NL193374C - Anti-hypertensieve mercaptoacylderivaten van gesubstitueerde prolinen en farmaceutische preparaten. - Google Patents
Anti-hypertensieve mercaptoacylderivaten van gesubstitueerde prolinen en farmaceutische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193374C NL193374C NL7906120A NL7906120A NL193374C NL 193374 C NL193374 C NL 193374C NL 7906120 A NL7906120 A NL 7906120A NL 7906120 A NL7906120 A NL 7906120A NL 193374 C NL193374 C NL 193374C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- proline
- oxopropyl
- methyl
- cis
- mercapto
- Prior art date
Links
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 title claims description 10
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title claims description 4
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Chemical class 0.000 title description 2
- -1 4-F -phenyl Chemical group 0.000 claims description 192
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 184
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 82
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- OAOSKXATXOABJJ-HTRCEHHLSA-N (2R,3R)-3-methyl-1-(3-sulfanylpropanoyl)pyrrolidine-2-carbothioic S-acid Chemical compound SCCC(=O)N1[C@@H](C(=S)O)[C@@H](CC1)C OAOSKXATXOABJJ-HTRCEHHLSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 description 86
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 22
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 11
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RNXKXUOGQKYKTH-WHFBIAKZSA-N (2s,4s)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 RNXKXUOGQKYKTH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UNUDUTMFKRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanethioyl chloride Chemical compound CC(=O)CCC(Cl)=S UNUDUTMFKRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UGCIENQXZWUFRM-GMSGAONNSA-N (2R,3R)-1-(3-acetylsulfanylpropanoyl)-3-methylpyrrolidine-2-carbothioic S-acid Chemical compound C(C)(=O)SCCC(=O)N1[C@@H](C(=S)O)[C@@H](CC1)C UGCIENQXZWUFRM-GMSGAONNSA-N 0.000 description 4
- RNXKXUOGQKYKTH-UHNVWZDZSA-N (2s,4r)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 RNXKXUOGQKYKTH-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 4
- PSPOEQSCJVBCDR-UHFFFAOYSA-N 3-oxobutanethioyl chloride Chemical compound CC(=O)CC(Cl)=S PSPOEQSCJVBCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229960005113 oxaceprol Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ANUPMJRYMWYUEK-ZYHUDNBSSA-N (2R,3R)-3-methyl-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carbothioic S-acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@@H](C(=S)O)[C@@H](CC1)C ANUPMJRYMWYUEK-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 3
- JREMHUJYFXNYSW-UHFFFAOYSA-N s-(2-carbonochloridoyl-3,3,3-trifluoropropyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCC(C(Cl)=O)C(F)(F)F JREMHUJYFXNYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JMAXYNGGIHCBIV-RFZPGFLSSA-N (2R,3R)-3-methylpyrrolidine-2-carbothioic S-acid Chemical compound C[C@H]1[C@@H](NCC1)C(=S)O JMAXYNGGIHCBIV-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 2
- PTLAFRUVMFBGQJ-WCQYABFASA-N (2R,3S)-3-phenyl-1-(3-sulfanylpropanoyl)pyrrolidine-2-carbothioic S-acid Chemical compound SCCC(=O)N1[C@@H](C(=S)O)[C@@H](CC1)C1=CC=CC=C1 PTLAFRUVMFBGQJ-WCQYABFASA-N 0.000 description 2
- RNXKXUOGQKYKTH-CRCLSJGQSA-N (2r,4s)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1CN[C@@H](C(O)=O)C1 RNXKXUOGQKYKTH-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 2
- PPPXLMNSWBPFSH-RYUDHWBXSA-N (2s,4s)-4-(4-methoxyphenoxy)-1-(2-sulfanylacetyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1O[C@@H]1CN(C(=O)CS)[C@H](C(O)=O)C1 PPPXLMNSWBPFSH-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- GTDQYMIWLYNGGT-UHFFFAOYSA-N 1-O-benzyl 5-O-tert-butyl 2,3-dihydropyrrole-1,5-dicarboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C=1N(CCC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GTDQYMIWLYNGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- MOEDDXVKEINTQF-BYPYZUCNSA-N (2s)-1-sulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S MOEDDXVKEINTQF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RPLLCMZOIFOBIF-NSHDSACASA-N (2s)-4-oxo-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RPLLCMZOIFOBIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NVQQVSZPBANGFD-UWVGGRQHSA-N (2s,4s)-4-(4-fluorophenoxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]1OC1=CC=C(F)C=C1 NVQQVSZPBANGFD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WWVCWLBEARZMAH-QWRGUYRKSA-N (2s,4s)-4-hydroxy-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVCWLBEARZMAH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KZLPQCNSZCKHAI-WHFBIAKZSA-N (2s,4s)-4-methylsulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CS[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 