KR830002450B1 - 치환 프로린의 메르캅토아실 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 하기 구조식(1)의 신규한 에테르 및 티오 에테르 메르캅토아실 프롤린 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
X-R1은 환의 3-또는 4-위치에 있고,
X는 산소 또는 황이며,
R는 수소 또는 저급 알킬,
R1는 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 페닐, 치환페닐,
페닐-저급알킬렌 또는 치환페틸-저급 알킬렌,
R2와 R3은 각각 수소, 저급 알킬 및 트리플루오로메틸기,
R4는 수소, R5-CO-, 또는
R5는 저급알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬렌,
n은 0,1 또는 2이다.
그러나, 본 발명의 범위내에는 R4가 수소 및 R5CO-이외인 화합물은 포함되지 않으며 참고로 언급되었을 뿐이다.
본 명세서에서, R, R1, R2및 R3을 정의하는데 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 최대 C7의 직쇄 또는 분지쇄탄화 수소기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸 등과 같은 것이다. 바람직한 저급 알킬기는 최대 C4의 기인데, 메틸 및 에틸이 가장 바람직하다.
R1을 정의하는데 사용된 저급 알케닐이란 용어는 C2-7의 모노 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기로서, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 등을 말하는 것이다. 저급 알키닐기는 3중 결합을 1개 함유하는 C2-7의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기로서, 예컨대 프로파길과 같은 것이다. 바람직한 저급 알케닐기는 C2-5의 것이며, 저급 알키닐기는 C3-4의 것이다. R1기를 정의하는데 사용된 치환페닐 및 치환페닐-저급 알킬렌이란 용어는 페닐환에 하나 또는 2개, 바람직하게는 하나의 치환체를 함유함을 뜻한다. 적당한 치환체로는 C1-4의 저급 알킬기(특히, 메틸), C1-4의 저급 알콕시기(특히, 메톡시), C1-4의 저급 알킬티오기(특히, 메틸티오), 할로겐(특히, 염소 또는 불소), 트리플루오로메틸, 아세틸옥시 및 히드록시가 포함된다. 히드록시 치환페닐 및 페닐-저급 알킬렌은 대응하는 아세틸옥시 치환페닐 화합물을 최종 합성 단계에서 가수분해하여 얻는다.
할로겐이란 용어에는 보통 4개의 원소, 즉 염소, 브롬, 불소, 요오드가 포함되나, 염소, 불소, 브롬이 바람직하다.
R1및 R5를 정의하는데 사용된 페닐-저급 알킬렌이란 용어에는
(m은 1-4의 정수)와 같은 기도 포함된다. 바람직한 페닐-저급 알킬렌기는 페닐메틸 및 페닐에틸, 특히 페닐메틸기이다. R5-CO-로 표시되는 저급 알카노일기는 저급(C2-C7) 지방산의 아실기를 갖는 것들로서, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴과 같은 것이다. C4까지의 저급 알카노일기가 바람직하며, 그중 아세틸이 특히 바람직하다. 이와 유사하게, R5-CO-중 R5가 페닐-저급 알킬렌인 경우 벤조일이 특히 바람직하다.
구조식 Ⅰ에서 별표(*)는 프롤린환 중에 존재하는 부제탄소 중심을 나타낸다. 물론, 치환체 R2와 R3에 따라 메르캅토 측쇄에 또다른 부제 중심이 존재할 수 있다. 따라서, 구조식(Ⅰ)의 생성물은 입체 이성질체 또는 그의 라세미체로 존재할 수 있다. 이들 모두 본 발명의 범주에 속한다. 후술하게 될 합성법에서는 출발물질로 라세미체나 대장체(對掌體)중 하나를 이용할 수 있다. 출발물질로 라세미체가 사용되는 경우 최종적으로 생성되는 입체 이성질체는 통상의 크로마토그라피법이나 분별결정화법으로 분리시킬 수 있다. X-R1기 역시 시스-트란스 이성질체를 만들 수 있다.
프롤린환 중의 부제 중심은 L-배치이며 메르캅토아실 측쇄중에 부제 중심이 있는 경우 이것은 D-배치
인 것이 바람직하다. 바람직한 구조식(Ⅰ)의 화합물은 R가 수소이고, R1이 C1-3인 저급 알킬 또는 (p는 0,1 또는 2이고, R6은 수소, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 히드록시임), R2다 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸, R3는 수소, n은 0 또는 1이며, R4는 수소인 화합물이 다. 상기 화합물 중, R4가 아세틸 또는 벤조일 특히 아세틸인 화합물이 중간체로서 바람직하다.
가장 바람직한 것은, X가 산소, R1이 메틸 또는 에틸 특히 메틸, n 이 1, R2가 수소 또는 메틸, 특히 메틸이고, R3이 수소, R4가 수소, -RX1기가 프롤린환의 4-위치에 있으며, 특히 -XR1기가 시스-배치인 화합물이다. 구조식 (Ⅰ)의 에테르 및 티오에테르는 다음 구조식 (Ⅱ)의 에테르 또는 티오에테르프롤린을 구조식 (Ⅲ)의 산 또는 그의 균등 화합물과 커플링 반응시켜 하기 구조식 (Ⅳ)의 생성물을 얻음으로써 제조된다.
상기 각 식에서 R4는 수소 또는 아실기 R5-CO-이다.
반응은 디사이클로헥실카르보디이미드와 같은 카플링 시약 존재하에 수행될 수 있으며, 또는 산을 그의 혼합 무수물, 대칭 무수물, 산할라이드, 활성 에스테르로 만들거나, 또는 우드위드 시약 K, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1, 2-디하이드로 퀴놀린과 같은 것을 사용하여 활성화시킬 수 있다.
아실화법은 공지되어 있다. [유기화학 방법(호우번-베일), 제XV, 제2부, 제1페이지 이하(1974) 참조] 바람직하게는 구조식 (Ⅲ)의 산할라이드, 특히 산염화물을 구조식 (Ⅱ)의 산과 반응시킨다.
구조식 (Ⅳ)의 에스테르 화합물(R : 알킬)은 통상의 방법으로 R가 수소인 유리산으로 전환시킬 수 있다. 예컨대, R가 t-부틸인 경우, 아니솔과 트리플루오로초산으로 처리하여 유리산을 얻는다.
구조식 (Ⅳ)의 생성물은, 예컨대 디사이클로헥실아민염을 형성시킨 후 염을 황산칼륨과 같은 산의 수용액으로 처리하여 유리산으로 전환시키는 등의 결정황에 의하여 바람직하게 단리되고 정제될 수 있다.
아실기 R5-CO-를 함유하는 구조식 (Ⅳ)의 생성물은 통상의 가수분해 또는 가암모니아 분해에 의해 R4가 수소인 구조식 (Ⅰ)의 생성물로 전환될 수 있다. R4가
인 구조식 (Ⅰ)의 생성물은 R4가 수소인 구조식 (Ⅰ)의 생성물을 요오드로 직접 산화시켜 얻을 수 있다.
R가 저급 알킬인 구조식 (Ⅰ)의 에스테르는 카르복실산 화합물(예를들면, R가 수소인 화합물)을 디아조알칸(예 : 디아조메탄), 1-알킬-3-p-톨릴트리아젠(예 : 1-n-부틸-3-p'-톨릴트리아젠)과 같은 것을 사용하여 에스테르화하는 통상의 에스테르화법으로부터 얻을 수 있다.
구조식 (Ⅱ)의 프롤린 반응체는 각종 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대, 다음 구조식 (Ⅴ)의 히드록시 또는 메르캅토 프롤린을 무수 초산, 염화아세틸, 무수 프로피온산, 무수 부티르산, 벤진클로로포르메이트와 같은 아실화제로 아실화시켜 질소가 보호되도록 한다.
구조식 (Ⅴ)의 N-보호형 화합물을 할라이드, R1-hal(hal은 할로겐, 바람직하게는 요오드임)과 함께 산화은, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등의 존재하에 반응시켜 R1기를 도입시킴으로써 하기 구조식 (Ⅵ)의 중간체를 얻을 수 있다.
구조식(Ⅵ)의 중간체를 수산화바륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기로 알칼리 가수분해시켜 유리산(COOH)을 얻은 다음 황산 등의 무기산으로 가수분해하여 구조식 (Ⅱ)의 출발물질을 얻는다.
구조식 (Ⅱ)의 프롤린 반응체를 제조하는 또 다른 방법은 N-보호 토실옥시프로린 에스테르, 바람직하게는 하기 구조식 (Ⅶ)의 메틸 에스테르를 하기 구조식 (Ⅷ)의 나트륨염으로 처리하여 하기 구조식 (Ⅸ)의 중간체를 얻는 것이다.
구조식 (Ⅶ)에서 Ts는 -SO2-
-CH3를 나타내며, N-보호기는 바람직하게는 벤질옥시카르보닐, 또는 통상 사용하는 아실보호기이다. 이 반응에서 토실레이트기가 시스-배치인 경우, XR1기는 트란스-배치이며, 토실레이트기가 트란스 배치이면, XR1기는 시스-배치가 된다. 구조식 (Ⅸ)의 중간체는 알킬 에스테르기를 제거한 후 브롬화 수소와 반응시켜 구조식 (Ⅲ)의 산, 바람직하게는 산염화물과 커플링시킬 수 있는 구조식 (Ⅱ)의 프롤린 반응체의 HBr염을 생성할 수 있다. X가 황이며, XR1기가 프롤린의 3-위치에 붙어 있는 구조식 (Ⅱ)의 플롤린 출발물질은 구조식 (Ⅹ)의 1,2-탈수소 프롤린 에스테르, 바람직하게는 t-부틸에스테르를 벤질 클로로 포르메이트, 염화아세틸 등과 같은 아실화제로 처리하여 구조식 (ⅩⅠ)의 4,5-탈수소 화합물을 얻고, 이어 이것을 메르캅탄 R1-SH와 반응시켜 -S-R1치환체가 트란스-배치인 구조식(ⅩⅡ)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수도 있다.
N-보호기 및 알킬기를 제거하여 소망의 출발 물질을 얻는다.
R1이 페닐, 치환 페닐, 페닐-저급 알킬렌 또는 치환 페닐-저급 알킬렌인 구조식 (Ⅱ)의 프롤린 출발물질은 구조식 (Ⅴ)의 N-보호 프롤린의 벤질 에스테르를 화학과 공업(Chemistry and Industry), 1975년 3월 15일판, 제281페이지에 기재된 비트너(Bittner)의 공동연구자들의 방법에 따라 트리 페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트 존재하에 알코올 R1-OH와 반응시켜 제조할 수 있다. N-보호기 및 벤질 에스테르기의 제거에 의하여 구조식 (Ⅱ)의 출발물질을 얻는다.
