NO793983L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridotiaziner- eller tiazepiner - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridotiaziner- eller tiazepinerInfo
- Publication number
- NO793983L NO793983L NO793983A NO793983A NO793983L NO 793983 L NO793983 L NO 793983L NO 793983 A NO793983 A NO 793983A NO 793983 A NO793983 A NO 793983A NO 793983 L NO793983 L NO 793983L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- JVPVQBQELZYSHH-RQJHMYQMSA-N (4s,9as)-4-methyl-3,4,7,8,9,9a-hexahydropyrrolo[2,1-c][1,4]thiazepine-1,5-dione Chemical compound O=C1[C@H](C)CSC(=O)[C@@H]2CCCN21 JVPVQBQELZYSHH-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- -1 dichloromethane Chemical class 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-MLWJPKLSSA-N (2s)-1-(2-methyl-3-sulfanylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound SCC(C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SCC(C)C(O)=O MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M n'-cyclohexyl-n-[2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethyl]methanediimine;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1CCCCC1N=C=NCC[N+]1(C)CCOCC1 GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LRYQHXNVZYBSLO-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2H-1,4-thiazepin-5-one Chemical compound S1(CC=NC(C=C1)=O)=O LRYQHXNVZYBSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTCBZBNEBUGFG-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-(sulfanylmethyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(CS)C(F)(F)F LZTCBZBNEBUGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Forbindelser med formelen
har hypotensiv aktivitet. I formel I og i det følgende er symbolene som definert nedenfor.
R er hydrogen eller alkyl med 1 til 7 karbonatomer
(metyl er den foretrukne alkylgruppe) eller trifluormetyl;
m er 1 eller 2; og
n er 0 eller 1.
De forbindelser med formel I hvor n ér 1, er også nyttige . som.mellomprodukter ved en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
Forbindelsene med formel I er nyttige som hypotensive midler. De hemmer omdannelsen av dekapeptidet angiotensin I til angiotensin II og er derfor nyttige til å redusere eller lindre angiotensin-tilknyttet hypertensjon. Virkningen av enzymet renin på angiotensinogen, et pseudoglobulin i blod-plasma, fører til dannelse av angiotensin I. Angiotensin I omdannes ved hjelp av angiotensin-omdannende enzym (ACE) til angiotensin II. Sistnevnte er en aktiv pressor-substans som er angitt å være årsaken til forskjellige former for hypertensjon i forskjellige pattedyrarter, f.eks. rotter og hunder. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen griper inn i angiotensinogen -*■ (renin) -> angiotensin I ->-' (ACE) angiotensin fl forløpet ved å hemme det angiotensin-omdannende enzym og redusere eller eliminere dannelsen av pres.sor-substansen angiotensin II. Veel å administrere et preparat inneholdende en forbindelse eller en.kombinasjon av forbindelser
f
med formel I, lindres angiotensin-avhengig hypertensjon hds det
pattedyr som lider av dette. En enkelt dose,, eller fortrinnsvis to til fire daglige doser, gitt i en mengde på ca. 0,1 til 100 mg pr. kg. pr. dag, fortrinnsvis ca. 1 til 50 mg pr. kg. pr. dag, er passende for å redusere blodtrykket. Forbindelsen administreres fortrinnsvis oralt, men parenteral administrering kan også anvendes, f.eks. subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intraperitoneal.
Forbindelsene med formel I kan tilberedes for anvendelse for reduksjon av blodtrykk ved innarbeidelse i preparater så som tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering eller i sterile oppløsninger eller suspensjoner for parenteral administrering. Ca. 10 til 500 mg av en forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel I blandes med et fysiologisk godtagbart bæremiddel, hjelpemiddel, bindemiddel, konserverings-middel, stabilisator,'smaksstoff osv., i en enhetsdoseform i henhold til godtatt farmasøytisk praksis. Mengden av de aktive stoff i disse preparater er slik at en passende dose i det angitte område oppnås.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved ringslutning av den tilsvarende forbindelse med formelen
Ringslutningen kan utføres ved å anvende i og for seg kjente metoder for ringslutning av peptider, se Bodanszky et al, Peptide Synthesis, John Wiley&Sons, 1976., s. 190. Ring-slutningsreaksjonen kan utføres under anvendelse av et koblingsmiddel, f.eks. et karbodiimid, N,N'-karbonylbis-imidazol, l-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin eller et difenylfosforazidat. Et godt eksempel på en slik fremgangsmåte er behandling av en forbindelse med formel III med l-cykloheksyl-3-(2-morfolinoety1)-karbodiimid-meto-p-toluen-sulfonat i et organisk oppløsningsmiddel, f. -eks. et halogenert hydrokarbon så som diklormetan, i en inert atmosfære, f.eks. argon eller nitrogen.