KZLPQCNSZCKHAI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BGXFYNDXRSLDAH-UHFFFAOYSA-N (4-sulfanylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(S)C=C1 BGXFYNDXRSLDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-3-sulfanylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound SCC(C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXPPHHVXTHLXCU-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonyl-2,3-dihydropyrrole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YXPPHHVXTHLXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CALGIEBSJLYYOS-UHFFFAOYSA-N 2-(acetylsulfanylmethyl)-3,3,3-trifluoropropanoic acid Chemical compound CC(=O)SCC(C(O)=O)C(F)(F)F CALGIEBSJLYYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSRKCIBHNJFHA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C(F)(F)F VLSRKCIBHNJFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZGBVRKSXMCBPV-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanylmethyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CSCC(C(O)=O)C(F)(F)F)C=C1 GZGBVRKSXMCBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCURCOWZQJIUGR-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S)=C1 SCURCOWZQJIUGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCAYPPFBOJCRPN-UHFFFAOYSA-N 3-benzoylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 BCAYPPFBOJCRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC(S)=C1 WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTDMTZBNYGUNX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzyl alcohol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C=C1 KMTDMTZBNYGUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNANKDXVBMDKE-UHFFFAOYSA-N 5-bromopent-1-ene Chemical compound BrCCCC=C LPNANKDXVBMDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFIKVWAAMKFQE-UHFFFAOYSA-N 5-chloropent-1-yne Chemical compound ClCCCC#C UXFIKVWAAMKFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYLDJKGHDNEMOP-UHFFFAOYSA-N 5-oxohexanethioyl chloride Chemical compound CC(=O)CCCC(Cl)=S UYLDJKGHDNEMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100231507 Caenorhabditis elegans ceh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=NC=C1 GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- MJZHAVYNYFDSMZ-UHFFFAOYSA-N s-(3-chloro-2-methyl-3-oxopropyl) benzenecarbothioate Chemical compound ClC(=O)C(C)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 MJZHAVYNYFDSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUDPWTHDXSOXDX-UHFFFAOYSA-N s-(3-chloro-2-methyl-3-oxopropyl) ethanethioate Chemical compound ClC(=O)C(C)CSC(C)=O LUDPWTHDXSOXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOLUCUQNAZTKMN-UHFFFAOYSA-N s-(3-chloropropyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCCCCl IOLUCUQNAZTKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-NJFSPNSNSA-N silver-110 Chemical compound [110Ag] BQCADISMDOOEFD-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N trans-4-Hydroxy-L-proline Natural products O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IUYQGCFVSA-N trans-4-hydroxy-D-proline Chemical compound O[C@@H]1CN[C@@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
1 193374
Anti-hypertensieve mercaptoacylderivaten van gesubstitueerde prolinen en farmaceutische preparaten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op anti-hypertensieve mercaptoacylderivaten van gesubsti-5 tueerde prolinen met formule 1 van het formuleblad of basische zouten daarvan, waarin: R = H, CH3, R2 = H, CH3, R3 = H, CH3, C2H5, R4 = H, COR5, 10 R5 = CH3, fenyl, benzyl, n = 0, 1,2.
Dergelijke verbindingen zijn bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 7701457 die betrekking heeft op een werkwijze voor de bereiding van prolinederivaten met formule 1 en verwante verbindingen met een 4- of 6-ring in plaats van de praline 5-ring waarin de groep -X-R1 een hydroxylgroep voorstelt. De verbindingen 15 volgens NI-A-7701457 remmen de omzetting van het decapeptide angiotensine I in angiotensine II en zijn daarom bruikbaar voor het verlagen van met angiontensine in verband staande hypertensie.
Gevonden zijn nu nieuwe verbindingen met formule 1 waarin X een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt en R, een nader te omschrijven betekenis heeft, die onverwacht een hogere therapeutische activiteit hebben dan de verbindingen van de stand der techniek waarin de groep -X-R, hydroxy is.
20 Aldus voorziet de uitvinding in verbindingen als in de aanhef omschreven, met het kenmerk, dat de groep -X-R, zich op de 3- of 4-plaats van de prolinering bevindt, x = o, s, R, = CH3, C2Hs, C3H7, C5H9, C5H7, allyl, propargyl, fenyl, 3-CH3S-fenyl, 3-CF3-fenyl, 4-F-fenyl, 4-CI-fenyl, 4-OH-fenyl, 4-CH30-fenyl, benzyl, 4-CH3-benzyl, fenethyl.
