NL7908618A - Pyrrolo- en pyrido/2,1-c/(1,4)thiazinen en -thiazepinen. - Google Patents

Pyrrolo- en pyrido/2,1-c/(1,4)thiazinen en -thiazepinen. Download PDF

Info

Publication number
NL7908618A
NL7908618A NL7908618A NL7908618A NL7908618A NL 7908618 A NL7908618 A NL 7908618A NL 7908618 A NL7908618 A NL 7908618A NL 7908618 A NL7908618 A NL 7908618A NL 7908618 A NL7908618 A NL 7908618A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compound
methyl
compounds
acid
Prior art date
Application number
NL7908618A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NL7908618A publication Critical patent/NL7908618A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

* < *
Pyrrolo- en pyrido/2,1-e/(1,4)thiazinen en -thiazepinen.
Deze uitvinding betreft verbindingen volgens formule 1, waarin R waterstof, alkyl met 1 tot 7 koolstofato-' men (bij voorkeur methyl) of trifluormethyl is, m 1 of 2 en n 0 of 1 is. Deze verbindingen hebben bloeddrukverlagende werking. De 5 verbindingen volgens formule 1 waarin η 1 is zijn bovendien nuttig als tussenprodükten bij een nieuwe bereiding van verbindingen volgens formule 2.
De verbindingen volgens formule 1 remmen de omzetting van het decapeptide angiotensine I in angiotensine II, 10 en zijn daardoor nuttig in het tegengaan van door angiotensine • bepaalde te hoge bloeddruk. De werking van het enzym renine op angiotensinogeen, een pseudoglobuline in bloedplasma, leidt tot angiotensine I. Dit wordt door angiotensine omzettend enzym (ACE) in angiotensine II omgezet, en dit laatste is een werkzame bloed-15 drukverhogende stof die aansprakelijk is gesteld als de oorzaak van diverse soorten hoge bloeddruk in diverse soorten zoogdieren (ratten en honden). De verbindingen volgens de uitvinding onderbreken de reeks .
angiotensinogeen ---> angiotensine I-> angiotensine II
20 doordat ze het angiotensine omzettende enzym remmen en de vorming van angiotensine II voorkomen of althans verminderen.
Dus wordt door de toediening van een preparaat dat een of meer verbindingen volgens formule 1 bevat aan door angiotensine bepaalde hoge bloeddruk leidt deze hoge bloeddruk verzacht.
25 Een enkele dosis, of bij voorkeur 2 tot 4 doses per dag, met daarin (per dag) 0,1 tot 100 mg/kg, bij voorkeur 1 tot 50 mg/kg, is een geschikte dosis voor het verlagen van de bloeddruk. Deze verbindingen worden bij voorkeur oraal toegediend, maar parenterale toedie- 790 8 6 18 y e*- , 2 ningen (subcutaan, intramusculair, intraveneus of intraperitoneaal) kunnen ook toegepast worden.
De verbindingen volgens formule 1 kunnen voor het verlagen van bloeddruk geformuleerd worden tot tabletten, 5 capsules of elixers en ook als steriele oplossingen of suspensies.
Zo 10 tot 500 mg van een of meer verbindingen volgens formule 1 worden volgens de gebruikelijke farmaceutische praktijk gemengd met een fysiologisch aanvaardbare drager en andere hulpstoffen tot een eenheidsdosis. De hoeveelheid actieve stof in deze preparaten 10 is zodanig dat men een gemakkelijk toe te dienen dosis krijgt die de hierboven genoemde hoeveelheden bevat.
De verbindingen volgens formule 1 kunnen bereid worden door ringsluiting van een verbinding volgens formule. 2 waarin R en m de eerder genoemde betekenissen hebben. Deze ring-15 sluiting kan gebeuren met in de peptide-chemie bekende ringsluiting smethoden, zie bijvoorbeeld Bodanszky et al., "Peptide Synthesis", (John Wiley & Sons, (1976.) blz. 190) . De ringsluitingsreactie kan gebeuren met een koppelaar zoals een carbodiïmide, Ν,Ν'-carbonyl-bisimidazool, l-ethoxycarbonyï-2-ethoxy-l,2-dihydrochinoline of 20 een difenylfosforazidaat. Bijvoorbeeld behandelt men een verbinding volgens formule 2 met l-cyclohexyl-3-^2-(N-methylmorfolini^-ethyl^carbodiïmide-p-tolueensulfonaat^'een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof zoals dichloormethaan, en onder een inerte atmosfeer zoals argon of stikstof.
