de potassium sur alumine.
La réaction du produit de formule (V) avec le produit de formule (XXIII) ou (XXIII') pour obtenir respectivement le produit de formule (XXIV) ou (I'c1) peut être réalisée comme indiquée ci-dessus, notamment dans l'éthanol.
L'halogénation du produit de formule (XXIV) en produit de formule (XXV) peut être réalisée dans les conditions usuelles par un agent d'halogenation tel que par exemple le brome dans l'acide acétique. La réaction du produit de formule (XXVI) ou (XXVII) avec le produit de formule (XXVIII ) pour obtenir le produit de formule (lc1) ou (Ic2) peut être réalisée dans les conditions usuelles d'un organo métallique tel que par exemple un organo zincique, en présence d'un catalyseur tel que par exemple le palladium tétrakis.
Dans le composé de formule (XXVIII), M' représente de préférence le magnésium ou le zinc : comme exemple d'un tel composé, on peut citer le zincique de iodo benzyle.
Dans les composés de formules (XX) et (XX'), X1 peut être un atome d'halogène ou un pseudo-halogène tel qu'un tosyle ou un mésyle.
R'1X1 peut également représenter un sulfate par exemple un sulfate d'alkyle tel que le sulfate de méthyle.
La réaction des produits de formules (Ia1), (Ia2),
(Ia3), (Ia4), (Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1), (I'c1) ou (Ic2), avec le composé de formule (XX) ou (XX') pour obtenir un produit de formule (Id) est effectuée de préférence à chaud dans un solvant aprotique tel que le toluène ou le diméthylformamide, avec par exemple un iodure d' alkyle tel que l' iodure de méthyle en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou du carbonate de sodium ou de potassium.
Dans le composé de formule (Id), R'3 représente donc notamment les radicaux hydroxyle, amino et carboxy éventuellement substitués ainsi que cyano.
La réaction des produits de formule (XX) ou (XX') avec les produits de formules (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1), (I'c1) ou (Ic2), telles qu'indiquées ci-dessus peut également être réalisée dans les mêmes conditions lorsque R'5 est choisi parmi les valeurs autres que hydroxyle de R5 telles que définies ci-dessus dans les produits de formule (I).
On obtient alors le produit de formule (I'd) :
Figure imgf000047_0001
dans laquelle R' 1 , R' 2 , R' 3 , R4b et R' 5 ont les significations indiquées ci-dessus.
La réaction du produit de formule (XX) avec le produit de formule (IG1) ou (Ia1) pour obtenir un produit de formule (IG2) ou (Ia2) et la réaction du produit de formule (XX) ou (XX') avec le produit de formule (XXV) pour obtenir le produit de formule (XXVI) ou (XXVII) peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour obtenir le produit de formule (Id).
Il est à noter qu'avec le produit de formule (Ia2) peut être obtenu le produit dans lequel le radical R' 1 est lié à l'autre atome d'azote du cycle pyrazole.
Selon les valeurs de Z, R' , R'1, R"1, R'2, R"2, R'3, R"3, R'4, R"4, R4a et R'5, les produits de formules (IG1), (IG2), (IG3), (IG4), (Ia1), (Ia2), (Ia3), ( Ia4 ) , (Ia5),
(Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1), (I'c1), (Ic2) et (Id) constituent ou non des produits de formule (I) et peuvent être transformés en d'autres produits de formule (I) ou donner des produits de formule (I), en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) à w) indiquées ci-dessus.
Ainsi les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée :
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,
- les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthylène dioxycétal, ou le diéthylthiocétal ou l'éthylènedithiocétal,
- les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une aminé primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante :
- les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
Les réactions auxquelles les produits de formules (IG1), (IG2), (IG3), (IG4), (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ia5),
(Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1), (I'c1), (Ic2) et (Id) telles que définies ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après.
al) La réaction d'halogenation peut notamment être une bromation au moyen du N-bromosuccinimide suivie d'une réaction de substitution par couplage avec un organométallique tel que notamment un organostanneux en présence d'un catalyseur tel qu'un dérivé du palladium (Pd(dba)-CHCl3. Cette réaction peut notamment être effectuée sur le produit de formule (Ib1) lorsque R'4 représente un atome d'hydrogène.
a2) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
c) la réaction d'addition sur la fonction ester
Figure imgf000049_0003
dans laquelle E1 peut représenter un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué et éventuellement protégé en
fonction acyle peut être réalisée notamment par
Figure imgf000049_0001
action de l'anion carboné
Figure imgf000049_0002
lequel E2, E3 et E4, identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyl, alkylthioaryle, alkylsulfoxyde, arylsulfoxyde, alkylsulfone, arylsulfone, acyle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux alkyle, alkylthio et aryle étant éventuellement substitués et éventuellement protégés ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.
Une telle réaction est réalisée notamment ainsi qu'il est décrit dans la partie expérimentale, ou selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
d) Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux.
e) la réaction de transformation de fonction acide en fonction amide peut notamment être réalisée par formation d'abord d'un chlorure d'acide selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier et par exemple par action de SOCl2 puis amidification ci-dessus, ou encore par amidification directe de l'acide ci-dessus.
Notamment on peut obtenir le radical
Figure imgf000050_0002
en transformant la fonction acide en chlorure d'acide, notamment par action de SOCl2 dans un solvant tel que par exemple le toluène, ou le benzène,
puis en faisant agir l'aminé
Figure imgf000050_0001
L'amide ainsi obtenue peut alors si désiré, être transformée en thioamide par action notamment du réactif de
LAWESSON dans le toluène,
f) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.
g) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhy- drique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.
h) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides.
Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent également faire l'objet de substitutions ainsi qu'il est décrit dans les exemples ci-après.
i) j) Les réactions de transformation de radical formyle en radical carbamoyle et de radical carbamoyle en radical nitrile, sont réalisées notamment pour R3 et R4 selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple passage par le céto nitrile et déplacement par une aminé (Chem. Comm. 1971, p. 733) .
k) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métal- lique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit :
J. Organometallic Chemistry. , 33, 337 (1971) KOZIMA S.& coll. 1) Les éventuels groupements alkylthio ou arylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'ozone, l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante. L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio ou arylthio et du réactif tel que notamment un peracide.
L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio ou arylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide.
La transformation du sulfoxyde en thiol est obtenue par la réaction de PUMMERER par exemple en présence d'anhydride trifluoroacétique ; la transformation du substituant SH en SZ2 peut être obtenue par action d'un dérivé halogène Hal-Z2 par exemple l'éthyl 6-bromohexanoate.
m) Les éventuelles fonctions aminé des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en les fonctions alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl- et arylsulfonamide et aminosulfonyle éventuellement substituées correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier, à titre d'exemple, on peut citer l'action de chlorure de tosyle en présence de pyridine dans du chlorure de méthylène pour transformer l'aminé en fonction arylsulfonylamino ici tosylamino,
n) la réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo peut être réalisée notamment par le réactif de
LAWESSON dans les conditions définies ci-dessus.
o) La réaction de transformation de fonction acide en fonction tétrazolylcarboxy peut être réalisée par exemple par transformation préalable de la fonction acide en chlorure d'acide ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, puis par action de Cu-C≡N, selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier sur le chlorure d'acide ainsi obtenu, on obtient ainsi le radical que l'on peut transformer en radical
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0001
par exemple par action du composé Sn(Bu)3N3 dans le toluène, p) la réaction de transformation de la fonction β céto sulfoxyde en fonction α céto thioester, peut être réalisée par bromation en a du cetosulfoxyde par exemple par action du NBS dans par exemple le chlorure de méthylène puis par une réaction de PUMMERER réalisée dans un mélange d'acide trifluoroacétique et de chlorure de méthylène ou encore un mélange d'acide sulfurique et de dioxanne.
q) la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de l'aminé adéquate.
r) s) les réactions d'éthérification de la fonction hydroxyle ou de transformation de fonction ester telles que définies ci-dessus peuvent être effectuées dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier,
t) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. u) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, v) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
w) la réaction de clivage de fonction méthylène dioxo en fonction dihydroxyle peut être réalisée dans les conditions usulles connues de l'homme du métier et notamment par action d'un dérivé du bore tel que le trichlorure de bore dans du chlorure de méthylène.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci- après.
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, sont doués de propriétés antagonistes pour les récepteurs à l'endotheline et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'endotheline, notamment des effets vaso-constricteurs et hypertenseurs induits par l' endotheline. On note en particulier un effet antiischemique, l'activité vasoconstrictrice de l'endotheline étant abolie.
Les produits de formule (I) sont également capables de s'opposer aux effets stimulants de l'endotheline au niveau de tous les types cellulaires, notamment les cellules musculaires lisses, les cellules neuronales et les cellules osseuses.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci- dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diasté- réoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a encore plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux produits de formule (A), (B1), (B2), (B3), (C1 ) et (C2) telles que définies ci-dessus, lesdits produits de formules (IA) et (IB) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-aprés dans les exexples et notamment les produits de formule (I) suivants :
- acide 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1-((3-méthoxyphényl) méthyl)-3-(trifluorométhyl) 1H-pyrazol-5-yl) oxy) acétique,
- 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1-((4-méthoxyphényl) méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol,
- 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1-((3-méthoxyphényl) méthyl)-3-(pentafluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-ol,
- N-(4-((benzodioxol-5-yl) méthyl)-1-((3-méthoxyphényl) méthyl)-3-(phényl)-1H-imidazol-5-yl)-4-méthyl-benzènesulfonamide,
- acide 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-5-hydroxy 3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-1-yl) méthyl)-3-méthoxy phénoxyacétique,
- acide 3-butyl 4-(6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)1-((3-méthoxyphényl) méthyl) 1H-pyrazole 5-carboxylique,
- acide 1-butyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3- ((6-éthoxy 6-oxohexyl) thio) 1H-pyrazole 4-carboxylique.
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments, objet de l'invention, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de tous les spasmes vasculaires, dans le traitement des post-hémorragies cérébrales, dans le traitement des spasmes coronariens, des spasmes vasculaires périphériques ainsi que dans le traitement des insuffisances rénales. Ces médicaments peuvent également être utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque congestive, dans la prévention des resténoses post-angioplastie, dans le traitement de l'athérosclérose et de certaines formes
d'hypertension comme notamment l'hypertension pulmonaire, ainsi que dans le traitement de l'asthme.
Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également trouver une application dans le traitement de l'osteoporose, de l'hyperplasie prostatique et en tant que protecteurs neuronaux.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les
muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra- musculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement
employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 300 mg par jour chez l'adulte, par voie orale ou de 1 à 100 mg par jour par voie intraveineuse.
Les produits de départ de formules (IIG), (II), (II'), (IIc), (VII), (IXG), (IX), (XV), (XVII), (XXII), (III), (XX), (XX'), (XXd) , (V), (V), (XVIII), (VIII) et (XXVIII), sont pour la plupart commerciaux ou peuvent être préparés à partir de produits commerciaux par les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
A titre d'exemple et de façon non exhaustive, on peut citer :
- parmi les produits de formule (IIG), (IIC) ou (XV) :
le benzoyl pyruvate d' éthyle
- parmi les produits de formule (II) ou (II') :
le trifluorométhyl acétoacétate d' éthyle (LONZA) ,
le paranitrophényl acétoacétate d' éthyle,
le parafluorophényl acétoacétate de méthyle,
- parmi les produits de formule (VII) :
l'éthyl phényl propionate 3-phényl 2-propynoate d' éthyle,
- parmi les produits de formule (IXG) ou (IX) :
le benzoylacétonitrile,
- parmi les produits de formule (XVII) :
l'éthyl 3-méthyl 2-oxobutyrate,
- parmi les produits de formule (XXII) :
le diméthylacétal de diméthylformamide.
- parmi les produits de formule (III), on peut citer notamment le chlorure de 6-chloro pipéronyle commercial chez
Janssen, le chlorure de pipéronyle, le chlorure de 3,4-dichlorobenzyle, ou encore le bromure de 3-chlorobenzyle.
- parmi les produits de formule (III) non commerciaux, le chlorure de 5-chloropipéranyle peut être préparé comme indiqué au stade 1 de l'exemple 3.
- parmi les produits de formules (XX), (XXd) et (XX'), on peut citer le iodure de méthyle, le bromoacétate d' éthyle, le bromure de paraméthoxybenzyle ou encore le bromoéthanol.
- parmi les produits de formules (V), (V) et (XVIII), on peut citer la 3-méthoxybenzylhydrazine notamment sous forme de chlorhydrate préparée à partir de l'hydrazine ainsi qu'il est indiqué au stade 2 de l'exemple 1, ou encore la 3-hydroxybenzylhydrazine sous forme de dichlorure commercialisée par ALDRICH.
- parmi les produits de formule (VIII), on peut citer le 1,3-benzodioxole 5-carboxaldéhyde.
- parmi les produits de formule (XXVIII), on peut citer le phénylmagnésium.
Les exemples décrits ci-après dans la partie expérimen taie donnent des illustrations, par ailleurs non exhaustives, de tels produits de départ.
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (VI), (XXIV), (XXV), (XXVI) et (XXVII).
L'invention a ainsi particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs de l' endotheline.
L'invention a notamment pour objet l'utilisation des produits de formule (A), (B1), (B2), (B3), (C1) et (C2) telles que définies ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs de l' endotheline.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypertension induite par
l'endotheline.
L'invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de tous les spasmes vasculaires et du traitement des post-hémorragies cérébrales et des insuffisances rénales.
L'invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'infarctus du myocarde et à la prévention des restéroses post-angioplastie.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 : 4-((3-chlorophényl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl) méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 3-(3-chlorobenzyle)trifluorométhylacétoacétate d'éthyle On introduit 9,7 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, lave 2 fois au toluène, ajoute 400 ml de toluène et introduit 35,85 g de trifluorométhyl acétoacétate d'éthyle en - 30 minutes à une température de +20 à +42°C. On agite jusqu'à la fin du dégagement de H2 , ajoute 5,4 g d'Aliquat® 336 et porte au reflux. On introduit 20 g de bromure de 3-chlorobenzyle en ~ 30 minutes, agite au reflux du toluène pendant 10 heures, refroidit, acidifie à pH = 1, décante, extrait à l'éther isopropylique, lave par une solution saturée de carbonate de sodium et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant le chlorure de méthylène et obtient 17,1 g de produit attendu (huile jaune).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
-OH 3570
-C=O 1770, 1741, 1707, 1665
-aromatique 1600, 1577
STADE 2 : chlorhydrate de 3-méthoxyl benzyl hydrazine
On introduit 825 ml d'hydrazine, à 60 % dans l'eau, 4 1 d'ethanol 99, porte la solution au reflux, ajoute en 1 heure à 1 heure 30, 500 g de chlorure de 3-méthoxy benzyle et garde au reflux pendant 17 heures puis refroidit. On concentre, extrait à l'oxyde d' éthyle, lave 1 fois par 100 ml d'eau puis réextrait, sèche, filtre, lave à l'oxyde d'éthyle, ajoute sous agitation 1200 ml de solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol (2,76 N) et agite 1 heure, puis essore, lave à l'oxyde d'éthyle et sèche. On obtient ainsi 362 g de produit attendu.
F = 120°C.
ANALYSES :
IR Nujol cm-1
Aromatique, NH2 1616-1590-1568-1544-1490
STADE 3 : 4-((3-chlorophényl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl) méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
On introduit 7,85 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, 25 ml d'eau, 50 ml d'acide acétique et 15,9 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus. On porte 15 heures au reflux, verse dans l'eau, essore, lave à l'eau et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant le chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 9-1 et obtient 11,6 g de produit attendu (solide blanc).
F = 137°C.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
-OH/NH max - 3530
-système conjugué + aromatiques - 1612-1598-1587-1544-1493 EXEMPLE 2 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl-méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 3-((3,4-méthylènedioxyphényl)-méthyl) trifluorométhyl acétoacétate d'éthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 1. On introduit 2,95 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, ajoute 100 ml de toluène, introduit 10,78 g de trifluorométhyl acétoacétate d'éthyle, ajoute 2,96 g d'Aliquat® 336 et porte au reflux. On introduit 5 g de chlorure de pipéronyle et 4,86 g d' iodure de potassium au reflux du toluène. On chromatographie sur silice avec pour éluant le chlorure de méthylène et obtient ainsi 7,0 g de produit attendu (huile incolore).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
-C=O 1770-1740
-aromatique 1610-1506-1490
STADE 2 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 42 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 15 ml de soude 2N, 33 ml d'acide acétique, 7,0 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et porte environ 44 heures au reflux. On verse dans l'eau, essore, lave à l'eau et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant le chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5 et obtient ainsi 5,8 g de produit attendu (solide blanc).
F = 152-154°C.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
Absorption région OH/NH système conjugué + aromatiques 1612-1590-1576-1492 EXEMPLE 3 : 1-(3-méthoxyphényl)-méthyl)-3-(trifluorométhyl) 4-((7-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1H-pyrazol-5-ol. STADE 1 : 1-hydroxyméthyl-3-chloro-(4,5-méthylènedioxy)phényl On introduit 100 ml de méthanol et 30,9 g de 5-chloropiperonal (préparé selon la méthode décrite dans J. Org.
Chem. 1984, 49, 735-736), et à -10°C introduit une solution de 2,3 g de borohydrure de sodium dans 20 ml de méthanol, laisse revenir à température ambiante et agite pendant 1 heure 30 minutes. On évapore, acidifie avec de l'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH 1 et extrait avec du chlorure de méthylène. On lave à l'eau, filtre et sèche. On obtient ainsi 30,5 g de produit attendu (solide blanc) qui est utilisé tel quel au stade 2 ci-après.
STADE 2 : chlorure de 5 chloropiperonyle
On introduit 700 ml de chloroforme contenant 30,5 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus puis à -5°C, 12,5 ml de dichlorosulfoxyde dans 50 ml de chloroforme et laisse sous agitation à température ambiante pendant ~ 1 heure 30 minutes. On neutralise à 0°C en ajoutant de l'eau saturée en hydrocarbonate de sodium, décante, lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi 34,7 g de produit attendu (solide blanc).
F = 72°C utilisé tel quel au stade 3 ci-après.
STADE 3 : 3-(3-chloro 4,5-méthylènedioxyphényl)-méthyl) trifluorométhyl acétoacétate d'éthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 1 et introduit 14,7 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, lave 2 fois au toluène, ajoute 600 ml de toluène, introduit à 20-25°C en ~ 30 minutes 53,9 g de trifluorométhylacétoacétate d'éthyle, agite ensuite 30 minutes à température ambiante et ajoute 15 g d'Aliquat® 336 dans 100 ml de toluène. On porte au reflux, ajoute 24,2 g d' iodure de potassium et introduit au reflux en ~ 1 heure une solution du produit obtenu au stade 2 ci-dessus dans 100 ml de toluène. On laisse 20 heures au reflux, refroidit, acidifie à pH = 4, décante, réextrait par l'éther isopropylique, lave par une solution saturée de bicarbonate, puis à l'eau et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant d'abord du chlorure de méthylène puis du Hexane-Acétone : 8-2 et obtient ainsi 19,4 g de produit attendu.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
C=O 1770-1740 } forme céto
aromatique 1618-1502-1487 }
-OH 3570 } forme énol
-C=O 1707 }
C=C 1664
STADE 4 : 1-(3-méthoxyphényl)-méthyl)-3-(trifluorométhyl) 4-((7-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1H-pyrazol-5-ol.