출발물질과 중간체를 생성하는데 필요한 기타 정보는 아래와 같은 다수의 참고문헌에 기재되어 있다. 즉 온데티와 그의 공동발명자의 미합중국 특허 제4,046,889호, 제4,105,776호 및 제4,154,935호, 뉴버어기(Neuberger)의 화학회보(J. Chem, Soc.), 1945, p.429-432에 게재된 논문, 패치트(Fatchett)와 그의 공동 연구자의 미합중국 화학회지(J. Amer. Chem. Soc), 제79권, p.185-192(1957)에 게재된 논문, 베어(Bear)와 그의 공동 연구자의 카나다국 생화학 및 물리학보(Can. J. Biochem. and Phys.), 제37권, p.583-587(1959)에 게재된 논문, 메거라인(Magerlein)의 의화학보(J. Med. Chem), 제10권, p-1161-1163(1967)에 게재된 논문이 있다. 이들 참고 문헌에 기재된 방법은 본 발명의 화합물을 합성하고 광학적으로 전환시키는데 이용될 수 있다. 바람직한 구체예인 실시예에 본 발명의 실험적인 것이 더 상세히 나와 있으며, 이는 거의 다른 멤버를 제조하는 모델로서 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 각종 무기 또는 유기 염기와 더불어 염기성염을 형성할 수 있다. 이들 염기로부터 유도된 염형성 이온은, 예컨대 알루미늄, 알칼리 금속 이온(예 : 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속 이온(예 : 칼슘, 마그네슘) 또는 아민염 이온(이들 중 대다수, 예컨대 디벤질아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등의 아랄킬아민, 메틸아민, t-부틸아민, 프로카인 등의 저급 알킬아민, N-에틸피페리딘 등의 저급 알킬피페리딘, 시클로헥실아민 또는 디시클로헥실아민 등의 시클로알킬아민, 1-아다만탄아민, 벤자틴, 또는 아르기닌, 리신 등의 아미노산으로부터 유도된 염들이 그러한 목적에 이용된다)이 있다. 나트륨 또는 칼륨 염과 같이 생리적으로 허용되는 염들은 후술하는 바와 같이 의학용으로 이용되는 것으로서 바람직하다. 반드시 생리적으로 허용되지는 않는 이들 염 및 기타 염은 실시예들에서 디시클로헥실아민염 및 시클로헥실아민염을 가지고 설명하는 바와 같이 하기 후술할 목적에 적합한 생성물의 단리 및 정제에 유용하다. 이들 염은 산 형태의 화합물을 염이 석출되는 매질 또는 수성매질 중에서 소정의 염기 이온을 제공하는 염기 1당량과 반응시킨 다음 동결 건조시켜 얻는다. 유리산 형태는 예컨대 아황산칼륨, 염산 등을 사용하여 통상의 중화법에 의해 염으로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 데카펩티드 안지오텐신(angiotensin) Ⅰ이 안지오텐신 Ⅱ로 전환되는 것을 방지하며 따라서 고혈압을 경감 또는 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 전환 효소를 억제하고 혈압 승압 물질인 안지오텐신 Ⅱ의 생성을 경감 또는 억제시킴으로써, 레닌→안지오텐시노겐→안지오텐신Ⅰ→안지오텐신Ⅱ의 과정을 방해한다. 따라서, 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 염의 1종 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 유효량만큼 투여해 줌으로써 고혈압으로 고생하는 포유동물의 고혈압을 경감 또는 완화시켜 준다.
엔젤(S.L. Engel), 쉐퍼(T. R. Schaeffer), 위프(M. H. Waugh) 및 루빈(B. Lubin)에 의한 동물 모델 실험에서 지적된 바와 같이 [Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973)], 단위 투여량 또는 바람직하게는 2-4회 분복으로 1일 체중 1kg당 0.1-100mg, 바람직하게는 1-150mg을 투여하는 것이 혈압 완화에 적합한 것으로 밝혀졌다. 본 물질은 경구 투여하는 것이 바람직하나 피하투여, 근육 내투에, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여와 같은 비경구 투여로 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제, 엘릭시르제와 같은 경구용제, 또는 멸균용액, 현탁제와 같은 비경구용제의 조성물로 제제하여 사용할 수 있다 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 혼합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 약 10-500mg을 생리적으로 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정제, 향료 등과 혼합하여 승인된 제약실무상 요망되는 바와 같이 단일 투여형으로 만들 수 있다. 이들 조성물 또는 제제중의 활성물질의 양은 지시된 범위의 적당한 양이 얻어지는 용량이 되도록 한다.
정제 및 캡슐제에 넣을 수 있는 부형제의 예로서는, 트라가칸트 고무, 아카시아, 옥수수 전분, 젤라틴 등의 결합제, 인산이칼슘, 미세 결정성 셀룰로오즈 등의 부형제, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등의 붕해제, 스테아린산마그네슘 등의 윤활제, 성당, 유당, 사카린 등의 감미제, 박하유, 동록유, 체리유 등의 향료등이 있다. 단위 제형이 캡슐제인 경우, 위에 열거한 물질 외에 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수도 있다. 피복제로서 또는 제형의 물리적 성질을 바꿔주기 위한 기타 물질을 더 사용하여도 좋다. 예컨대, 정제는 쉘락이나 서당 또는 이 두 가지 물질로 피복시켜도 좋다. 시럽제 또는 엘릭시르제는 활성 화합물 외에 서당과 같은 감미제, 메틸 및 프로필 파라벤과 같은 방부제, 염료, 체리향 또는 오렌지향과 같은 향료를 함유시킬 수도 있다. 주사용 멸균 조성물은 활성 물질을 주사용 증류수, 호마유, 코코낫유, 낙화생유, 면실유등과 같은 천연산 식물유와 같은 부형제에 용해 또는 현탁시켜 통상의 제법에 따라 제조할 수 있다.
아래 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로서 본 발명의 바람직한 구체적인 예를 구성하고 있다. 이들 실시예는 또한 주어진 반응체를 적당히 치환된 유사물 반응체로 대치시킴으로써 생성될 수 있는 기타의 기들을 제조하기 위한 본보기로서 이용된다. 모든 온도는 섭씨온도이다.
[실시예1]
1-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-트란스-4-메톡시-l-프롤린의 제조.
a) N-아세틸-트란스-4-히드록시-L-프롤린의 제조:
트란스-4-히드록시-L-프롤린 26.2g(0.2몰)을 초산 400ml에 현탁, 교반시킨 현탁액을 무수 초산 26ml로 처리한다. 실온에서 2시간 교반한 후 고체를 서서히 녹인다. 그 용액을 2ℓ 플라스크에 옮기고 용기 온도 45℃의 회전 증발기에서 용매를 증발 제거한다. 시럽상 잔사(57.5g)를 에테르 100ml로 희석하여 결정성 고체를 얻는다. 하룻밤 냉각시킨 후 고체를 여별하고 냉에테르로 세척한 후 데시케이터에서 건조한다. 이 물질(35.7g)을 분쇄하고 에테르 100ml에 현탁시킨 후 냉각하고 여과하여 N-아세틸-트란스-4-히드록시-L-프롤린(128-131℃) 33.8g(98%)을 얻는다. 이 물질 0.5g을 아세토니트릴 5ml로부터 재결정하여 융점 130-132℃의 무색 고체 0.45g을 얻는다. [α]25 D-92°(농도 : EtOH 중에서 1%)
b) N-아세틸-트란스-4-메톡시-L-프롤린 메틸 제조 :
N-아세틸-트란스-4-히드록시-L-프롤린 30.0G(0.17몰)과 산화은 130g의 혼합물을 유발 내에서 분쇄 하여 아세톤 300ml를 함유하는 용액 1ℓ의 플라스크에 투입한다. 슬러리를 교반하고 요오드화 메틸 130ml를 적가하여 처리하고, 냉수욕 상에서 냉각하여 40℃ 이하로 유지시킨다. 7시간동안 교반한 후 혼합물을 하룻밤 정치한다. 고체를 여별하고 아세톤으로 충분히 세척한 후 여액을 회전 증발기로 농축시켜 시럽상 잔사 38.3g을 얻는다. 이 잔사를 아세톤 350ml에 재용해하여 산화은 130g과 요오드화메틸 130ml로 재처리하여 잔사 41g을 얻는다. 이 잔사를 증류하여 비점 130-140°(0.3mm)의 유액 32.2g을 얻는다. 시클로헥산 30ml에 녹이고 냉각시켜, 거의 무색인 고체 상태의 N-아세틸-트란스-4-메톡시-L-프롤린 메틸 에스테트 31.4g을 얻는다(융점 71-75℃). 초산에틸 31ML로 재결정하여 융점 76-77℃의 무색 고체 25.1g(66%)을 얻는다. [α]25 D-83°(농도 : EtOH 중에서 1%)
c) 트란스-4-메톡시-L-프롤린의 제조 :
수산화바륨 27.0g(0.085몰)을 525ml에 용해, 교반하여 얻은 용액(약 3.3N)에 N-아세틸-트란스-4-메톡시-L-프롤린 메틸 에스테르 11.0g(0.05몰)을 가한다. 생성된 용액을 18-20℃에서 3시간 교반하고 냉각시켜 묽은 황산(진한 H2SO48.8g을 물 20ml에 묽힌 것)으로 처리한다. 산성 현탁액을 하룻밤 정치하고 혼합물을 두꺼운 셀라이트층을 통해 여과하여 "유즙상" 여액을 얻는다. 이것을 고진공 펌프를 사용하여 50℃의 회전 증발기로 농축하여 유즙상 잔사 121g을 얻는다. 이 물질을 묽은 황산(진한 H2SO419.0g을 물 75ml에 묽힌 것)으로 처리하고, 그 결과 생긴 혼합물을 교반하여 3시간 동안 환류시킨다. 30℃로 냉각후, 그 혼합물을 수산화바륨 8H2O 48g을 사용하여 소량씩 처리하고 묽은 황산으로 pH를 6.0에서 4.0으로 조절한다. 하룻밤 정치후 혼합물을 두꺼운 셀라이트 층을 통해 여과한다. 유즙상 여액을 전술한 바와 같이 농축하여 무색의 건조 잔사 50g을 얻는다. 이것을 뜨거운 클로로포름 200ml로 처리하고 셀라이트 층을 여과하여 황산바륨을 제거한다. 약간 혼탁한 여액을 회전 증발기 상에서 농축하여 젤라틴상 물질(917.7g)을 얻고, 이것을 에테르 100ml에 현탁시키고 여과하여, 융점 185-190℃(분해)의 거의 무색 고체 7.5g(94%)를 얻는다. 이 물질을 가온된 아세토니르릴 30ml에 현탁시키고 냉각한 후 여과하여 무색 고체상의 트란스-4-메톡시-L-프롤린 4.0g(50%)을 얻는다. 융점 209-211°(분해)[α]25 D-75°(농도 : EtOH 중에서 1%)
d) 1-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-트란스-4-메톡시-L-프롤린의 제조:
트란스-4-메톡시-L-프롤린 3.5g(0.024몰)을 물 50ml에 녹인 용액을 교반하여 5℃로 냉각하고 탄산나트륨 3g을 가한다. 이 혼합물을 3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드 4.0g(0.024몰)을 함유하는 에테르 용액 5ml로 처리하고, 여기에 10분간에 걸쳐 탄산나트륨 3g을 가하여 pH를 약 8.0으로 맞춘다. 이 혼합물을 1시간 더 빙욕에서 교반하여 물 25ml를 가하고, 이어서 물 5ml중에 진한 염산 25ml을 함유하는 용액을 가한다(CO2방출). 그 강산 용액을 염화나트륨으로 포화시키고 초산 에틸 50ml로 4회 추출한다. 유기층을 혼합하여 건조(MgSO4) 및 여과하고 용매를 증발시켜 무색 시립상의1-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-프란스-4-메톡시-L-프롤린6.0g(90%)을 얻는다. 이 산을 초산에틸 25ml에 용해시키고, 디시클로헥실아민 4.7g으로 처리하여 신속히 고형물질로 되는 용액을 얻는다. 초산에틸 15ml를 더 가한 혼합물을 증기욕상에서 침지시킨 후 냉각하고 여과하여 디시클로헥실아민염 8.7g을 얻는다. 융점 170-172°아세토니트릴 60ml로부터 결정화하여 무색 고체 8.3g(75%)을 얻는다. 용점 171-173°[α]25 D-35°(농도 : EtOH 중에서 1%)
디시클로헥실아민염 8.0g을 초산에틸 60ml에 빙욕하여 냉각시키면서 현탁시키고, 10% 아황산 칼륨 60ml를 적가하여 1-(3-아세틸티오-1-옥소 프로필)-트란스-4-메톡시-l-프롤린으로 전환시킨다. 맑은 층을 분리시키고 수성 부분을 초산에틸 60ml(2X)로 추출했다. 유기층을 혼합하여 건조(MgSO4) 및 여과하고 용매를 증발시켜 무색 시럽 4.6g(80%)을 얻는다.
[실시예 2]
1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-트란스-4-메톡시-L-프롤린의 제조.