I tillegg til å være nyttige som hypotensive midler, er de forbindelser med formel I hvor n er 1, nyttige som melLom produkter ved en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel II. Hydrolyse av en forbindelse med formel I
(n er 1), f.eks. med alkali, gir et tilsvarende produkt med formel II. Hydrolysereaksjonen kan utføres i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, fortrinnsvis i en inert atmosfære, f.eks. argon eller nitrogen. Reaksjonen kan hensiktsmessig foretas ved romtemperatur.
Når forbindelsene med formel I (n er 1) skal anvendes som mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende forbindelser med formel II, vil de selvsagt ikke bli fremstilt ved.anvendelse av den tidligere beskrevne syntese. En alternativ syntese omfatter som et første trinn tilsetning av en passende.beskyttet karbotiosyre med formelen
til en akrylsyre med formelen for å danne en forbindelse med formelen
I formlene IV og VI og i det følgende er symbolet R, en passende aminobeskyttet gruppe, f.eks. en alkoksykarbonyl-gruppe så som t-butyloksykarbony1 eller t-amyloksykarbonyl, en aryloksykarbonylgruppe så som benzyloksykarbony1, osv. Omsetningen kan utføres i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon så som kloroform, fortrinnsvis i en inert atmosfære så som argon eller nitrogen. Reaksjonen skjer lettest ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.
t
Karbotiosyrené med formel IV fremstilles under anvendelse av i og for seg kjente metoder. F.eks. kan et blandet anhydrid. eller en beskyttet aminosyre med formelen
behandles med natriumhydrosulfid for å danne den tilsvarende karbotiosyre. Forbindelsene med formel VI kan også fremstilles ved omsetning av et aktivert derivat av en beskyttet aminosyre med formel VII med et salt av en merkaptosyre med formelen
Eksempler på passende aktiverte derivater er blandede anhydrider og imidazolid-derivatet erholdt ved omsetning av en forbindelse med formel VII med N,N'-karbonylbisimidazol.
Avspaltning av den beskyttende gruppe fra en forbindelse '. med formel VI kan utføres ved i og for seg kjente metoder. F.eks. vil behandling av en forbindelse med formel VI med en blanding av tri fluoreddiksyre og anisol fjerne den beskyttende gruppe (R-^) .. Ringslutning av den resulterende forbindelse under anvendelse av en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for ringslutning av en forbindelse med formel III, fører til dannelse av den tilsvarende forbindelse med formel I (n er 1).
Forbindelsene med formel I inneholder to asymmetriske karbonatomer og eksisterer som blandinger av diastereoisomerer. S (eller L) konfigurasjonen foretrekkes for karbonatomet i ct-stilling til nitrogenatomet.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
( 4S, 9aS)- heksahydro- 4- metyl- lH, 5H- pyrrolo-[ 2, l- c3 [ 1, 4]-tiazepin- 1 , 5- dion
1-[D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin (S,.S) (5 , 425 g) innføres i 200 ml diklormetan og settes dråpevis til en omrørt oppløsning av l-cykloheksyl-3-(2-morfolinoetyl)karbodiimid-meto-p-toluensulfonat (50 g) i 2,2 liter diklormetan under argon. Reaksjonsblandingen lagres i 3 dager ved romtemperatur. Diklormetanet fjernes i vakuum. Residuet opptas i etylacetat, vaskes med 10%ig kaliumsulfat, vann, mettet natriumbikarbonat, vann, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum. Dette materiale (1,7 g) krystalliseres fra etylacetat-heksan for å gi 1,4 g av tittelforbindelsen, sm.p. 103-104°C.