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 36 ml de soude 2N, refroidit par un bain de glace, introduit en une fois 11,4 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, agite 15 minutes et introduit 20 ml d'eau et 19,36 g du produit obtenu au stade 3 ci-dessus dans 100 ml d'acide acétique. On porte au reflux 20 heures, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et à une solution saturée de carbonate de sodium et sèche. Après trituration dans l'hexane, on essore, lave à l'hexane, sèche à température ambiante et chromatographie sur silice avec pour éluant le chlorure de méthylène-tétrahydrofuranne : 95-5. On empâte à l'hexane, essore, lave, sèche et obtient ainsi 15,2 g de produit attendu.
F = 121°C.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
-OH ~ 3520
-aromatique 1614-1603-1589-1502-1488 forme énol
EXEMPLE 4 : 4-[(6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) )méthyl] 1- [(3-méthoxyphényl)méthyl] 3-trifluorométhyl 1H-pyrazol-5-ol. STADE 1 : 3-((2-chloro 4,5-méthylènedioxy phényl)-méthyl) trifluorométhyl acétoacétate d'éthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 1. On introduit 14,7 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, lave 2 fois au toluène, ajoute 600 ml de toluène et introduit à température ambiante en 30 minutes 53,9 g trifluorométhylacéto acétate d'éthyle, agite 30 minutes à température ambiante et porte au reflux. On ajoute 14,5 g d'Aliquat® 336 dans 100 ml de toluène, 24,2 g d'iodure de potassium et, en 1 heure au reflux, une solution de 30 g de chlorure de 6-chloropiperonyl dans 100 ml de toluène. On porte 24 heures au reflux, refroidit, acidifie à pH = 4, décante, réextrait à l'éther isopropylique, lave à l'eau, sèche et chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 32,3 g de produit attendu.
ANALYSES :
IR CHCL3 cm-1
-CO- 1770-1442 } forme céto
-aromatique 1628-1508-1482 }
-OH à 3580 cm-1,
C=O 1708,
C=C 1668 } forme énol
STADE 2 : 4-[(6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) )méthyl] 1-[(3-méthoxyphényl)méthyl] 3-trifluorométhyl 1H-pyrazol-5-ol.
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 50 ml de soude 2N, 15,9 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, agite 30 minutes et introduit en une fois 27,6 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 100 ml d'acide acétique, porte au reflux 20 heures, refroidit, essore, lave 4 l'eau, puis à l'hexane et sèche. On recristallise dans 3- 4 volumes de cyanure de méthyle et chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-tétrahydrofuranne : 8-2. On obtient ainsi 6,2 g de produit attendu (solide blanc) F = 178°C.
ANALYSES :
IR NUJOL cm-1
-absorption région NH/OH
-aromatique 1614-1590-1578-1512
-forme énolisée
EXEMPLE 5 : 1-((3-méthoxyphényl)méthyl) 3-(trifluorométhyl) 4-((3,4-dichlorophényl)méthyl) 1H-pyrazol-5-ol.
STADE 1 : 3-(3,4-dichlorobenzyl) trifluoroacétoacétate d'éthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 1. On introduit 5,14 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, lave 3 fois au toluène, ajoute 200 ml de toluène et introduit à 20-40°C en 30 minutes 18,8 g de trifluorométhylacétoacétate d'éthyle, agite 30 minutes à température ambiante, introduit 5 g d'aliquat 336 dans 150 ml de toluène et porte au reflux. On ajoute 8,5 g d' iodure de potassium puis introduit au reflux en 20 minutes une solution de 10 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzyle et porte 26 heures au reflux, puis refroidit, acidifie à pH = 4, décante, réextrait par l'éther isopropylique, lave à l'eau et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène et obtient ainsi 9,3 g de produit attendu.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
OH ~ 3580
C=O 1710
STADE 2 : 1-((3-méthoxyphényl)méthyl) 3-(trifluorométhyl) 4-((3,4-dichlorophényl)méthyl) 1H-pyrazol-5-ol.
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 7,5 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 20 ml d'eau, ajoute goutte à goutte 24 ml de soude 2N et agite 5 minutes à température ambiante. On introduit 12,96 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 80 ml d'acide acétique, porte 20 heures au reflux, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et sèche. Après trituration dans l'hexane, on essore, lave, sèche et chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 8-2. On empâte dans l'hexane, essore, lave, sèche et obtient 9,6 g de produit attendu F = 144°C.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
-absorption générale région NH/OH max : 3540
-C=C, aromatique 1610-1602-1588-1544-1493
-OCH3 - 2840 forme énolisée
EXEMPLE 6 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-(2-méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 2-méthoxybenzylidène carbazate de ter-butyle
On introduit 13,61 g d'o-anisaldehyde, 140 ml d'hexane puis 13,2 g de carbazate de ter-butyle, ajoute du tetrahydrofuranne jusqu'à solubilité complète au reflux et chauffe au reflux pendant environ 2 heures. On laisse refroidir, glace, filtre, lave à l'hexane, essore et sèche. On obtient ainsi 5,43 g de produit attendu.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
NH 3447-3361
C=O 1732-1690-1700
aromatique 1610-1601-1576-1508-1487
STADE 2 : chlorhydrate de 2-méthoxy-benzylhydrazine
On introduit 2 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 10 ml de tetrahydrofuranne, 0,8 ml de borane diméthyl sulfure et laisse à température ambiante pendant environ 1 heure. On ajoute 4 ml d'acide chlorhydrique 6N, chauffe à 100°C pendant 15 minutes, concentre, ajoute 16 ml de tetrahydrofuranne, filtre et lave au tetrahydrofuranne. On ajoute de l'alcool à 99,9 %, concentre, renouvelle l'opération 2 fois. On empâte dans l'hexane et sèche. On obtient ainsi 1,42 g de produit attendu.
STADE 3 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((2-méthoxyphényl)méthyl)-3-trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 4,2 ml de soude 2N, 1,2 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, laisse sous agitation pendant 30 minutes, puis introduit 2 g de produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 dans 10 ml d'acide acétique. On laisse 16 heures au reflux, sous agitation, puis verse dans 10 ml d'eau glacée, extrait avec 3x50 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On purifie d'abord par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène puis par recristallisation dans l'heptane et l'éther isopropylique, filtre, lave à l'heptane et sèche. On obtient ainsi 273 mg de produit attendu (poudre blanche). F = 132-134°C.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
OH 3500 et 3260
Aromatiques 1608-1593-1505-1491 EXEMPLE 7 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthylène)-4,5-dihydro-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-méthyl-1H-pyrazol-5-one
STADE 1 : 1-[(3-méthoxyphényl)méthyl]-3-méthyl-1H-pyrazol-5-ol
Dans 5 ml d'eau contenant 1,87 g de produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, on introduit sous agitation 5,75 ml de soude 2N à 0°C, ajoute 1,27 ml de méthylacétoacétate d'éthyle et 21,5 ml d'acide acétique, chauffe à reflux pendant 4 heures. On évapore à sec, dissout dans l'eau, extrait par du chlorure de méthylène (3x), filtre et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant méthanol-chlorure de méthylène : 5-95 et obtient 1,08 g de produit attendu.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1 1694
Figure imgf000066_0002
C=N Aromatique 1603-1587-1491
STADE 2 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthylène)-4,5-dihydro-1-
((3-méthoxyphényl) méthyl)-3-méthyl-1H-pyrazol-5-one
On introduit 16,5 ml de toluène, 360 mg du produit attendu au stade 1 ci-dessus et 247 mg de 1, 3-benzodioxole 5- carboxaldéhyde en chauffant et sous agitation. On ajoute 44,8 mg de chlorure de zinc et laisse une nuit à reflux. On hydrolyse, extrait avec du chlorure de méthylène (3 fois), filtre et sèche. On obtient 376 mg de produit attendu.
EXEMPLE 8 : 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-méthyl-1H-pyrazol-5-ol
On introduit 376 mg du produit de l'exemple 7 dans 24 ml de méthanol puis 37,6 mg de palladium à 9,5 % sur charbon et met le milieu à hydrogéner pendant 4 heures. On filtre, sèche et chromatographie sur silice avec pour éluant méthanol/chlorure de méthylène : 2-98. On obtient ainsi 280 mg de produit attendu (amorphe jaune).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1 1698
Figure imgf000066_0001
Aromatiques 1602-1590-1504-1492
EXEMPLE 9 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((4-méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
STADE 1 : para méthoxy benzylhydrazine chlorhydrate
On introduit 5,57 ml d'hydrate d'hydrazine, 40 ml d'ethanol à 99,9, porte au reflux et introduit en 1 heure une solution de 5,19 ml de chlorure de paraméthoxylbenzyl dans 30 ml d'ethanol à 99,9 puis laisse sous agitation au reflux pendant 2 heures. On concentre, extrait la phase aqueuse avec 3x100 ml d'éther, lave à l'eau et filtre. On ajoute 22,8 ml d'acide chlorhydrique 2N aqueux, filtre, lave et sèche. On obtient ainsi 500 mg de produit attendu (poudre jaune)
F = 196°C.
STADE 2 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((4-méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 1,3 ml de soude 2N, 0,4 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, laisse 1/4 d'heure sous agitation à température ambiante puis ajoute 0,661 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 en solution dans 4 ml d'acide acétique glacial. On porte au reflux pendant 3 heures, laisse refroidir, verse dans 50 ml d'eau, extrait avec 3×50 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On purifie d'abord par chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétate
d'éthyle : 90-10 puis par cristallisation à chaud dans l'heptane et l'éther isopropylique. On filtre, lave à l'heptane et sèche. On obtient ainsi 297 mg de produit attendu. F = 122°C. ANALYSES :
-OH - 3500
Aromatiques 1696-1588-1543-1519-1508-1492
EXEMPLE 10 : 1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-phényl-1H-pyrazol-5-ol
On introduit 10 ml d'ethanol, sous agitation, 550 mg du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1 et 597 μl de 3-phényl 2-propynoate d'éthyle, chauffe pendant 2 heures et sèche. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, filtration et séchage, on obtient 384 mg de produit attendu (solide blanc). ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1 1700
Figure imgf000068_0003
Aromatique 1604-1590-1492
EXEMPLE 11 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-phényl-1H-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthylène)-4,5-dihydro-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-phényl-1H-pyrazol-5-one
On procède comme à l'exemple 7. On introduit dans 12 ml de toluène sous agitation, 334 mg du produit de l'exemple 10 et 196 mg de 1,3-benzodioxole 5-carboxaldéhyde, chauffe à 60°C, ajoute 32 mg de chlorure de zinc, chauffe au reflux pendant 24 heures et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant méthanol/ chlorure de méthylène : 2-98 et on obtient 480 mg de produit attendu.
STADE 2 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-phényl-1H-pyrazol-5-ol
On procède comme à l'exemple 8. On introduit dans 20 ml de méthanol, 436 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus et 43,6 mg de palladium (9,5 %) et met à hydrogéner. On filtre, sèche et chromatographie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle-cyclohexane : 1-9. On obtient ainsi 230 mg de produit attendu (amorphe blanc).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1 1703
Figure imgf000068_0001
C=N et aromatique 1613-1590-1505-1491
=C=NH -3320 } forme énol 1640 }
Figure imgf000068_0002
EXEMPLE 12 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-hydroxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 0,73 g de 3 hydroxy benzylhydrazine dichlorure, 2 ml d'eau, 4,15 ml de soude 2N, laisse sous agitation pendant 30 minutes puis introduit 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 dans 6 ml d'acide acétique et porte au reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir, verse dans 20 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait avec 3x50 ml d'acétate d'éthyle puis filtre et sèche. On purifie d'abord par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 90-10 puis par cristallisation à chaud dans du chlorure de méthylène et de l'acétate d'éthyle, filtre, lave et sèche. On obtient ainsi 320 mg de produit attendu (poudre). F = 150ºC.
ANALYSES :
IR NUJOL cm-1
Absorption région NH/OH
C=C C=N Aromatiques 1620-1595-1574-1507-1490
EXEMPLE 13 : 5-[[4-[(1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl]-1-[(3-méthoxyphényl)méthyl]-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-yl]oxy] pentanoate d'éthyle
On introduit 0,8 g du produit de l'exemple 2, 12 ml de diméthylformamide, 0,3 g de carbonate de potassium, 0,34 ml de bromovalérate et laisse à température ambiante sous agitation pendant 2 heures puis chauffe à 60°C pendant 1 heure. On verse dans 50 ml d'eau, extrait avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle, lave avec 2 fois 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 930 mg de produit attendu (huile).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
Figure imgf000069_0001
Aromatique 1613-1604-1590-1580-1505-1492
EXEMPLE 14 : 4-((3,4-dihydroxyphényl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
On introduit 1 g du produit de l'exemple 2, 90 ml de chlorure de méthylène et 4,92 ml de solution de bichlorure de bore 1 M dans du chlorure de méthylène. On laisse sous agitation, à température ambiante pendant 18 heures puis verse dans du méthanol. On purifie d'abord par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-méthanol : 95-05 puis par cristallisation à chaud dans du chlorure de méthylène et de l'acétate d'éthyle puis on filtre, lave à l'hexane et sèche. On obtient ainsi 200 mg de produit attendu (poudre) F = 162°C.
ANALYSES :
IR NUJOL cm-1
Absorption générale NH/OH
Aromatiques 1605-1580-1554-1532-1493
EXEMPLE 15 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl) 1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(4-nitrophényl)-1H-pyrazol-5-ol.
STADE 1 : alpha-(4-nitrobenzoyl)-1,3-benzodioxol 5-propanoate d'éthyle
On introduit sous agitation 1,06 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 40 ml de toluène et 4,74 g de paranitrophénylacétoacétate d'éthyle et porte le milieu à reflux pendant 30 minutes. On introduit alors 1,01 g d'Aliquat® 336 dans 10 ml de toluène, 1,66 g d' iodure de potassium et
1,705 g de chlorure de piperonyl dans 20 ml de toluène et laisse 5 heures à reflux. On hydrolyse à 0°C par 40 ml d'acide chlorhydrique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave 3 fois par de l'eau puis eau et chlorure de sodium, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice, avec pour éluant acétate d'éthyle-cyclohexane : 1-9 et obtient 2,56 g de produit attendu (amorphe jaune).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1 1738 (ester) - 1698 (céto)
Figure imgf000070_0001
Aromatiques + NO2 1605-1530-1505-1490
STADE 2 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl) 1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(4-nitrophényl)-1H-pyrazol-5-ol.
On introduit 1,22 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 3,2 ml d'eau et à 0°C 3,73 ml de soude 2N puis 2,41 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 14 ml d'acide acétique et porte à reflux pendant environ 48 heures. On refroidit, ajoute de l'eau glacée, filtre et lave par de l'eau et de l'éther. On recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient ainsi 811 mg de produit attendu (cristaux jaunes) F = 180°C.
ANALYSES :
IR NUJOL cm-1
Absorption générale NH/OH
Système conj + aromatique + NO2 1604-1590-1568-1520-1510-1490 forme énol
EXEMPLE 16 : 4-((3,4-dihydroxyphényl)méthyl)-1-(3-hydroxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
On introduit 1,5 g du produit de l'exemple 12, 135 ml de chlorure de méthylène, 7,65 ml de solution de trichlorure de bore 1 M dans du chlorure de méthylène et laisse sous agitation pendant 18 heures à température ambiante. On verse alors dans du méthanol et sèche. On purifie d'abord par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-méthanol : 95-05 puis par recristallisation dans du chlorure de méthylène à chaud et de l'acétate d'éthyle. On filtre, lave avec du chlorure de méthylène et sèche. On obtient ainsi 210 mg de produit attendu (poudre blanche) F = 188°C.
ANALYSES :
IR NUJOL (cm-1)
Absorption générale NH/OH
Aromatique 1605-1575-1545-1521-1495
EXEMPLE 17 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((2-chlorophényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 0,66 g de 1-chlorobenzylhydrazine chlorydrate et sous agitation 1,88 ml de soude 2N puis laisse sous agitation pendant 30 minutes. On ajoute 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 en solution dans 4,7 ml d'acide acétique et porte au reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir, filtre, lave à l'eau et à l'hexane et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-05 et obtient ainsi 690 mg de produit attendu (poudre). F = 140°C.
ANALYSES :
IR NUJOL cm-1
Absorption générale NH/OH
Système conjugué + aromatiques 1580-1512-1506-1490
EXEMPLE 18 : 1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-4-(phényméthyl)-3- (trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 3-benzy1 trifluorométhylacétoacétate d'éthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 1. On introduit 2,4 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 100 ml de toluène, ajoute en 30 minutes en maintenant la température à 25+5°C, 7 ml de trifluoroacétoacétate d'éthyle et agite 1/2 heure à température ambiante. On porte au reflux, ajoute
1.08 g de triethylbenzylammonium chlorure, 3,93 g d' iodure de potassium, 2,7 ml de chlorure de benzyle dans 7,3 ml de toluène et agite à reflux pendant 4 heures 30. On ajoute
1.9 g d'Aliquat® 336 dans 7,8 ml de toluène et agite à reflux pendant 44 heures, puis à température ambiante pendant
48 heures. On verse dans 100 ml d'acide chlorhydrique (N) + glace, extrait par 3×200 ml d'éther isopropylique, lave par une solution saturée en chlorure de sodium et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1 et obtient 5,17 g de produit attendu (huile orange).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
-C=O 1770-1742-1709
-C= 1666
Aromatique 1498
STADE 2 : 1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-4-(phényméthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 3,83 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 3 ml d'eau, 10,5 ml de soude 2N, agite 1/2 heure à température ambiante puis introduit 4,45 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 21 ml d'acide acétique glacial et porte à reflux, sous agitation, pendant une nuit. On verse dans 200 ml d'eau et de glace, extrait par 3x200 ml d'acétate d'éthyle, lave par de l'eau puis par une solution F iturée en chlorure de sodium et sèche. On recristallise d. ns 50 ml d'éther isopropylique à reflux et obtient 3,56 g de produit attendu (solide beige).
ANALYSES :
IR NUJOL cm-1
Absorption générale NH/OH
Aromatique + hétéroatomes 1603-1572-1560-1504-1494
EXEMPLE 19 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-chlorophényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 0,66 g du 3 chloro benzylhydrazine chlorhydrate (préparé comme indiqué dans la publication Chem. Ber. 92, (1959), 429- 437), 2,05 ml de soude 2N et laisse 30 minutes sous agitation puis ajoute 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 dans 4,7 ml d'acide acétique et porte au reflux pendant
6 heures. On laisse refroidir, filtre, lave à l'eau puis à l'hexane et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-05. On obtient ainsi 630 mg de produit attendu (poudre) F = 156°C.