실시예 1에서 얻는 1-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-트란스-4-메톡시-L-프롤린(4.6g, 0.017몰)을 물 22ml 중에 진한 암모니아 9ml를 함유하는 냉용액에 가한다. 염기를 약 30분에 용해시켜 얻은 용액(아르곤 하에서)을 실온에서 2시간 정치시켰다. 이 용액을 냉각하여 초산에틸 25ml로 추출(2X)하고 초산에틸 추출물은 버린다. 그 용액을 초산에틸 25ml로 다시 추출한 후 1 : 1 염산 17ml로 산성화시켰다. 이 혼합물을 진탕, 분리하고 수층을 초산에틸 25ml(3X)로 추출했다. 유기층을 혼합하여 건조(MgSO4) 및 여과한 후, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하여 무색 시럽상의 1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-트란스-4-메톡시-L-프롤린 2.3g(59%)을 얻는다. [α]25 D-60°(농도 : EtOH 중에서 1%)
Rf=0.49(실리카겔상에서 MeOH, 니트로푸루시드 시약으로 검출)
분석치 : C9H15NO4S·1/4H2O
이론치 : C, 45.46 ; H, 6.67 ; N, 5.87 ; S, 13.48
실측치 : C, 45.42 ; H, 6.78 ; N, 5.96 ; S, 13.27
수층을 염화나트륨으로 포화시키고 초산에틸 25ml(2X)로 추출하여 생성물 1.1g(총량 3.4g, 87%)을 더 얻는다.
시럽을 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 동결건조하여 나트륨염을 얻는다.
[실시예 3]
(트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-메톡시-L-프롤린
트란스-4-메톡시-L-프롤린 4.3g(0.029몰)을 물 50ml에 녹인 용액을 교반하여 5℃로 냉각한 후 탄산 나트륨 3g을 가한다. 이 용액을 에탄올 5ml중에 D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로피오닐 클로라이드 5.2g(0.029몰)을 함유하는 용액으로 처리하고, 10분간에 탄산나트륨 3g을 첨가하여 pH를 약 8.0으로 유지시킨다. 이 혼합물을 빙욕 중에서 1.5시간 동안 교반하여 물 25ml를 가하고, 여기에 진한 염산 6ml를 물 25ml에 녹인 용액을 가한다(CO2방출). 생성된 강산성 용액을 초산 에틸 50ml로 추출하고(4회), 유기층을 혼합한여 건조(MgSO4) 및 여과한 후 용매를 증발시켜, 미황색 시럽상 잔사 상태의 (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-메톡시-L-프롤린 6.1g(73%)을 얻는다. 이 산의 초산에틸 50ml에 용해시키고, 초산에틸 20ml중에 디시클로헥실아민 4.0g을 함유하는 용액으로 처리한다. 생성물이 1분내에 용액으로부터 결정화되기 시작한다. 하룻밤 냉각후 거의 무색의 고체를 여과하고 건조하여, 융점 175-177℃의 물질 6.7g을 얻는다. [α]25 D-55°(농도 : EtOH 중에서 1%). 아세토니트릴 60ml로부터 결정화하면, 거의 무색의 고체 디시클로헥실아민염 5.6g(41%)이 생성된다. 융점 179-181℃, [α]25 D-62°(농도 : EtOH 중에서 1%). 디시클로헥실아민염 5.5g을 초산에틸 50ml에서 빙욕에서 냉각하에 현탁시키고, 10% 아황산칼륨 50ml로 처리하여 산으로 전환시켰다. 층분리를 행하고 수층을 초산에틸 50ml(2X)로 추출한다. 유기층을 혼합하여 건조(MgSO4) 및 여과하고 용매를 증발시켜, 거의 무색인 시럽상의 (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-메톡시-L-프롤린 3.4g(41%)을 얻는다.
[실시예 4]
(트란스)-4-메톡시-1-(D-3-메트캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조.
(프란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-메톡시-L-프롤린(3.4g)에 물20ml 중에 진한 암모니아 8ml를 함유하는 냉용액을 가한다. 염기를 약 10분간 용해하고 생성된 용액(아르곤 하에서)을 실온에서 2시간 방치한다. 이 용액을 냉각하여 초산에틸(2X) 20ml로 추출한 다음 다시 초산에틸 20ml로 재추출하고, 1 : 1 염산 15ml로 산성화시킨다. 이 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고 층분리를 행하여 수층을 초산에틸(3X) 20ml추출했다. 유기층을 혼합하여 건조(MgSO4) 및 여과하고 용매를 증발시켜 거의 무색의 (트란스)-4-메톡시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소-프로필)-L-프롤린 2.9g(100%)을 얻는다. [α]25 D-80°(농도 : EtOH 중에서 1%)
Rf 0.53(실리카겔 상에서 MeOH, 니트로푸루시드 시약으로 검출)
분석치 : C10H17NO4S·1/4H2O
이론치 : C, 47.69 ; H, 6.83 ; N, 5.56 ; S, 12.73
실측치 : C, 47.90 ; H, 6.84 ; N, 6.84 ; N, 5.85 ; S, 12.76
[실시예 5]
(트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-에톡시-L-프롤린의 제조.
트란스-4-에톡시-L-프롤린을 등량의 (트란스)-4-메톡시-L-프롤린[의화학회지(J.Med. Chem>), 제10권, 1161(1967)]으로 바꾸는 것 외에는, 실시예 3의 방법을 이용하여 (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-에톡시-L-프롤린을 얻는다. 생성물을 디시클로헥실염으로 정제한다. 융점 170-172℃(이소프로필알콜로부터 결정시킴), [α]25 D-64°(농도 : EtOH 중에서 1%).
이 염(7.75g)을 실시예 4에서와 같이, 아황산칼륨 용액으로 처리함으로써 유리산으로 전환시켜, 거의 무색 시럽상의 (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-에톡시-L-프롤린 4.85g을 얻는다.
[실시예 6]
(트란스)-4-에톡시-1-(D-3-메트캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조.
실시예 5로부터의 물질(4.85g)에 물 22ml 중에 진한 암모니아 9ml를 함유하는 냉용액을 가한다(아르곤하에서). 이 혼합물을 실시예 4에서와 같이 처리하여, 거의 무색 시럽상의 (트란스)-4-에톡시-1-(D-3-메트캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린 4.2g(100%)을 얻는다. [α]25 D-80°(농도 : EtOH 중에서 1%). Rf 0.64(실리카겔상에서 MeOH, 니트로푸루시드 시약으로 검출)
분석치 : C11H19NO4S
이론치 : C, 50.55 ; H, 7.33 ; N, 5.36 ; S, 12.27
실측치 : C, 50.54 ; H, 7.34 ; N, 5.39 ; S, 12.11
[실시예 7]
(시스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-메톡시-L-프롤린의 제조.
a) N-카르보젠질옥시-시스-4-히드록시-L-프로린의 제조 ;
미합중국 화학회지(JACS) 제79권, 189(1957)에 기재한 바와 같이, N-카르보벤질옥시-4-케토-L-프롤린(10g, 0.038몰)을 메탄올 300ml에 용해하고, 붕수소산나트륨 5.8g(0.15몰)을 물 20ml에 녹인 용액으로 환원하여 거품상 생성물 8.7g을 얻는다. 이 물질을 에탄올 30ml에 옹해시키고, 시클로핵실아민 3.5g의 에탄올에 녹인 용액으로 처리하고 에테르로 용적이 500ml가 될 때까지 희석한다. 종정(種晶)을 가하여 반응 용기 벽면을 문질러준 다음 신속한 분리로 결정성 시클로핵실아민염 10.8g 얻는다. 융점 163-165℃, 시클로헥실아민염을 2NHCI 30ml로 초산에틸(4X50ml)로 추출하여 유리상 물질인 N-카르보벤질옥시-시스-히드록시-L-프롤린 8g을 얻는다.
b) N-카르보벤질옥시-시스-4-메톡시-4-프롤린, 메틸 에스테르의 제조 :
N-카르보벤질옥시-시스-4-히드록시-L-프롤린(17.9g, 0.051몰)을 산희은 40g과 아세톤(처음 100ml 나중 120ml)에 요오드화메틸 40ml(2X)를 함유한 요액으로 실시예 1(b)에서와 같이 처리하여, 황색 유상의 N-카르보벤질옥시-시스-4-메톡시-L-프롤린 메틸 에스테르 17.5g(100%)을 얻는다.
c) N-카르보벤질옥시-시스-4-메톡시-L-프롤린의 제조 :
N-카르보벤질옥시-시스-4-메톡시-L-프롤린, 메틸에스테르(17.5g, 약 0.052몰)을 메탄올 135ml에 용해시키고, -1° -4℃에서 2N 수산화나트륨 32ml(0.064몰)로 처리하고 0℃에서 1시간, 실온에서 하룻밤 방치해둔다. 용매의 약반을 회전 증발기내에서 제거하고 용액을 물 300ml로 희석하여 에테르로 세척하고(세액은 버림), 냉각하면서 1 : 1 황산으로 pH 2로 산성화하고, 초산에틸(4x150ml)로 추출한다. 추출물을 모아, 건조(MgSO4) 및 여과하고 용매를 증발시켜 오렌지색 시럽 15g을 얻는다. 이것을 에탄올 60ml에 녹이고 에탄올 10ml 중에 시클로헥실아민 6g을 함유하는 용액으로 처리하고 에테르로 희석하여 용적이 900ml로 되게 한다. 종정을 가하고 반응 용기벽을 문질러 주어 결정성 N-카르보벤질옥시-시스-4-메톡시-L-프롤린, 시클로헥실아민염을 분리시키고 하룻밤 냉각 후 10.2g을 얻는다. 융점 148-150℃(S : 155℃)[α]25 D-35°(농도 : EtOH 중에서 1%), 아세토니트릴 40ml로 재결정하여, 거의 무색의 고체 8.8g(융점 150-152℃)(S. 145℃)을 얻었다. [α]26 D-32°(농도 : EtOH 중에서 1%).
시클로헥실아민염을 염산으로 처리하여 미황색의 점조한 시럽상의 N-카르보벤질옥시-시스-4-메톡시-L-프롤린 6.9g(48%)을 얻는다. [α]25 D-32°(농도 : EtOH 중에서)
d) 시스-메톡시-L-프롤린의 제조 :
N-카르보벤질옥시-시스-4-메톡시-L-프롤린 6.8g, 메탄올 : 물(2 : 1) 용액 210ml, 5% Pd-C 2.3g의 혼합물을 수소압 3기압하의 수소화 장치에 4시간동안 넣는다. 그 혼합물을 여별하여 결정을 제거하고, 여액을 증발시켜 회색 고체 3.15g을 얻는다. 융점 218-220℃(분해). 시료를 메탄올-에테르로부터 결정화시켜 무색의 시스-4-메톡시-L-프롤린을 얻는다. 융점 224-226℃(분해), [α]25 D-42°(농도 : EtOH 중에서 1%)
분석치 : C6H11NO3
이론치 : C, 49.64 ; H, 7.64 ; N, 9.65
실측치 : C, 49.63 ; H, 7.71 ; N, 9.54
e) (시스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-메톡시-L-프롤린의 제조 :
시스-4-메톡시-L-프롤린(3g, 0.021몰)과 D-3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐클로라이드 4.2g(0.023몰)을 에테르 5ml에 녹인 용액을 실시예 3에서와 같이 중탄산 나트륨 존재하에 물 60ml 중에서 반응시킨다. 초기 pH 를 8.5로 맞춘다. 아실화 중의 Ph를 7.2-8.4로 유지시키는데 25% 탄산나트륨(W/V) 20ml가 필요하다. 생성된 불순한 점조성 생성물(6.4g)을 초산에틸 50ml에 녹이고 디시클로헥실아민 3.9g을 초산에틸 20ml에 녹인 용액으로 처리한다. 생성물을 용액으로부터 결정화시켜 여과한 후 건조하여 디시클로헥실아민염 6.6g을 얻는다. 융점 172-174℃(s : 170℃), [α]25 D-60°(농도 : EtOH 중에서 1%). 이 물질 6.5g을 아세토니트릴 35ml로부터 재결정시켜 무색 고형의 디시클로헥실아민염 6g을 얻는다. 융점 173-175℃( s :170℃), [α]25 D-60°(농도 : EtOH 중에서 1%).