25 De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens de uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en één of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers of excipiënten bevat.
Het sterretje in formule 1 geeft een asymmetrisch centrum weer, dat aanwezig is in de prolinekern. Natuurlijk kan een aanvullend asymmetrisch centrum aanwezig zijn in de mercapto zijketen afhankelijk van 30 de substituenten R2 en R3. De producten met formule 1 bestaan derhalve in stereoisomere vormen of als racemische mengsels daarvan. Deze vallen allen binnen het kader van de uitvinding. De hieronder beschreven synthese kan gebruikmaken van het racemaat of één van de enantiomeren als uitgangsmaterialen. Wanneer het racemische uitgangsmateriaal wordt gebruikt bij de synthese, kunnen de in het eindproduct verkregen stereoisomeren met gebruikelijke chromatografische of gefractioneerde kristallisatie-35 methoden worden gescheiden. De X-R,-groep geeft ook aanleiding tot cis-transisomerie.
Bij voorkeur is het asymmetrisch centrum in de prolinering in de R-configuratie en wanneer er een asymmetrisch centrum in de mercaptoacylzijketen zit is dat in de D-configuratie.
De grootste voorkeur onder de bovengenoemde verbindingen gaat uit naar die verbindingen waarin X zuurstof is, R, een methyl of ethylgroep is, in het bijzonder een methylgroep, n gelijk is aan 1, R2 waterstof 40 of een methylgroep is, in het bijzonder een methylgroep, R3 waterstof is, R4 waterstof is en de -XR,-groep op de 4-plaats in de prolinekern zit, in het bijzonder waarin de -XR,-groep de cis-configuratie bezit.
De ethers en thioethers met formule 1 worden verkregen door het ether of thioetherproline met formule 2 te koppelen met een zuur of een chemische equivalent daarvan met formule 3, waarin R4' waterstof of een groep R5-CO- is, waardoor het product met formule 4 wordt verkregen. Deze reactie kan worden uitgevoerd 45 in aanwezigheid van een koppelingsmiddel zoals dicyclohexylcarbodiimide, of het zuur kan worden geactiveerd door vorming van het gemengde zuuranhydride, het symmetrische zuuranhydride, het zuurhalogenide, een actieve ester of het gebruik van Woodward reagens K, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinoline. Bij voorkeur laat men het zuurhalogenide, in het bijzonder het zuurchioride, met formule 3 reageren met het zuur met formule 2.
50 De esterverbindingen met formule 4, d.w.z. waarin R een alkylgroep is, kunnen worden omgezet in het vrije zuur, d.w.z. waarin R waterstof is, volgens gebruikelijke methoden. Wanneer b.v. R een tert.butylgroep is, levert behandeling met trifluorazijnzuur en anisol het vrije zuur.
Het product met formule 4 wordt bij voorkeur geïsoleerd en gezuiverd door omkristalliseren, b.v. door vormen van het dicyclohexylaminezout en daarna omzetten van het zout in de vrije zuurvorm door 55 behandeling met een waterige oplossing van een zuur, zoals kaliumzuursulfaat.
Het product met formule 4 dat de acylgroep R5-CO- bevat (formule 4a), kan worden omgezet in de producten met formule 1, waarin R4 waterstof is, door gebruikelijke hydrolyse of door ammonolyse.
193374 2
De producten met formule 1, waarin R4 een groep met formule 13a, worden verkregen door rechtstreeks oxyderen met jood van een product met formule 1, waarin R4 waterstof is.
Verbindingen met formule 1, waarin R methyl is, kunnen worden verkregen uit carbonzuurverbindingen, d.w.z. waarin R waterstof is, door gebruikelijke veresteringsmethoden, b.v. door verestering met een 5 diazomethaan.
De prolinereactiedeelnemers met formule 2 kunnen op verschillende wijzen worden bereid. Een hydroxy of mercaptoproline met formule 5 wordt b.v. geacyleerd met een acyleringsmiddel, zoals azijnzuuranhydride, acetylchloride, propionzuuranhydride, boterzuuranhydride, benzylchloorformiaat, teneinde het stikstofatoom te beschermen. De Rugroep wordt dan ingevoerd door reactie van de aan het stikstofatoom beschermde 10 vorm van de verbinding met formule 5 met een halogenide, R^hal, waarin hal een halogeen voorstelt, bij voorkeur jood, in aanwezigheid van zilveroxyde, natriumhydride of natriumhydroxyde, teneinde het tussenproduct met formule 6 te verkrijgen. Alkalische hydrolyse van het tussenproduct met formule 6 met een base, zoals bariumhydroxyde, natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde levert eerst het vrije zuur (COOH) en daarna levert hydrolyse met een mineraal zuur, zoals zwavelzuur, het uitgangsmateriaal met formule 2.