ANALYSES :
IR NUJOL cm-1
Absorption générale NH/OH
Hétérocycle + aromatique 1576-1510-1492
EXEMPLE 20 : 1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-4-((3,4,5-triméthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 3-(3,4,5-triméthoxybenzyl)trifluorométhylacétoacétate d'éthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 1. On introduit 1,4 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 50 ml de toluène et ajoute en maintenant la température à 25±5°C, 4,1 ml de trifluoroacétoacétate d'éthyle. On agite 1/2 heure à température ambiante, puis porte à reflux et ajoute 1,2 g d'Aliquat® 336 dans 10 ml de toluène puis 2,3 g d' iodure de méthyle et 3,01 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzyle dans 10 ml de toluène. On agite à reflux pendant 2 heures puis verse dans 100 ml d'acide chlorhydrique (N) + glace, extrait par 3×200 ml d'acétate d'éthyle, lave par une solution saturée en chlorure de sodium et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 7/3 et obtient 3,29 g de produit attendu (huile jaune).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
-C=O 1772-1743
aromatique 1596-1512
STADE 2 : 1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-4-((3,4,5-triméthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 523 mg du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 0,5 ml d'eau, 1,45 ml de soude 2N, agite 1/2 heure à température ambiante puis introduit 808 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 3,8 ml d'acide acétique glacial. On porte à reflux, sous agitation, pendant une nuit puis verse dans 100 ml d'eau et de glace, extrait par 3x50 ml d'acétate d'éthyle, lave par de l'eau puis par une solution saturée en chlorure de sodium et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle : 95/5, puis recristallise dans 10 ml d'éther isopropylique à reflux. On obtient ainsi 419 mg de produit attendu (solide blanc).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
Région OH/NH 3475
Aromatique + Système conjugué 1612-1589-1545-1508-1492
EXEMPLE 21 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-(3-méthoxyphényl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 0,603 g de 3-méthoxy phénylhydrazine chlorhydrate, 1,8 ml d'eau, 1,72 ml de soude 2N et laisse 1/4 d'heure sous agitation puis ajoute 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 dans 6 ml d'acide acétique glacial. On porte au reflux pendant 12 heures puis verse dans 50 ml d'eau, amène à pH ≅ 4-5 par addition de solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle, décante, filtre et sèche. On purifie d'abord par chromatogra phie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylèneacétate d'éthyle 95-05 puis par cristallisation à chaud dans du chlorure de méthylène. On filtre, sèche et obtient ainsi 270 mg de produit attendu (poudre) F = 136°C.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
Absorption générale NH/OH
Hétérocycle + aromatiques 1612-1599-1580-1535-1504-1492
EXEMPLE 22 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-3-(4-fluorophényl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 3-((4,5-méthylènedioxyphényl)méthyl) parafluorophénylacétoacétate de méthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 2. On introduit 514 mg d'hydrure de sodium (50 % dans l'huile) avec 30 ml de toluène et à température ambiante en 30 minutes, 2 g de parafluorophénylacétoacétate de méthyle . On agite 30 minutes à température ambiante puis porte à reflux et ajoute une solution de 412 mg d'Aliquat® 336 dans 6,5 ml de toluène, 846 mg d' iodure de potassium et 869 mg de chlorure de pipéronyle. On agite au reflux pendant 16 heures, refroidit, verse dans 21,4 ml d'acide chlorhydrique, IN glacé, extrait avec 3x100 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène et obtient 0,640 g de produit attendu.
ANALYSES :
IR NUJOL cm-1
-C=O 1740-1687
aromatique 1600-1504-1490
STADE 2 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-3-(4-fluorophényl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 448,4 mg du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 0,9 ml d'eau, 0,91 ml de soude 2N, agite 15 minutes à température ambiante puis introduit 581,1 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et 5,8 ml d'acide acétique. On agite à reflux pendant 22 heures, refroidit, verse dans 10 ml d'eau, extrait par 3x40 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthy lène/acétate d'éthyle : 9-1, puis recristallise dans l ' éther isopropylique et obtient ainsi 160,5 mg de produit attendu (solide blanc) F = 100°C.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
-C=O 1702
aromatique 1604-1588-1513-1504
hétérocycle 1491
EXEMPLE 23 : (3-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-5-hydroxy-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-1-yl)méthyl)-phénoxy)-acétate d'éthyle
On introduit 1 g du produit de l'exemple 12, 10 ml de diméthylformamide, 0,848 g de carbonate de potassium,
0,577 ml de bromoacétate d'éthyle et porte au reflux pendant environ 4 heures. On verse alors dans 50 ml d'eau, extrait avec 3x50 ml d'acétate d'éthyle, lave avec 2x50 ml de
solution saturée de chlorure de sodium, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle d'abord à 95-05 puis à 80-20. On obtient ainsi 110 mg de produit attendu (huile). ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
-OH 3495
Hétérocycle + aromatiques 1604-1592-1544-1505-1492
EXEMPLE 24 : Acide 3-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-5-hydroxy-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-1-y1)méthyl)-phénoxy)acétique
On introduit 80 mg du produit de l'exemple 23, 1 ml d'ethanol, 0,18 ml de soude 2N et laisse sous agitation, à température ambiante pendant 3 heures. On sèche, reprend par 5 ml d'eau, ajoute 0,18 ml d'acide chlorhydrique 2N, extrait avec 3x10 ml de chlorure de méthylène, filtre et sèche. On empâte avec environ 5 ml d'eau, filtre et sèche. On obtient ainsi 40 mg de produit attendu (solide blanc). F = 96°C.
EXEMPLE 25 : 1,4-bis ((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) -3- (trifluorométhyl) -1H-pyrazol-5-ol
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1. On introduit 1,3 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 47, 4 ml d'eau, 3,2 ml de soude 2N, laisse sous agitation pendant 1/2 heure, puis ajoute 1 g de produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 dans 4,5 ml d'acide acétique et porte au reflux pendant 12 heures. On refroidit, verse dans 50 ml d'eau, amène à pH 5-6 par addition de solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec 3x50 ml d'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, filtre et sèche. On purifie d'abord par chromatographie sur silice avec pour éluant cyclohexane-acétate d'éthyle : 70-30 puis par cristallisation à chaud dans de l'éther isopropylique. On filtre, lave à l'éther isopropylique et sèche. On obtient ainsi 273 mg de produit attendu (poudre blanche) F = 150°C. ANALYSES :
IR NUJOL cm-1
Absorption générale NH/OH
Hétérocycle + aromatique 1612-1578-1505-1494
EXEMPLE 26 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(pentafluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-ol
STADE 1 : 3- ((3,4-méthylènedioxy)phényl)méthyl)pentafluoroéthyle acétoacétate d'éthyle
On procède comme au stade 1 de l'exemple 2. On introduit 1,07 g d'hydrure de sodium (50 % dans l'huile), 50 ml de toluène, ajoute à température ambiante en 30 minutes, 5 g de pentafluoroéthyl acétoacétate d'éthyle, agite 30 minutes à température ambiante, porte à reflux et ajoute une solution de 0,86 g d'Aliquat® 336 dans 10,5 ml de toluène puis 1,78 g d' iodure de potassium et 1,82 g de chlorure de piperonyl dans 7,5 ml de toluène. On agite à reflux pendant 17 heures, refroidit, verse dans 50 ml d'acide chlorhydrique 1N glacé, extrait par 3x100 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène et obtient 3,2 g de produit attendu (huile jaune opaque).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
-C=O 1766-1740
aromatique 1612-1508-1492
STADE 2 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxy- phényl)méthyl)-3-(pentafluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-ol
a) Libération de la base
On introduit 332,9 mg du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 3,3 ml d'ammoniaque, 10 ml de chlorure de méthylène, agite quelques minutes, décante, extrait avec 10 ml de chlorure de méthylène, lave avec 2 ml d'eau et sèche.
b) Cyclisation
On introduit 500 mg du produit obtenu au stade 1 cidessus, 232,6 mg de la base libre obtenue en a) ci-dessus, 10 ml d'ethanol, agite et porte à reflux pendant
23 heures 30.
On sèche, ajoute 5 ml d'eau, extrait par 3x30 ml
d'acétate d'éthyle, décante, filtre et sèche. On chromatographie sur silice dans du chlorure de méthylène. On recristallise dans l'hexane, puis le chlorure de méthylène, laisse au repos, filtre, essore et sèche. On obtient ainsi 0,048 g de produit attendu (poudre blanche). F = 131°C.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
-OH 3490
-hétérocycle + aromatique 1612-1603-1587-1582-1542-1504-1490 EXEMPLE 27 : (2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-5-hydroxy-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-1-yl)méthyl)-5-méthoxyphénoxy)-acétate d'éthyle
STADE 1 : (2-formyl-5-méthoxy-phénoxy) acétate d'éthyle
On introduit 20 g de 2-hydroxy-4-méthoxybenzaldéhyde, 200 ml de diméthylformamide, 27,54 g de carbonate de potassium, 20,4 ml de bromoacétate d'éthyle et laisse environ 4 heures sous agitation à température ambiante. On verse dans 100 ml d'eau, extrait avec 3×100 ml d'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, filtre et sèche. On obtient ainsi 32 g de produit attendu (poudre blanche). F = 92°C.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1 1759-1738-1679
Figure imgf000078_0001
aromatiques 1606-1582-1504
STADE 2 : [2-[[[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl] hydrazono]méthyl] 5-méthoxy-phénoxy] acétate d'éthyle
On introduit 31 g du produit obtenu au stade 1 cidessus, 300 ml d'hexane, 17,25 g de tert-butyle carbazate et porte au reflux pendant 1 heure. On verse dans 100 ml d'eau, extrait avec 3×100 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On empâte à l'hexane, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylèneacétate d'éthyle : 90-10. On obtient ainsi 46 g de produit attendu (poudre) F = 74°C.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
=C-NH 3365 1758-1735
Figure imgf000079_0002
C=N aromatiques amide II 1612-1579-1518-1500
STADE 3 : [2-[[[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl] hydrazo] méthyl]-5-méthoxy-phénoxy]-acétate d'éthyle
On introduit 11,3 g du produit obtenu au stade 2 cidessus, 230 ml d'ethanol, 1,2 g de palladium et met à hydrogéner. Puis on filtre le catalyseur, lave avec de l'éthanol et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-05. On obtient ainsi 8,3 g de produit attendu (poudre) F = 82°C. ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
NH 3446-3374-3314 1754-1726-1717
Figure imgf000079_0001
Aromatiques + NH 1615-1590-1509
STADE 4 : chlorhydrate de (2-hydrazinométhyl-5-méthoxyphénoxy) acétate d'éthyle
On introduit 0,5 g du produit obtenu au stade 3 cidessus, 0,3 ml de tetrahydrofuranne, 0,7 ml d'acide chlorhydrique 6N et porte à 60°C pendant 20 minutes. On sèche, reprend par 5 ml d'ethanol à 99,9 % et sèche. On reprend par 5 ml d'hexane + 1 ml d'ethanol, filtre et sèche. On obtient ainsi 346 mg de produit attendu.
ANALYSES :
IR NUJOL cm-1
région OH/NH NH2+ 3254-3155 1754-1726
Figure imgf000080_0002
région aromatique + NH/NH2 1650-1616-1587-1507
STADE 5 : (2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-5-hydroxy-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-1-yl)méthyl)-5-méthoxy-phénoxy)acétate d'éthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 26.
a) On introduit 300 mg du produit obtenu au stade 4 cidessus, 5 ml d'eau, 1,5 ml d'ammoniaque concentrée, extrait avec 3×10 ml de chlorure de méthylène et sèche.
b) On ajoute à la base libre ainsi obtenue, 0,222 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2 en solution dans 3,3 ml d'ethanol et porte au reflux pendant 16 heures, sèche, reprend par 20 ml d'eau et extrait avec 3×20 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 40 mg de produit attendu (huile).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
OH/NH 3240 1754-1738
Figure imgf000080_0001
aromatique + hétérocycle 1615-1608-1598-1512-1505-1490
EXEMPLE 28 : Acide 2-((4-(1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-5-hydroxy-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-1-yl)méthyl-3-méthoxyphénoxy)-acétique
On procède comme à l'exemple 24. On introduit 70 mg du produit de l'exemple 27, 1 ml d'ethanol, 0,15 ml de soude 2N, laisse 2 heures sous agitation à température ambiante puis sèche. On reprend par 3 ml d'eau, filtre, ajoute 0,15 ml d'acide chlorhydrique 2N puis filtre, lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi 50 mg de produit attendu (poudre jaune) F = 182°C.
EXEMPLE 29 : 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-yl) oxy)-acétate d'éthyle
On introduit 1 g du produit de l'exemple 2, 10 ml de diméthylformamide et ajoute à température ambiante, 0,378 g de bicarbonate de potassium, 0,3 ml de bromoacétate d'éthyle, et laisse 2 heures sous agitation à température ambiante.
Puis on verse dans l'eau, extrait avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle, lave avec une solution de chlorure de sodium, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 1 g de produit attendu (huile).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
C=O 1760
aromatique 1604-1590-1580-1505-1490
EXEMPLE 30 : Acide 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-yl)oxy)-acétique
On procède comme à l'exemple 24. On introduit 509 mg de produit de l'exemple 29, 5 ml d'ethanol à 99,9 %, 0,569 ml de soude 2N et laisse sous agitation à température ambiante pendant 2 heures. On sèche, reprend par 5 ml d'eau, amène à pH acide par addition de 2 ml d'acide chlorhydrique 2N, extrait avec 3×25 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On purifie par cristallisation dans l'heptane et l'éther isopropylique puis laisse refroidir. On filtre, lave avec de l'heptane et sèche. On obtient ainsi 364 mg de produit attendu (poudre) F = 122°C.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1 1775-1742
Figure imgf000081_0001
systèmes conjugués + aromatiques 1612-1606-1589-1580-1506 EXEMPLE 31 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-5-méthoxy-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazole
On introduit 0,5 g du produit de l'exemple 2, 5 ml de diméthylformamide, 0,189 g de carbonate de potassium,
0,084 ml d'iodure de méthyle et laisse sous agitation pendant 16 heures. On verse dans 50 ml d'eau, extrait avec 3×50 ml d'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, filtre, lave et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant cyclohexane-acétate d'éthyle : 80-20. On obtient ainsi 250 mg de produit attendu(huile).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
Aromatiques 1604-1589-1580-1505-1490
EXEMPLE 32 : Acide 5-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazol-5-yl)oxy)pentanoique
On introduit 490 mg de produit de l'exemple 13, 4, 9 ml d'ethanol, 0,55 ml de soude 2N et laisse environ 4 heures à température ambiante. On sèche, reprend par 3 ml d'eau auxquels on ajoute 0,55 ml d'acide chlorhydrique 2N, extrait avec 3×20 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-méthanol : 95-05. On obtient ainsi 280 mg de produit attendu (huile).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1 1712
Figure imgf000082_0001
aromatiques 1604-1590-1580-1504-1491
EXEMPLE 33 : ((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-hydroxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazole-5-yl)oxy)-acétate d'éthyle
On introduit 0,5 g de produit de l'exemple 12, 5 ml de diméthylformamide, 0,21 g de carbonate de potassium, 0,147 ml de bromoacétate d'éthyle et laisse 2 heures à température ambiante, sous agitation. Puis on verse dans 50 ml d'eau, extrait avec 3x20 ml d'acétate d'éthyle, lave avec 2×20 ml de solution saturée de chlorure de sodium, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-05. On obtient ainsi 590 mg de produit attendu (huile) .
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1 1757-1736
Figure imgf000083_0002
aromatiques 1604-1598-1579-1506-1490
EXEMPLE 34 : Acide ((4-(1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-hydroxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-yl) oxy)-acétique
On introduit 0,55 g de produit de l'exemple 33, 5,5 ml d'ethanol, 0,63 ml de soude 2N et laisse 4 heures 30 minutes à température ambiante sous agitation. On sèche, reprend par 5 ml d'eau et ajoute sous agitation 0,63 ml d'acide chlorhydrique 2N. On extrait avec 3x20 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On purifie par cristallisation avec 10 ml d'hexane auxquels on ajoute à chaud jusqu'à dissolution 5 ml d'acétate d'éthyle. On filtre, lavec avec de l'hexane et sèche. On obtient 170 mg de produit attendu (poudre) F = 142°C.
ANALYSES
IR NUJOL cm-1
OH/NH 3458
1775-1760
Figure imgf000083_0001
système conjugué + aromatiques 1618-1594-1575-1500
EXEMPLE 35 : 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-pyrazol-5-yl)oxy) ethanol
On introduit 0,5 g du produit de l'exemple 2, 5 ml de diméthylformamide, 0,689 g de carbonate de potassium,
0,374 ml de bromoethanol et laisse à température ambiante puis à environ 70°C pendant environ 5 heures, sous agitation. On verse dans 50 ml d'eau, extrait avec 3×20 ml d'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du cyclohexane-acétate d'éthyle : 60-40, puis du chlorure de méthylène, puis du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-05. On obtient ainsi 270 mg de produit attendu (huile).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1
OH 3620
Hétérocycle + aromatique 1612-1603-1587-1578-1504-1490
EXEMPLE 36 : ((4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-((éthoxycarbonyl)méthoxy)phényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)- 1H-pyrazol-5-yl)oxy)-acétate d'éthyle
On procède comme à l'exemple 23 en n'utilisant comme éluant de la chromatographie sur silice que le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle à 95-05. On obtient ainsi 920 mg de produit attendu (huile).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1 1757
Figure imgf000084_0001
système conjugué + aromatiques 1613-1605-1600-1589-1577- 1504-1490
EXEMPLE 37 : Acide -((4-(1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3- (carboxyméthoxy)phényl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-yl)oxy)-acétique
On procède comme à l'exemple 34. On introduit 0,69 g du produit de l'exemple 36, 6,9 ml d'ethanol, 1,40 ml de soude 2N et porte à 40°C pendant 3 heures. On sèche, reprend par 10 ml d'eau puis ajoute sous agitation 1,4 ml d'acide chlo- rhydrique 2N. On extrait avec 3x20 ml de chlorure de méthylène, filtre et sèche. On purifie par cristallisation dans 10 ml d'éther isopropylique. On obtient ainsi 370 mg de produit attendu (poudre blanche). F = 140°C.
ANALYSES :
IR NUJOL cm-1 1735-1710
Figure imgf000085_0001
système conjugué 1616-1592-1582-1520-1512-1492
EXEMPLE 38 : 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(phényl)-1H-pyrazol-5-amine
STADE 1 : 2-[(1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl] benzoyl acétonitrile
On introduit 10 g de benzoyl acétonitrile, 50 ml de diméthylformamide, 3,30 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, agite 30 minutes à température ambiante puis ajoute en 30 minutes la solution de 11,73 g de chlorure de piperonyl et 23,4 ml de diméthylformamide et agite à température ambiante durant 20 heures. On verse dans 500 ml d'eau, extrait par 500 ml + 2 × 250 ml d'acétate d'éthyle, lave par 250 ml de solution saturée de chlorure de sodium et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du cyclohexaneéther : 7-3 et obtient ainsi 5,71 g de produit attendu
(résine jaune).
IR CHCl3 cm-1
C≡N 2240
C=O 1690
Aromatiques 1610-1598-1583-1504-1491
STADE 2 : 4-(1,3-be3zodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(phényl)-1H-pyrazol-5-amine
On introduit 3,74 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 5 ml d'eau, 9,915 ml de soude, agite à température ambiante durant 15 minutes puis ajoute la solution de 5,54 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et 5,5 ml d'acide acétique. On amène à reflux et agite durant 20 heures. On sèche et chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 9-1.
On purifie par quatre chromatographies successives sur colonne de silice, dans du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 9-1. On obtient ainsi 1,41 g de produit attendu (résine jaune).
IR CHCl3 cm-1
NH2 3440-3355 Aromatiques } 1613-1603-1587-1565-1523-1510-
+ hétérocycle + NH2 déf. } 1503-1489
EXEMPLE 39 : N-(4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(phényl)-1H-pyrazol-5-yl)acétamide Le produit attendu est obtenu dans la préparation de l'exemple 38 et est purifié par deux chromatographies succes sives sur colonne de silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 9-1. On obtient ainsi 1,227 g d produit attendu (solide blanc). F = 146°C.