분석치 : C12H19NO5S·C12H23N
이론치 : C, 61.24 ; H, 9.00 ; N, 5.95 ; S, 6.81
실측치 : C, 61.16 ; H, 8.81 ; N, 5.95 ; S, 6.67
실시예 3의 방법을 사용하여 디시클로헥실아민염 5.9g을 초산에틸 60ml에 현탁시키고, 빙욕에서 냉각하고 10% 아황산칼륨 60ml로 처리하여 산으로 전환시킨다. 층 분리를 행하여 수층을 초산에틸 50ml로 추출한다(4X). 유기층을 한데 모아 건조(MgSO4) 및 여과한 후 용매를 증발시켜 무색의 (시스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-메톡시-L-프롤린 3.5g(60%)을 얻는다. 융점 90-92℃(에테르로 분쇄시킨 것). [α]25 D-139°(농도 : EtOH 중에서 1%). Rf, 0.63(실리카겔상에서 메탄올)
분석치 : C12H19NO5S
이론치 : C, 49.81 ; H, 6.62 ; N, 4.84
실측치 : C, 49.85 ; H, 6.66 ; N, 4.97
[실시예 8]
(시스)-4-메톡시-1-(D-3-메르캅토)-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조.
(시스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-메톡시-L-프롤린(2.9g, 0.01몰)을, 실시예 4에 설명되어 있는 바와 같이, 진한 암모니아 6.5ml를 함유하는 물 15ml 중에서 가수분해하여 점조성이 큰 (시스)-4-메톡시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린 2.3g(93%)을 얻는다. 이것은 정치해 두면 왁스 모양으로 된다. [α]25 D-88°(농도 : EtOH 중에서 1%)
[실시예 8a]
(시스)-4-메톡시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린, 1-아다만탄아민염의 제조.
시스-4-메톡시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린 0.55g(0.0022몰)을 초산에틸 10ml에 녹인 따뜻한 용액으로 처리하여 염을 침전시킨다. 3시간 냉각 후 무색 고체를 아르곤하(점성 용매)에서 여과하고 냉초산에틸로 세척하고 20시간 진공 건조하여 (시스)-4-메톡시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린, 1-아다만탄아민염 0.7g(79%)을 얻는다. 융점 215-217℃(s, 210°, 분해 220℃). [α]25 D-60°(농도 : MeOH 중에서 1%)
[실시예 9]
(시스)-4-메톡시-1-(3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조.
a) (시스)-4-메톡시-1-[3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린의 제조 ;
3-벤조일티오-2-메틸프로피오닐산 염화물(3-벤조일티오-2-메틸프로판산을 염화티오닐로 처리하여 제조함)을 실시예 3의 방법에 따라 시스-4-메톡시-L-프롤린과 반응시켜, (시스)-4-메톡시-1-[3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린을 얻는다.
b) (시스)-4-메톡시-1-[3-(메르캅토)-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린의 제조 :
(시스)-2-메톡시-[3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2-프롤린을 실시예 4의 방법에 따라 암모니아수 용액으로 가수분해하여, (시스)-4-메톡시-1-(3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 10]
(트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-프로폭시-L-프롤린의 제조 :
a) N-아세틸-트란스-4-프로폭시-L-프롤린, 프로필 에스테르의 제조 :
실시예 1(a)의 N-아세틸-트란스-4-히드록시-L-프롤린 30g 을, 실시예 1(b)의 방법에 따라, 산화은 110g과 요오드화프로필 110ml을 함유하는 아세톤 300ml의 용액으로 처리하여, 미황색의 N-아세틸-트란스-4-프로폭시-L-프로린, 프로필에스테르, 19.6g(41%)을 얻는다. 비점 166-165℃(0.2mm).
b) N-아세틸-트란스-4-프로폭시-L-프롤린의 제조 :
수산화나트륨 6g(0.15몰)을 물 150ml에 녹인 용액을 N-아세틸-트란스-4-프로폭시-L-프롤린, 프로필에스테르 19.4g(0.075몰)에 가하여 미황색 용액을 얻는다. 실온에서 하룻밤 정치한 후 그 용액을 초산에틸 60ml로 세척(세액은 버린다)하고, 1 : 1 염산으로 산성화하여 염화나트륨으로 포화시킨 후 클로로포름(3X) 50ml로 추출한다. 유기층을 모으고 건조(MgSO4) 및 여과하고 용매를 증발시켜 갈색유 12.6g을 얻었다. 이것을 초산에틸 80ml에 녹이고, 디시클로헥실아민 10.7g을 초산에틸 20ml에 녹인 용액으로 처리한다. 염을 실온에서 결정화하고 냉동하에 하룻밤 방치하고 디시클로헥실아민염을 여과하고 냉초산에틸로 세척하여 거의 무색의 고체 디시클로헥실아민염 17.3g을 얻었다. 융점 148-153℃. 이 물질을 초산에틸 125ml로부터 재결정하여 무색의 디시클로헥실아민염 14.5g을 얻는다. 융점 157-150℃. [α]25 D-30°(농도 : EtOH 중에서 1%)
분석치 : C10H17NO4·C12H23N
이론치 : C, 66.63 ; H, 10.17 ; N, 7.07
실측치 : C, 66.47 ; H, 10.22 ; N, 7.06
디시클로헥실아민염(14.4g)을 분쇄하여 초산에틸 100ml에 현탁시키고 슬러리를 10% 아황산칼륨 100ml로 처리하여 유리산으로 전환시킨다. 유기층을 분리시키고 수층을 초산에틸(2X) 100ml로 추출하여 유기층을 한데 모으고, 건조(MgSO4) 및 여과하고 용매를 증발시켜 담갈색 유상 물질인 N-아세틸-트란스-4-프로폭시-L-프롤린 6.7g(41%)을 얻는다.
c) (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥스프로필]-4-프로폭시-L-프롤린의 제조 :
N-아세틸-트란스-4-프로폭시-L-프로린(6.4g, 0.03몰)을 진한 황산 10g이 함유된 물 100ml의 용액으로 처리하고, 그 결과 생성된 용액을 교반하고 3시간 환류한다. 용액을 15℃로 냉각하고 탄산나트륨 12g을 적가하여 pH를 8.0으로 조절한 후, D-3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐클로라이드 5.4g(0.03몰)을 에테르 5ml에 녹인 용액으로 10분간 처리하며, 이 때 탄산나트륨 7g을 가해 pH를 약 8..0으로 유지시켜 준다. 이 혼합물을 빙욕에서 30분간, 실온에서 1시간 교반한다. 생성물을 분리하고 실시예 3의 방법에 따라 디시클로헥실아민염으로서 정제하여 디시클로헥실아민염 6.3g을 얻는다. 융점 165-167℃(아세토니르릴로부터), [α]25 D-56°(농도 : EtOH 중에서 1%).
분석치 : C14H23NO5S·C12H23N
이론치 : C, 62.62 ; H, 9.30 ; N, 5.61 ; S, 6.43
실측치 : C, 62.35 ; H, 0.48 ; N, 5.88 ; S, 6.45
디시클로헥실아민염(6.1g)을 초산에틸 60ml에 현탁시켜, 빙욕에서 냉각하고 10% 아황산칼륨 60ml로 처리하여 유리산으로 전환시킨다. 층분리를 행하고 수층을 초산에틸 60ml로 추출한다(2X). 유기층을 한데 모아서 건조(MgSO4) 및 여과하고 용매를 증발시켜 거의 무색의 시럽상 물질인 (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-프로폭시-L-프롤린 4.0g(42%)을 얻는다.
[실시예 11]
1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-트란스--4-프로폭시-L-프롤린의 제조.
실시예 4의 방법에 딸, (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-프로폭시-L-프롤린 4.0g을 진한 암모니아 8ml을 함유하는 20ml의 용액으로 가수분해하여, 거의 무색인 시럽상의 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-트란스-4-프로폭시-L-프롤린을 얻는다. [α]25 D-72°(농도 : EtOH 중에서 1%).
분석치 : C12H2NO4S·1/4H2O
이론치 : C, 51.49 ; H, 7.74 ; N, 5.05 ; S, 11.46
실측치 : C, 51.66 ; H, 7.76 ; N, 5.94 ; S, 10.51
[실시예 12]
1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-시스-4-메톡시-L-프롤린의 제조.
a) 1-(3-아세틸티오-1-옥스프로필)-시스-4-메톡시-L-프롤린의 제조 :
실시예 1(d)의 방법에 따라, 시스-4-메톡시-L-프롤린을 탄산나트륨 존재하에 3-아세틸티오프로필 클로라이드 용액으로 처리하여, 1-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-시스-4-메톡시-L-프롤린을 얻는다.
a) 1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-시스-4-메톡시-L-프롤린의 제조 :
실시예 2의 방법에 따라 1-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-시스-4-메톡시-L-프롤린을 암모니아수 용액으로 가수분해하여 1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-시스-4-메톡시-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 13]
(시스)-4-에톡시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조.
a) 시스-4-에톡시-L-프롤린의 제조 :
실시예 7의 (b)에서 요오드화메틸 대신 요오드화 에틸로 바꾸는 것 외에는, 실시예 7의 (a)-(d)의 방법에 따라, (시스)-4-L-프롤린을 얻는다.
b) (시스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-에톡시-L-프롤린의 제조:
(시스)-4-에톡시-L-프롤린을 실시예 7(e)의 방법에 따라 탄산나트륨 존재하에 D-3-아세틸티오-2-메틸 프로피오닐 클로라이드 용액과 반응시켜(시스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-에톡시-L-프롤린을 얻는다.
c) (시스)-4-에톡시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조 :
실시예 8의 방법에 따라, 시스-1-(D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-에톡시-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해하여, (시스)-4-에톡시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 14]
(트란스)-4-알릴옥시-1-[D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린의 제조.
a) (트란스)-4-알릴옥시-L-프롤린의 제조 :
브롬화알릴을 요오드화 메틸 대신 사용하는 것 외에는, 실시예 1(b)의 방법을 사용하여 (트란스)-N-아세틸-4-알릴-L-프롤린, 알릴 에스테르를 얻고 이것을 실시예 1(c)에서와 같이 가수분해하여, (트란스)-4-알릴옥시-L-프롤린을 얻는다.
b) (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-알릴옥시-L-프롤린의 제조 :
위의 (a)에서 얻은 (트란스)-4-알릴옥시-L-프롤린을 실시예 3의 방법에 따라 등량의 D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로피오닐 클로라이드와 반응시켜, (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-알릴옥시-L-프롤린을 얻는다.
c) (트란스)-4-알릴옥시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조 :
실시예 4의 방법에 딸, (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-알릴옥시-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해하여, (트란스)-4-알릴옥시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤릴을 얻는다.
[실시예 15]
1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-트란스-4-프로파르길옥시-L-프롤린의 제조.
a) (트란스)-4-프로파르길옥시-L-프롤린의 제조 :
브롬화프로파르길을 요오드화메틸 대신 사용하는 것 외에는, 실시예 1(b)의 방법을 사용하여 (트란스)-N-아세틸-4-프로파르길-L-프롤린 프로파르길 에스테르를 얻고, 이것을 실시예 1(c)에서와 같이 가수분해하여, (트란스)-4-프로파르길옥시-L-프롤린을 얻는다.
b) (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-프로파르길옥시-L-프롤린의 제조
위의 (a)에서 얻은 (트란스)-4-프로파르길옥시-L-프롤린을 실시예 3의 방법에 다라 동량의 D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로피오닐 클로라이드와 반응시켜, (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-프로파르길옥시-L프롤린을 얻는다.
c) 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-트란스-4-프로파르길옥시-L프롤린의 제조 :
실시예 4의 방법에 따라, (트란스)-1[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-프로파르길-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해시켜, 1-[D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-트란스-4-프로파르길옥시-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 16]
(트란스)-4-벤질옥시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조.
a) (트란스)-4-벤질옥시-L-프롤린의 제조 :
실시예 1(b)에서 요오드화메틸 대신 염화벤질을 사용하는 것 외에는 실시예 1(b)의 방법에 따라(트란스)-N-아세틸-4-벤질옥시-L-프롤린, 벤질에스테르를 얻고 이것을 실시예 1(c)에서와 같이 가수분해하여, (트란스)-4-벤질옥시-L-프롤린을 얻었다.
b) (트란스)-1-[D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-4-벤질옥시-L-프롤린의 제조 :
위의 (a)에서 얻은 (트란스)-4-벤질옥시-L-프롤린을 실시예 3의 방법에 따라 동량의 D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로피오닐 클로라이드와 반응시켜, (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-벤질옥시-L-프롤린을 얻는다.
c) (트란스)-4-벤질옥시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조 :
실시예 4의 방법에 따라, (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-벤질옥시-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해시켜, (트란스)-4-벤질옥시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 17]
1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-트란스-4-펜에틸옥시-L-프로린의 제조.
a) (트란스)-4-펜에틸옥시-L-프롤린의 제조 :
요오드화메틸 대신 브롬화펜에틸을 사용하는 것 외에는, 실시예 1의 방법을 사용하여 (트란스)-N-아세틸-4-펜에틸옥시-L-프롤린, 펜에틸에스테르를 얻고, 이것을 실시예 1(c)에서와 같이 가수분해하여, (트란스)-4-펜에틸옥시-L-프롤린을 얻는다.
b) (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-펜에틸옥시-L-프롤린의 제조 :
위의 (a)에서 얻은 (트란스)-4-펜에틸옥시-L-프롤린을 실시예 3의 방법에 따라 동량의 D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로피오닐 클로라이드와 반응시켜, (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-펜에틸옥시-L-프롤린을 얻는다.
c) 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-트란스-4-펜에틸옥시-L-프롤린의 제조 :
실시예 4의 방법에 따라, 트란스-1[D-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-펜에틸옥시-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해하여, 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-트란스-4-펜에틸옥시-L-프롤린을 얻었다.