. 25 Behalve dat ze nuttig zijn voor het verlagen van de bloeddruk zijn verbindingen volgens formule 1 waarin η 1 is ook nuttig als tussenprodukten bij de bereiding van verbindingen volgens formule 2. Hydrolyse van zo'n verbinding volgens formule 1, bijvoorbeeld met alkali, geeft de overeenkomstige verbinding voΙ-ΒΟ gens formule 2. Deze hydrolyse kan gebeuren in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethylformamide, en bij voorkeur onder een inerte atmosfeer zoals stikstof of argon. De reactie kan heel geschikt bij kamertemperatuur gebeuren.
Indien de verbindingen volgens formule 1 (n = 1) 35 als tussenprodukten bij de bereiding van de overeenkomstige verbinding volgens formule 2 moeten diénen worden ze natuurlijk niet uit 7908618 •4 3 die verbindingen bereid. Een andere mogelijke bereidingswijze omvat als eerste stap de additie van een op geschikte wijze beschermd thiocarbonzuur volgens formule 3 aan een acrylzuur volgens formule 4, waardoor een verbinding volgens formule 5 ontstaat, in welke 5 formules R en m de eerder genoemde betekenissen hebben en Rj een geschikte amino-beschermende groep is, bijvoorbeeld een alkoxy-carbonyl zoals t-butyloxycarbonyl of t-amyloxycarbonyl, een aryloxy-carbonyl zoals benzyloxycarbonyl, enz. De reactie kan in een organisch oplosmiddel gebeuren, bijvoorbeeld in een halogeenkoolwater-10 stof zoals chloroform, en bij voorkeur onder een inerte atmosfeer zoals argon of stikstof. De reactie gaat het snelste bij kooktem-peratuur van de oplossing.
Het thiocarbonzuur volgens formule 3 wordt op in de techniek bekende wijze bereid. Bijvoorbeeld laat men het 15 gemengde anhydride van een beschermd aminozuur volgens formule 6 met NaSH reageren, waaruit dan het bedoelde thiocarbonzuur ontstaat.
De verbinding volgens formule 5 kan ook bereid worden door een geactiveerd derivaat van een beschermd aminozuur volgens formule 6 te laten reageren met een zout van een mercapto-20 zuur volgens formule 7. Voorbeelden van de geactiveerde derivaten zijn de gemengde anhydriden en de imidazoliden, die men kan verkrijgen door een zuur volgens formule 6 te laten reageren met N,N'-carbonylbisimidazool.
Afsplitsing van de beschermende groep uit een 25 verbinding volgens formule 5 kan op in de techniek bekende wijze gebeuren, bijvoorbeeld door een verbinding volgens formule 5 met een mengsel van trifluorazijnzuur en anisool te behandelen. Ring-sluiting van de daarbij ontstaande verbinding op de voor het ring-sluiten van een verbinding volgens formule 2 genoemde methoden 30 leidt dan tot een verbinding volgens formule 1 waarin η I is.
De verbindingen volgens formule 1 hebben twee asymmetrische koolstofatomen, en komen dus als mengsels van dia-stereoisomeren voor. De voorkeur gaat uit naar verbindingen waarin het koolstofatoom α ten opzichte van het stikstofatoom de S-35 oftewel L-configuratie heeft.
De uitvinding wordt nu nader toegelicht door 790 86 18 ar' 4 de volgende yoorbeelden.
Voorbeeld I
(4S,9aS)-4-methyl-hexahydro-l H, 5H-pyrrolo-/2,l-c//l,4/-thiazepiéii-1,5-dion, 5 Een oplossing van 5,425 g l-/D-3-mercapto-2-methyl- propanoyl)-L-proline (S,S) in 200 ml dichloomethaan werd druppelsgewijs onder roeren toegevoegd aan.een oplossing van 50 g 3-cyclohexyl-3-/(2-(N-methylmorf olinio) ethyl/carbodiïmide-p-tolu-eensulfonaat in 2,2 liter dichloormethaan onder argon. Na 3 uur 10 staan op kamertemperatuur werd het dichloomethaan onder vacuum verwijderd. Het residu werd in ethylacetaat opgenomen, met 10 % KHSO^, met water, met verzadigde NaHCO^-oplossing en weer met water gewassen, op MgSO^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt. Het residu van 1,7 g werd uit ethylacetaat/hexaan gekristalliseerd, 15 wat 1,4 g van de in de titel genoemde verbinding gaf, smp. 103-104°.
Voorbeeld II
l-p-mercapto-^-methylpropanoy^-L-proline (RS,S) A) 1 - (tért. -butyl oxycarbonyl) -Ii-2-pyrf olidinethiócarbonzuur 20 Een oplossing van 8,6 g l-(tert.-butyloxycar bonyl )-L-proline en 5,56 ml triethylamine in 300 ml droog tetra-hydrofuran werd onder argon tot -15°C afgekoeld en hieraan werd 3,84 ml ethylchloorformiaat toegevoegd. Na 90 minuten roeren op -15°C werd 4,0 g NaSH toegevoegd, waarna nog 16 uur geroerd werd.
25 Het reactiemengsel werd met verdund zoutzuur aangezuurd en met ether uitgetrokken; de extracten werden met pekel gewassen, gedroogd en drooggedampt, wat de in de titel genoemde verbinding gaf.