IR CHCl3 cm-1
=C-NH 3415-3380
-C=O 1703
Aromatiques 1603-1590-1572-1503-1490
+ hétérocycle
+ amide II
EXEMPLE 40 : N-(4-((benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-phényl-1H-imidazol-5-yl)4-méthyl-benzènesulfonamide
On introduit 207 mg du produit de l'exemple 38, 5 ml de chlorure de méthylène, 1,20 ml de pyridine et ajoute la solution de 665 mg de chlorure de tosyle et 4 ml de chlorure de méthylène, puis agite à température ambiante durant environ 4 jours. On verse dans 30 ml d'acide chlorhydrique (N) extrait par 3 × 30 ml de chlorure de méthylène, lave par 30 ml d'eau et sèche. On chromatographie sur silice avec pou éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 98-2. On obtient ainsi 158 mg de produit attendu (produit amorphe blanc).
IR CHCl3 cm-1
=C-NH 3350
SO2 1329-1166
Aromatiques + hétérocycle 1599-1587-1557-1503-1489
EXEMPLE 41A : 3-butyl-4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)¬méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylat d'éthyle
EXEMPLE 41B : 3-butyl-4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-2-((3-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylat d'éthyle STADE 1 : 2,4-dioxo octanoate d'éthyle
On introduit 150 ml d'ethanol anhydre, 18 g d'éthylate de sodium et chauffe jusqu'à 60°C, puis ajoute un mélange de 32,7 ml de 2-hexanone et 35,9 ml d'oxalate d'éthyle et laisse à cette température pendant une nuit.
On hydrolyse à 0°C, élimine l'éthanol puis à 0°C, neutralise avec 270 ml d'acide chlorhydrique (N) . On extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois) et lave ensuite par 1 × eau (chlorure d'ammonium), 1 × eau (chlorure de sodium) , filtre et sèche. On obtient ainsi 37,5 g de produit attendu que l'on utilise tel quel pour l'étape suivante.
STADE 2 : 2-(méthoxyimino) 4-oxo octanoate d'éthyle
On introduit 55 ml d'ethanol, 5,41 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 1,67 g de chlorhydrate de O-méthyl- hydroxylamine et 25 g de tamis 3A et laisse environ 2 jours sous agitation à température ambiante.
On ajoute alors 250 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On dissout dans l'acétate d'éthyle, lave par 2 × eau (chlorure d'ammonium), 1 × eau (chlorure de sodium), puis filtre, sèche et purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 1,1 g de produit attendu (huile jaune pâle).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1 1718
Figure imgf000087_0001
1605
Figure imgf000087_0002
STADE 3 : 3-[(6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl]méthyl]2-méthoxyimino-4-oxooctanoate d'éthyle
On introduit 966 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, 699,8 mg de carbonate de potassium, 1,40 g d'iodure de potassium et 865 mg de chlorure de 6 chloropipéronyle, puis laisse à température ambiante sous agitation pendant 1 nuit. On hydrolyse par eau (chlorure d'ammonium), extrait à l'acétate d'éthyle, lave par 3 × eau (chlorure d'ammonium), 1 × eau, 1 x eau (chlorure de sodium), filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène et obtient 620 mg de produit attendu (huile jaune pâle).
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1 1721
Figure imgf000088_0003
C=N + aromatique 1622-1600-1509
STADE 4 : 3-butyl-4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)- 1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate
d'éthyle (41A)
3-butyl-4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-2-((3-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate d'éthyle (41B)
On introduit 9,9 ml d'acide acétique et 4,95 ml de méthoxyéthanol, 349 mg du produit obtenu au stade 3 ci-dessus, 1120 mg de benzyIhydrazine chlorhydrate puis porte le milieu à 110°C pendant environ 2 jours.
On évapore, reprend à l'acétate d'éthyle, lave par 3 × acide chlorhydrique (1N), 1 x eau, 2 × eau (hydrocarbonate d sodium), 1 × eau (chlorure de sodium), filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant de l'acétate d'éthyle-cyclohexane d'abord à : 1-9 puis à : 3-7. On obtient ainsi 81,5 mg de produit attendu 41A (huile jaune pâle) et 53,1 g de produit attendu 41B (huile jaune pâle). ANALYSES :
Produit 41A
IR CHCl3 cm-1 1712
Figure imgf000088_0001
Aromatique 1612-1603-1587-1535-1504
Produit 41B
IR CHCl3 cm-1 1713
Figure imgf000088_0002
Aromatique 1612-1603-1588-1504-1491
EXEMPLE 42 : Acide 3-butyl-4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5- yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylique
On introduit 1,5 ml d'ethanol, 73 mg du produit de l'exemple 41A puis 150 μl de soude (2N) et laisse sous agitation environ 24 heures à température ambiante.
On évapore l'éthanol, reprend dans 10 ml d'eau distillée et neutralise par 150 μl d'acide chlorhydrique (2N), filtre, lave par de l'eau distillée (~ 50 ml) et sèche. On obtient ainsi 48,3 mg de produit attendu (solide blanc-verdâtre). F = 96°C.
ANALYSES :
IR CHCl3 cm-1 1710
Figure imgf000089_0001
Hétérocycle + aromatique 1600-1536-1508
EXEMPLE 43 : 1,4-bis(phénylméthyl)4,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
On introduit sous azote, 278 mg de 2-oxo-3-(phénylméthyl)-1,4-butanedioate d'éthyle (obtenu comme indiqué dans la publication J. Org. Chem. 33, (1968), 961-965), 122 mg de benzyIhydrazine (1 mM), 1 ml d'eau et 1 ml d'acide acétique, amène à reflux et agite durant 20 heures. Après refroidissement, on essore, rince à l'eau, recristallise dans un mélange d'ethanol et d'eau, essore et obtient 256 mg de produit attendu (cristaux blancs).
IR Nujol cm-1
C =O 1720
Système conj. + aromatiques 1604-1588-1568-1544-1498
EXEMPLE 44 : Acide 1,4-bis(phénylméthyl)4,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrazole-3-carboxylique
On introduit 216 mg du produit de l'exemple 43, 4,32 ml d'ethanol, 1,28 ml de soude (2N) et agite à reflux durant 3 heures puis 16 heures à température ambiante. On sèche, dissout dans 5 ml d'eau et neutralise par addition de 1,28 ml d'acide chlorhydrique (2N). Après 30 minutes d'agitation, on essore, rince à l'eau et sèche. On obtient ainsi 168 mg de produit attendu (cristaux blancs).
IR Nujol cm-1
Absorption région OH/NH
C =O 1690
Système conj. + aromatiques 1602-1570-1532-1498
EXEMPLE 45 : 5-hydroxy-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-4-(phénylméthyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
On introduit 500 mg de 2-oxo-3-(phénylméthyl)-1,4-butanedioate d'éthyle (obtenu comme indiqué dans la publication J. Org. Chem. 33, (1968), 961-965), 273 mg du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 2 ml d'eau et 3 ml d'acide acétique, puis amène à reflux et agite durant environ 16 heures. Après refroidissement, on essore, rince par le mélange acide acétique-eau : 3-2, recristallise dans un mélange éthanol + eau et essore. On obtient ainsi 362 mg de produit attendu (cristaux blancs). F = 130°C.
IR CHCl3 cm-1
Absorption région OH 3500
C =O 1719
Système conj. + Aromatiques 1605-1589-1580-1538-1495
EXEMPLE 46 : Acide 5-hydroxy-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-4-(phénylméthyl)-1H-pyrazole-3-carboxylique
On introduit 278 mg du produit de l'exemple 45, 5,56 ml d'ethanol, 1,50 ml de soude (2N), agite à reflux durant 4 heures, sèche, dissout dans 10 ml d'eau et neutralise par 1,50 ml d'acide chlorhydrique (2N). Après 30 minutes d'agitation, on essore, rince à l'eau et sèche. On obtient ainsi 222 mg de produit attendu (cristaux blancs). F = 214°C.
ANALYSE :
IR Nujol cm-1
Absorption région NH/OH
C =O 1696
Système conj . + Aromatiques 1605-1572-1492
EXEMPLE 47 : 1-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)5-hydroxy-4- (phénylméthyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
STADE 1 : 3,4-méthylènedioxy benzyIhydrazine
On introduit 4,27 ml d'hydrazine mono hydratée, 20 ml d'ethanol, amène à reflux et ajoute en 30 minutes la solution de 5 g de chlorure de pipéronyle et 5 ml d'ethanol. On agite 1 heure à reflux, refroidit et sèche. On dissout dans 50 ml de chlorure de méthylène, lave par 50 ml de solution d'ammoniaque (7N), réextrait par 50 ml de chlorure de méthylène et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-méthanol : 95-5. On obtient ainsi 1,9 g de produit attendu (liquide jaune).
IR CHCl3 cm-1
Absorption région NH 3355
NH déf. + aromatique 1668-1504-1491
STADE 2 : 1-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)5-hydroxy-4-(phénylméthyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
On introduit 500 mg de 2-oxo-3-(phénylméthyl)-1,4-butanedioate d'éthyle (obtenu comme indiqué dans la publication J. Org. Chem. 33, (1968), 961-965), 298 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 3 ml d'acide acétique et 2 ml d'eau, puis amène à reflux et agite durant 16 heures. Après refroidissement, on essore et rince par le mélange acide acétiqueeau : 3-2. On recristallise dans un mélange éthanol + eau, essore et obtient 360 mg de produit attendu (cristaux
blancs). F = 136°C
IR CHCl3 cm-1
région OH 3598
C =O 1718
Système conj. + Aromatiques 1606-1578-1544-1506-1494
EXEMPLE 48 : Acide 1-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)5-hydroxy-4-(phénylméthyl)-1H-pyrazole-3-carboxylique
On procède comme à l'exemple 46. On introduit 315 mg du produit de l'exemple 47, 6,3 ml d'ethanol et 1,64 ml de soude, puis agite à reflux durant 2 heures 30 minutes. On sèche, dissout dans 5 ml d'eau et neutralise par 1,64 ml d'acide chlorhydrique. Après 15 minutes d'agitation, on essore, rince à l'eau, dissout dans 6 ml d'ethanol 96 % à chaud, filtre, ajoute 1,2 ml d'eau et laisse au repos. On essore et obtient ainsi 241 mg de produit attendu (cristaux blancs) F = 235°C.
IR NUJOL cm-1 Absorption région OH/NH
C =O 1687
Système conj. + aromatiques 1604-1564-1530-1502-1490
EXEMPLE 49A : 1,4-bis(phénylméthyl)5-méthoxy-1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
EXEMPLE 49B : 1,4-bis(phénylméthyl)2,5-dihydro 2-méthyl 5-oxo
1H-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle
On introduit 200 mg du produit de l'exemple 43, 10 ml d'acétone, 83 ml de carbonate de potassium, 0,041 ml d' iodure de méthyle et agite à température ambiante durant 24 heures.
On verse dans 80 ml d'eau, extrait par 3 × 40 ml d'acétate d'éthyle, lave par 40 ml de chlorure de sodium et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du cyclohexane- acétate d'éthyle : 7-3. On obtient ainsi :
a) 126 mg du produit O-alkylé attendu 49A (résine).
ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1
C =O 1715
Système conj . + aromatiques 1605-1576-1498
b) 34 mg du produit N-alkylé attendu 49B (solide crème)
F = 74°C.
ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1
C =O 1722-1646
Hétérocycle + aromatiques 1604-1585-1498
c) On peut noter qu'on obtient également 29 mg de produit
C-alkylé 1,4-bis(phénylméthyl)4,5-dihydro 4-méthyl 5-oxo 1H-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle (résine)
ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1
Absence d'OH
C =O 1722
Hétérocycle + aromatiques 1608-1556-1499
EXEMPLE 50 : Acide 1,4-bis(phénylméthyl)5-méthoxy-1H-pyrazole-3-carboxylique
On procède comme à l'exemple 46. On introduit 220 mg du produit de l'exemple 49A, 4,4 ml d'ethanol, 0,62 ml de soude
(2N) et agite à reflux durant 1 heure 30 minutes. Puis on sèche, dissout dans 10 ml d'eau et neutralise par 0,62 ml d'acide chlorhydrique (2N). On dilue par 20 ml d'eau, extrait par 3 × 20 ml de chlorure de méthylène, lave par 20 ml d'eau et sèche. On recristallise dans 2 ml d'acétate d'éthyle, essore et obtient 166 mg de produit attendu (cristaux
blancs). F = 142°C.
ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1
Absorption région OH (acide)
C =O 1697
Système conj. + aromatiques 1605-1575-1498
EXEMPLE 51 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-5-phényl-1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle STADE 1 : alpha-(méthoxyimino)-gamma-oxo-phénylbutanoate d'éthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 41. On introduit 5 g de benzoyl pyruvate d'éthyle (préparé comme indiqué dans la publication Tetrahedron Letter, 29, (1988), 3997-4000), 50 ml d'ethanol 100 %, 2 g de chlorhydrate de O-methylhydroxylamine, 25 g de tamis moléculaire 3A et agite à température ambiante durant 16 heures. On filtre, rince trois fois à l'éthanol et sèche. On reprend par 100 ml d'acétate d'éthyle, lave par 100 ml d'hydrocarbonate de sodium puis 50 ml de chlorure de sodium, réextrait par 50 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant cyclohexane-acétate d'éthyle : 7-3 et obtient ainsi 4,6 g de produit attendu (solide blanc crème). F = 66°C.
IR CHCl3 cm-1
C =O 1717-1691
CN 1612
Aromatique 1599-1582
STADE 2 : béta-benzoyl-alpha-(méthoxyimino)-1,3-benzodioxole-
5-butanoate d'éthyle
On introduit 1 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 5 ml de diméthylformamide, 555 mg de carbonate de potassium, 684 mg de chloropipéronyle et agite à température ambiante durant 20 heures. On verse dans l'eau, extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle, lave par du chlorure de sodium et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène et obtient ainsi 758 mg de produit attendu (résine jaune).
IR CHCl3 cm-1
C =O 1718-1692
CN 1599
Aromatiques 1582-1504-1490
STADE 3 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-5-phényl-1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
On introduit 1,2 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, 6 ml de 2-méthoxy-éthanol, 12 ml d'acide acétique, 2,935 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1 et agite à 110°C durant environ 3 jours. On concentre, reprend à l'eau et extrait 3 fois au chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5. On effectue une seconde chromatographie avec pour éluant un mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle : 7-3. On obtient ainsi 170 mg de produit attendu (résine jaune).
IR CHCl3 cm-1
C =O 1740-1715
Aromatique + Hétérocycle 1612-1603-1588-1503-1489
EXEMPLE 52 : Acide 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-5-phényl-1H-pyrazole-3-carboxylique
On procède comme à l'exemple 46. On introduit 142 mg du produit de l'exemple 51, 5 ml d'ethanol, 0,60 ml de soude (2N), agite à température ambiante durant 5 heures et sèche. On redissout dans 10 ml d'eau et neutralise par 0,60 ml d'acide chlorhydrique (2N), essore, lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi 110 mg de produit attendu (cristaux blancs) F # 70°C.
ANALYSE :
IR NUJOL cm-1
Absorption complexe OH/NH
C =O 1702
Aromatique + Hétérocycle 1620-1597-1520-1503-1489
EXEMPLE 53 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)5-hydroxy-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle STADE 1 : 1,3-benzodioxol-5-propanoate d'éthyle
On introduit 9,78 g d'acide 3-(3,4-méthylènedioxyphényl) propionique, 125 ml d'ethanol, 16,8 ml de chlorure de
triméthylsilyle et agite pendant environ 5 heures. On sèche et obtient 10,96 g de produit attendu (huile incolore).
ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1
C =O 1728
Aromatique 1606-1504-1491
STADE 2 : 2-[(1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl]-3-oxo-1,4-butanedioate d'éthyle
On introduit 7,38 g d'éthylate de sodium, 130 ml de toluène, 10,965 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, agite, porte à reflux pendant 20 minutes et ajoute 8,7 ml d'oxalate d'éthyle puis laisse à reflux pendant 1 heure et refroidit. On ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique (IN) et 200 ml d'acétate d'éthyle, décante, réextrait la phase aqueuse avec 200 ml d'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec 100 ml de solution saturée en chlorure de sodium et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du cyclohexane-acétate d'éthyle : 7-3. On obtient ainsi 10,543 g de produit attendu (huile incolore).
ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1
C =O 1755-1734
Aromatique 1612-1506-1492
STADE 3 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)5-hydroxy-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazole13-carboxylate d'éthyle
On introduit 0,6 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 1,2 ml d'eau, 1,6 ml de soude 2N, agite pendant 15 minutes, puis introduit 1 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, dissout dans 10 ml d'acide acétique glacial 100 %. On porte à reflux pendant 16 heures 30 minutes, refroidit tout en agitant, verse sur 10 ml d'eau, filtre, lave à l'eau et l'hexane et sèche. On recristallise dans 100 ml d'éther isopropylique et 50 ml de chlorure de méthylène, filtre à chaud, laisse au repos la nuit, filtre et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène acétate d'éthyle : 8-2. On obtient ainsi 0,709 g de produit attendu (solide blanc).
ANALYSE :
IR NUJOL cm-1
Absorption générale OH/NH
C =O 1724
Aromatique + Hétérocycle 1612-1588-1575
EXEMPLE 54 : Acide 4-((1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl) 5-hydroxy- 1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazole-3-carboxylique
On procède comme à l'exemple 46. On introduit 0,511 g du produit de l'exemple 53, 10 ml d'ethanol, 2,5 ml de soude 2N, porte à reflux pendant 3 heures, refroidit tout en agitant et sèche. On dissout dans 10 ml d'eau, filtre, neutralise avec 2,5 ml d'acide chlorhydrique (2N), agite 30 minutes, essore, lave à l'eau et sèche. On dissout dans 10 ml d'ethanol, filtre à chaud, ajoute 2 ml d'eau, essore le produit qui recristallise et sèche. On obtient ainsi 0,352 g du produit attendu (solide blanc). F = 121°C.
ANALYSE :
IR NUJOL cm-1
Absorption complexe OH/NH
C =O 1689
Aromatique + Hétérocycle 1616-1590-1575-1542-1506-1492
EXEMPLE 55 : 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)5-phényl-1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
STADE 1 : béta-benzoyl-6-chloro-alpha-oxo-1,3-benzodioxole-5-butanoate d'éthyle
On introduit 1 g de benzoyl pyruvate d'éthyle (préparé comme indiqué dans la publication Tetrahedron Letter, 29, (1988), 3997-4000), 10 ml de diméthylformamide, 306 mg d'éthylate de sodium, agite à température ambiante durant 15 minutes puis ajoute 1,025 g de chlorure de 6-chloropipéronyle et 830 mg d' iodure de potassium. On agite à température ambiante durant 24 heures, verse dans 100 ml d'eau, extrait par 3 × 50 ml d'acétate d'éthyle, lave par 50 ml de chlorure de sodium et sèche. On obtient ainsi le produit attendu et l'utilise tel quel pour le stade suivant. STADE 2 : 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)5-phényl-1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
On introduit 1,5 ml de soude (N), 283 mg du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, agite 10 minutes, puis ajoute la solution de 500 mg du produit obtenu au stade 1 ci- dessus et 5 ml d'acide acétique. On amène à reflux, agite durant 20 heures, verse dans 100 ml d'eau, extrait par 3 × 50 ml d'acétate d'éthyle, lave par 50 ml de solution de chlorure de sodium et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du cyclohexane-acêtate d'éthyle : 7-3. On obtient ainsi 221 mg de produit attendu (résine).
ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1
C =O 1718
Aromatique + hétérocycle 1610-1606-1590-1508
EXEMPLE 56 : Acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-
1-((3-mêthoxyphényl)méthyl)5-phényl-1H-pyrazole-3-carboxylique
On procède comme à l'exemple 46. On introduit 170 mg du produit de l'exemple 55, 5 ml d'ethanol, 0,66 ml de soude, agite à température ambiante durant 4 heures et sèche. On redissout dans 5 ml d'eau et neutralise par 0,66 ml d'acide chlorhydrique (2N), essore, lave à l'eau, et chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylèneméthanol : 9-1. On recristallise dans un mélange d'isopropanol à 10 % d'eau et obtient ainsi 44 mg de produit attendu (cristaux blancs). F = # 230°C.