[실시예 18]
1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-3-메톡시-L-프롤린의 제조.
a) 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-시스-3-메톡시-L-프롤린의 제조 :
실시예 7의 방법에 따라, (시스)-4-메톡시-L-프롤린 대신 동량의 (시스)-3-메톡시-L-프롤린을 사용하여 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-시스-3-메톡시-L-프롤린을 얻는다(J.Amer. Chem. Soc. 제85권 제3868페이지, 1963년).
b) 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-3-메톡시-L-프롤린의 제조 :
실시예 4의 방법에 따라, 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-시스-3-메톡시-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해하여 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-3-메톡시-L-프로린을 얻는다.
[실시예 19]
1-(D,L-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-트란스-3-메톡시-L-프롤린의 제조.
a) 1-[D, L-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-트란스-3-메톡시-L-프로린의 제조.
실시예 3의 방법에 따라, 동량의 (트란스)-3-메톡시-L-프롤린[미합중국 화학회지(J. Amer. Chem. Soc.), 제85권 3868(1963)을 D, L-3-(아세틸티오)-2-메틸프로피오닐 클로라이드와 반응시켜, 1-[D, L-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-트란스-3-메톡시-L-프롤린을 얻는다.
b) 1-(D,L-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-트란스-3-메톡시-L-프롤린의 제조 :
실시예 4의 방법에 따라, 1-[D, L-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-트란스-3-메톡시-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해시켜, 1-(D,L-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-트란스-3-메톡시-L-프로린을 얻는다.
[실시예 20]
1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-메틸티오-L-프롤린의 제조.
a) 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-시스-4-메틸티오-L-프롤린의 제조:
실시에 3의 방법에 따라, 시스-4-메틸티오-L-프롤린과 D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로피오닐 클로라이드 동량을 반응시켜, 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥세프로필]-시스-4-메틸티오-L-프롤린을 얻는다.
b) 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-메틸티오-L-프롤린의 제조 :
실시예 4의 방법에 따라, 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-시스-4-메틸티오-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해시켜, 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-메틸티오-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 21]
1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프뢸)-트란스-4-메틸티오-L-프롤린의 제조.
a) 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-트란스-4-메틸티오-L-프롤린의 제조 :
실시예 3의 방법에 따라, 트란스-4-메틸티오-L-프롤린과 D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로피오닐클로라이드 등량을 반응시켜, 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-트란스-4-메틸티오-L-프롤린을 얻는다.
b) 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-트란스-4-메틸티오-L-프롤린의 제조 :
실시예 4의 방법에 따라, 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-트란스-4-메틸티오-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해시켜, 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-트란스-4-메틸티오-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 22]
1-(D-3-메르캅토-3-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-(4-펜테닐티오)-L-프롤린의 제조 :
a) (시스)-4-(4-펜테닐티오)-L-프롤린의 제조 :
실시예 1(b)의 방법에 따라, (시스)-N-아세틸-4-메르캅토-L-프롤린은 산화은 존재하에 5-브로모-1-펜텐과 반응시켜 (시스)-N-아세틸-4-(4-펜테닐티오-L-프롤린, 4-펜테닐에스테르를 얻고, 이것을 실시예 1(c)와 같이 가수분해하여, (시스)-N-아세틸-4-(4-펜테닐티오)-L-프롤린을 얻는다.
b)1-(D-3-(아세틸티오)-3-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-(4-펜테닐티오)-L-프롤린의 제조 :
실시예 3의 방법에 따라, 시스-4-(4-펜테닐티오)-L-프롤린을 동량의 D-3-(아세틸티오)-3-메틸-프로피오닐클로라이드와 반응시켜, 1-[D-3-(아세틸티오)-3-메틸-1-옥소프로필]-시스-4-(4-펜테닐티오)-L-프롤린을 얻는다.
c) 1-(D-3-메르캅토-3-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-(4-펜테닐티오)-L-프롤린의 제조 :
실시에 4의 방법에 따라, 1-[D-3-(아세틸티오)-3-메틸-1-옥소프로필]-시스-4-(4-펜테닐티오)-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해하여, 1-(D-3-메르캅토-3-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-(4-펜테닐티오)-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 23]
(트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-메톡시-L-프롤린, 메틸 에스테르의 제조.
실시예 3에서 얻은 물질을 에테르에 녹인 용액을 약간 과량의 디아조 메탄으로 처리하고 실온에서 방치한 후 용매를 증발시켜, (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-메톡시-L-프롤린 메틸에스테르를 얻는다.
이와 유사한 방법으로, 실시예 7에서 얻은 시스체를 사용하여, (시스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-메톡시-L-프롤린, 메틸에스테르를 얻는다.
[실시예 24]
1,1'-[디티오디-(1-D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-비스-[(트란스)-4-메톡시-L-프롤린]의 제조.
실시예 4에서 얻은 물질의 용액을 에탄올에 녹여 교반한 후 에탄올 중의 요오드 1당량의 용액으로 처리한다. 이 용액의 pH는 N-수산화나트륨 용액을 첨가하여 6-7로 유지시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 초산에틸로 추출하여 MgSO4상에서 건조한 후, 이어서 용액을 여과하고 용매를 제거하여, 1,1'-[디티오디(1-D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)]-비스-[(트란스)-4-메톡시-L-프롤린]을 얻는다.
이와 유사한 방법으로 실시예 8에서 얻은 시스체를 사용하여, 1,1'-[디티오디-(1-D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)]-비스[(시스)-4-메톡시-L-프롤린]을 얻는다.
[실시예 25]
(트란스)-4-메톡시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프로린의 나트륨 염의 제조.
실시예 4에서 얻은 물질 2.5g을 물 25ml에 녹여 얻은 용액을 중탄산나트륨 0.84g으로 처리하고 용액을 동결 건조하여, (트란스)-4-메톡시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 나트륨염을 얻는다.
이와 유사한 방법으로 실시예 8에서 얻은 시스체를 사용하여, (시스)-4-메톡시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 26]
1-(4-메르캅토-1-옥소부틸)-시스-4-메톡시-L-프롤린의 제조.
a) (시스)-1-(4-아세틸티오-1-옥소부틸)-4-메톡시-L-프롤린의 제조 :
실시예 1의 방법에 따라, (시스)-4-메톡시-L-프롤린과 4-아세틸티오부티로일 클로라이드 등량과 반응시켜 (시스)-1-(4-아세틸티오-1-옥소부틸)-4-메톡시-L-프롤린을 얻는다.
b) 1-(4-메르캅토-1-옥소부틸)-시스-4-메톡시-L-프롤린의 제조 :
실시예 2의 방법에 따라, (시스)-1-(4-아세틸티오-1-옥소부틸)-4-메톡시-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해하여, 1-(4-메르캅토-1-옥소부틸)-시스-4-메톡시-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 27]
1-(L-3-메르캅토-2-에틸-1-옥소프로필)-트란스-4-메톡시-D-프롤린의 제조.
a) (트란스)-1-[L-(3-아세틸티오)-2-에틸-1-옥소프로필]-4-메톡시-D-프롤린의 제조 :
실시예 1(a)에서 사용한 (트란스)-4-히드록시-L-프롤린 대신, (트란스)-4-히드록시-D-프롤린을 사용하는 것 외에는 실시예 1의 방법을 사용하여 (트란스)-4-메톡시-D-프롤린을 얻는다. 이것을 실시예 3의 방법에 따라, L-(3-아세틸티오)-2-에틸프로피오닐 클로라이드와 반응시켜, (트란스)-1-[L-(3-아세틸티오)-2-에틸-1-옥소프로필]-4-메톡시-D-프롤린을 얻는다.
b)1-(L-3-메르캅토-2-에틸-1-옥소프로필)-트란스-4-메톡시-D-프롤린의 제조
실시예 4의 방법에 따라, (트란스)-1-[L-(3-아세틸티오)-2-에틸-1-옥소프로필]-4-메톡시-D-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해시켜, 1-(L-3-메르캅토-2-에틸-1-옥소프로필)-트란스-4-메톡시-D-프롤린을 얻는다.
[실시예 28]
1-(2-메르캅토-1-옥소에틸)-트란스-4-메톡시-L-프롤린의 제조.
a) (트란스)-1-(2-아세틸티오-1-옥소에틸)-4-메톡시-L-프롤린의 제조 :
3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드 대신, 2-아세틸티오아세틸 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 1의 방법에 따라 (트란스)-1-(2-아세틸티오-1-옥소에틸)-4-메톡시-L-프롤린을 얻는다.
b)1-(2-메르캅토-1-옥소에틸)-트란스-4-메톡시-L-프롤린의 제조.
실시예 2의 방법에 따라, 트란스-1-(2-아세틸티오-1-옥소에틸)-4-메톡시-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해하여, 1-(2-메르캅토-1-옥소에틸)-트란스-4-메톡시-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 29}
1-(2-메르캅토-1-옥소에틸)-시스-4-메톡시-L-프롤린의 제조.
a) (시스)-1-(2-아세틸티오-1-옥소에틸)-4-메톡시-L-프롤린의 제조 :
실시예 28의 방법에 따라, 시스-4-메톡시-L-프롤린을 탄산나트륨 존재하에 2-아세틸티오아세틸 클로라이드 용액으로 처리하여, (시스)-1-(2-아세틸티오-1-옥소에틸)-4-메톡시-L-프롤린을 얻는다.
b) 1-(2-메르캅토-1-옥소메틸)-시스-4-메톡시-L-프롤린의 제조 :
(시스)-1-(2-아세틸티오-1-옥소에틸)-4-메톡시-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해시켜, 1-(2-메르캅토-1-옥소에틸)-시스-4-메톡시-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 30]
1-(2-메르캅토-1-옥소에틸)-시스-4-메톡시-L-프롤린의 제조.
a) (시스)-1-(2-아세틸티오-1-옥소에틸)-4-메틸티오-L-프롤린의 제조 :
실시예 1의 방법에 따라, (시스)-4-메틸티오-L-프롤린과 2-아세틸티오아세틸 클로라이드의 등량을 반응시켜, (시스)-1-(2-아세틸티오-1-옥소에틸)-4-메틸티오-L-프롤린을 얻는다.
b) 1-(2-메르캅토-1-옥소에틸)-시스-4-메톡시-L-프롤린의 제조.