B) 3-/Ï— (tert ,-butyloxycarbonylj-L-prolylthioy-Z-methyl- 30 propiónzuur.
- Methode 1
Een mengsel van 2,3 g l-(tert.-butyloxycar-
Y
bonyl)-L-2-pyrrolidine-thiöcarbonzuur, 0,86 g methacrylzuur en 5 ml chloroform werd onder argon en onder terugvloeikoeling gekookt totdat al het methacrylzuur gereageerd had (bleek uit een 35 NMR-spectrum). Nu werd het mengsel drooggedampt en het residu over een kolom silicagel met benzeen/azijnzuur gechromatografeerd. Dit 790 86 18 5 gaf de hierboven genoemde verbinding.
Methode 2
Aan een afgekoelde oplossing van 2,15 g 1-t-butoxycarbonyl-L-pro1ine in 20 ml dichloormethaan werd 1,62 g 5 N,NT-carbonylbisinidazool toegevoegd, en het geheel werd 1 uur op een ijsbad geroerd. Een oplossing van 1,2 g 3-mercapto-2-methyl-propionzuur en 1,4 ml triethylamine in 5 ml dichloormethaan werd toegevoegd en het geheel werd nog 16 uur op kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd en het residu 10 opgenomen in ethylacetaat; deze oplossing werd met 10 % KHSO^ in . water en met gewoon water gewassen, gedroogd en drooggedampt. Het residu daarvan werd door een kolom silicagel geleid en uit een mengsel van ether en hexaan gekristalliseerd; smp. 71-81°C.
C) (4RS-9aX)-4-methyl-hexahydro-lH,5H-pyrrolo-/2,l-c//l,4/thiaze-15 pien-1,5-dion
Een oplossing van 2,3 g 3-/l-(tert.-butyl-oxycarbonyl)-L-prolylthio/-2-methylpropionzuur in een mengsel van 15 ml trifluorazijnzuur en 1,1 g anisool liet men 15 minuten op kamertemperatuur staan waarna het onder vacuum drooggedampt werd.
20 Het residu werd met ether/hexaan (1:1) opgeroerd, waardoor een onoplosbare stof overbleef. Dit werd afgescheiden en onder vacuum gedroogd (smp. 84-86°C).
Dit in ether/hexaan onoplosbare materiaal werd opgenomen in 100 ml dichloormethaan en druppelsgewijs onder roeren 25 toegevoegd aan een oplossing van 20 g I-cyclohexyl-3-/2(N-methyl- morfolinio)ethyl/carbodiïmide-p-tolueensulfonaat in 900 ml dichloormethaan. Met lit het reactiemengsel 3 dagen staan, waarna het dichloormethaan onder vacuum verwijderd werd. Het residu werd in ethylacetaat opgenomen en deze oplossing werd met 10 % waterig KHSO^, 30 met water, met verzadigde NaHCO^-oplossing en met water gewassen.
De organische laag werd gedroogd, geconcentreerd en door een kolom silicagel geleid met ethylacetaat als loopioeistof.
De eerste fractie die uit de kolom kwam werd drooggedampt en het residu daarvan uit ethylacetaat/hexaan ge- 35 kristalliseerd; dit gaf een produkt met smp. 101-103° en een op- 20 o tische draaiing / a_7^ van -132,7° (c = 1,4 in ethylacetaat); dit 790 86 18 t 3 ï 6 was identiek met het produkt van voorbeeld I.
De derde fractie gaf het 4R-isomeer met - -20 een optische draaiing / α_/^ van -70,4 (c = 1,3 in ethylacetaat).
D) l-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-proline (S,S).
5 Aan een oplossing van 2 g (4S-9aS)-hexahydro- 4-methyl-lH,5H-pyrrolo/2,1—c//1,4/thiazepien-l,5-dion in 100 ml dimethylformamide werd 20 ml IN NaOH toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur onder argon op kamertemperatuur geroerd, waarna het oplosmiddel onder vacuum verwijderd werd. Het residu werd in ethylacetaat 10 opgenomen en deze oplossing werd met 10 % KHSO^-oplossing en water gewassen, gedroogd en drooggedampt, wat de in de titel genoemde verbinding met smp. 100-102°C gaf.
Voorbeeld III
(4RS, 10aS)-4-methylhexahydro-5H-pyrido/2,l-c//l,4/thiazepien-15 1,5(7H)-dion
Met de werkwijze van voorbeeld II, maar met 1- (t-butyloxycarbonyl)-L-pipecolinezuur in plaats van l-(t-butyl-oxycarbonyl)-L-proline werd deze verbinding verkregen. Beide onder B) genoemde varianten zijn toepasbaar.
20 Voorbeeld IV
(3RS,8aS)-3-methyl-tetrahydro-lH-pyrrölo-/2>l-c//l,4/-thiazine-1,4(3H)-dion * '
Met de werkwijze van voorbeeld II, maar met 2- mercaptopropionzuur in plaats van 3-mercapto-2-methylpropionzuur, 25 werd deze verbinding bereid.
Voorbeeld V
l-(3-mercapto-2-tfifluormethylpropanóyl-L-prólinè (S,S)/(R,S)
Met de werkwijze van voorbeeld II, maar met 3- mercapto-2-trifluormethylpropionzuur iri plaats van 3-mercapto-30 2-methylpropionzuur werd deze verbinding bereid.
7908618