ANALYSE :
IR NUJOL cm-1
Absorption large région OH/NH
C≈O 1630-1600
Aromatique + hétérocycle 1549-1505
EXEMPLE 57 : 1,4-bis(phénylméthyl)-2,5-dihydro-2-méthyl-5-oxo-1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
On introduit 10 mg du produit de l'exemple 43, 1 ml de toluène, 0,011 ml de diméthyl sulfate, agite à reflux durant 20 heures et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du cyclohexane-acétate d'éthyle : 5-5. On obtient ainsi 7 mg de produit attendu (solide).
ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1
C =O 1722-1646
Aromatique + hétérocycle 1604-1585-1498
EXEMPLE 58 : Acide 1,4-bis(phénylméthyl)-2,5-dihydro-2-méthyl-5-oxo-1H-pyrazole-3-carboxylique
On procède comme à l'exemple 46. On introduit 68 mg du produit de l'exemple 57, 2 ml d'ethanol, 0,2 ml de soude
(2N), agite à reflux durant 1 heure et sèche. On dissout dans 2 ml d'eau, filtre et neutralise par 0,2 ml d'acide chlorhydrique (2N). Après 15 minutes d'agitation on essore et rince à l'eau. On obtient ainsi 40 mg de produit attendu (cristaux blancs). F # 80°C.
ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1
Absorption générale 3200 à 2200
C =O 1712
Aromatiques 1498
EXEMPLE 59A : 1-butyl-3-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-5-(méthylthio)-1H-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle EXEMPLE 59B : Acide 1-butyl-3-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-5-(méthylthio)1H-pyrazole-4-carboxylique
STADE 1 : 6-chloro-1,3-benzodioxole-5-acétonitrile
On introduit 1,025 g de chlorure de 6-chloropipéronyl, 5 ml de diméthylformamide, 330 mg de cyanure de potassium, agite à température ambiante durant 6 heures, verse dans 50 ml d'eau, extrait par 3 × 30 ml d'acétate d'éthyle, lave par 30 ml de chlorure de sodium et sèche. On recristallise dans 5 ml d'éther isopropylique à reflux, essore et obtient 740 mg de produit attendu (cristaux blancs).
ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1
CN 2255
Aromatique 1625-1505-1481
STADE 2 : 6-chloro-béta-oxo-1,3-benzodioxole-5-butanoate d'éthyle On introduit 8,3 g de zinc électrolytique et 10 ml de tetrahydrofuranne. On active le zinc par addition de 0,2 ml de 1,2-dibromoéthane et 5 minutes de reflux. Après refroidissement, on ajoute 5 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 40 ml de tetrahydrofuranne, amène à reflux et introduit en 1 heure, 11,4 ml de bromo acétate d'éthyle, agite encore 15 minutes à reflux, refroidit à 0+5°C et hydrolyse par 25 ml d'acide chlorhydrique. Après 30 minutes d'agitation, on verse dans 250 ml d'eau, extrait par 100 + 2 × 50 ml d'acétate d'éthyle, lave par 50 ml de chlorure de sodium et sèche. On recristallise dans l'éthanol 96 %, puis chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5. On obtient ainsi 885 mg de produit attendu. ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1
C + O 1741-1720
Aromatique 1625-1507-1482
STADE 3 : alpha-[bis(méthylthio)méthylène]-6-chloro-béta-oxo- 1,3-benzodioxole-5-butanoate d'éthyle
A) Préparation de fluorure de potassium sur alumine
On dissout 20 g de fluorure de potassium dans 200 ml d'eau, puis ajoute 30 g d'alumine active neutre. Après quelques minutes d'agitation, on sèche en reprenant plusieurs fois par de l'éthanol 100 % puis sèche. On obtient ainsi 50 g de fluorure de potassium sur alumine.
B) Obtention du cétène thioacétal
On introduit 570 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, 20 ml d'acétonitrile, 1,6 g de produit préparé ci-dessus en A), 0,12 ml de disulfure de carbone, agite à température ambiante durant 1 heure puis introduit 0,25 ml
d' iodure de méthyle et agite à température ambiante durant 16 heures. On filtre, rince 3 fois à l'acétonitrile et sèche. On reprend par 20 ml de chlorure de méthylène, filtre et sèche. On chromatographie sur silice dans du chlorure de méthylèneet obtient ainsi 600 mg de produit attendu (solide jaune) . F = 70°C.
ANALYSE :
IR CHCl3-Nujol cm-1 C =O 1704
C =C + Aromatique 1627-1526-1505-1482
STADE 4 : 1-butyl-3-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-5-(méthylthio)1H-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle (59A)
Acide 1-butyl-2-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-4-(méthylthio)1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle (59B)
On introduit 150 mg du produit obtenu au stade 3 ci-dessus, 5 ml d'ethanol, 136 mg de butylhydrazine, oxalate, amène à reflux et agite durant environ 3 jours et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du cyclohexaneacétate d'éthyle : 9-1. On obtient ainsi 21 mg du produit attendu 59A (résine) et 45 mg du produit attendu 59B.
ANALYSE : Produit 59A
IR CHCl3 cm-1
C =O 1702
Aromatique + Hétérocycle 1625-1505-1483
EXEMPLE 60 : 4-hydroxy-1-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-3-(1-méthyléthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate d'éthyle
STADE 1 : 2-[[(éthoxycarbonyl)méthyl]hydrazono]-3-méthylbutanoate d'éthyle
A) Libération de la base
On introduit 22 g de chlorure d'éthyle hydrazinoacétate, 100 ml d'eau, 20 ml d'ammoniaque concentrée, agite 1/4 d'heure et extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène puis 3 × 50 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On obtient ainsi 6,5 g d'hydrazine libre.
B) Condensation de l'hydrazine sur l'oxobutyrate
On introduit 6,5 g d'hydrazine libre obtenu en A),
100 ml d'ethanol, 1 ml d'acide acétique, 10,2 ml d'éthyl 3-méthyl 2-oxobutyrate et laisse au reflux de l'éthanol pendant 16 heures. On sèche, reprend par 100 ml d'eau et extrait par 3 × 100 ml d'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant cyclohexaneacétate d'éthyle d'abord à : 90-10 puis à : 80-20. On obtient ainsi 6,31 g de produit attendu (huile jaune).
ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1
NH 3280 C =O 1742-1676
C =N 1549
STADE 2 : 2-[[(éthoxycarbonyl)méthyl][(4-méthoxyphényl)méthyl] hydrazono]-3-méthyl-butanoate d'éthyle
On introduit 500 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 10 ml de diméthylformamide, 538 mg de carbonate de potassium, 0,662 ml de chlorure de para-méthoxy benzyle, 708 mg d' iodure de sodium et laisse environ 37 heures sous agitation à température ambiante. On verse dans 50 ml d'eau, extrait avec 3 × 50 ml d'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5. On obtient ainsi 300 mg de produit attendu (huile).
ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1
C =O 1728
C =N 1645
Aromatique 1614-1588-1514
STADE 3 : 4-hydroxy-1-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-3-(1-méthyléthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate d'éthyle
On introduit 150 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, 3 ml d'ethanol 99,9 %, 96 mg d'éthylate de sodium et porte au reflux pendant environ 15 heures. On reprend par 20 ml d'eau, extrait avec 3 × 20 ml d'acétate déthyle, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 60 mg de produit attendu (huile).
ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1
OH ~ 3510 1725-1671
Figure imgf000101_0001
Aromatique 1612-1587-1569-1550-1514
EXEMPLE 61 : 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthoxy)-3-(1-méthyléthyl)-1-((4-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate d' éthyle On introduit 1 g de produit de l'exemple 60, 20 ml de diméthylformamide, 0,518 g de carbonate de potassium, 0,564 g d' iodure de sodium, 0,770 g de chlorure de 6-chloro pipéronyle et laisse 12 heures à température ambiante. On verse dans 100 ml d'eau, extrait avec 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle, lave avec 2 fois 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium, filtre et sèche. On purifie par chromatographie sur silice, avec pour éluant du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 1,42 g de produit attendu (huile). ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1 1709
Figure imgf000102_0002
C =C + C =N + Aromatiques 1612-1589-1537-1514-1505
EXEMPLE 62 : Acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)
méthoxy)-3-(1-méthyléthyl)-1-((4-méthoxyphényl)méthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylique
On procède comme à l'exemple 46. On introduit 352 mg du produit de l'exemple 61, 3,5 ml d'ethanol, 0,53 ml de soude 2N et laisse sous agitation à température ambiante pendant 16 heures. Puis on concentre, sèche, reprend par 3 ml d'eau bidistillee et ajoute 0,53 ml d'acide chlorhydrique (2N). On empâte par un mélange d'éther isopropylique et heptane, filtre et sèche. On obtient ainsi 260 mg de produit attendu (poudre blanche) F = 124°C.
ANALYSE :
IR CHCl3 cm-1
Absorption région OH/NH 1748-1729-1686
Figure imgf000102_0001
Aromatiques 1612-1587-1536-1514-1505
EXEMPLE 63 : Acide 5-carboxy 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 1-pentanoique.
STADE A : β-benzoyl 6-chloro α-oxo-1,3-benzodioxol 5-butanoate d'éthyle.
On opère comme indiqué au stade 1 de l'exemple 55 en utilisant 12,7 g de benzoyl pyruvate d'éthyle et 11,81 g de chlorure de 6-chloropipéronyle et obtient 22,8 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.
STADE B : 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 5-phényl 1H-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle.
On ajoute 2,8 ml d'hydrate d'hydrazine à 22,8 g du produit obtenu au stade A dans 114 ml d'ethanol et chauffe 4 heures au reflux. On refroidit à température ambiante, essore, rince à l'éthanol et obtient 9,11 g de produit attendu. F = 204ºC.
STADE C : 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 5-(éthoxycarbonyl) 3-phényl 1H-pyrazole 1-pentanoate d'éthyle.
On ajoute 25 mg d'hydrure de sodium à 192 mg du produit obtenu au stade B dans 2 ml de diméthylformamide puis agite 15 minutes à température ambiante. On ajoute 0,087 ml de 5- bromo valérate d'éthyle, agite 20 heures, verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : CH2Cl2-AcOEt 95-5) et obtient le produit attendu à savoir 138 mg d'isomère A, F = 65 ºC et 39 mg d'isomère B.
STADE D : Acide 5-carboxy 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 1-pentanoïque.
On agite 16 heures à température ambiante 120 mg de l'isomère A dans 5 ml d'ethanol en présence de 0,46 ml de soude 2N. On évapore les solvants, reprend dans 5 ml d'eau, filtre, neutralise par addition d'acide chlorhydrique 2N, filtre le précipité, le rince à l'eau et recueille 90 mg de produit attendu. F ≈ 90ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1700
Hétérocycle + aromatique 1525-1502
EXEMPLE 64 : Acide 3-carboxy 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 5-phényl 1H-pyrazole 1-pentanoïque.
On agite 2 heures à température ambiante puis 2 heures au reflux 26 mg du produit obtenu au stade C de l'exemple 63 (isomère B) dans 2 ml d'ethanol en présence de 0,1 ml de soude 2N et poursuit la synthèse comme indiqué au stade D de l'exemple 63. On obtient 13 mg de produit attendu. F ≈ 90ºC.
En opérant comme indiqué aux exemples 63 et 64 en utilisant au départ les composés appropriés, on a obtenu les produits suivants :
EXEMPLE 65 : Acide 5-carboxy 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 1-pentanoïque.
F = 110ºC.
EXEMPLE 66 : Acide 5-carboxy 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 1-hexanoïque.
F = 90ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1700
Hétérocycle + aromatique 1523-1502
EXEMPLE 67 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((3,4-dichlorophényl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 240ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1602
Hétérocycle + aromatique 1525-1500-1482
EXEMPLE 68 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)
1-méthyl 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 216ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1715
Hétérocycle + aromatique 1525-1508-1479
EXEMPLE 69 : Acide 1-(6-carboxyhexyl) 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 80ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1700
Hétérocycle + aromatique 1523-1502
EXEMPLE 70 : Acide 5-carboxy 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 1-octanoïque.
F - 88ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1697 Hétérocycle + aromatique 1522-1503-1480
EXEMPLE 71 : Acide 1-((3-carboxyphényl) méthyl) 4-((6-chloro
1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxy lique.
F = 263ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1687
Hétérocycle + aromatique 1610-1588-1523-1502
EXEMPLE 72 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((3-méthoxyphényl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 195ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1680
Hétérocycle + aromatique 1608-1585-1520-1500
EXEMPLE 73 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)
1-(cyclohexylméthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 234ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1686
Hétérocycle + aromatique 1600-1520-1504
EXEMPLE 74 : Acide 5-((5-carboxy 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazol-1-yl) méthyl) 3-isoxazole carboxylique.
F = 212ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1722-1680
Hétérocycle + aromatique 1602-1540-1526-1502
EXEMPLE 75 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((2,3-diclorophényl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 235ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1680
Hétérocycle + aromatique 1522-1503-1474
EXEMPLE 76 : Acide 1-((4-carboxyphényl) méthyl) 4-((6-chloro
1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique. F = 260ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C≈O 1678
Hétérocycle + aromatique 1612-1577-1523-1502
EXEMPLE 77 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)
1-cyclohexyl 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 266ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1682
Hétérocycle + aromatique 1508-1496
EXEMPLE 78 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)
3-phényl 1-(phénylméthyl) 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 235ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1682
Hétérocycle + aromatique 1520-1500
EXEMPLE 79 : Acide 1-((2-carboxyméthoxy) phényl) 4-((6-chloro
1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 225ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1720-1628
Hétérocycle + aromatique 1602-1540-1520-1499
EXEMPLE 80 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((2-naphtalényl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 240ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1683
Hétérocycle + aromatique 1637-1605-1525-1505
EXEMPLE 81 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)
3-phényl 1-((3,4,5-triméthoxyphényl) méthyl) 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F ≈ 100ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C≈O 1712
Hétérocycle + aromatique 1592-1525-1503
EXEMPLE 82 : N-(((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((3- méthoxyphényl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazol-5-yl) amino) carbonyl) benzènesulfonamide.
On agite 30 minutes à température ambiante 207 mg du composé obtenu à l'exemple 38 dans 4 ml de 1,2-diméthoxyéthane en présence de 138 mg de carbonate de potassium. On ajoute 0,08 ml d'isocyanate de benzène sulfonyle et chauffe 5 heures au reflux. On ajoute 0,08 ml supplémentaire d'isocyanate de benzène sulfonyle et poursuit l'agitation au reflux pendant 5 heures. On verse dans 50 ml d'eau, amène à pH 5 par addition d'acide chlorhydrique N, extrait au
dichloromethane, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice
(éluant : CH2Cl2-MeOH 9-1) et obtient 285 mg de produit brut que l'on dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : AcOEt). On dissout le produit obtenu dans le méthanol, ajoute de la soude N, dilue à l'eau, filtre et amène à pH 6 par addition d'acide chlorhydrique N, essore et sèche 53 mg de produit attendu. F = 130 ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C≈O 1722
Hétérocycle + aromatique 1598-1565-1500-1488
EXEMPLE 83 : N-(4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-(3-méthoxyphényl) 3-phényl 1H-pyrazol-5-yl) méthanesulfonamide.
On agite 16 heures à température ambiante 300 mg du composé obtenu à l'exemple 38 dans 6 ml de dichloromethane en présence de 0,12 ml de pyridine et 138 mg d'anhydride méthane sulfonique. on ajoute de nouveau 0,12 ml de pyridine et 138 mg d'anhydride méthane sulfonique et poursuit l'agitation pendant 6 heures. On verse dans l'eau, extrait au dichloromethane, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant sous
pression réduite, chromatographie le résidu sur silice
(éluant : CH2Cl2-AcOEt 8-2) et obtient 58 mg de monomésylate attendu.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
absorption NH 3354
Hétérocycle + aromatique 1611-1603-1587-1560-1503-1489
Au cours de la chromatographie, on obtient également 288 mg de dimésylate que l'on agite pendant 16 heures à température ambiante dans 2,88 ml de dioxane et 0,5 ml de soude N. Après avoir ajouté 0,5 ml de soude supplémentaire et agité 3 heures, on verse dans 30 ml d'acide chlorhydrique 0,1N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore les solvants sous pression réduite et obtient 214 mg de produit que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle. On récupère 170 mg de monomésylate attendu dont le spectre IR est identique à celui indiqué ci-dessus.
EXEMPLE 84 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-(heptafluoropropyl) 1-((3-méthoxyphényl) méthyl) 1H-pyrazol-5-ol. STADE A : 3-((3,4-méthylènedioxy) phényl) méthyl) heptafluoro éthyle acétoacétate d'éthyle.
On procède comme au stade 1 de l'exemple 2. On introduit 0,89 g d'hydrure de sodium (50% dans l'huile), 10 ml de toluène, ajoute à température ambiante en 30 minutes, 5 g de heptafluoroéthyl acétoacétate d'éthyle, agite 2 heures 30 minutes à température ambiante, porte au reflux et ajoute une solution de 0,74 g d'aliquat 336 dans 10 ml de toluène puis 1,46 g d' iodure de potassium et 1,54 g de chlorure de pipéronyle dans 7,5 ml de toluène. On agite au reflux pendant 1 heure, refroidit, verse dans 37 ml d'acide chlorhydrique 1N glacé, extrait à l'acétate d'éthyle, filtre et évapore le solvant. On chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène et obtient 2,99 g de produit attendu. Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C≈O 1766-1740
Hétérocycle + aromatique 1612-1508-1492
STADE B : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((3-méthoxyphényl) méthyl) 3-(heptafluoroéthyl) 1H-pyrazol-5-ol.
a) Libération de la base
On introduit 2,26 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 1, 23,9 ml d'ammoniaque, 50 ml de chlorure de méthylène, agite quelques minutes, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau et évapore le solvant. b) Cyclisation
On introduit 1 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, 1,6 g de la base libre obtenue en a) ci-dessus, 50 ml d'étha nol, agite et porte au reflux pendant 23 heures. On évapore le solvant, ajoute 50 ml d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, décante, filtre et évapore le solvant. On reprend le résidu dans 100 ml de tetrahydrofuranne additionné de 1 ml d'acide sulfurique, agite 1 heure et demie, concentre , dilue avec 50 ml d'eau, ajoute 50 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : CH2Cl2-AcOEt 95-5) et obtient le produit brut que l'on reprend dans 10 ml d'eau additionnée de soude 2N, filtre, neutralise par addition d'acide chlorhydrique 2N, filtre, sèche sous pression réduite et recueille après empâtage dans l'hexane et séchage 277,4 mg de produit attendu.
F ≈ 125ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
OH 2490
aromatique 1612
Hétérocycle 1603-1581-1542-1504-1490
EXEMPLE 85 : Acide ((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-(heptafluoropropyl) 1-((3-méthoxyphényl) méthyl) 1H-pyrazol-5-yl) oxy) acétique.
STADE A : ((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-(hehtafluoropropyl) 1-((3-méthoxyphényl) méthyl) 1H-pyrazol-5-yl) oxy) acétate d'éthyle.
On agite 16 heures à température ambiante 416 mg de produit obtenu à l'exemple 84 dans 4,1 ml de diméthylformamide en présence de 114 mg de carbonate de potassium et 0,10 ml de bromoacétate d'éthyle. On verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-AcOEt 8-2) et obtient 380 mg de produit attendu.