실시예 2의 방법에 따라, (시스)-1-(2-아세틸티오-1-옥소에틸)-4-메틸티오-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해하여, 1-(2-메르캅토-1-옥소에틸)-시스-4-메톡시-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 31]
1-(D-3-메르캅토-3-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-(-펜티닐티오)-L-프롤린의 제조.
a) (시스)-1-[D-3-(아세틸티오)-3-메틸-1-옥소프로필]-4-(4-펜티닐티오)-L-프롤린의 제조:
(시스)-N-아세틸-4-메르캅토-L-프롤린을 산화은 존재하에 아세톤중에서 5-클로로-1-펜틴과 함께 실시예 1(b)의 방법에 따라 반응시켜 (시스)-N-아세틸-4-(4-펜티닐티오)-L-프롤린, 4-펜티닐에스테르를 얻는다. 이것을 실시예 1(c)에서와 같이 가수분해시켜, (시스)-N-아세틸-4-(4-펜티닐티오)-L-프롤린을 얻는다. 이 화합물을 실시예 3의 방법에 따라 등량의 D-3-(아세틸티오)-3-메틸-프로피오닐 클로라이드와 함께 반응시켜, (시스)-1-[D-3-(아세틸티오)-3-메틸-1-옥소프로필]-4-(4-펜티닐티오)-L-프롤린을 얻는다.
b) 1-(D-3-메르캅토-3-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-(4-펜티닐티오)-L-프롤린의 제조 :
실시예 4의 방법에 따라, (시스)-1-[D-3-(아세틸티오)-3-메틸-1-옥소프로필]-4-(4-펜티닐티오)-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해하여, 1-(D-3-메르캅토-3-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-(4-펜티닐티오)-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 32]
(시스)-4-벤질티오-1-(D, L-3-메르캅토-3-에틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조.
a) (시스)-1-[D, L-3-(아세틸티오)-3-에틸-1-옥소프로필]-4-벤질티오-L-프롤린의 제조 :
실시예 1(b)의 방법에 따라, (시스)-N-아세틸-4-메르캅토-L-플롤린을 아세톤액 중에서 산화은 존재하에 염화벤질과 반응시켜, (시스)-N-아세틸-4-메르캅토-L-프롤린을 아세톤액 중에서 산화은 존재하에 염화벤질과 반응시켜, (시스)-N-아세틸-4-벤질-티오-L-프롤린 벤질 에스테르를 얻고, 이것을 실시예 1(c)에서와 같이 가수분해하여 (시스)-N-아세틸-4-벤질티오-L-프롤린을 얻는다. 이 화합물을 실시예 3의 방법에 따라 D,L-3-(아세틸티오) 발레토일 클로라이드의 등량과 반응시켜, (시스)-1-[D, L-3-(아세틸티오)-3-에틸-1-옥소프로필]-4-(벤질티오)-L-프롤린을 얻는다.
b) (시스)-4-벤질티오-1-(D, L-3-메르캅토-3-에틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조 :
실시예 4의 방법에 따라, (시스)-1-[D, L-3-(아세틸티오)-3-에틸-1-옥소프로필]-4-(벤질티오)-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해시켜, (시스)-4-벤질티오-1-(D, L-3-메르캅토-3-에틸-1-옥소프로필)-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 33]
1, 1'-(디티오디-(1-D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)]-비스[(트란스)-4-메틸티오-L-프롤린]의 제조.
실시예 21의 생성물을 실시예 24의 방법에 따라 에탄올 중에서 요오드로 처리하여, 1,1'-[디티오디-(1-D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)]-비스[(트란스)-4-메틸티오-L-프로린]을 얻는다.
[실시에 34]
(시스)-1-[D-3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-메틸티오-L-프롤린의 제조.
실시에 3의 방법에 따라, (시스)-4-메틸티오-L-프롤린[미합중국 화학회지, 제79권, 185(1957)]과 D-3-(벤조일티오)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드의 등량을 반응시켜 (시스)-1-[D-3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-메틸티오-L-프롤린을 얻는다.
[실시에 35]
(트란스)-1-[D-3-(페닐아세틸)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-메틸티오-L-프롤린의 제조.
실시예 3의 방법에 따라, (트란스)-4-메틸티오-L-프롤린[미합중국 화학회지, 제79권, 185(1957)]과 D-3-(페닐아세틸티오)-2-메틸프로피오닐 클로라이드의 등량을 반응시켜, (트란스)-1-[D-3-(페닐아세틸)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-메틸티오-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 36]
(시스)-4-(4-플루오로페녹시)-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필-L-프롤린의 제조.
a) (시스)-4-(4-플루오로패톡시)-L-프롤린의 제조 :
N-카로보벤조옥시-트란스-4-히드록시-L-프롤린 벤질 에스테트 8.4g(0.24몰)[바에르 외 공동연구자, 카나다국 생화학 및 물리학회지, 제37권, 583(1959)], 4-플루오로페놀 4.0g(0.036몰)및 트리페닐포스핀 9.27g(0.036몰)을 무수 테트라히드로푸란 75ml에 녹인 용액에, 1시간에 걸쳐, 디에틸아조디카르복실세이트 6.2g(0.036몰)을 테트라히드로푸란 25ml에 녹인 용액을 적가한다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반한 후 그 혼합물을 증발건고시키고 에테르 100ml를 그 잔사에 가한다. 트리페닐포스핀과 디에틸아조디카르복실레이트 침전을 여별한다. 컬럼 크로마토그라피(실리카겔)를 행하여 N-카르보벤조옥시-시스-4-(4-플루오로페녹시)-L-프롤린벤질 에스테르 70%를 함유하는 혼합물 8.1g을 얻는다. 상기 벤질 에스테르 7.5g을 함유하는 혼합물 용액을 1기압하(실온)에 10% Pd/C 0.8g으로 환원시킨다. 반응 중 흰색 침전이 생성된다.
수소 흡수가 끝난 후 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 뜨거운 메탄올 125ml씩으로 3회 세척한다. 메탄올 용액을 증발건고하여 시스-4-(4-플루오로페녹시)-L-프롤린 3.2g을 얻는다. 융점 235-236°
분석치 : C11H12FNO3·1/3H2O
이론치 : C, 57.14 ; H, 5.48 ; N, 6.06 ; F, 8.22
실측치 : C, 56.94 ; H, 5.19 ; N, 5.94 ; F, 7.97
b) 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-시스-4-(4-플루오로페녹시)-L-프롤린의제조.
시스-4-(4-플루오로페녹시)-L-프롤린 2.25g(0.01몰)을 무수 피리딘 125ml에 현탁시킨 현탁액에 실온에서 트리에틸아민 1.0g(0.01몰)과 D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로피오닐 클로라이드 2g(0.011몰)을 가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후 혼합물을 증발건고시킨다. 잔사를 물에 녹이고 에테트를 가하여 10% 염산으로 산성화시킨다. 수층율 에테르로 반복 추출하고 에테르층을 한데 모아 물로 세척하여 건조(Na2SO4)및 증발건고하여 잔사 3.9g을 얻는다. 잔사를 실리카겔 250ml 상에서 에테르로 크로마토그라피하여 목적 생성물을 함유하는 분획물을 얻고 컬럼을 메탄올로 세척하여, 메탄올 세액을 실리카겔 컬럼 상에서 다시 크로마토그라피하여 생성물의 양을 추가한다. 이 과정을 한번 더 반복하여, 순수한 1-(D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-(4-플루오로페녹시)-L-프롤린 1.2g을 얻는다.
c) (시스)-4-(4-플루오로펜옥시)-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조 :
1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-시스-4-(4-플루오로페녹시)-L-프롤린 1.2g을 메탄올 25ml에 녹이고 아르곤기류 하에서 진한 암모니아 5ml로 40분간 처리한다. 휘발 성분을 제거하고 잔사에 유기층을 모아 물로 세척하고 (2X) 염화나트륨 포화액(2X)으로 세척한 후 건조한다(Na2SO4). 용매를 제거하여, 고체 발포체형 잔사인 시스-4-(4-플루오로페녹시)-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린 1.1g을 얻는다.
분석치 : C15H18FNO4·1/3H2O
이론치 : C, 54.05 ; H, 5.70 ; N, 4.20 ; F, 5.70 ; S, 9.60
실측치 : C, 54.04 ; H, 5.71 ; N, 4.05 ; F, 5.40 ; S, 9.61
박층 크로마토그라피를 행한 결과, 자외광, SH 시약(황색반점) 및 바닐린(황색반점)으로 조사한 바와 같이 생성물의 Rf 값은 0.30이다. [α]25 D-60°(농도 :클로로포틈 중에서 1%).
[실시예 37]
1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-시스-4-페녹시-L-프로린의 제조.
a) (시스)-4-페녹시-L-프롤린의 제조 :
실시예 36(a)에서의 4-플루오로페놀 대신 등량의 페놀을 사용하는 것 외에는, 실시예 36(a)의 방법에 따라 (시스)-4-페녹시-L-프롤린을 얻는다.
b) 1-[3-아세틸티오)-1-옥소프로필]-시스-4-페녹시-L-프롤린의 제조 :
실시예 1의 방법에 따라, (시스-4-페녹시-L-프롤린)을 탄산나트륨 존재하에 3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드 용액과 반응시켜 1-[3-(아세틸티오)-1-옥소프로필]-시스-4-페녹시-L-프롤린을 얻는다.
c) 1-(3-메르캅토-1-옥소프로필]-시스-4-페녹시-L-프롤린의 제조
실시예 2의 방법에 따라, 1-[3-(아세틸티오)-1-옥소프로필]-시스-4-페녹시-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해하여, 1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-시스-4-페녹시-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 38]
1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-(4-메틸벤질옥시)-L-프롤린의 제조.
실시예 36(a)에서의 4-플루오로페놀 대신 4-메틸벤질 알콜 등량을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 36의 방법에 따라, 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-(4-메틸벤질옥시)-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 39]
1-(D-3-메르캅트-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-펜에틸옥스-L-프롤린의 제조.
실시예 36(a)에서의 4-플루오로 페놀 대신 등량의 펜에틸알콜을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 36의 방법에 따라, 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-펜에틸옥시-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 40]
1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-(3-메틸티오페녹시)-L-프롤린의 제조.
실시예 36(b)에서의 4-플루오로페놀 대신 등량의 3-메틸티오놀페놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 36의 방법에 따라, 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-(3-메틸티오페녹시)-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 41]
(시스)-4-(4-클로로페녹시)-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조.
실시예 36의 방법에 따라, 실시예 36(a)에서의 4-플루오로페닐 대신 등량의 4-클로로페놀을 사용하여, (시스)-4-(4-클로로페녹시)-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 42]
1-(2-메르캅토-1-옥소에틸)-시스-4-(4-메톡시페녹시)-L-프롤린의 제조.
a) (시스)-4-(4-메톡시페녹시)-L-프롤린의 제조 :
실시예 36의 방법에 따라, 실시예 36(a)에서의 4-플루오로페놀 대신 등량의 4-메톡시페놀을 사용하여 (시스)-4-(4-메톡시페녹시)-L-프롤린을 얻는다.
b) 1-[2-(아세틸티오)-1-옥소에틸]-시스-4-(4-메톡시페녹시)-L-프롤린의 제조 :
실시예 1(d)의 방법에 따라, (시스)-4-(4-메톡시페녹시)-L-프롤린을 2-아세틸티오아세틸 클로라이드와 반응시켜, 1-[2-(아세틸티오)-1옥소에틸]-시스-4-(4-메톡시페녹시)-L-프롤린을 얻는다.
c) 1-(2-메르캅토-1-옥소에틸)-시스-4-(4-메톡시페녹시)-L-프롤린의 제조 :
실시예 2 방법에 따라, 1-[2-(아세틸티오)-1-옥소에틸]-시스-4-(4-메톡시페녹시)-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 가수분해하여, 1-(2-메르캅토-1-옥소에틸)-시스-4-(4-메톡시페녹시)-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 43]
(시스)-4-(4-플루오로페닐티오)-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조.