Eksempel 2
1-( 3- merkapto- 2- metylpropanoyl)- L- prolin ( RS, S)
A) 1-( tert- butyloksykarbony1)- L- 2- pyrrolidinkarbotiosyre
En oppløsning av 1-(tert-butyloksykarbonyl)-L-prolin
(8,6 g) og trietylamin (5,56 ml) i tørr tetrahydrofuran (300 ml) avkjøles til -15°C under argon og behandles med etylklor-formiat (3,84 ml). Efter omrøring ved -15°C i 90 minutter tilsettes natriumhydrosulfid (4,0 g), og omrøring fortsettes i ca. 16 timer. Blandingen surgjøres med vandig saltsyre, ekstraheres med eter, og ekstraktene vaskes med saltoppløsning, tørres' og inndampes til tørrhet for å gi tittelforbindelsen.
B) 3- [ 1- ( tert- butyloksykarbonyl)- L- prolyltio]- 2- metyl-propansyre
Metode I
En blanding av 1-(tert-butyloksykarbonyl)-L-2-pyrrolidinkarbotiosyre (2,3 g), metakrylsyre (0,86 g) og kloroform (5 ml) tilbakeløpsbehandles under argon inntil all metakrylsyren er omsatt (nmr-spektroskopi). Blandingen konsentreres til tørrhet og kromatograferes på en silikagelkolonne med benzen-eddiksyre for å gi tittelforbindelsen.
l
i
Metode II
Til en avkjølt oppløsning av 1-t-butoksykarbony1-L-prolin (2,15 g) i diklormetan (20 ml) settes N,N'-karbonylbisimidazol (1,62 g), og blandingen omrøres i et isbad i 1 time. En opp-løsning av 3-merkapto-2-metylpropionsyre (1,2 g) og trietylamin (1,4 ml) i diklormetan (5 ml) tilsettes, og blandingen om-røres ved romtemperatur i ca. 16 timer. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, residuet oppløses i etylacetat, vaskes med 10%ig vandig kaliumbisulfat og vann, tørres og konsentreres, føres gjennom en silikagelkolonne og krystalliseres fra en blanding av eter og heksan, sm.p. 71-81°C.
C.) ( 4RS- 9aX) - heksahydro- 4- me ty 1- 1H , 5H- pyrrolo- [ 2 , 1- c ] [ 1, 4]-tiazepin- l, 5- dion
3-[1- (tert.butyloksykarbonyl)-L-prolyltio]-2-metyl-propansyre (2,3 g) oppløses i en blanding av trifluoreddiksyre (15 ml) og anisol (1,1 g). Efter 15 minutter ved romtemperatur konsentreres blandingen til tørrhet i vakuum, og residuet ut-gnies med eter-heksan (1:1) for å utfelle et uoppløselig materiale. Det uoppløselige materiale tørres- i vakuum (sm.p. 84-86°C), oppløses i diklormetan (100 ml) og settes dråpevis til en omrørt oppløsning av l-cykloheksyl-3-(2-morfolinoetyl)-karbodiimid-meto-p-toluen-sulfonat (20 g) i
.900 ml diklormetan under argon. Reaksjonsblandingen lagres
ved romtemperatur i 3 dager, og diklormetanet fjernes derefter i vakuum. Residuet oppløses i etylacetat, og oppløsningen vaskes med 10%ig kaliumbisulfat, vann, mettet natriumbikarbonat og vann. Det organiske lag tørres og konsentreres og føres gjennom en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat. Den første fraksjon fra kolonnen krystalliseres med en etylacetat-heksan-blanding, sm.p. 101-103°C, optisk dreiningsevne [a]^° -132,7
(kons. = 1,4 i etylacetat), og var identisk med produktet ifølge eksempel 1. Den tredje fraksjon ga 4R-isomeren, optisk dreiningsevne [ct]D 20 -70,4, kons. = 1,3 i etylacetat.
D) 1-( 3- merkapto- 2- metylpropanoyl)- L- prolin ( S, S)
Til en oppløsning av (4S-TaS)-heksahydro-4-mety1-lH,5H-pyrrolo [2 ,1-c] [l,4]tiazepin-l,5-dion (2 g) i dimetylformamid (100 ml), settes N natriumhydroksyd (20 ml). Blandingen om-røres i 4 timer ved romtemperatur under argon. Oppløsnings-midlet fjernes i vakuum, .residuet oppløses i etylacetat og vaskes med 10%ig kaliumbisulf at og vann. Det .organiske lag tørres og konsentreres for å gi tittelforbindelsen,
sm.p. 100-102°C.
Eksempel 3
( 4RS , lOaS)- heksahydro- 4- metyl- 5H- pyrido[ 2 , 1- c] [ 1, 4]- tiazepin-1, 5 (- 7H) - dion
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 2, men ved
å anvende 1-(t-butyloksykarbony1)-L-pipekolsyre istedenfor 1-(t-butyloksykarbony1)-L-prolin, får man tittelforbindelsen.
En hvilken som helst av de metoder som er beskrevet i eksempel 2B, kan anvendes.
Eksempel 4
( 3RS, 8aS)- tetrahydro- 3- metyl- lH- pyrrolo[ 2, 1- c][ 1, 4] tiazin-1, 4( 3H)- dion
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 2 (under anvendelse av metode II i del B), men ved å anvende 2-merkapto-propionsyre istedenfor 3-merkapto-2-metylpropionsyre, får man tittelforbindelsen. •
Eksempel 5
1- ( 3- merkapto- 2- trifluormetylpropanoy1- L- prolin ( S, S)/( R, S)
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel .2 (under anvendelse av metode II i del B), men ved å anvende 3-merkapto-2- trdfluormetylpropionsyre istedenfor 3-merkapto-2-mety 1-propionsyre, får man tittelforbindelsene.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
hvor R er hydrogen eller alkyl med 1 til 7 karbonatomer eller trifluormetyl,
m er 1 eller 2, og
n er o eller 1,
karakterisert ved
ringslutning av den tilsvarende forbindelse med formelen a)
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av (4S,9aS)-heksahydro-4-metyl-lH,5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]-tiazepin-1,5-dion,karakterisert vedat det anvendes et utgangsmateriale hvor R er metyl, m er 1 og n (i formel III) er 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/967,335 US4225495A (en) | 1978-12-07 | 1978-12-07 | Pyrrolo or pyrido [2,1-c][1,4] thiazines or thiazepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO793983L true NO793983L (no) | 1980-06-10 |
Family
ID=25512648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO793983A NO793983L (no) | 1978-12-07 | 1979-12-06 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridotiaziner- eller tiazepiner |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4225495A (no) |
| JP (1) | JPS5581886A (no) |
| AU (1) | AU532228B2 (no) |
| BE (1) | BE880480A (no) |
| CA (1) | CA1126728A (no) |
| CH (1) | CH643268A5 (no) |
| DE (1) | DE2949179A1 (no) |
| DK (1) | DK520279A (no) |
| FR (2) | FR2443468A1 (no) |
| GB (1) | GB2036743B (no) |
| HU (2) | HU182755B (no) |
| IE (1) | IE49123B1 (no) |
| IT (1) | IT1127282B (no) |
| LU (1) | LU81956A1 (no) |
| NL (1) | NL7908618A (no) |
| NO (1) | NO793983L (no) |
| SE (2) | SE446737B (no) |
| ZA (1) | ZA796288B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4385180A (en) * | 1980-07-01 | 1983-05-24 | American Home Products Corporation | 10,10a-Dihydro-1H-thiozino[4,3-a,]-indole-1,4(3H)-diones |
| US4352753A (en) * | 1980-08-11 | 1982-10-05 | American Home Products Corporation | 3-[[(2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl)carbonyl]thio]propanoic (and acetic) acids as intermediates |
| US4415496A (en) * | 1981-03-23 | 1983-11-15 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic lactams |
| US4661479A (en) * | 1982-02-19 | 1987-04-28 | Merck And Co., Inc. | Bicyclic lactams as antihypertensives |
| US4617301A (en) * | 1983-06-22 | 1986-10-14 | Merck & Co., Inc. | Sulfoxide and sulfone derivatives of bicyclic lactams as antihypertensives |
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| US5616775A (en) * | 1994-05-05 | 1997-04-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2891000A (en) * | 1953-09-23 | 1959-06-16 | Exxon Research Engineering Co | Process for feeding heavy oils into conversion systems |
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| JPS5576888A (en) * | 1978-12-04 | 1980-06-10 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Bicyclic hetero compound and its preparation |
-
1978
- 1978-12-07 US US05/967,335 patent/US4225495A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-11-20 ZA ZA00796288A patent/ZA796288B/xx unknown
- 1979-11-20 CA CA340,201A patent/CA1126728A/en not_active Expired
- 1979-11-23 AU AU53144/79A patent/AU532228B2/en not_active Expired