STADE B : Acide ((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-(heptafluoropropyl) 1-((3-méthoxyphényl) méthyl) 1H-pyrazol-5-yl) oxy) acétique.
On agite 3 heures au reflux 330 mg de produit obtenu au stade A dans 6,6 ml d'ethanol en présence de 0,55 ml de soude 2N. On évapore le solvant sous pression réduite, reprend dans 10 ml d'eau, filtre, neutralise par addition de 0,55 ml d'acide chlorhydrique 2N, ajoute 20 ml d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant sous pression réduite et reprend le résidu dans un mélange éthanol-eau 10-5. On abandonne à 4ºC pendant 24 heures, essore, rince à l'eau et sèche 48 heures à 80 ºC sous pression réduite. On obtient 218 mg de produit attendu. F = 110ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1778-1740
Hétérocycle + aromatique 1612-1603-1588-1572-1504-1490
En opérant comme à l'exemple 24 en utilisant au départ, respectivement le composé de l'exemple 59A et le composé de l'exemple 59B, on a préparé les produits suivants.
EXEMPLE 86 : Acide 1-butyl 3-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 5-(méthylthio) 1H-pyrazole 4-carboxylique.
F = 130ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
absorption OH/NH
C=O 1696
Hétérocycle + aromatique 1504
EXEMPLE 87 : Acide 1-butyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-(méthylthio) 1H-pyrazole 4-carboxylique.
F = 220ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
absorption OH/NH
C=O 1656
Hétérocycle + aromatique 1530-1500
EXEMPLE 88 : Acide 1-butyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1H-pyrazole 4-carboxylique.
F = 125ºC.
EXEMPLE 89 : Acide 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-(1-méthyléthyl) 1-((4-méthoxy) phényl) méthyl) 1H-pyrazole 5-carboxylique.
STADE A : 3-(1-méthyléthyl) 1-((4-méthoxy) phényl) méthyl) 4- (((trifluorométhyl) sulfonyl) oxyl) 1H-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle.
On ajoute à température ambiante, 1,31 ml de diisopropyl éthylamine à 2 g du composé préparé à l'exemple 60 dans 20 ml de dichloromethane. On refroidit à 0ºC, ajoute 1,13 ml d'anhydride trifluorométhylsulfonique et laisse revenir à 20 ºC pendant 3 heures. On ajoute 20 ml d'eau, extrait au dichloromethane, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant :
dichloromethane) et recueille 2,8 g de produit attendu.
STADE B : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-(1-méthyléthyl) 1-((4-méthoxy) phényl) méthyl) 1H-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle.
On mélange 837 mg de produit obtenu au stade A et 12,5 ml de N-méthyl pyrrolidinone puis ajoute 235 mg de chlorure de lithium, 68 mg de triphénylarsine, 57 mg de tris dibenzylidène acétone dipalladium (o) chloroforme et maintient sous agitation pendant 10 minutes. On ajoute 1,10 g de ((1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) tributylétain et chauffe 4 heures à 110 ºC. On verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de fluorure de potassium, sèche, évapore les solvants, chromatographie le résidu sur silice (éluant : CH2Cl2) et obtient 450 mg de produit
attendu.
STADE C : Acide 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-(1-méthyléthyl) 1-((4-méthoxy) phényl) méthyl) 1H-pyrazole 5-carboxylique.
On agite pendant 14 heures à température ambiante 318 mg de produit obtenu au stade B dans 3,2 ml d'ethanol en présence de 0,44 ml de soude 2N. On ajoute 0,10 ml de soude, agite 4 heures à 50 ºC, évapore les solvants, reprend le résidu dans l'eau, filtre, ajoute 0,55 ml d'acide chlorhydrique 2N, agite 4 heures, filtre et récupère 236 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : CH2Cl2-AcOEt 5-5 puis CH2Cl2-MeOH 95-5) . Après empâtage du résidu dans l'hexane, on récupère 90 mg de produit attendu.
F = 85ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1724-1686
Hétérocycle + aromatique 1614-1588-1516-1504-1490
EXEMPLE 90 : Acide 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((4-méthoxy) phényl) méthyl) 3-(1-méthyléthoxy) 1H-pyrazole 5- carboxylique.
STADE A : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 5-hydroxy 1H-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle.
On chauffe à 100 ºC pendant l heure et demie, 3,32 g de céto-ester obtenu comme à l'exemple 53 stade 2 dans 65 ml d'acide acétique glacial en présence de 0,53 ml d'hydrate d'hydrazine. On laisse revenir à température ambiante, évapore le solvant sous pression réduite, empâte le résidu dans l'éthanol, filtre et sèche sous pression réduite. On récupère 2,29 g de produit attendu. F = 212 ºC.
STADE B : 4-((1-benzodioxol-5-yl) méthyl) 5-(((1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl) oxy) 1H-pyrazole 3-carboxylate
d'éthyle.
On agite 5 heures à température ambiante 1,66 g de produit obtenu au stade A dans 10 ml de diméthylformamide en présence de 1,17 g d'imidazole et 1,72 g de chlorure de terbutyldiméthylsilane. On verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-AcOEt 9-1 puis 8-2) et obtient 2 g de produit attendu.
F ≈ 60ºC.
STADE C : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-(((1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl) oxy) 1-((4-méthoxyphényl) méthyl) 1H-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle.
A 171 mg d'hydrure de sodium dans 2 ml de diméthylformamide refroidi à 0ºC, on ajoute 1,20 g du produit obtenu au stade B dans 5 ml de diméthylformamide, agite 30 minutes à 0ºC, ajoute 0,5 ml de chlorure de 4-méthoxybenzyle et maintient 1 heure et demie sous agitation à 0"C, puis 2 heures à température ambiante. On verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice
(éluant : cyclohexane-AcOEt 9-1) et obtient 0,77 g de produit attendu.
STADE D : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-hydroxy 1-((4-méthoxyphényl) méthyl) 1H-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle.
On agite 3 heures à température ambiante 229 mg de produit obtenu au stade C dans 2 ml de diméthylformamide en présence de 121 mg de carbonate de potassium. On verse dans l'eau, agite 15 minutes, filtre, lave à l'eau, sèche sous pression réduite, empâte dans 10 ml d'éther isopropylique, sèche et obtient 136 mg de produit attendu. F ≈ 150 "C.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1715
Hétérocycle + aromatique 1613-1585-1568-1544-1515-1503-1489 STADE E : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((4-méthoxy) phényl) méthyl) 3-(1-méthyléthoxy) 1H-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle.
On agite 15 minutes à température ambiante 127 mg de produit obtenu au stade D dans 1 ml de diméthylformamide en présence de 85 mg de carbonate de potassium puis ajoute 36 μl de 2-iodopropane et agite 16 heures à température ambiante. On ajoute 15 μl de 2-iodopropane, agite encore 5 heures puis verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle lave à l'eau salée, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice
(éluant : cyclohexane-AcOEt 9-1) et obtient 125 mg de produit attendu.
STADE F : Acide 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((4-méthoxy) phényl) méthyl) 3-(1-méthyléthoxy) 1H-pyrazole 5-carboxylique.
On agite 16 heures à température ambiante 107 mg du produit obtenu au stade E dans 1 ml d'ethanol en présence de 0,24 ml de soude 2N. On évapore à sec sous pression réduite, reprend dans 2 ml d'eau, filtre, dilue avec 5 ml d'eau, acidifie par addition de 0,24 ml d'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, évapore à sec. On reprend le résidu dans 2,4 ml de soude 0,1N et 4,6 ml d'eau, puis acidifie avec 2,2 ml d'acide chlorhydrique 0,1N, agite 15 minutes, essore le précipité, le lave à l'eau, le sèche et le reprend dans l'éther. Après recristallisation dans le cyclohexane et séchage à 60 ºC sous pression réduite, on obtient 47 mg de produit attendu. F = 135ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1729-1688 Hétérocycle + aromatique 1612-1588-1551-1514-1503-1489
EXEMPLE 91 : Acide 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((4-méthoxy) phényl) méthyl) 3-propoxy 1H-pyrazole 5-carboxylique.
STADE A : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((4-méthoxy) phényl) méthyl) 3-(1-méthyléthoxy) 1H-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 90 stade E en utilisant au départ 192 mg de produit obtenu au stade D de l'exemple 90, 2 ml de diméthylformamide, 129 mg de carbonate de potassium et
68 μl de 1-iodopropane. On obtient 189 mg de produit attendu.
STADE B : Acide 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((4-méthoxy) phényl) méthyl) 3-propoxy 1H-pyrazole 5-carboxylique.
On agite 16 heures à température ambiante 166 mg du produit obtenu au stade A dans 1,7 ml d'ethanol en présence de 0,37 ml de soude 2N puis évapore à sec sous pression réduite, reprend dans 2 ml d'eau, filtre, dilue par 6 ml d'eau, acidifie par addition de 320 μl d'acide chlorhydrique 2N, filtre, lave à l'eau, sèche sous pression réduite et obtient après recristallisation dans un mélange éther-cyclo- hexane 115 mg de produit attendu. F = 145 ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1728-1689
Hétérocycle + aromatique 1613-1588-1552-1514-1503-1489
En opérant comme au stade B dans l'exemple 91 en utilisant au départ l'ester obtenu au stade D de l'exemple 90, on a obtenu le produit suivant.
EXEMPLE 92 : Acide 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-hydroxy 1-((4-méthoxy) phényl) méthyl) 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 255ºC.
EXEMPLE 93 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)
1-((3-méthoxy) phényl) méthyl) 3-propoxy 1H-pyrazole 5-carboxylique.
STADE A : (E) 3-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) 2-propènoate d'éthyle.
On ajoute goutte à goutte 60 ml de triéthylphosphono- acétate à 11,6 g d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthyléther d'éthylène glycol. On agite 50 minutes puis, en maintenant à la température ambiante, on ajoute 17,37 ml de 6-chloro pipéronal dans 370 ml de diméthyléther d'éthylène glycol, agite 2 heures et demie, filtre le précipité et évapore à sec le filtrat et cristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 46,33 g de produit attendu. F = 121 ºC. STADE B : 6-chloro 1,3-benzodioxol 5-propanoate d'éthyle.
On refroidit à 0ºC 43,93 g de l'ester obtenu au stade A dans 900 ml de tetrahydrofuranne et 300 ml d'ethanol puis ajoute 25,61 g de chlorure cuivreux puis en 30 minutes 6,52 g de borohydrure de sodium. On agite 2 heures à 0"C puis verse dans 1 litre de solution aqueuse glacée à 3% d'acide chlorhydrique. On agite 16 heures à température ambiante, filtre, lave à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-AcOEt 8-2) et obtient 25,21 g de produit attendu.
STADE C : 2-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-oxo 1,4-butanedioate de diéthyle.
On chauffe 30 minutes à 80 ºC, 22,88 g du produit obtenu au stade B dans 230 ml de toluène en présence de 18,96 g d'éthylate de sodium. On ajoute 18 ml de diéthyloxalate, agite 1 heure à 80 ºC, refroidit à 0ºC puis verse dans 500 ml de solution aqueuse glacée saturée en chlorure d'ammonium additionné de 500 ml d'acétate d'éthyle. On laisse revenir à température ambiante, extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'eau salée, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-AcOEt 8-2) et
recueille 24,05 g de produit attendu.
STADE D : 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-(2-cyanoéthyl) 5-hydroxy 1H-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle.
On chauffe 7 heures au reflux 10,06 g de produit obtenu au stade C dans 100 ml d'acide acétique glacial en présence de 2-cyano éthylhydrazine. On laisse revenir à température ambiante et agite 16 heures. On filtre le précipité, le lave à l'éthanol, le sèche. Le filtrat est évaporé à sec, chroma tographie le résidu sur silice (éluant : CH2Cl2-MeOH 9-1) et reprend le résidu et le précipité séché dans 90 ml d'ethanol au reflux. On filtre, sèche sous pression réduite et récupère 5,49 g de produit attendu. F = 192 ºC.
STADE E : 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-(2-cyanoéthyl) 5-propoxy 1H-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle.
On agite pendant 48 heures à température ambiante 563 mg de produit obtenu au stade D, 3 ml de diméthylformamide, 412 mg de carbonate de potassium et 135 μl de 1-bromopropane puis ajoute 100 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : CH2Cl2-AcOEt 9-1), cristallise le produit recueilli dans le cyclohexane et obtient 466 mg de produit attendu. F = 125 ºC.
STADE F : 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((3-méthoxy) phényl) méthyl) 3-propoxy 1H-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle.
On refroidit à 0ºC 31 mg d'hydrure de sodium dans 1 ml de diméthylformamide, ajoute 447 mg de produit obtenu au stade E dans 2 ml de diméthylformamide, agite 2 heures à 0ºC puis 3 heures à température ambiante. A la solution de 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 5-propoxy 1H-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle obtenue intermédiairement, on ajoute 186 μl de chlorure de 4-méthoxybenzyle, agite 2 heures, ajoute 10 ml de solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice
(éluant : CH2Cl2) et recueille 225 mg de produit attendu. F = 79ºC.
STADE G : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((3-méthoxy) phényl) méthyl) 3-propoxy 1H-pyrazole 5-carboxylique.
On agite 16 heures à température ambiante puis 1 heure à 80°C, 209 mg du produit obtenu au stade F dans 6 ml d'ethanol et 0,43 ml de soude 2N. On évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans l'eau, filtre, dilue avec 10 ml d'eau, acidifie avec 0,7 ml d'acide chlorhydrique 2N, filtre, lave à l'eau, sèche sous pression réduite et obtient
183 mg de produit attendu. F = 158 ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1688
Hétérocycle + aromatique 1612-1585-1550-1517-1501
En opérant comme au stade B dans l'exemple 93 en utilisant les composés appropriés, on a préparé les produits suivants.
EXEMPLE 94 : Acide 3-butoxy 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((3-méthoxy) phényl) méthyl) 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 152ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1732-1691 (F)
Hétérocycle + aromatique 1612-1603-1587-1555-1517-1504-1480
EXEMPLE 95 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)
1-((3-méthoxy) phényl) méthyl) 3-(2-méthylpropoxy) 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 150ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1734 (m) -1691 (F)
Hétérocycle + aromatique 1612-1603-1587-1555-1518-1504-
1491-1480
EXEMPLE 96 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((3-méthoxy) phényl) méthyl) 3-((méthylthio) méthoxy) 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 130ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1682
Hétérocycle + aromatique 1606-1598-1582-1540-1500
EXEMPLE 97 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)
3-( (2-hydroxyéthoxy) 1-((3-méthoxyphényl) méthyl) 1H-pyrazole
5-carboxylique.
F = 145ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1715
Hétérocycle + aromatique 1608-1542-1506-1486
EXEMPLE 98 : Acide 1-((2-(carboxyméthoxy) 4-méthoxyphényl) méthyl) 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl) 1H-pyrazole 5-carboxylique.
STADE A : 5-phényl 1H-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle.
On chauffe 4 heures au reflux 10 g de benzoylpyruvate d'éthyle dans 100 ml d'ethanol en présence de 2,2 ml
d'hydrate d'hydrazine. On évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-AcOEt 8-2) et obtient 8,61 g de produit attendu. F = 140 ºC. STADE B : 4-bromo 5-phényl 1H-pyrazole 3-carboxylate
d'éthyle.
A 2,16 g de produit obtenu au stade A dans 100 ml de dichloromethane, on ajoute 1,98 g de N-bromosuccinimide en solution dans 75 ml de dichloromethane et agite 3 heures à température ambiante. On verse dans l'eau, extrait au dichlorométhane, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant sous pression réduite et obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle 2,03 g de produit attendu.
STADE C : 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 5-phényl 1H-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle.
On agite 5 minutes à température ambiante 5 g de produit obtenu au stade B dans 50 ml de diméthylformamide avec 517 mg de tris (dibenzylidène acétone) dipalladium et 1,224 g de triphénylarsine. On ajoute 9,34 g de réactif tributylétain préparé comme indiqué ci-dessous puis chauffe à 80 ºC pendant 72 heures. On dilue avec de l'acétate d'éthyle, verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-AcOEt 7-3) et obtient 806 mg de produit attendu. F = 200 ºC.
Préparation du ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) tributylétain utilisé au départ du stade C.
On chauffe 3 heures au reflux 5 g de chlorure de 6-chloropipéronyle dans 50 ml de toluène avec 14,7 ml d'hexabutyldistannane et 554 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium. On évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane) et obtient 8,12 g de produit attendu.
STADE D : 1-((2-(carboxyméthoxy) 4-méthoxyphényl) méthyl) 4- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl) 1H-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle (isomère A) et 1-((2-(carboxyméthoxy) 4-méthoxyphényl) méthyl) 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 5-phényl) 1H-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle (isomère B).
On agite 16 heures à température ambiante 240 mg de produit obtenu au stade C dans 2,4 ml de diméthylformamide en présence de 66 mg de carbonate de potassium et 320 mg de [(2-chlorométhyl) 5-méthoxyphénoxy] acétate d'éthyle préparé comme indiqué ci-dessous. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-CH2Cl2- AcOEt 6-2-2) et obtient 90 mg de produit attendu sous forme d'isomère A (F = 145 ºC) et 80 mg sous forme d'isomère B
(résine).
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
Isomère A (composé 3-phényl 5-carboxylate d'éthyle)
C=O 1757-1717
Hétérocycle + aromatique 1616-1592-1525-1509-1505-1481
Isomère B (composé 5-phényl 3-carboxylate d'éthyle)
C≈O 1757-1718
Hétérocycle + aromatique 1616-1592-1525-1509-1505-1481 Préparation du [ (2-chlorométhyl) 5-méthoxyphénoxy] acétate d'éthyle utilisé au départ du stade D.
On refroidit à 0º/+5ºC 1 g de ((2-hydroxyméthyl) 5-méthoxyphénoxy) acétate d'éthyle dans 50 ml d'éther éthylique et ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique. Après 16 heures
d'agitation à température ambiante, on verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche, évapore à sec et obtient 1 g de produit attendu. F = 75 ºC.
STADE E : Acide 1-((2-(carboxyméthoxy) 4-méthoxyphényl) méthyl) 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl) 1H-pyrazole 5-carboxylique.
On agite 6 heures à 60 ºC 87 mg de produit sous forme d'isomère A obtenu comme au stade D dans 5 ml d'ethanol avec 0,28 ml de soude 2N. On évapore à sec, reprend dans l'eau, filtre, neutralise par addition d'acide chlorhydrique 2N, essore, sèche et obtient 70 mg de produit attendu. F = 230 ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1749-1680
Hétérocycle + aromatique 1616-1592-1506
EXEMPLE 99 : Acide 1-((2-(carboxyméthoxy) 4-méthoxyphényl) méthyl) 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 5-phényl)
1H-pyrazole 3-carboxylique.
En opérant comme au stade E de l'exemple 98 en utilisant au départ 73 mg de produit sous forme d'isomère B obtenu au stade D de l'exemple 98 et 0,24 ml de soude, on a obtenu 51 mg de produit attendu. F ≈ 100 ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1718 (complexe)
Hétérocycle + aromatique 1616-1588-1508
EXEMPLE 100 : Acide 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) oxy) 1-((4-méthoxyphényl) méthyl) 3-propoxy 1H-pyrazole 5-carboxylique.
STADE A : 2- ( (1, 3-benzodioxol-5-yl) oxy) acétate d'éthyle.