실시예 36의 방법에 다라, 실시예 36(a)에서의 4-플루오로페놀 대신 등량의 4-플루오로페닐메르캅탄을 사용하여 (시스)-4-(4-플루오로페닐티오)-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 44]
1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-페닐티오-L-프롤린
a) N-카르보벤질옥시-시스-4-페닐티오-L-프로린, 메틸 에스테르의 제조 :
나트륨 금속(0.85g, 0.037몰)을 무수 에탄올 40ml에 용해시키고 교반하면서 여기에 티오페놀 3.7ml(0.036몰)과 N-카르보벤질옥시-트란스-4-토실옥시-L-프롤린, 메틸 에스테르[미합중국 화학회지(J. Am. Chem. Soc.), 제79권, 191(1957)]7.5g(0.017몰)을 가한다. 이것이 서서히 용액으로 된 후 곧 고체 생성물이 분리된다. 4시간 교반하여 실온에서 하룻밤 방치하고 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거한다. 대부분이 고체인 잔사를 디클로로 메탄 120ml 및 물 60ml와 함께 교반시킨다. 층분리를 행하고(약간의 메탄올을 가해 유화 상태를 연화(硏和)시킴), 수층을 디클로로메탄(2X60ml)으로 추출한다. 유기층을 한데 모아 포화 염화나트륨 용액 100ml로 세척 및 건조(MgSO4)하여, 용매를 증발시켜, 담황색의 성유상 물질인 N-카르보벤질옥시-시스-4-페닐티오-L-프롤린, 메틸 에스테르 6.5g(100%)을 얻는다.
b) N-카르보벤질옥시-시스-4-페닐티오-L-프롤린의 제조 :
위의 (a)에서 얻은 메틸 에스테르 생성물(6.5g, 0.017몰)을 메탄올 55ml에 용해하고 2N 수산화나트륨 13ml(0.026몰)을 -1℃ 내지 4℃에서 적가하여 처리하고, 0℃에서 1시간 교반하고 실온에서 약 16시간 방치한다. 회전 증발기에서 용매의 거의 절반을 제거한 후 냉각하여 용액을 물 100ml로 희석하고, 에테르 60ml로 세척하여 초산에틸 70ml로 층분리를 행한 후 교반 및 냉각하여 1 : 1 염산 4.8ml로 산성화시킨다. 층분리 후, 수층을 초산에틸(3×40ml)로 추출하고 유기층을 한데 모아 건조(MgSO4) 및 증발시켜 담황색의 점조한 유상 물질 5.9g을 얻는다. 이것을 에탄올 30ml에 용해하고 시클로헥실아민 1.9g을 함유하는 에탄올 3ml 용액으로 처리하고 에테르로 희석하여 용적이 330ml로 되게 한다. 종정을 가한 후 결정성 시클로헥실아민염을 분리시키고, 이것을 약 16시간 동안 냉각하여 생성물 5.3g을 얻는다. 융점 148-151℃(s, 135℃). 이 물질을 앞서 실험에서 얻은 동일 생성물 1.5g과 합해 비등 중인 아세토니트릴 200ml과 함께 교반하고 냉각하여 무색의 시클로헥실아민염 6.3g을 얻는다. 융점 152-155℃(s, 137°), [α]26 D-24°(농도 : EtOH 중에서 1%). 이 시클로헥실아민염을 초산에틸 25ml에 현탁시켜서 교반하고, N-염산 25ml로 처리한다. 층이 양분되면, 이들을 분리하여, 수층을 초산에틸(3×25ml)로 추출한다. 유기층을 한데 모아 건조(MgSO4)하고, 용매를 증발시켜 거이 무색의 매우 점조한 시럽상 물질인 N-카르보벤질옥시-시스-4-페닐티오-L-프롤린 5.0g(65%)을 얻는다.
c) (시스)-4-페닐티오-L-프롤린, 하이드로브로마이드의 제조 :
N-카르보벤질옥시-시스-4-페닐티오-L-프롤린(4.9g, 0.014몰)을 초산(30-32%) 중에서 브롬화수소 25ml로 처리하고 자석 교반기로 교반시킨다. 1시간 후 담황색 용액을 에테르로 희석하여 용적이 250ml로 되게하여 종정을 가하여 마찰을 가하고 냉각시 서서히 결정화가 일어나는 무거운 유상생성물을 석출시킨다. 빙욕 중에서 1시간동안 교반하여 질소하에 여과하고, 에테르로 세척하여 새로운 에테르에 다시 현탁시키고 약 16시간 동안 냉각하고 다시 여과하여 무색 고체인 (시스)-4-페닐티오-L-프롤린, 하이드로브로마이드 3.2g(77%)을 얻는다. 융점 106-109℃(s,99°), [α]26 D-3°(농도 : 에탄올 중에서 1%).
d) 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥스프로필]-시스-4-페닐티오-L-프롤린의 제조 :
(시스)-4-페닐티오-L-프롤린 하이드로브로마이드 3.0g(0.0094몰)을 D-3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐 클로라이드 2.0g(0.011몰)과 실시예 1(d)에서와 같이 물 25ml 중에서 반응시켜(20% 탄산나트륨 약 15ml를 사용하여 pH를 8.0-8.4로 맞춘다) 담황색의 점조성 유상 물질 3.8g을 얻는다. 디시클로헥실아민염(디시클로헥실아민 1.8g을 사용하여 초산에틸 30ml 중에서 제조) 2.9g을 얻는다. 융점 184-188℃(s, 180°) 아세토니트릴15ml로 연화하여 무색 고체인 디시클로헥실아민염 2.4g을 얻는다. 융점 184-186℃(s, 180°)
[α]26 D-75°(농도 : 에탄올 중에서 1%)
디시클로헥실아민염 10% 아황산칼륨 30ml로 처리하고 실시예 1에서와 같이 초산에틸로 추출하여 율리 모양의 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-시스-4-페닐티오-L-프롤린 2.0g(59%)을 얻는다.
e) 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-페닐티오-L-프롤린의 제조 :
1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-시스-4-페닐티오-L-프롤린(2.0g,0.0042몰)을 농암모니아 3.5ml을 함유한 물 8.5ml 중에서 실시예 2의 방법에 따라 처리하여(생성물의 고형 암모니아 염을 반응 혼합물로부터 분리시킴), 점조한 시럽상의 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-페닐티오-L-프롤린 1.35g(100%)을 얻는다. [α]25 D-43°(농도 : 에탄올 중에서 1%)
[실시예 45]
1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-(4-클로로페닐티오)-L-프롤린의 제조 :
실시예 44(a)의, 티오페놀 대신 등량의 4-클로로페닐 메르캅탄을 사용하여 실시예 44의 방법으로 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-(4-클로로페닐티오)-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 46]
1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-(3-트리플루오로메틸페닐티오)-L-프롤린의 제조.
실시예 44(a)의 방법에서의 티오페놀 대신 등량의 3-트리플로오로메틸페닐 메르캅탄을 사용하여, 실시예 44의 방법으로 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필-시스-(3-트리플루오로메틸페닐티오)-L-프로린을 얻는다.
[실시예 47]
(시스)-4-(4-히드록시페닐티오)-1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조.
a) (시스)-4-(4-아세틸옥시페닐티오)-L-프롤린, 하이드로브로마이드의 제조 :
실시예 44(a)의 방법에 따라 티오페놀 대신 등량의 4-아세틸옥시페닐메르캅탄을 사용하여, 실시예 44(a)~(c)의 방법에 따라 (시스)-4-(4-아세틸옥시페닐티오)-L-프를린, 하이드로브로마이드를 얻는다.
b) (시스)-4-(4-아세틸옥시페닐티오)-1-[3-(아세틸티오)-1-옥소프로필]-L-프롤린의 제조 :
(시스)-4-(4-아세틸옥시페닐티오)-L-프로린 하이드로보로마이드와 3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드를 실시예 1(d)의 방법에 따라 반응시켜, (시스)-4-(4-아세틸옥시페닐티오)-1-[(3-아세틸티오)-1-옥소프로필]-L-프롤린을 얻는다.
c) (시스)-4-(4-히드록시페닐티오)-1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조 :
(시스)-4-(4-아세틸옥시페닐티오)-1-[3-(아세틸티오)-1-옥소프로필]-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 실시예 (2)의 방법에 따라 가수분해하여, (시스)-4-(4-히드록시페닐티오)-1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 48]
(시스)-4-벤질옥시-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조 :
실시예 44(a)에서의 티오페놀 대신 등량의 벤질알콜을 사용하여 실시예 44의 방법에 따라 (시스)-4-벤질옥시-1-(D-3-메르캅토-2-에틸-1-옥소프로필)-L-프롤린을 얻는다.
[시시예 49]
(트란스)-1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-3-메틸티오-D, L-플롤린의 제조
a) 1,2-탈수소프롤린, t-부틸에스테르의 제조 :
-5°내지 0℃에서 프롤린 t-부틸 에스테르 34.2g(0.20몰)을 에탄올 600ml에 녹여 교반한 용액에 새로이 제조한 t-부틸하이포크로라이트 21.7g(23.9ml 0.20몰)[유기합성, Coll. Vol.V 184(1973)]을 10분간에 걸쳐 적가한다. 첨가중 온도를 -5°내지 0℃로 유지시킨다. 첨가를 끝낸 후 용액을 이 온도에서 5분간 더 교반한다.
맹렬히 교반한 용액에 새로이 증류한 무수(CaH2) t-부탄올에 용해된 칼륨 7.8g(0.20몰)의 용액을 신속히 가하고 (약 3-5분) 첨가 종료 후 반응 혼합물의 온도를 약 18℃로 유지시켰다. 반응 용기를 냉각조로부터 꺼내어 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트(규조로)를 통해 여과하고 여액은 진공 농축시킨다. 잔사를 에테르에 녹이고 물로 수회 세척했다. 에테르 용액을 건조 및 진공 농축하여 황색 액체 31.6g을 얻는다. 히드로퀴논 미량을 가하고 불순한 생성물을 증류시켜, 1,2-탈수소프롤린, t-부틸에스테르(66%) 22.4g을 얻는다. 비점 60-62°/0.1mm.
b) 1-벤질옥시카르보닐-4,5-디히드록-1H-피롤-2-카르복실산, t-부틸에스테르의 제조 :
1,2-탈수소-프롤린 16.9g(0.1몰)을 디클로로메탄 7ml에 녹인 용액을 아르곤기류하에서 -10℃로 냉각한다. 새로이 증류한 벤질클로로포르메이트(14.2ml, 0.1몰, 비점 62-64℃(0.4mm)을 함유하고 디클로로메탄 요액 70ml를 30분에 걸쳐 적가하고 빙욕에서 30분간 더 교반한 후, 1,5-디아자비시클로-(5,4,0) 운데크-5-엔 15.22g(0.1몰)을 함유하는 디클로로메탄 용액 70ml를 20분에 걸쳐 적가한다. 냉욕을 제거한 후 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 냉각된 묽은 염산으로 2회, 포화탄산나트륨 용액으로 1회 세척한 후 용액을 진공건고하여, 담황색 유상의 1-벤질옥시카르보닐-4, 5-디히드로-1H-피롤-2-카르복실산, t-부틸에스테르 18.2g(60%)을 얻는다.
C) (트란스)-1-벤질옥시카로보닐-3-메틸티오--D, L-프롤린, t-부틸에스테르의 제조 :
1-벤질-옥시카르보닐-4,5-디히드록-1H-피롤-2-카르복실산, t-부틸에스테르 18.2g(0.06몰)을 함유하는 무수 메탄올 용액 180ml를 나트륨메톡사이드 3.24g(0.06몰)으로 처리하고 빙욕에서 냉각한다. 메탄디올을 30분에 걸쳐 서서히 위 용액에 주입하여 얻은 혼합물을 아르곤 기류하에 실온에서 하룻밤 교반한다. 묽은 초산 수용액을 용액이 약산성으로 될 때까지 가하고 아르곤을 용액에 1시간동안 주입하여 통과시킨 후 진공하에서 거의 건조시킨다 초산에틸을 가하고 용액을 포화탄산나트륨 용액으로 2회 세척하여 건조하고 용매를 진공제거하여 황색의 유상 물질 17g을 얻는다. 이 오일을 실리카겔 300g과 석유 에테르 : 에테르(4 : 1)를 사용하여 크로마토그라피를 행하여, 무색 유상 물질인 (트란스)-1-벤질-옥시카르보닐-3-메틸티오-D, L-프롤린 11.1g을 얻는다.
d) (프란스)-3-메틸티오-D, L-프롤린의 제조 :
(프란스)-1-벤질옥시카르보닐-3-메틸티오-D, L-프롤린 8.4g(0.024몰)을 4N-브롬화수소산의 초산용액 45ml로 처리하여 실온에서 1시간 교반하고 요액을 진공건조시킨다. 소량의 물을 가하고 에테르로 2회 세척한다. 수용액을 이온 교환수지 300ml를 함유하는 컬럼에 넣고 용출물이 더 이상 강산이 되지 않을 때까지 물을 통과시켰다. 생성물을 pH 6.5(수성 피리딘 혼산염)의 완충액으로 용출시키고, 닌히드린에 양성인 분획물을 한데 모아 동결 건조하여 백색의 보풀상 물질 3.4g(88%)를 얻는다. 이 물질 소량을 메탄올로부터 결정화시켜, (트란스)-3-메틸티오-D, L-프롤린을 얻는다. 융점 196-200℃(분해) (s, 192°).
분석치 : C6H11O2NS
이론치 : C, 44.70 ; H, 6.88 ; N, 8.69 ; S, 19.89
실측치 : C, 44,53 ; H, 7.10 ; N, 8.61 ; S, 19.95
e) (트란스)-1-[3-아세틸티오)-1-옥소프로필]-3-메틸티오-D, L-프롤린의 제조 :
(트란스)-3-메틸티오-D,L-프롤린 3.05g(0.019몰)을 1N-탄산나트륨 19ml에 용해하고 물 10ml로 희석한다. 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 교반하면서 3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드를 함유하는 에테르 용액 20ml를 신속히 가한다. 1N-탄산나트륨을 가햐여 pH를 8로 유지시킨다. 30분 후에 pH를 일정하게 유지시키고, 탄산나트륨 용액 45ml를 가한다. 층분리를 행하여 수층을 에테르로 1회 세척한다. 수층을 10% 아황산칼륨 용액으로 산성화시킨 후 생성물을 초산에틸로 추출하여 건조하고 용매를 진공제거하여 유상물질 52g을 얻는다. 이 물질을 용출제로서 초산에틸을 사용하여 실리카겔 150g 상에서 크로마토그라피하여, 약간 불순한 (트란스)-1-[3-(아세틸티오)-1-옥소프로필]-3-메틸티오-DL-프롤린 3.85g을 얻었다.
시료 소량을 에테르에 녹여 디시클로헥실 아민염으로 전환시키고 초산에틸로부터 재결정화하여, (트란스)-1-[3-(아세틸티오)-1-옥소프로필]-3-메틸티오-D, L,-프롤린, 디시클로헥실아민염을 얻는다. 융점 153-157℃
분석치 : C11H17O4NS(C6H11)2NH
이론치 : C, 58.44 ; H, 8.53 ; N, 5.83 ; S, 13.57
실측치 : C, 58.77 ; H, 8.57 ; N, 5.68 ; S, 13.74
f) (트란스)-1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-3-메틸티오-D,L-프롤린의 제조 :
(트란스)-1-[3-(아세틸티오)-1-옥소프로필]-3-메틸티오-D,L-프롤린 2.05g을 아르곤 기류하에서 빙욕에서 냉각하고 물 7ml 및 진한 암모니아 7ml의 냉아르곤포화 혼합물로 처리한다. 0℃에서 30분간 교반한 후 용액을 염산으로 산성화시킨 생성물을 초산에틸로 추출하여 건조하고 용매를 진공제거 후 정치하면 부분 결정화되는 물질 1.85g 이 생성된다. 에테르로 연화시켜 백색 결정성 물질 1.0g(57%)을 얻는다. 초산 에틸 (5ml)로부터 재결정 하여(트란스)-1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-3-메틸티오-D, L-프롤린, 0.85g을 얻는다. 융점 89-93℃
분석치 : C9H15O3NS2
이론치 : C, 43.5 ; H, 6.06 ; N, 5.62 ; S, 25.72
실측치 : C, 43.35 ; H, 6.27 ; N, 5.54 ; S, 25.91
[실시예 50]
(트란스)-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-3-에틸티오-D,L-프롤린의 제조
a) (트란스)-3-에틸티오-D,L-프롤린의 제조 :
메탄티올 대신 당량의 에틸 메르캅탄을 사용하는 것 외에는, 실시예 49(a)~(d)의 방법에 따라, (트란스)-3-에틸-D,L-프롤린을 얻는다.
b) (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-3-에틸티오-D, L-프롤린의 제조:
실시예 3의 방법에 따라, (트란스)-2-에틸티오-D,L-프롤린과 D-3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐 클로라이드를 반응시켜 (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-3-에틸티오-D,L-프롤린을 얻는다.
c) (트란스)-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-3-에틸티오-D,L-프롤린의 제조 :
실시예 4의 방법에 따라, (트란스)-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-3-에틸티오-D, L-프로린을 암모니아 수용액으로 가수분해하여(트란스)-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-3-에틸티오-D, L-프롤린을 얻는다.
[실시예 51]
(트란스)-1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-3-페닐티오-D,L-프롤린의 제조
메탄티올 대신 동량의 티오페놀을 사용하는 것 외에는, 실시예 49의 방법에 따라(트란스)-1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-3-페닐티오-D,L-프롤린을 얻는다.
[실시예 52]
(시스)-4-메톡시-1-(D-3-메르캅토-2-트리풀루오로메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조
a) 3-(4-메톡시벤질) 티오-2-트리플루오로메틸 프로피오닐 클로라이드의 제조 :
1-트리플루오로메틸아크릴산(3.9g)과 4-메톡시벤질티오(4.3g)의 혼합물을 100-110℃에서 1시간 교반한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 고체 물질은 시클로헥산으로부터 재결정하여3-(4-메톡시벤질) 티오-2-트리플루오로메틸 프로판산을 얻는다. 융점 72-74℃.
이 산을 염화티오닐로 처리하여 3-(4-메톡시벤질)티오-2-트리플루오로메틸프로피오닐 클로라이드를 얻는다.
b) (시스-4-메톡시-1-[D-3-(4-메톡시벤질) 티오-2-트리플루오로메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린의 제조 :
3-(4-메톡시벤질) 티오-2-트리플루오로메틸프로피오닐 클로라이드를 (시스)-4-메톡시-L-프롤린과 반응시켜, (시스)-4-메톡시-1[D-3-(4-메톡시벤질)티오-2-트리플루오로메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린을 얻는다.
c) (시스)-4-메톡시-1-(D-3-메르캅토-2-트리플루오로메틸-1-옥소프로필-L-프로린의 제조 :
(시스)-4-메톡시-1-[D-3-(4-메톡시벤질) 티오-2-트리플루오로메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린을 트리플루오로초산 및 아니솔과 함께 혼합하고 질소 기류하에서 교반한다. 용매를 진공제거하여 잔사 상의(시스)-4-메톡시-1-(D-3-메르캅토-2-트리플루오로메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린을 얻는다
[실시예 53]
(트란스)-4-메톡시-1-(D-3-메르캅토-2-트리플루오로메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조
시스 이성체 대신(트란스)-4-메톡시-L-프롤린을 사용하는 것 외에는, 실시예 52의 방법에 따라 (트란스)-4-메톡시-1-(D-3-메르캅토-2-트리플루오로메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 54]
(트란스)-4-네톡시-1-(D-3-메르캅토-2-트리플루오로메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조
a) 3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로피오닐 클로라이드의 제조
티올초산과2-(트리플루오로메틸) 아크릴산의 혼합물을 증기욕 상에서 1시간 가열하고 실온에서 18시간동안 저장한다. 반응 혼합물을 진공 증류하여 3-아세틸티오-2-트리플루오로 메틸프로판산을 얻는다.
이 산을 염화티오닐로 처리하여 3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로피오닐 클로라이드를 얻는다.
b) (트란스)-4-에톡시-1-[D-3-(아세틸티오)-2-트리플루오로메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린의 제조 :
실시예 3의 방법에 따라, 3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로피오닐 클로라이드를 트란스-4-에톡시-L-프롤린과 반응시켜 (트란스)-4-에톡시-1-[D-3-(아세틸티오)-2-트리플루오로메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린을 얻는다.
c) (트란스)-4-에톡시-1-(D-3-메르캅토-2-트리플루오로메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 제조 :
실시예 4의 방법에 따라, (트란스)-4-에톡시-1-[D-3-(아세틸티오)-2-트리플루오로메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린을 암모니아 수용액으로 처리하여, (트란스)-4-에톡시-1-(D-3-메르캅토-2-트리플루오로메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린을 얻는다.
[실시예 55]
1-(D-3-메르캅토-1-옥소프로필)-트란스-4-메톡시-L-프롤린, 나트륨염 100mg을 함유하는 정제 1000정을 아래의 성분들로부터 제조한다.
1-(D-3-메르캅토-1-옥소프로필)-
트란스-4-메톡시-L-프롤린, 나트륨염 100g
옥수수전분 20g
젤라틴 7.5g
아비셀(미세결정성 셀룰로오즈) 25g
스테아린산 마그네슘 2.5g
위 1-(D-3-메르캅토-1-옥소프로필)-트란스-4-메톡시-L-프롤린 염과 옥수수 전분을 젤라틴 수용액으로 혼합한다. 이 혼합물을 건조하고 미세하게 분말화시킨다. 아비셀과 스테아린산마그네슘을 혼합하여 과립화시키고 압착하여 활성성분 100mg을 함유하는 정제 1000정을 얻는다.
[실시예 56]
실시예 55의 방법에 따라, 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-트란스-4-메톡시-L-프롤린 200mg을 함유하는 정제를 제조한다.
[실시예 57]
1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)시스-4-메톡시-L-프롤린, 나트륨염 200mg을 함유하는 정제 1000정을 아래의 성분들로부터 제조한다.
1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)
-시스-4-메톡시-L-프롤린, 나트륨염 50g
유 당 25g
아비셀 38g
옥수수전분 15g
스테아린산마그네슘 2g
위 1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-메톡시-L-프롤린, 나트륨염, 유당 및 아비셀을 혼합한 다음, 옥수수전분과 혼화시킨다. 스테아린산마그네슘을 가한다. 건조 혼합물을 각각 활성 성분50mg 씩을 함유하는 130g 정제 1000정을 압착시킨다. 정제를 황색 #6을 함유하는 진홍색의 메로셀 E(Mithocel) 15용액(메틸셀룰로우즈)으로 피복한다.
[실시예 58]
1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-시스-4-메톡시-L-프로린, 나트륨염을 함유하는 #1젤라틴 캡슐에 아래 성분의 혼합물을 충전시킨다.
1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)
-시스-4-메톡시-L-프롤린, 나트륨염 100mg
스테아린산마그네슘 7mg
USP 유당 193mg
[실시예 59]
주사 용액을 아래와 같이 제조한다.
(트란스)-4-메톡시-1-(D-3-메르캅토
-2-메틸-옥소프로필)-L-프롤린 500g
메틸파라벤 5g
프로필파라벤 1g
염화나트륨 25g
주사용 증류수 총 5ℓ까지
활성 성분, 방부제, 여화나트륨을 주사용 증류수 3ℓ에 용해하고 총용량을 5ℓ로 한다. 용액을 멸균주사기로 여과하고 멸균한 후 미리 멸균한 바이알에 채운 후 멸균한 고무마게로 밀봉한다. 각 바이알은 용액 5ml를 함유하며 용액 1ml에는 활성 성분 100mg가 함유된다.
각 실시예의 생성물도 실시예 55-59에 기재한 것과 유사한 방법으로 제제할 수 있다.
Claims (1)
- 하기 구조식(Ⅱ)의 프롤린 화합물을 하기 구조식(Ⅲ)의 산 또는 그의 기능성 유도체와 커플링 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 치환프롤린의 메르캅토아실 유도체의 제조 방법.
상기 각 식에 있어서, X는 산소 또는 황,' R는 수소 또는 저급 알킬, R1는 저급 알킬, 저급 알케닐, 페닐, 치환 페닐, 페닐-저급 알킬렌, 또는 치환 페닐-저급 알킬렌, R2와 R3은 각각 수소, 저급 알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되며, R4는 수소 또는이며, R5는 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬렌, n은 0,1 또는 2 이고, X-R1은 프롤린환의 3 또는 4 위치에 있다.
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|---|---|---|---|
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