Claims (12)

  1. 2. Verbindingen volgens formule 1, met het kenmerk, dat m = 1 en n = 1.
  2. 3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R waterstof is.
  3. 4. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met 10 het kenmerk, dat Ralkyl met 1 tot 7 koolstofatomen is.
  4. 5. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat R methyl is.
  5. 6. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R trifluormethyl is.
  6. 7. Verbinding volgens formule 1, met het ken merk, dat het (4S,9aS)-4-methyl-hexahydro-lH,5H-pyrrolo-/2,1-c/-/1,4/-thiazepien-l,5-dion is.
  7. 8. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens formule 2, waarin m I is, met hèt kenmerk, dat de 20 overeenkomstige verbinding volgens formule 1 waarin R'en m dé eerder gegeven betekenissen hebben en η 1 is, gehydrolyseerd wordt.
  8. 9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat ook η 1 is.
  9. 10. Werkwijze volgens conclusie 8 of 9, 25 met het kenmerk, dat R waterstof is.
  10. 11. Werkwijze volgens conclusie 8 of 9, met het kenmerk, dat R trifluormethyl is.
  11. 12. Werkwijze volgens conclusie 8 of 9, met het kenmerk, dat R alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen is. 30 -13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat R methyl is.
  12. 14. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat (4S,9aS)-4-methy-hexahydro-lH,5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/-thiazepien-1,5-dion gehydrolyseerd wordt tot l-(3-mercapto-2-methyl- 35 propanoyl)-L-proline-(S,S). 7908618 y HO I T Ccs» 1 0 R 0 (CHt)·*, HS-(chA-CH--C-N-*-C02H { ]n 2 (ciC^l R r1_fj--- C- SH CHz. = C—CO^H S 3 4 (CH*U | R | I R,_N-1-C— S-CHz-CH-COiH 1. ii C o (c44 Rl_M--C=OH g 0 R ] ' HS — CHj.— CH— COjH 7 7908618 E.R. Squibb & Sons, Inc., te Princeton,-New Jersey, Ver.St.y.Amerika
NL7908618A 1978-12-07 1979-11-28 Pyrrolo- en pyrido/2,1-c/(1,4)thiazinen en -thiazepinen. NL7908618A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/967,335 US4225495A (en) 1978-12-07 1978-12-07 Pyrrolo or pyrido [2,1-c][1,4] thiazines or thiazepines
US96733578 1978-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL7908618A true NL7908618A (nl) 1980-06-10