On ajoute lentement 5,04 ml de bromoacétate d'éthyle à 5,23 g de 3 , 4-méthylènedioxyphénol et 6,29 g de carbonate de potassium dans 52 ml de diméthylformamide. On agite 16 heures à température ambiante, extrait à l'acétate d'éthyle, filtre, lave la phase organique à l'eau, sèche, évapore les solvants et obtient après recristallisation dans l'éther 6,16 g de produit attendu. F = 51, 5 ºC.
STADE B : 2-((1,3-benzodioxol-5-yl) oxy) 3-oxo 1,4-butane-dioate de diéthyle.
On ajoute 1,4 g de l'ester obtenu au stade A à 852 mg d'éthylate de sodium dans 12,5 ml d'éther. On chauffe au reflux pendant 20 minutes, ajoute 1,7 ml de diethyloxalate et agite 2 heures au reflux. On refroidit à 0ºC, hydrolyse par addition d'acide chlorhydrique 0,1N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, la sèche, évapore les solvants sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : MeOH-CH2Cl2 2-98) et obtient 1,85 g de produit attendu.
STADE C : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) oxy) 5-hydroxy 1H-pyrazoie 3-carboxylate d'éthyle. On chauffe 15 heures à 80 ºC 1,5 g de produit obtenu au stade B dans 30 ml d'acide acétique glacial en présence de 0,3 ml d'hydrate d'hydrazine. On évapore à sec sous pression réduite, reprend le résidu dans 10 ml d'éther, sèche, chromatographie sur silice (éluant : CH2Cl2-MeOH 90-10) et obtient 0,6 g de produit attendu.
STADE D : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) oxy) 5-propoxy 1H-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle.
On ajoute 0,18 g de carbonate de potassium à 0,35 g de produit obtenu au stade C dans 5,5 ml de diméthylformamide. On ajoute alors à température ambiante 0,118 ml de bromopropane puis 0,195 g d'iodure de sodium et maintient 15 heures sous agitation à température ambiante. On verse dans 50 ml d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : CH2Cl2-AcOEt 95-5) et récupère 200 mg de produit attendu.
STADE E : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) oxy) 1-((4-méthoxyphényl) méthyl) 3-propoxy 1H-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle.
On refroidit à 0°C 35 mg d'hydrure de sodium dans 1 ml de diméthylformamide et ajoute 0,2 g de produit obtenu au stade D en solution dans 2 ml de diméthylformamide. On agite 15 minutes, laisse revenir à température ambiante, ajoute 0,12 ml de chlorure de 4-méthoxybenzyle et maintient sous agitation à température ambiante pendant 15 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait à l'acétate
d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice
(éluant : cyclohexane-AcOEt 90-10) et obtient 175 mg de produit attendu.
STADE F : Acide 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) oxy) 1-((4-méthoxyphényl) méthyl) 3-propoxy 1H-pyrazole 5-carboxylique.
On agite 1 heure à 40 ºC 160 mg de produit obtenu au stade E dans 16 ml d'ethanol en présence de 0,264 ml de soude 2N. On évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans 5 ml d'eau, filtre, ajoute 0,27 ml d'acide chlorhydrique 2N, agite 1 heure, essore le précipité, le lave à l'eau, le sèche à 40 ºC pendant 48 heures et récupère 120 mg de produit attendu. F = 174 ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1694
Hétérocycle + aromatique 1613-1585-1502-1513-1498-1490-1480 EXEMPLE 101 : Acide 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) oxy) 1-((3-méthoxyphényl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique. STADE A : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) oxy) 5-(((trifluorométhyl) sulfonyl) oxy) 1H-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle.
On ajoute à température ambiante 0,785 ml de diisopropyléthylamine à 1,2 g de produit obtenu au stade C de l'exemple 101 dans 12 ml de dichloromethane. On refroidit à 0ºC puis ajoute 0,74 ml d'anhydride trifluorométhane-sulfonique, agite 1 heure en laissant revenir à température ambiante, verse dans l'eau, extrait au dichloromethane, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : CH2Cl2) et obtient 1,2 g de produit attendu.
STADE B : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) oxy) 1-((3-méthoxyphényl) méthyl) 3-(((trifluorométhyl) sulfonyl) oxy) 1H-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle.
A 1,2 g de produit obtenu au stade A dans 18 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement 0,428 g de carbonate de potassium puis 0,45 ml de chlorure de 4-méthoxybenzyle et enfin 0,47 g d'iodure de sodium. On agite 15 heures à température ambiante, ajoute 0,45 ml de chlorure de 4-méthoxybenzyle et agite 1 heure à 50 ºC. On verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-AcOEt 85-15) et obtient 1,35 g de produit attendu.
STADE C : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) oxy) 1-((3-méthoxyphényl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle.
A 0,5 g de produit obtenu au stade B dans 7,5 ml de toluène, on ajoute 0,22 g d'acide phénylboronique puis 0,190 g de carbonate de potassium. On agite 15 minutes à température ambiante, ajoute 32 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium, agite 5 heures à 90°C, ajoute de nouveau 0,11 g d'acide phénylboronique, 0,095 g de carbonate de potassium et 16 mg de catalyseur palladié et poursuit l'agitation 10 heures à 90 ºC. On filtre, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : CH2Cl2) et obtient 278 mg de produit
attendu.
STADE D : Acide 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) oxy) 1-((3-méthoxyphényl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
On agite 1 heure à 50 'C puis 1 heure à 100 ºC 265 mg de produit obtenu au stade C dans 2,6 ml d'ethanol en présence de 0,36 ml de soude 2N. On évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans 5 ml d'eau, filtre, ajoute 0,36 ml d'acide chlorhydrique 2N, agite 1 heure, essore le précipité, le lave à l'eau, le sèche à 40 ºC pendant 48 heures et récupère 210 mg de produit attendu. F = 172 ºC.
Spectre IR (CHCl3 cm-1)
C=O 1682
Hétérocycle + aromatique 1637-1627-1600-1580-1528-1502- 1493-1485
EXEMPLE 102 : Acide 1-butyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méyhyl) 3-((6-éthoxy 6-oxohexyl) thio) 1H-pyrazole 4-carboxylique.
STADE A : 1-butyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-(méthylsulfinyl) 1H-pyrazole 4-carboxylate d'éthyle.
On dissout 250 mg de l'ester éthylique obtenu à partir du produit de l'exemple 87 dans 5 ml de dichloromethane, refroidit à 0ºC et ajoute 180 mg d'acide métachloroperbenzoïque en solution dans 8 ml de dichloromethane et agite 45 minutes. On lave le milieu réactionnel avec une solution de bicarbonate de sodium, extrait au dichloromethane, lave à l'eau la phase organique, la sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient le produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane-méthanol 97,5-2,5). On obtient 178 mg de produit attendu. F = 82ºC.
STADE B : 1-butyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-mercapto 1H-pyrazole 4-carboxylate d'éthyle.
On dissout 169,3 mg de produit obtenu au stade A dans 20 ml de dichloromethane et ajoute 0,11 ml d'anhydride trifluo roacétique. On agite pendant 15 minutes, évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans 2 ml de méthanol et 0,55 ml de triéthylamine et agite de nouveau 15 minutes à température ambiante, extrait au dichloromethane, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, sèche et évapore le solvant sous
pression réduite et récupère 125 mg de produit attendu.
STADE C : 1-butyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((6-éthoxy 6-oxohexyl) thio) 1H-pyrazole 4-carboxylate d'éthyle.
On ajoute 14,4 mg d'hydrure de sodium dans une solution comprenant 125 mg de produit obtenu comme au stade B dans 2 ml de diméthylformamide. On agite 15 minutes et ajoute ensuite 0,056 ml d'éthyl-6-bromo hexanoate et agite 5 heures à température ambiante. On ajoute 4 ml d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant : CH2Cl2-AcOEt 95-5), on obtient 82,6 mg de produit attendu.
rf = 0,50 (CH2Cl2-AcOEt 95-5).
STADE D : Acide 1-butyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((6-éthoxy 6-oxohexyl) thio) 1H-pyrazole 4-carboxylique.
On mélange 72,4 mg de produit obtenu au stade C dans 0,26 ml de soude 2N et 2 ml d'ethanol. On agite 3 heures au reflux, évapore les solvants organiques sous pression
réduite, ajoute 4 ml d'eau, acidifie la solution à l'aide de 0,26 ml d'acide chlorhydrique 2N, essore le précipité formé, le lave à l'eau, le sèche à 40 ºC sous pression réduite et récupère 49,2 mg de produit attendu. F = 140 ºC.
En opérant comme dans les exemples précédents à partir des composés appropriés, on a préparé les produits des exemples suivants :
EXEMPLE 103 : Acide 1-butyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-(((4-méthoxyphényl) méthyl) thio) 1H-pyrazole 4-carboxylique.
F = 180, 9ºC.
EXEMPLE 104 : Acide 1-((2-(carboxyméthyl) phényl) méthyl) 4- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole
5-carboxylique.
F ≈ 160ºC.
EXEMPLE 105 : Acide 1-((2-(2-carboxyéthényl) 5-méthoxyphényl) méthyl) 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl
1H-pyrazole 5-carboxylique.
F > 240ºC.
EXEMPLE 106 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((1,3-dioxolan-2-yl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 85ºC.
EXEMPLE 107 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl 1-((3-(1H-tétrazol-5-yl) phényl) méthyl) 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 206ºC.
EXEMPLE 108 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-(3-méthylbutyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 160ºC.
EXEMPLE 109 : Acide 1-((1-adamantyl) méthyl) 4-((6-chloro
1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 120ºC.
EXEMPLE 110 : Acide 1-((6-carboxy 1,3-benzodioxan-8-yl) méthyl) 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-phényl
1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 160ºC.
EXEMPLE 111 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-(2-éthylbutyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique. F ≈ 65ºC.
EXEMPLE 112 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((4-chlorophényl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 245ºC.
EXEMPLE 113 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((3-chlorophényl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 202ºC. EXEMPLE 114 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((2-chlorophényl) méthyl) 3-phényl 1H-pyrazole 5-carboxylique.
F = 242ºC.
EXEMPLE 115 : de composition pharmaceutique.
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l ' exemple 42 . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . 50 mg
Excipient pour un comprimé terminé à . . . . . . . . . . . . . . 200 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon,
stéarate de magnésium).
RESULTATS PHARMACOLOGIOUES ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR B DE L'ENDOTHELINE
On effectue une préparation membranaire à partir de cortex postérieur plus cervelet de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH = 7,4.
Après 30 minutes à 25°C (B.M.) l'homogénat est
centrifugé à 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermédiaire dans le tampon Tris pH. 7,4).
Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25 mM, pepstatine A 5 microg/ml, aprotinine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA ImM pH 7,4).
On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 1251 Endotheline (environ 50000 dpm/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10-5 M en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %.
La liaison non spécifique est déterminée par addition d' endotheline à 10-6 M (en triple). On incube à 25 °C pendant 60 minutes, remet au bain-marie à 0°C, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultat :
Les CI50 trouvées pour les produits d'exemples sont données dans le tableau I ci-après, en nanomoles.
Résultats
Figure imgf000127_0001
ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR A DE L'ENDOTHELINE
On effectue une préparation membranaire à partir de coeur (ventricules) de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH = 7,4.
Après 30 minutes à 25°C (B.M.) l'homogénat est centrifugé à 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermédiaire dans le tampon Tris pH. 7,4).
Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25mM, perpstatine A 5 microg/ml, aprotinine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA lmM pH 7,4).
On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 1251 Endotheline (environ 50000 dpm/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10-5 M en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %.
La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endotheline à 10-6 M (en triple). On incube à 25°C pendant 60 minutes, remet au bain-marie à 0°C, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton.
Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultat :
Les CI50 trouvées pour les produits d'exemples sont données dans le tableau II ci-après, en nanomoles.
Résultats :
Figure imgf000128_0001

Claims

REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I) :
Figure imgf000129_0001
dans laquelle :
Figure imgf000129_0002
représente soit :
Figure imgf000129_0003
soit :
Figure imgf000129_0004
soit :
Figure imgf000130_0001
et R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, aryle, arylalkyle et alkylaryle, éventuellement substitués,
R3, R4 et R5 sont choisis parmi le radical céto et les radicaux -(CH2)n-R6, -CH=CH-(CH2)n-R6 ou -C≡C-(CH2)n-R6 dans lesquels n représente un entier de 0 à 4 et R6 représente : i) le radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, alcoxy et aryloxy éventuellement substitués, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, carboxy libre, estérifié, salifié ou amidifié, cyano, alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle éventuellement substitués, amino, mono- ou dialkylamino dont le ou les radicaux alkyle sont éventuellement substitués, acylamino,
ii) le radical , -(NH)m)SO2-W dans lequel m
Figure imgf000130_0002
représente les valeurs 0 ou 1, W représente -R7, -NH-R7,
, , et R7 représente un atome
Figure imgf000130_0003
Figure imgf000130_0004
Figure imgf000130_0005
d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle éventuellement substitués et Rg est choisi parmi les valeurs de R7 à
l'exception de l'atome d'hydrogène, les atomes de soufre étant éventuellement oxydés en sulfoxyde ou sulfone, ou bien l'un de R3, R4 et R5 représente un atome d'hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle :
Figure imgf000131_0001
représente soit
soit
Figure imgf000131_0002
Figure imgf000131_0003
soit
Figure imgf000131_0004
et R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, aryle, arylalkyle et alkylaryle, ces radicaux étant éventuellement substitués et tels que le radical aryle y représente un radical phényle, pyridyle ou tétrazolyle, R3, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis parmi le radical céto, le radical
hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, alcoxy et aryloxy éventuellement substitué, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, carboxy libre, estérifié, salifié ou amidifié, alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle éventuellement substitués, amino, mono- ou dialkylamino dont le ou les radicaux alkyle sont éventuellement substitués, acylamino et le radical -(NH)m-SO2-W dans lequel m représente les valeurs 0 ou 1, W représente -NH-R7, ou une
Figure imgf000132_0001
simple liaison avec R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle éventuellement substitués et R8 est choisi parmi les valeurs de R7 à l'exception de l'atome d'hydrogène, les atomes de soufre étant éventuellement oxydés en suifoxyde ou sulfone, ou bien l'un de R3, R4 et R5 représente un atome d'hydrogène,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
3) Les produits de formule (I) telle que définie aux reven- dications 1 et 2 , dans laquelle le ou les substituants que peuvent porter les radicaux alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, alcoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, sont choisis parmi :
i) les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, carboxy libre, salifié, esterifié ou amidifié, carbamoyle éventuellement substitué, acyle, acyloxy, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents, le radical méthylène dioxo,
ii) les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcoxy et alkylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié ou éthérifié et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,
iii) les radicaux aryle et arylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, les atomes de soufre étant éventuellement oxydés en sulfoxyde ou sulfone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4) Les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 3, dans laquelle le ou les substituants que peuvent porter les radicaux alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, alcoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, sont choisis parmi :
i) les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié ou éthérifié, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical méthylène dioxo, le radical nitro, ii) les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
5) Les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4, dans laquelle R1 et R2 sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, phényle et benzyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux dioxolannyl, adamantyle, benzodioxolannyle, tétrazolyle, méthylène dioxo, cycloalkyle, naphtyle et les radicaux isoxazole, alkyle, alkenyle et alcoxy, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,
R3 représente un atome d'hydrogène, les radicaux céto ;
hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; amino ; mono ou dialkylamino ; acylamino ;
phénylsulfonamide ; alkylsulfonamide, alkylphénylsulfonamide, phénylthiourée, alkylthio et benzylthio, ces deux derniers étant éventuellement substitués par un radical hydroxyle libre, salifié, estérifié ou éthérifié ou par un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,
R5 représente :
i) un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène de préférence fluor,
ii) alkylthio,
iii) les radicaux phényle, tétrazolyle, benzyle, benzylidène, phénylthio et benzylthio, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle libre, salifié ou éthérifié, nitro, méthylène dioxo, carboxy libre, salifié ou estérifié, et alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,
iiii) un radical céto, hydroxyle libre, salifié ou éthérifié et alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié, par un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou par un radical alkylthio, R4 représente un atome d'hydrogène ou l'une des valeurs indiquées pour R5 à l'exception des radicaux alkyle et céto, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
6) Les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 5, dans laquelle R4 représente un atome
d'hydrogène ou un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, hydroxyle libre, salifié ou estérifié, benzyle ou benzylidène éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux méthylène dioxo, hydroxyle libre, salifié ou éthérifié et alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
7) Les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, répondant aux produits de formules (A), (B1), (B2), (B3), (C1) et (C2) :
Figure imgf000135_0001
dans laquelle R3A représente un radical céto ; hydroxyle libre, salifié ou estérifié ; alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, salifié ou éthérifié ou un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ;
amino ; mono- ou dialkylamino ; acylamino ; phénylsufonamide ou alkylphénylsulfonamide,
et R2, R4 et R5 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3,
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000136_0003
dans lesquelles R1, R2, R4 et R5 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3, et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
Figure imgf000136_0004
Figure imgf000137_0001
dans lesquelles R1, R2, R3 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi- ques desdits produits de formule (I).
8) Les produits :
- acide 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1-((3-méthoxyphényl) méthyl)-3-(trifluorométhyl) 1H-pyrazol-5-yl) oxy) acétique,
- 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1-((4-méthoxyphényl) méthyl)-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-5-ol,
- 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1-((3-méthoxyphényl) méthyl)-3-(pentafluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-ol,
- N-(4-((benzodioxol-5-yl) méthyl)-1-((3-méthoxyphényl)méthyl)-3-(phényl)-1H-imidazol-5-yl)-4-méthyl-benzènesulfonamide,
- acide 2-((4-((1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-5-hydroxy 3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-1-yl) méthyl)-3-méthoxy phénoxyacétique,
- acide 3-butyl 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-((3-méthoxyphényl) méthyl) 1H-pyrazole 5-carboxylique,
- Acide 1-butyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((6-éthoxy 6-oxohexyl) thio) 1H-pyrazole 5-carboxylique.
9) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que, soit l'on fait réagir un produit de formule (IIG) :
Figure imgf000138_0002
dans laquelle R'3 et R'5 ont les significations indiquées à la revendication 1 pour R3 et R5 à l'exception du radical céto dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec un produit de formule (III) :
R'4X (III) dans laquelle R'4 a la signification indiquée à la revendication 1, pour R4 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées à l'exception de la valeur hydroxy libre, éthérifié ou estérifié,
et X représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule (IVG) :
Figure imgf000138_0001
dans laquelle R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus,
que l'on traite avec un dérivé d'hydrazine de formule (V) :
R'2-NH-NH2 (V) ou avec un sel de ce dérivé d'hydrazine, dans laquelle R'2 a la signification indiquée à la revendication 1, pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (IQ1) :
Figure imgf000139_0001
dans laquelle R'2, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IQ1) que lorsque R'5 représente un radical hydroxyle, l'on peut faire réagir avec un produit de formule (XX) : R'1-X1 (XX) dans laquelle X1 représente un groupement réactif et R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées pour obtenir un produit de formule (IG2) :
Figure imgf000139_0002
dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus,
produit de formule (IVG) que lorsque R'3 représente un radical carboxy libre ou estérifié, l'on peut faire réagir avec un dérivé d'hydrazine de formule (V) :
NH2-NH-R'1 (V) dans laquelle R' 1 a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir le produit de formule (IG3) :
Figure imgf000140_0003
dans laquelle R'1, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
soit l'on fait réagir un produit de formule (IXG) :
Figure imgf000140_0002
dans laquelle R'5 a la signification indiquée ci-dessus, avec le produit de formule (III) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XG) :
Figure imgf000140_0001
dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus que l'on fait réagir avec le produit de formule (V) pour obtenir le produit de formule (IG4) :
Figure imgf000141_0001
dans laquelle R'1, R'4 et R'5 ont les significations
indiquées ci-dessus,
produits de formule (IG1), (IG2), (IG3) et (IG4) que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque :
a1) une réaction d'halogenation sur un atome d'hydrogène du radical pyrazole suivi d'une réaction de substitution par un organométallique,
a2) une réaction d'estérification de fonction acide ou hydroxyle,
b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide,
c) une réaction de transformation de fonction ester en fonction acyle,
d) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide,
e) une réaction de transformation de fonction acide en fonction amide, puis éventuellement en fonction thioamide, f) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool,
g) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy éventuellement substituée,
h) une réaction d'oxydation de fonction hydroxyle en fonction aldéhyde, acide ou cétone,
i) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle,
j) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile,
k) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle,
l) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio ou arylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, puis le cas échéant transformation du sulfoxyde en fonction -SH et le cas échéant en -S-Z2 dans lequel Z2 a la signification telle que -S-Z2 représente les valeurs correspondantes définies ci-dessus pour R3 ou R5,
m) une réaction de transformation de fonction aminé en fonction correspondante alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl- et arylsulfonamide et aminosulfonyle éventuellement substitués,
n) une réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo,
o) une réaction de transformation de fonction acide en fonction
Figure imgf000142_0001
éventuellement salifié,
p) une réaction de transformation de la fonction β-cétosulfoxyde en fonction α-céto thio ester,
q) une réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée,
r) une réaction d'éthérification de la fonction hydroxyle, s) une réaction de transformation de la fonction ester en radical hydroxyalkyle ou alcoxyalkyle puis si désiré en radical alkyle,
t) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées,
u) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, v) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, w) une réaction de clivage de la fonction méthylène dioxo en fonction dihydroxyle,
lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
10) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que : a) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle l'un des substituants R3 ou R5 représente un radical hydroxy libre, éthérifié, estérifié ou salifié ou un radical céto, ou bien l'on traite un produit de formule (II) :
Figure imgf000143_0001
dans laquelle R' représente un reste ester de préférence alkyle et R'5 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R5 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec un produit de formule
(III) :
R'4X (III) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R'4 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R4 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, à l'exception des valeurs hydroxyle libre, éthérifié ou estérifié pour obtenir un produit de formule
(IV) :
Figure imgf000143_0002
dans laquelle R', R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec un dérivé de l'hydrazine de formule (V) :
R'2-NH-NH2 (V) ou un sel de ce dérivé de l'hydrazine dans laquelle R'2 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (Ia1) :
Figure imgf000144_0002
dans laquelle R'2, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que lorsque R'2 représente un atome d'hydrogène, l'on peut traiter avec un produit de formule (XX) :
R' 1-X1 (XX) dans laquelle R'1 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et X 1 représente un groupement réactif, pour obtenir le produit de formule (Ia2) :
Figure imgf000144_0001
dans laquelle R'1, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus,
ou bien l'on traite le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus :
soit par le produit de formule (II) telle que définie ci-dessus,
soit par un produit de formule (VII) : R ' 5 -C≡C-CO2R ' (VII ) dans laquelle R' et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (VI) :
Figure imgf000145_0002
dans laquelle R'2 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VI) que l'on traite par un produit de formule (VIII) :
R"4-CHO (VIII) dans laquelle R"4 représente un radical alkyle, aryle, arylalkyle ou alkylaryle éventuellement substitués, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir, après hydrogénation, un produit de formule (Ia3) :
Figure imgf000145_0001
dans laquelle R'2, R"4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus,
b) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle l'un des substituants R3 ou R5 représente un radical amino, mono ou dialkylamino, le ou les radicaux alkyle étant éven tuellement substitués, l'on traite un produit de formule (IX) :
R'5-CO-CH2-CN (IX) dans laquelle R'5 a la signification indiquée ci-dessus, ou bien par un produit de formule (III) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (X) :
Figure imgf000146_0003
dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus,
ou bien par un produit de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XI) :
Figure imgf000146_0002
dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite ensuite par un agent d'hydrogénation pour obtenir un produit de formule (XII) :
R
Figure imgf000146_0001
_
dans laquelle R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus,
produits de formules (X) et (XII) telles que définies ci-dessus que l'on traite par le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (Ta4) :
Figure imgf000147_0003
dans laquelle R'2 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, et R4a représente -R'4 ou -CH2-R"4 tels que définis ci-dessus,
c) pour préparer les produits de formule (I), dans laquelle l'un des substituants R3 ou R5 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié,
ou bien l'on traite le produit de formule (IIc) :
Figure imgf000147_0002
par un dérivé de l'hydroxylamine de formule H2N-O-alk dans laquelle alk représente un radical alkyle pour obtenir le produit de formule (XIII) :
Figure imgf000147_0001
dans laquelle R', R'5 et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec le produit de formule (III) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XIV) :
Figure imgf000148_0003
dans laquelle R', R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec le dérivé d'hydrazine de formule (V) telle que définie ci-dessus pour obtenir un produit de formule (Ib1) ou (1b2) :
Figure imgf000148_0001
ou
Figure imgf000148_0002
dans lesquelles R', R'1, R'2, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, R'1 et R'2 étant ici identiques, ou bien l'on fait agir un produit de formule (XV) :
R'3-CO-CH2-CO-CO2R' (XV) dans laquelle R'3 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R3 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec le produit de formule (III) telle que défini ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XVI) :
Figure imgf000149_0002
dans laquelle R', R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (Ia5) :
Figure imgf000149_0001
dans laquelle R', R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus,
ou bien pour obtenir les produits de formule (Ib1) telle que définie ci-dessus, l'on soumet les produits de formules
(Ia1), (Ia3) et (Ia4) telles que définies ci-dessus d'abord à une transformation des radicaux hydroxyle ou amino en radieaux halogène ou pseudo halogène puis à une réaction avec le composé de formule :
M-C≡N dans laquelle M représente un métal, pour obtenir le produit de formule (Ia6) :
Figure imgf000150_0003
dans laquelle R'2, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que si désiré, l'on soumet à une réaction d'hydrolyse pour obtenir le produit de formule (Ib1) telle que définie ci-dessus,
ou bien pour obtenir les produits correspondants dans lesquels R4 représente un radical hydroxyle libre, éthérifié ou estérifié, l'on traite un produit de formule (XVII) :
Figure imgf000150_0002
dans laquelle R' et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, par un dérivé de l'hydrazine de formule (XVIII) : H2N-NH-CH2-CO2R" (XVIII) dans laquelle R" identique ou différent de R' est choisi parmi les mêmes valeurs, pour obtenir un produit de formule (XIX) :
Figure imgf000150_0001
dans laquelle R', R" et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite avec un produit de formule (XX')
R'2-X1 (XX') dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus et X1 représente un groupement réactif, pour obtenir un produit de formule (XXI) :
Figure imgf000151_0002
dans laquelle R', R", R'2 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par une base forte pour obtenir un produit de formule (Ib3) :
Figure imgf000151_0001
dans laquelle R', R'2 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, qui par des réactions usuelles permet, si désiré, d'obtenir le produit de formule (Ib1) telle que définie ci- dessus,
ou bien l'on fait agir le produit de formule (XVII) telle que définie ci-dessus dans laquelle R'5 représente un radical alcoxy avec le composé de formule (XXX) : aryle-T-CH2-CO2Et (XXX) dans laquelle T représente un atome d'oxygène ou de soufre pour obtenir le produit de formule (XVI) telle que définie ci-dessus dans laquelle R'4 représente le groupe -T-aryle tel que défini ci-dessus, R'3 représente un radical alcoxy et R' représente un radical alkyle, produit de formule (XVI) que l'on soumet aux réactions indiquées ci-dessus pour obtenir le produit de formule (Ia5) dans laquelle R'4 représente le groupe -T-aryle,
d) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle R4 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié, l'on fait réagir un produit de formule (II') :
R'3-CO-CH2-CO2R' (II') dans laquelle R' et R'3 ont les significations indiquées ci-dessus,
ou bien avec un produit de formule (XXII) :
Figure imgf000152_0001
dans laquelle alk1, alk2, alk3 et alk4, identiques ou différents, représentent un radical alkyle pour obtenir un produit de formule (XXIII) :
Figure imgf000152_0002
dans laquelle R', R'3, alk1 et alk2 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XXIV) :
Figure imgf000152_0003
dans laquelle R' et R'3 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par un agent d'halogenation pour obtenir un produit de formule (XXV) :
Figure imgf000153_0001
dans laquelle R' et R'3 ont les significations indiquées ci-dessus, et Hal représente un atome d'halogène, que l'on traite par le produit de formule (XX) ou (XX') :
R'1-X1 (XX) ou R'2-X1 (XX') dans laquelle R'1, R'2 et X1 ont les significations indiquées ci-dessus, R'1 et R'2 étant identiques ou différents, pour obtenir les produits de formules (XXVI) et (XXVII) :
Figure imgf000153_0002
Figure imgf000153_0003
dans laquelle R', R'1, R'2, R'3 et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, sur lesquelles on fait agir un produit de formule (XXVIII) : R'5-M' (XXVIII) dans laquelle R'5 a la signification indiquée ci-dessus et M' représente un métal, pour obtenir les produits de formules (Ic1) et (Ic2) :
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
dans laquelle R', R'1, R'2, R'3 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus,
ou bien avec du disulfure de carbone et un produit de formule
(XXd) :
Rd-X (XXd) dans laquelle Rd représente un radical alkyle ou arylalkyle éventuellement substitué et X représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (XXIII') :
Figure imgf000155_0003
dans laquelle R', R'3 et Rd ont les significations indiquées ci-dessus et S représente un atome de soufre, que l'on traite avec un produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (I'c1) :
Figure imgf000155_0002
dans laquelle R', R'2, R'3, Rd et S ont les significations indiquées ci-dessus,
e) pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont tous les deux différents d'un atome d'hydrogène, l'on fait réagir un produit de formule (XX) ou (XX') telles que définies ci-dessus, avec un produit de formule (Iaχ), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1),
(I'c1) ou (Ic2) telles que définies ci-dessus et dans lesquelles R'5 représente un radical hydroxyle, pour obtenir les produits correspondants de formule (Id) :
Figure imgf000155_0001
dans laquelle R4b représente, le cas échéant un radical hydroxyle ou carboxy, R'4 ou R4a tels que définis ci-dessus et R'1, R'2 et R'3 ont les significations indiquées ci-dessus,
produits de formules (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ia5), (Ia6), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ic1), (I'c1), (Ic2) et (Ia) telles que définies ci-dessus, que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque :
a1) une réaction d'halogenation sur un atome d'hydrogène du radical pyrazole suivi d'une réaction de substitution par un organométallique,
a2) une réaction d'esterification de fonction acide ou hydroxyle,
b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide,
c) une réaction de transformation de fonction ester en fonction acyle,
d) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide,
e) une réaction de transformation de fonction acide en fonction amide, puis éventuellement en fonction thioamide, f) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool,
g) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy éventuellement substituée,
h) une réaction d'oxydation de fonction hydroxyle en fonction aldéhyde, acide ou cétone,
i) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle,
j) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile,
k) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle,
l) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio ou arylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, puis le cas échéant transformation du sulfoxyde en fonction -SH et le cas échéant en -S-Z2 dans lequel Z2 a la signification telle que -S-Z2 représente les valeurs correspondantes définies ci-dessus pour R3 ou R5,
m) une réaction de transformation de fonction aminé, en fonction correspondante alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl- et arylsulfonamide et aminosulfonyle éventuellement substitués,
n) une réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo,
o) une réaction de transformation de fonction acide en fonction
Figure imgf000157_0001
éventuellement salifié,
p) une réaction de transformation de la fonction β-cétosulfoxyde en fonction α-céto thio ester,
q) une réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée,
r) une réaction d'éthérification de la fonction hydroxyle, s) une réaction de transformation de la fonction ester en radical hydroxyalkyle ou alcoxyalkyle puis en dérivé en radical alkyle,
t) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées,
u) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, v) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés,
w) une réaction de clivage de la fonction méthylène dioxo en fonction dihydroxyle,
lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
11) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication l, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
12) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telles que définies aux revendications 2 à 8, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formules (I).
13) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 11 et 12.
14) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (VI), (XXIV), (XXV), (XXVI) et (XXVII).
15) Utilisation des produits de formule (I) telle que définies aux revendications 1 à 8, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs de l'endotheline.
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WO (1) WO1996012706A1 (fr)
ZA (1) ZA958995B (fr)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2740135A1 (fr) * 1995-10-20 1997-04-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de pyrazoles acides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, leur nouvelle utilisation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1998027091A1 (fr) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Antagonistes de recepteurs de l'endotheline utilises comme pesticides
US6451734B1 (en) 1996-11-04 2002-09-17 Basf Aktiengesellschaft Substituted 3-benzylpyrazoles and their use as herbicides
US7470715B2 (en) 2005-12-22 2008-12-30 Pfizer Inc. Estrogen modulators
DE102007044032A1 (de) 2007-09-14 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007048447A1 (de) 2007-10-10 2009-04-16 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydropyrazolthione und ihre Verwendung
WO2009129945A1 (fr) 2008-04-23 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyrazolones substituées utilisées comme inhibiteurs de la hif-prolyl-4-hydroxylase
US7803832B2 (en) 2004-03-18 2010-09-28 Pfizer Inc. N-(1-arylpyrazol-4L)sulfonamides and their use as parasiticides
EP2383269A2 (fr) 2006-10-26 2011-11-02 Bayer Pharma AG Dihydropyrazolones substitués pour le traitement des maladies cardiovasculaires
US8252817B2 (en) 2005-04-28 2012-08-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Dipyridyl-dihydropyrazolones and their use
US8524699B2 (en) 2006-10-26 2013-09-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted dihydropyrazolones and use thereof as HIF-prolyl-4-hydroxylase inhibitors
US8609698B2 (en) 2006-10-26 2013-12-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted dipyridyl-dihydropyrazolones and use thereof
US8653074B2 (en) 2010-11-18 2014-02-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted sodium 1H-pyrazol-5-olate
US9862708B2 (en) 2014-02-14 2018-01-09 Tempest Therapeutics, Inc. Pyrazolone compounds and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2672891A1 (fr) * 1991-02-20 1992-08-21 Synthelabo Derives de 3-pyrazolones, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0569193A1 (fr) * 1992-05-06 1993-11-10 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Dérivés de N-isoxazole-phénylsulfonamide et leur utilisation comme antagonistes de l'endothélin
WO1994002474A1 (fr) * 1992-07-17 1994-02-03 Smithkline Beecham Corporation Antagonistes du recepteur de l'endotheline

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2672891A1 (fr) * 1991-02-20 1992-08-21 Synthelabo Derives de 3-pyrazolones, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0569193A1 (fr) * 1992-05-06 1993-11-10 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Dérivés de N-isoxazole-phénylsulfonamide et leur utilisation comme antagonistes de l'endothélin
WO1994002474A1 (fr) * 1992-07-17 1994-02-03 Smithkline Beecham Corporation Antagonistes du recepteur de l'endotheline

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 70, no. 5, 3 February 1969, Columbus, Ohio, US; abstract no. 19432j, A.P. KRASNOSHCHEK ET AL.: "Mass spectra and structure of methylbenzylpyrazoles and -isopyrazoles." page 1928; column 1; *
G. SINGH ET AL.: "Photochemical Benzyl Migration in 3-Pyrazolin-5-ones", TETRAHEDRON LETTERS., vol. 22, no. 23, 1981, OXFORD GB, pages 2213 - 2216 *
R.H. WILEY: ""Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings" dans "THE CHEMISTRY OF HETERO- CYCLIC COMPOUNDS"", 1967, INTERSCIENCE PUBLISHERS, NEW YORK *
W.T. ASHTON ET AL.: "Nonpeptide Angiotensin II Antagonists Derived from 1H-Pyrazole-5-carboxylates and 4-Aryl-1H-imidazole-5-carboxylates", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 36, no. 23, 12 November 1993 (1993-11-12), WASHINGTON US, pages 3595 - 3605 *
ZH. ORG. KHIM., vol. 4, no. 10, 1968, pages 1690 - 1696 *

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2740135A1 (fr) * 1995-10-20 1997-04-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de pyrazoles acides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, leur nouvelle utilisation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1997015570A1 (fr) * 1995-10-20 1997-05-01 Hoechst Marion Roussel Nouveaux derives de pyrazoles acides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, leur nouvelle utilisation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5942622A (en) * 1995-10-20 1999-08-24 Hoechst Marion Roussel Acid pyrazole derivatives, preparation method therefor, use thereof as drugs, novel use therefor, and pharmaceutical compositions containing such derivatives
US6451734B1 (en) 1996-11-04 2002-09-17 Basf Aktiengesellschaft Substituted 3-benzylpyrazoles and their use as herbicides
WO1998027091A1 (fr) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Antagonistes de recepteurs de l'endotheline utilises comme pesticides
US7803832B2 (en) 2004-03-18 2010-09-28 Pfizer Inc. N-(1-arylpyrazol-4L)sulfonamides and their use as parasiticides
KR101332939B1 (ko) 2005-04-28 2013-11-26 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 심혈관 및 혈액학적 질환 치료용 특정ｈｉｆ-프롤릴-4-히드록실라제 억제제로서의4-(피리딘-3-일)-2-(피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3ｈ-피라졸-3-온 유도체
US9085572B2 (en) 2005-04-28 2015-07-21 Bayer Intellectual Property Gmbh 4-(pyridin-3-yl)-2(pyridin-2yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one derivatives as specific HIF-pyrolyl-4-hydroxylase inhibitors for treating cardiovascular and haematological diseases
US8252817B2 (en) 2005-04-28 2012-08-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Dipyridyl-dihydropyrazolones and their use
US7470715B2 (en) 2005-12-22 2008-12-30 Pfizer Inc. Estrogen modulators
US8987261B2 (en) 2006-10-26 2015-03-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted dihydropyrazolones for treating cardiovascular and hematological diseases
US8609698B2 (en) 2006-10-26 2013-12-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted dipyridyl-dihydropyrazolones and use thereof
EP2383269A2 (fr) 2006-10-26 2011-11-02 Bayer Pharma AG Dihydropyrazolones substitués pour le traitement des maladies cardiovasculaires
US8524699B2 (en) 2006-10-26 2013-09-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted dihydropyrazolones and use thereof as HIF-prolyl-4-hydroxylase inhibitors
EP2546253A1 (fr) 2006-10-26 2013-01-16 Bayer Intellectual Property GmbH Dihydropyrazolones substitues pour le traitement des maladies cardiovaskulaires et hematologiques
US8389520B2 (en) 2006-10-26 2013-03-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted dihydropyrazolones for treating cardiovascular and hematological diseases
DE102007044032A1 (de) 2007-09-14 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007048447A1 (de) 2007-10-10 2009-04-16 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydropyrazolthione und ihre Verwendung
US8067407B2 (en) 2008-04-23 2011-11-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolones and their use
DE102008020113A1 (de) 2008-04-23 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung
WO2009129945A1 (fr) 2008-04-23 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyrazolones substituées utilisées comme inhibiteurs de la hif-prolyl-4-hydroxylase
US8653074B2 (en) 2010-11-18 2014-02-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted sodium 1H-pyrazol-5-olate
US9533972B2 (en) 2010-11-18 2017-01-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted sodium-1H-pyrazole-5-olate
US9862708B2 (en) 2014-02-14 2018-01-09 Tempest Therapeutics, Inc. Pyrazolone compounds and uses thereof

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