- 1979-11-28 NL NL7908618A patent/NL7908618A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-11-28 FR FR7929249A patent/FR2443468A1/fr active Granted
- 1979-11-29 GB GB7941320A patent/GB2036743B/en not_active Expired
- 1979-12-04 IT IT27856/79A patent/IT1127282B/it active
- 1979-12-04 IE IE2329/79A patent/IE49123B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-12-05 LU LU81956A patent/LU81956A1/fr unknown
- 1979-12-06 BE BE0/198464A patent/BE880480A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-06 DK DK520279A patent/DK520279A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-12-06 HU HU812891A patent/HU182755B/hu unknown
- 1979-12-06 DE DE19792949179 patent/DE2949179A1/de not_active Ceased
- 1979-12-06 HU HU79SU1042A patent/HU179342B/hu unknown
- 1979-12-06 SE SE7910072A patent/SE446737B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-06 NO NO793983A patent/NO793983L/no unknown
- 1979-12-06 CH CH1083879A patent/CH643268A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-07 JP JP15971079A patent/JPS5581886A/ja active Pending
-
1980
- 1980-03-19 FR FR8006146A patent/FR2445318A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-10-12 SE SE8405123A patent/SE452458B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2036743A (en) | 1980-07-02 |
| SE7910072L (sv) | 1980-06-08 |
| SE8405123L (sv) | 1984-10-12 |
| DE2949179A1 (de) | 1980-06-26 |
| JPS5581886A (en) | 1980-06-20 |
| FR2445318B1 (no) | 1983-04-22 |
| CH643268A5 (de) | 1984-05-30 |
| NL7908618A (nl) | 1980-06-10 |
| IT1127282B (it) | 1986-05-21 |
| FR2445318A1 (fr) | 1980-07-25 |
| SE452458B (sv) | 1987-11-30 |
| FR2443468B1 (no) | 1983-04-22 |
| AU532228B2 (en) | 1983-09-22 |
| DK520279A (da) | 1980-06-08 |
| SE446737B (sv) | 1986-10-06 |
| HU179342B (en) | 1982-10-28 |
| ZA796288B (en) | 1980-11-26 |
| CA1126728A (en) | 1982-06-29 |
| US4225495A (en) | 1980-09-30 |
| FR2443468A1 (fr) | 1980-07-04 |
| IE49123B1 (en) | 1985-08-07 |
| HU182755B (en) | 1984-03-28 |
| IE792329L (en) | 1980-06-07 |
| SE8405123D0 (sv) | 1984-10-12 |
| AU5314479A (en) | 1980-06-12 |
| IT7927856A0 (it) | 1979-12-04 |
| GB2036743B (en) | 1982-11-24 |
| BE880480A (fr) | 1980-06-06 |
| LU81956A1 (fr) | 1980-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4192945A (en) | Process for preparing proline and homoproline derivatives | |
| US4978744A (en) | Synthesis of dolastatin 10 | |
| FI119812B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA1144931A (en) | Pyroglutamic acid derivatives and analogs | |
| NO793983L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridotiaziner- eller tiazepiner | |
| JPH10506091A (ja) | 成長ホルモン放出促進性のピペリジン、ピロリジンおよびヘキサヒドロ−１ｈ−アゼピン類 | |
| JPS6056705B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物の製造法 | |
| JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
| US4296113A (en) | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid | |
| CN103833544A (zh) | 环状11β-羟类固醇脱氢酶I型抑制剂 | |
| GB1570921A (en) | Amino acids | |
| US5856307A (en) | Peptide derivatives as kininogenase inhibitors | |
| TW200813094A (en) | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors | |
| NO153569B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive merkaptoacetyl-prolin-derivater. | |
| NO150360B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive merkaptoacyldipeptider | |
| EP0142335A2 (en) | Lactam containing compounds | |
| WO1998020001A1 (en) | Thioproline-containing inhibitors of farnesyl protein transferase | |
| US4325945A (en) | Mixed disulfides | |
| EP0154904A1 (en) | Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines | |
| CZ280776B6 (cs) | Derivát tripeptidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| NO791236L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrrolidin- og piperidinderivater | |
| MXPA06014152A (es) | Metodo de amidacion novedoso, altamente selectivo. | |
| US4330548A (en) | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted pipecolic acid | |
| GB2070586A (en) | Derivatives of Proline or Pipecolic Acid | |
| NO173864B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av bicykliske aminokarboksylsyrer, samt mellomprodukt for fremgangsmaaten |