Family

ID=25512648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7908618A NL7908618A (nl) 1978-12-07 1979-11-28 Pyrrolo- en pyrido/2,1-c/(1,4)thiazinen en -thiazepinen.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4225495A (nl)
JP (1) JPS5581886A (nl)
AU (1) AU532228B2 (nl)
BE (1) BE880480A (nl)
CA (1) CA1126728A (nl)
CH (1) CH643268A5 (nl)
DE (1) DE2949179A1 (nl)
DK (1) DK520279A (nl)
FR (2) FR2443468A1 (nl)
GB (1) GB2036743B (nl)
HU (2) HU179342B (nl)
IE (1) IE49123B1 (nl)
IT (1) IT1127282B (nl)
LU (1) LU81956A1 (nl)
NL (1) NL7908618A (nl)
NO (1) NO793983L (nl)
SE (2) SE446737B (nl)
ZA (1) ZA796288B (nl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4385180A (en) * 1980-07-01 1983-05-24 American Home Products Corporation 10,10a-Dihydro-1H-thiozino[4,3-a,]-indole-1,4(3H)-diones
US4352753A (en) * 1980-08-11 1982-10-05 American Home Products Corporation 3-[[(2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl)carbonyl]thio]propanoic (and acetic) acids as intermediates
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
US4661479A (en) * 1982-02-19 1987-04-28 Merck And Co., Inc. Bicyclic lactams as antihypertensives
US4617301A (en) * 1983-06-22 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Sulfoxide and sulfone derivatives of bicyclic lactams as antihypertensives
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
US5616775A (en) * 1994-05-05 1997-04-01 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891000A (en) * 1953-09-23 1959-06-16 Exxon Research Engineering Co Process for feeding heavy oils into conversion systems
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4154935A (en) * 1978-02-21 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogen substituted mercaptoacylamino acids
JPS5576888A (en) * 1978-12-04 1980-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Bicyclic hetero compound and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
ZA796288B (en) 1980-11-26
IT7927856A0 (it) 1979-12-04
HU182755B (en) 1984-03-28
DE2949179A1 (de) 1980-06-26
SE8405123D0 (sv) 1984-10-12
FR2443468B1 (nl) 1983-04-22
FR2445318A1 (fr) 1980-07-25
GB2036743A (en) 1980-07-02
AU5314479A (en) 1980-06-12
CA1126728A (en) 1982-06-29
FR2443468A1 (fr) 1980-07-04
FR2445318B1 (nl) 1983-04-22
JPS5581886A (en) 1980-06-20
NO793983L (no) 1980-06-10
SE446737B (sv) 1986-10-06
IE792329L (en) 1980-06-07
LU81956A1 (fr) 1980-04-22
AU532228B2 (en) 1983-09-22
SE7910072L (sv) 1980-06-08
DK520279A (da) 1980-06-08
IT1127282B (it) 1986-05-21
GB2036743B (en) 1982-11-24
SE452458B (sv) 1987-11-30
CH643268A5 (de) 1984-05-30
BE880480A (fr) 1980-06-06
SE8405123L (sv) 1984-10-12
IE49123B1 (en) 1985-08-07
HU179342B (en) 1982-10-28
US4225495A (en) 1980-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4192945A (en) Process for preparing proline and homoproline derivatives
KR830002450B1 (ko) 치환 프로린의 메르캅토아실 유도체의 제조방법
KR850000302B1 (ko) 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법
FI76559C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara hexahydroindol-2-karboxylsyraderivat och nya mellanprodukter.
EP0135349B1 (en) Condensed seven-membered ring compounds and their production and use
EP0635003A1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
NL7908618A (nl) Pyrrolo- en pyrido/2,1-c/(1,4)thiazinen en -thiazepinen.
US4296113A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
IE50839B1 (en) Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
EP0125056B1 (en) Condensed, seven-membered ring compounds, their production and use
US4296033A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl proline
US4647561A (en) 1,5-benzodiazepine compounds
IE883731L (en) Non-peptidic renin inhibitors
FR2539417A1 (fr) Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
CZ280776B6 (cs) Derivát tripeptidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
WO1993021154A1 (fr) Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation
FR2468589A1 (fr) Derives aminoacyles de mercaptoacyl amino-acides, a action antihypertensive
IMAKI et al. Potent orally active inhibitors of angiotensin-converting enzyme (ACE)
GB1561704A (en) Azetidione derivatives
US4307110A (en) Mercaptoacyl derivatives of 3-substituted proline derivatives
US4396773A (en) 1,1&#39;-[Dithiobis(2-alkyl-1-oxo-3,1-propanediyl)]-bis[2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acids and derivatives
GB2196958A (en) Halo-homostatin peptide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4352753A (en) 3-[[(2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl)carbonyl]thio]propanoic (and acetic) acids as intermediates
US4308388A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid
US3457258A (en) 5h-1,4-benzodiazepin-5-ones and-5-thiones

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed