LU81956A1 - Pyrrolo-ou pyrido(2,1-c)(1,4)-thiazines ou thiazepines - Google Patents
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Description
Les composés répondant à la formule : 0 Y^ K)n (I) 'M\7 exercent un effet hypotenseur. En formule I et tout au long de la présente spécification, les symboles ont les significa-- — tions suivantes : . .
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 7 atomes de carbone (le groupe méthyle est le groupe alkyle préféré) ou un groupe trifluorométhyle ; m représente 1 ou 2 et n représente 0 ou 1.
Les composés de formule X dans laquelle n est égal à 1, sont également utiles comme produits intermédiaires . dans un nouveau procédé de préparation de composés répondant à la formule : * j (ii>
HS-CH,-CH-C-H-1-CO,H
de mammifères, par exemple, les rats et les chiens. Les composés de la présente invention interviennent dans la succession "angiotensinogène -► (rénine) -► angiotensine X -(enzyme de transformation d’angiotensine -► angiotensine II” en inhibant l'enzyme de transformation d’angiotensine et en réduisant ou en supprimant la formation de la substance vasomotrice angiotensine II. Dès lors, par l'administration d'une composition contenant un composé de formule I ou une combinaison de composés de formule I, on atténue l'hypertension dépendant de l'angiotensine chez les espèces de mammifères qui en souffrent. Une dose unique . · ou, de préférence, deux à quatre doses quotidiennes divisées (sur la base d'environ 0,1 à 100 mg par kg et par jour, de préférence, sur la base d'environ 1 à 50 mg par kg et par jour) sont appropriées pour réduire la pression sanguine.
De préférence, on administre la substance par voie orale, mais on peut également adopter une administration par voie parentérale, par exemple, par voie sous-cutanée, par voie intramusculaire, par voie intraveineuse ou par voie intrapéritonéale.
Les composés de formule X peuvent être formulés en vue d'être utilisés pour réduire la pression sanguine dans des compositions telles que des comprimés, des capsules ou des élixirs pour l'administration par voie orale, ou dans des solutions ou suspensions stériles pour l'administration par voie parentérale. On combine environ 10 à 500 mg d'un composé de formule I ou d’un mélange de composés de formule I avec un véhicule, un support, un excipient, un agent liant un agent de conservation, un stabilisant, un arôme, etc., physiologiquement acceptables, sous forme d'un dosage unitaire conforme à la pratique pharmaceutique admise. La quantité de la substance active de ces compositions ou pré- I / nara+.ï οτικ »ef. r.ali'nlÂe f.cnn à +-_*»«ï τ’ un rlnsae« flDnrnnri se situant dans l'intervalle indiqué.
On peut préparer les produits de formule X par cyclisation du composé correspondant répondant à la formule : ^9 (ni)
HS- (CH- ) CH—C—N-— CO-H
Z n A
On peut effectuer cette cyclisation en adoptant des procédés connus dans la technique pour la cyclisation des peptides (voir Bodanszky et al., "Peptide Synthesis11. "John Wiley & Sons", 1976, page 190). On peut effectuer la réaction de cyclisation en utilisant un réactif de couplage, par exemple, un carbodiimide, le N,N’-carbonylbisimidazole, la l-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihÿdroquinoléine ou un phosphorazidate de diphényle. Un exemple de procédé approprié consiste à traiter un composé de formule III avec du métho-p-toluène-sulfonate de l-cyclohexyl-3-(2-morpholino- I éthyl)-carbodiimide dans un solvant organique, par exemple, j j un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, par exemple, l'argon ou l'azote.
Outre leur utilité en tant qu'agents hypotenseurs, les composés de formule I dans laquelle n est égal à 1, sont également utiles comme produits intermédiaires dans un procédé de préparation de composés de formule II. L'hydrolyse d'un composé de formule I (n = 1), par exemple, avec un alcali, donne le produit correspondant de formule IX. On peut effectuer la réaction d'hydrolyse dans un solvant organique, par exemple, le diméthylformamide, de préférence, sous une atmosphère inerte, par exemple, l'argon ou l'azote. On peut avantageusement effectuer la réaction à la température ambiante.
I /-Λ • ’ - 5 -
Lorsque les composés de formule X (n = 1) doivent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation du produit correspondant de formule II, ils ne sont pas, bien entendu, préparés en adoptant la synthèse décrite ci-dessus. Une autre méthode de synthèse comprend une première étape consistant à ajouter un acide carbothioïque protégé d’une manière appropriée et répondant à la formule : . (IV)
R1 -N-—C-SH
1 I
O
à un acide acrylique répondant à la formule :
R
ch2=c-co2h (V) pour obtenir un composé répondant à la formule : .
„ ! (VI) R,-N -l—C-S-CH -CH-CO H.
ê
Dans les formules IV et VI et tout au long de la présente spécification, le symbole R^, représente un groupe protecteur approprié d'un groupe amino, par exemple, un groupe alcoxycarbonyle tel que le groupe t-butyloxy-carbonyle ou le groupe t-amyloxycarbonyle, un groupe aryl-oxycarbonyle tel que le groupe benzyloxycarbonyle, etc.
On peut effectuer la réaction dans un solvant organique, par exemple, un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, de préférence, sous une atmosphère inerte telle que l’argon ou l'azote. La réaction se déroule le plus aisément à la I température de reflux du solvant.
J
I ' - 6 -
On prépare les acides carbothioïques de formule ] en adoptant des procédés connus dans la technique. Par exemple, on peut traiter un anhydride mixte d’un acide aminé protégé répondant à la formule :
Wm ( (VII)
R -N-'—C-OH
1 II
O
avec de 1’hydrosulfure de sodium pour obtenir l’acide carbo-thioïque correspondant.
IOn peut également obtenir les composés de formul< VI en faisant réagir un dérivé activé d'un acide aminé protêt de formule VII avec un sel d'un mercapto-acide répondant à ls * formule :
R
hs-ch2-ch-co2h (VIII)
Parmi les dérivés activés envisagés, il y a, par exemple, les anhydrides mixtes et les dérivés d'imidazolides obtenus en faisant réagir un composé de formule VII avec le N,N’-carbonylbisimidazole.
On peut effectuer le clivage du groupe protecteu d'un composé de formule VI en adoptant des procédés bien I connus dans la technique. Par exemple, lorsqu'on traite un composé de formule VI avec un mélange d'acide trifluoracéti— que et d'anisole, on élimine le groupe protecteur (R^)· Lorsqu'on effectue la cyclisation du composé obtenu en adoptant un des procédés décrits ci-dessus pour la cyclisation d’un composé de formule III, on obtient le composé correspondant de formule I (n = l).
Les composés de for-mule I contiennent deux atomes de carbone asymétriques et ils existent sous forme de mélanges de diastéréoisomères· La configuration S (ou L) est préférée pour 1*atome de carbone occupant la position a vis-à-vis dè l’atome d'azote.
Les exemples suivants illustrent des formes de ; réalisation spécifiques de la présente invention.
EXEMPLE 1 (4S , 9aS)_-hexahydro-4-méthyl-lH ,5H-pyrrolo-[2,1-c] [ 1,4]-thiazépine-1,5-dione.
On dépose 534^5 g de l-[D-3-mercapto-2-méthyl-propanoyl]-L-proline (S,S) dans 200 ml de dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte le mélange ainsi obtenu à une j solution agitée de 50 g de métho-p-toluène-sulfonate de l-cyclohexyl-3-(2-morpholinoéthyl)-carbodiimide dans 2,2 li-t très de dichlorométhane sous une atmosphère d’argon. On conserve le mélange réactionnel pendant 3 jours à la température ambiante. On élimine le dichlorométhane sous vide.
On dépose le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave avec du sulfate de potassium à 10%, de l’eau, du bicarbonate de sodium saturé et à nouveau de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous vide jusqu’i siccité. On cristallise 1,7 g de cette matière dans un mélange d’acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 1,4 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 103-104°C.
EXEMPLE 2 l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-proline (RS,S).
A) Acide l-(tert-butyloxycarbonyl)-L-2-pyrrolidine-carbo-thioïque.
H Sous une atmosphère d'argon, on refroidit, à I- -15°C, une solution de 8,6 g de l-(tert-butyloxycarbonyl)- 9 « » 1 · _ _ _ / . _ , · * > m ·. . . _ _ _ _ _ tétrahydrofuranne sec, puis on traite cette solution avec 3,84 ml de chloroformiate d’éthyle. Après avoir agité à -15°C pendant 90 minutes, on ajoute 4 g d’hydrosulfure de sodium et on poursuit l’agitation pendant environ 16 heures. On acidifie le mélange avec de l’acide chlorhydrique aqueux, on l’extrait avec de l'éther et on lave les extraits avec de la saumure, puis on les sèche et on les évapore jusqu'à siccité pour obtenir le composé sous rubrique.
B) Acide 3-[l-(tert-butyloxycarbonyl)-L-prolylthio]-2-méthylpropanoi*que .
Procédé I
Sous une atmosphère d’argon, on chauffe à reflux un mélange de 2,3 g d'acide l-(tert-butyloxycarbonyl)-L-2-pyrrolidine-carbothioïque, de 0,86 g d'acide méthacrylique et de 5 nil de chloroforme jusqu'à ce que l'acide méthacryliqi ait réagi (spectre de résonance magnétique nucléaire). On concentre le mélange jusqu'à siccité et on le soumet à une chromatographie dans une colonne de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acide acétique pour obtenir le composé sous rubrique.
Procédé II
A une solution refroidie de 2,15 g de 1-t-butoxy-carbonyl-L-proline dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 1,62 g de Ν,Ν'-carbonylbisimidazole et on agite le mélange dans un bain de glace pendant 1 heure. On ajoute une solution de 1,2 g d'acide 3-mercapto-2-méthylpropionique et de 1,4 ml de triéthylamine dans 5 ml de dichlorométhane, puis 01 agite le mélange à la température ambiante pendant environ 16 heures. On élimine le solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave avec du bisulfate de potassium aqueux à 10¾ et de l'eau, puis on le sèche et on le concentre, on le fait passer à travers une colonne de gel de silice et on le cristallise dans un mélange d'éther et d'hexane ; point de fusion : 71-81° C.
C) (4RS-9aX)-hexahydro-4-méthyl-lH,5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]-thiazépine-1,5-dione.
On dissout 2,3 g d’acide 3-[l-(tert-butyloxy-carbonyl)-L-prolylthio]-2~méthylpropanoi*que dans un mélange de 15 ml d’acide trifluoracétique et de 1,1 g d'anisole.
Après .15 minutes .à la température ambiante, on concentre .... le mélange jusqu'à siccité sous vide et oh triture le résidu ‘ avec un mélange lïl d’éther et d'hexane pour déposer une matière insoluble. On sèche cette matière insoluble sous vide (point de fusion : 84-86°C), on la dissout dans 100 ml ; de dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte la solution I ainsi obtenue à une solution agitée de 20 g de métho-p- I toluène-suifonate de l-cyclohexyl-3-(2-morpholinoéthyl)- carbodiimide dans 900 ml de dichlorométhane sous une atmosphère d’argon. On conserve le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 jours, puis on élimine le dichlorométhane sous vide. On dissout le résidu dans de l’acétate d'éthyle et on lave la solution avec du bisulfate de potassium à 10$, de l'eau, du bicarbonate de sodium saturé et à nouveau de l'eau. On sèche la couche organique et on la concentre, puis on la fait passer à travers une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle. On cristallise la première fraction sortant de la colonne avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ; point de fusion ; 101-103°; rotation optique [α]β -132,7 (concentration = 1,4 dans l'acétate d'éthyle) ; cette fraction est identique au produit de l'exemple 1. La troisième fraction donne l'isomè i 4R j rotation optique [a]^ -70,4, concentration =1,3 dans D) 1-(3“mercapto-2-mét,hylpropanoyl)-L-proline (S,S) A une solution de 2 g de (4S-9aS)-hexahydro-4-méthyl-ΙΗ,5H-pyrrolo[2 ,1-c][1,4]-thiazépine-1,5-dione dans ! . 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 20 ml d'hydroxyde de sodium normal· On agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante sous une atmosphère d'argon* On élimint le solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du bisulfate de potassium à 10% .
ü ^ et de l'eau. On seche la couche organique et on la concentr j pour obtenir le composé sous rubrique· Point de fusion : 100-102° C.
EXEMPLE 3 (4RS , lOaS )-hexahydro-4-méthyl-5H-pyrido[2,1-c] [ 1,4]-thia- I " ' 1 ' ' ............. - ' I I·'· - 11» ) zépine-1,5(7H)-dione.
] ----- I En suivant le procédé de l'exemple 2, mais en substituant l'acide l-(t~butyloxycarbonyl)-L-pipécolique à la l-(t-butyloxycarbonyl)-L-proline, on obtient le composé sous rubrique. On peut adopter l'un ou l'autre des procédés !· décrits à l'exemple 2B· i EXEMPLE 4 * (3RS,8aS)-tétrahydro-3-méthyl-lH-pyrrolo[2,1-c][l,4]-thia-' zine-1,4(3H)-dione.
En suivant le procédé de l'exemple 2 (en adoptan le procédé IX sub B), mais en substituant l'acide 2-mercapto propionique à l'acide 3-me**capto-2-méthylpropionique, on obtient le composé sous rubrique, % EXEMPLE 5
1 -(3-mercapto-2-trifluorométhylpropanoyl)-L-proline (S,S )/(F
i _____________ I En suivant le procédé de l'exemple 2 (en adoptai I le procédé II sub B), mais en substituant l'acide S-mercaptc *1 , 2-trifluorométhylpropionique à l'acide 3-mercapto-2-méthyl- »1
Claims (14)
1· Composé répondant à la formule : CtH.. O R dans laquelle R représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 7 atomes de carbone ou encore un groupe trifluorométhyle, m représente 1 ou 2 et n représente 0 ou 1.
.· 2· Composé suivant la revendication 1, caracté— • risé en ce que m représente 1 et n représente 1 «
3· Composé suivant la revendication lf caractérisé en ce que R représente un atome d’hydrogène.
4· Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe alkyle contenant 1 à 7 atomes de carbone.
5» Composé suivant la revendication 4» caractérisé en ce que R représente un groupe méthyle.
6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe trif luorométhyle. *
7· Composé suivant la revendication 1, à savoir la (4S,9aS)-hexahydro-4-méthyl~lH,5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]“ thiazépine-1,5“dione.
8. Procédé de préparation d’un composé répondant à la formule : % R o (ciîCÎX, I ï I 2m | ! hs-ch2_ch_c-4——J—C02fl I caractérisé en ce qu’il consiste à hydrolyser le composé ; correspondant répondant à la formule : - 12 - ï . H 0 riH <CB2ÎirNV J \ ΥΛ dans laquelle R représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 7 atomes de carbone, ou encore un groupe trifluorométhyle, tandis que m représente 1 ou 2.
9· Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que m représente 1 et n représente 1·
10. Procédé suivant la revendication 8, caracté- • risé en ce que R représente un atome d’hydrogène.
11. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que R représente un groupe trifluorométhyle.
12. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que R représente un groupe alkyle contenant 1 à 7 atomes de carbone,
13· Procédé suivant la revendication 12, caracté Irisé en ce que R représente un groupe méthyle.
14· Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce .qu'on hydrolyse la (4S,9aS)-hexahydro-4-méthyl- ’ lH,5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]-thiazépine-l,5-dione pour former la 1-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-proline (S,S). £ *
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