15 Een andere methode voor het bereiden van de prolinereactiedeelnemers met formule 2 bestaat uit het behandelen van de aan het stikstofatoom beschermde tosyloxyprolineester, bij voorkeur de methylester met formule 7, met het natriumzout met formule 8, waardoor het tussenproduct met formule 9 wordt verkregen.
In formule 7 staat het symbool Ts voor een tosylgroep en de stikstofbeschermende groep is bij voorkeur een benzoxycarbonylgroep, of een andere gewoonlijk gebruikte acylbeschermingsgroep. Bij deze reactie is, 20 wanneer de tosylaatgroep in de cis-configuratie is, de XR,-groep in de transconfiguratie, en wanneer de tosyloxygroep in de transconfiguratie is, is de XR^groep in de cis-configuratie. Het tussenproduct met formule 9 wordt dan behandeld teneinde de alkylestergroep te verwijderen en wordt daarna tot reactie gebracht met broomwaterstof waardoor het HBr-zout van de proline reactiedeelnemer met formule 2 wordt verkregen, dat gekoppeld kan worden met het zuur, bij voorkeur het zuurchloride, met formule 3.
25 De proline uitgangsmaterialen met formule 2, waarin X zwavel is en de XR^groep op de 3-plaats in de prolinekern gebonden zit, kunnen ook worden verkregen door een 1,2-dehydroprolineester, bij voorkeur de tert.butylester, met formule 10, te behandelen met een acyleringsmiddel, zoals benzylchloorformiaat, of acetylchloride, waardoor de 4,5-dehydroverbinding met formule 11 wordt verkregen, die men daarna laat reageren met het mercaptan R^SH, waardoor de verbinding met formule 12 wordt verkregen, waarin de 30 -S-R.,-substituent in de transconfiguratie is. De stikstofbeschermende en alkylgroepen worden dan verwijderd, waardoor het gewenste uitgangsmateriaal wordt verkregen.
De prolineuitgangsmaterialen met formule 2, waarin R, een fenyl, gesubstitueerde fenyl, fenyl-korte keten alkyleen of gesubstitueerde fenyl-korte keten alkyleengroep is, kunnen ook worden verkregen door de benzylester van het aan de stikstofbeschermende proline met formule 5 te behandelen met de alcohol 35 R,-OH in aanwezigheid van trifenylfosfine en diëthylazodicarboxylaat volgens de methode van Bittner c.s., Chemistry and Industry, 15 maart 1975, blz. 281. Verwijdering van de stikstofbeschermingsgroep en de benzylestergroep levert het uitgangsmateriaal met formule 2.
Ook wordt verwezen naar de onderstaande publicaties voor aanvullende toelichtende informatie wat betreft de bereiding van uitgangsmaterialen en tussenproducten: Amerikaanse octrooischriften NL-A 40 7701457 (inmiddels NL-C 168509), Neuberger, J. Chem. Soc., 1945, blz. 429-432, Patchett c.s., J. Amer. Chem. Soc. 79, blz. 185-192 (1957), Baer c.s., Can. J. Biochem en Physiol., 37, blz. 583-587 (1959), Sheehan c.s. J. Amer. Chem. Soc., 85, blz. 3863-3865 (1963); Magerlein, J. Med. Chem., 10, blz. 1161-1163 (1967). De daarin beschreven methoden kunnen worden gebruikt als algemene methoden voor de synthesen en stereoomzetting van verbindingen die bruikbaar zijn bij de uitvinding volgens deze 45 aanvrage.
Aanvullende experimentele bijzonderheden kunnen in de voorbeelden die voorkeursuitvoeringsvormen zijn en ook dienen als model voor de bereiding van andere leden van de groep.
De verbindingen volgens de uitvinding vormen basische zouten met verschillende anorganische of organische basen. Het zoutvormende ion dat is afgeleid van dergelijke basen kan een metaalion zijn, b.v.
50 aluminium, alkalimetaalionen, zoals natrium of kalium, aardalkalimetaalionen, zoals calcium of magnesium, of een aminezoution, waarvan een aantal voor dit doel bekend is, b.v. aralkylaminen, zoals dibenzylamine, Ν,Ν-dibenzylethyleendiamine, en korte keten alkylaminen, zoals methylamine, tertbutylamine, procaïne, korte keten alkyl-piperidinen, zoals N-ethylpiperidine, cycloalkylaminen, zoals cyclohexylamine of dicyclo-hexylamine, 1-adamantaanamine, benzathine of zouten afgeleid van aminozuren zoals arginine en lysine.
55 De fysiologisch aanvaardbare zouten, zoals de natrium of kaliumzouten, kunnen in geneesmiddelen worden gebruikt, zoals hieronder beschreven, en verdienen de voorkeur. Deze en andere zouten die niet noodzakelijkerwijze fysiologisch aanvaardbaar behoeven te zijn, zijn bruikbaar voor het isoleren of zuiveren van een 3 193374 product dat aanvaardbaar is voor de hieronder beschreven doeleinden, zoals toegelicht aan de hand van het dicyclohexylaminezout en het cyclohexylaminezout in de voorbeelden. De zouten worden gevormd door de zuurvorm van de verbinding te laten reageren met een equivalent van de base die het gewenste basische ion verschaft in een medium waarin het zout neerslaat of in een waterig medium gevolgd door 5 lyofiliseren. De vrije zuurvorm kan worden verkregen uit het zout door gebruikelijke neutraliserings-technïeken, b.v. met kaliumbisulfaat of zoutzuur.
De verbindingen volgens de uitvinding verhinderen de omzetting van het decapeptide angiotensine I in angiotensine II en zijn derhalve bruikbaar voor het verminderen of verlichten van hypertensie. De verbindingen volgens de uitvinding grijpen in in de renine angiotensinogeen angiotensine I angiotensine II 10 omzettingsreeks doordat ze verhinderen dat angiotensine enzymen omzet en de vorming van de pressorstof angiotensine II vermindert of uitsluit. Derhalve wordt door toediening van een hypertensief werkzame hoeveelheid van een preparaat dat één of een combinatie van verbindingen met formule 1 of fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan bevat, hypertensie bij de zoogdiersoorten die daaraan leiden, vermindert of verlicht.
15 Een enkele dosis of bij voorkeur twee tot vier onderverdeelde dagelijkse doses, toegediend op een basis van 0,1-100 mg/kg/dag, bij voorkeur 1-50 mg/kg/dag, is geschikt om de bloeddruk te verlagen, zoals blijkt uit de diermodelproeven als beschreven door S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh en B. Ruben, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 143, 483-487 (1973). De verbinding wordt bij voorkeur oraal toegediend, maar parenterale wegen, zoals subcutaan, intramusculair, intraveneus of intraperitoneaal, kunnen eveneens 20 worden gebruikt.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt om een verlaging van de bloeddruk te bewerkstelligen door ze te formuleren tot preparaten, zoals tabletten, capsules of elixers voor orale toediening of in steriele oplossingen of suspensies voor parenterale toediening. 10-500 mg van een verbinding of mengsel van verbindingen met formule 1 of fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, wordt 25 samengesteld met een fysiologisch aanvaardbare drager, excipient, bindmiddel, conserveringsmiddel, stabilisator, aromatiseringsmiddel, in een eenheidsdoseringsvorm zoals verlangd wordt volgens de aanvaarde farmaceutische praktijk. De hoeveelheid actieve verbinding in deze preparaten is zodanig, dat de geschikte dosering in een aangegeven traject wordt verkregen.
Voorbeelden van de toevoegsels die in tabletten, capsules en dergelijke kunnen worden opgenomen zijn 30 de volgende: een bindmiddel, zoals tragacanth-gom, acacia, maïszetmeel of gelatine; een excipient, zoals dicalciumfosfaat of micro-kristallijne cellulose, een splijtmiddel, zoals maïszetmeel, aardappelzetmeel, alginezuur; een smeermiddel, zoals magnesiumstearaat; een zoetmiddel, zoals sucrose, lactose of saccharine; een aromatiseringsmiddel zoals pepermunt, wintergroenolie of kersen. Wanneer de doserings-eenheidsvorm een capsule is kan deze naast de hierboven genoemde materialen een vloeibare drager 35 bevatten, zoals een vette olie. Verschillende andere materialen kunnen als bekleding aanwezig zijn of om op andere wijze de fysische vorm van de doseringseenheid te wijzigen. Tabletten kunnen b.v. worden bekleed met schellac en/of suiker. Een stroop of elixer kan de actieve verbinding, saccharose als zoetmiddel, methyl- of propylparaben als conserveringsmiddel, een kleurstof en een aromatiseringsmiddel, zoals kersen of sinaasappelsmaak, bevatten.
40 Steriele preparaten voor injectie kunnen worden geformuleerd volgens gebruikelijke farmaceutische praktijk door de actieve verbinding op te lossen of te suspenderen in een drager, zoals water voor injectie, een natuurlijk voorkomende plantaardige olie, zoals sesamolie, kokosnootolie, aardnootolie of katoen-zaadolie.
De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding en zijn voorkeurs-45 uitvoeringsvormen. Met ether is dimethylether bedoeld. Alle temperaturen zijn in °C
Voorbeeld I
1 -(3-acetylthio-1 -oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-proline a. N -acetyl-trans-4-hyd roxy-L-proline 50 Een geroerde suspensie van 26,2 g (0,2 mol) trans-4-hydroxy-L-proline in 400 ml azijnzuur wordt behandeld met 26 ml azijnzuuranhydride. De vaste stof lost na 2 uur roeren bij kamertemperatuur geleidelijk op. De oplossing wordt overgebracht in een 2 I kolf en het oplosmiddel wordt verwijderd aan een roterende verdamper bij een badtemperatuur van 45°C. Het stroperige residu (57,5 g) wordt verdund met 100 ml ether waardoor een kristallijne vaste stof wordt verkregen. Na afkoelen gedurende de nacht wordt de vaste stof 55 afgefiltreerd, gewassen met koude ether en gedroogd in een exsicator. Dit materiaal (35,7 g) wordt verpoederd en gesuspendeerd in 100 ml ether, afgekoeld en afgefiltreerd, waardoor 33,8 g (98%) N-acetyl-trans-4-hydroxy-L-proline, smpt. 128-131°, worden verkregen. Omkristalliseren van 0,5 g van dit materiaal 193374 4 uit 5 ml acetonitril levert 0,45 g kleurloze vaste stof met smpt. 130-132°; [α]ρ5-92° (c, 1% in EtOH).
b. methylester van N-acetyl-trans-4-methoxy-L-proline
Een mengsel van 30,0 g (0,17 mol) N-acetyl-trans-4-hydroxy-L-proline en 130 g zilveroxyde wordt in een mortier verpoederd en dit innige mengsel wordt in een 1 I kolf gebracht waarin zich 300 ml aceton bevinden.
5 De brij wordt geroerd, in porties behandeld met 130 ml methyljodide en de temperatuur wordt beneden 40° gehouden door koelen met een koud waterbad. Na 7 uur roeren laat men het mengsel een nacht lang staan. De vaste stof wordt afgefiltreerd, goed gewassen met aceton en het filtraat wordt geconcentreerd op een roterende verdamper waardoor 38,3 g stroperig residu worden verkregen. Dit laatste wordt opnieuw opgelost in 350 ml aceton en opnieuw behandeld met 130 g zilveroxyde en 130 ml methyljodide waardoor 10 41 g residu worden verkregen. Dit laatste wordt gedestilleerd, waardoor 32,2 g destillaat met kpt. 130-140° (0,3 mm) worden verkregen. Na digereren in 30 ml cyclohexaan en afkoelen wordt de vrijwel kleurloze vaste stof N-acetyl-trans-4-methoxy-L-prolinemethylester (31,4 g) met smpt. 71-75° verkregen. Omkristalliseren uit 31 ml ethylacetaat levert 25,1 g (66%) kleurloze vaste stof met smpt. 76-77°, [a]ff-83° (c, 1% in EtOH).
c. trans-4-methoxy-L-proline 15 Aan een geroerde oplossing van 27,0 g (0,085 mol) bariumhydroxyde. 8H20 in 525 ml water (ongeveer 3,3 n) worden 11,0 g (0,05 mol) N-acetyl-trans-4-methoxy-L-proline methylester toegevoegd. De verkregen oplossing wordt 3 uur bij 18-20° geroerd, afgekoeld en behandeld met verdund zwavelzuur (8,8 g geconcentreerd zwavelzuur in 20 ml water). De zure suspensie laat men een nacht lang staan. Het mengsel wordt afgefiltreerd door een dikke laag Celite (handelsnaam) waardoor een "melkachtig” filtraat wordt 20 verkregen. Dit laatste wordt geconcentreerd op een roterende verdamper bij 50° met behulp van een hoogvacuümpomp waardoor een melkachtig residu wordt verkregen dat 121 g weegt. Dit materiaal wordt behandeld met verdund zwavelzuur (19,0 g geconcentreerd zwavelzuur en 75 ml water) en het verkregen mengsel wordt 3 uur onder terugvloeiing geroerd. Na afkoelen tot 30° werd het mengsel in gedeelten behandeld met 48 g bariumhydroxyde. 8H20 en de pH wordt daarna ingesteld van 6,0 op 4,0 met verdund 25 zwavelzuur. Na een nacht lang staan wordt het mengsel afgefiltreerd door een dikke laag Celite. Het melkachtige filtraat wordt geconcentreerd zoals hierboven beschreven waardoor 50 g kleurloos droog residu worden verkregen. Dit laatste wordt gedigereerd met 200 ml wearme chloroform en gefiltreerd door een bed Celite teneinde het bariumsulfaat te verwijderen. Het ietwat troebele filtraat wordt geconcentreerd op een roterende verdamper waardoor een gelatineus materiaal (17,7 g) wordt verkregen, dat wordt gesuspendeerd 30 in 100 ml ether en wordt gefiltreerd, waardoor 7,5 g (94%) van een vrijwel kleurloze vaste stof met smpt. 185-190° (ont.) worden verkregen. Dit materiaal wordt gesuspendeerd in 30 ml warme acetonitril, afgekoeld en gefiltreerd, waardoor 4,0 g (50%) van een kleurloze vaste stof, trans-4-methoxy-L-proline met smpt. 209-211° (ontl.); [a]^5-75° (c, 1% in EtOH) worden verkregen.
d. 1 -(3-acetylthio-1 -oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-proline 35 Een oplossing van 3,5 g (0,024 mol) trans-4-methoxy-L-proline in 50 ml water wordt geroerd, gekoeld tot 5° en 3 g natriumcarbonaat worden toegevoegd. Dit mengsel wordt behandeld met een oplossing van 4,0 g (0,024 mol) 3-acetylthiopropionylchloride in 5 ml ether in het verloop van 10 min. met intermitterende toevoeging van 3 g natriumcarbonaat om de pH op omstreeks 8,0 te houden. Het mengsel wordt in het ijsbad gedurende nog 1 uur geroerd, 25 ml water worden toegevoegd en daarna een oplossing van 5 ml 40 geconcentreerd zoutzuur in 25 ml water (C02-ontwikkeling). De sterk zure oplossing werd verzadigd met natriumchloride en geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat (4x). De organische fasen worden gecombineerd, gedroogd (MgS04), gefiltreerd en het oplosmiddel wordt verdampt waardoor 6,0 g (90%) kleurloze stroperige 1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-proline worden verkregen. Dit zuur wordt opgelost in 25 ml ethylacetaat en behandeld met 4,7 g dicyclohexylamine, waardoor een oplossing wordt verkregen 45 die snel een vaste massa wordt. Een aanvullende 15 ml ethylacetaat worden toegevoegd en het mengsel wordt gedigereerd op een stoombad, afgekoeld en gefiltreerd, waardoor 8,7 g van het dicyclohexylamine-zout met smpt. 170-172° worden verkregen. Na omkristalliseren uit 60 ml acetonitril weegt de kleurloze vaste stof 8,3 g (75%) met smpt. 171-173°; [a]|?-35° (c, 1% in EtOH).
Het dicyclohexylaminezout wordt omgezet in 1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-proline door 50 8,0 g te suspenderen in 60 ml ethylacetaat, gekoeld op een ijsband, en in gedeelten behandeling met 60 ml 10%-ig kaliumbisulfaat. De heldere lagen worden afgescheiden en het waterige gedeelte wordt geëxtraheerd met 60 ml ethylacetaat (2x). De organische fasen worden gecombineerd, gedroogd (MgS04), afgefiltreerd en het oplosmiddel wordt ingedampt, waardoor 4,6 g (80%) kleurloze stof worden verkregen.
55 Voorbeeld II
1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-proline
Aan het 1 -(3-acetylthio-1 -oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-proline als verkregen in voorbeeld I (4,6 g) (0,017 5 193374 mol) wordt een koude oplossing toegevoegd van 9 ml geconcentreerde ammoniak in 22 ml water. De base lost in omstreeks 30 min. op en de verkregen oplossing laat men (onder een Argondeken) gedurende 2 uur bij kamertemperatuur staan. Deze oplossing wordt afgekoeld, geëxtraheerd met 25 ml ethylacetaat (2x) en het ethylacetaatextract wordt weggeworpen. De oplossing wordt opnieuw afgedekt met 25 ml ethylacetaat 5 en aangezuurd met 17 ml 1:1 zoutzuur. Het mengsel wordt geschud, afgescheiden en de waterige fase wordt geëxtraheerd met 25 ml ethylacetaat (3x). De organische fasen worden gecombineerd, gedroogd (MgSOJ, gefiltreerd en het oplosmiddel wordt op de roterende verdamper verwijderd, waardoor 2,3 g (59%) kleurloze stroop, 1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-proline worden verkregen met [α]ο5-60° (c, 1% in EtOH); Rf 0,49 (MeOH op siliciumdioxydegel, zichtbaar gemaakt met nitroprussidereagens).
10 Anal. Ber. voor C9H15N04S . 1/4H20; C 45,46; H, 6,57; N 5,87; S 14,38.
Gev.: C 45,42; H 6,78; N 5,96; S 13,27.
Een aanvullende 1,1 g van het product (totaal 3,4 g, 87%) wordt verkregen door de waterige fase te verzadigen met natriumchloride en te extraheren met 25 ml ethylacetaat (2x).
Het natriumzout wordt gevormd door de stroop te behandelen met waterig natriumbicarbonaat en te 15 vriesdrogen.
Voorbeeld III
(trans)-1-[D-3-(acety!thio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-methoxy-L-proline
Een oplossing van 4,3 g (0,029 mol) trans-4-methoxy-L-proline in 50 ml water wordt geroerd, gekoeld tot 20 5° en 3 g natriumcarbonaat worden toegevoegd. Deze oplossing wordt behandeld met 5,2 g (0,029 mol) D-3-(acetylthio)-2-methylpropionylchloride in 5 ml ether in het verloop van 10 min. met intermitterende toevoeging van 3 g natriumcarbonaat teneinde de pH op omstreeks 8,0 te houden. Dit mengsel wordt in het ijsbad gedurende 1V2 uur geroerd, 25 ml water worden toegevoegd en daarna een oplossing van 6 ml geconcentreerd zoutzuur in 25 ml water (C02-ontwikkeling). De verkregen sterk zure oplossing wordt 25 geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat (4x). De organische fasen worden gecombineerd, gedroogd (MgS04), afgefiltreerd en het oplosmiddel wordt verdampt waardoor 6,1 g (73%) (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-methoxy-L-proIine worden verkregen als een bleekgeel stroperig residu. Dit zuur wordt opgelost in 50 ml ethylacetaat en behandeld met een oplossing van 4,0 g dicyclohexylamine in 20 ml ethylacetaat.
Het product begint uit te kristalliseren uit de oplossing na ongeveer 1 min. Na een nacht lang koelen wordt 30 de vrijwel kleurloze vaste stof afgefiltreerd en gedroogd, opbrengst 6,7 g, smpt. 175-177°; [a]ff-55° (c, 1% in EtOH). Na uitkristalliseren uit 60 ml acetonitril weegt het vrijwel kleurloze vaste dicyclohexylaminezout 5,6 g (41%), smpt. 179-181°, [a]2D5-62° (c, 1% in EtOH).
Het dicyclohexylaminezout wordt omgezet in het zuur door 5,5 g te suspenderen in 50 ml ethylacetaat, te koelen in een ijsbad en te behandelen met 50 ml 10%-ig kaliumbisulfaat. De lagen worden gescheiden en 35 het waterige gedeelte wordt geëxtraheerd met 50 mi ethylacetaat (2x). De organische fasen worden gecombineerd, gedroogd (MgS04), gefiltreerd en het oplosmiddel wordt verdampt, waardoor 3,4 g (41%) vrijwel kleurloos (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-methoxy-L-proline worden verkregen als een stroop.
40 Voorbeeld IV
(trans)-4-methoxy*1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline
Aan (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-methoxy-L-proline (3,4 g) wordt een koude oplossing van 8 ml geconcentreerde ammoniak in 20 ml water toegevoegd. De base lost in omstreeks 10 min. op en de verkregen oplossing laat men (onder een argondeken) 2 uur bij kamertemperatuur staan.
45 Deze oplossing wordt afgekoeld, geëxtraheerd met 20 ml ethylacetaat (2x), afgedekt met 20 ml ethylacetaat en aangezuurd met 15 ml 1:1 zoutzuur. Dit mengsel wordt verzadigd met natriumchloride, de lagen worden gescheiden en de waterige fase wordt geëxtraheerd met 20 ml ethylacetaat (3x). De organische fasen worden gecombineerd, gedroogd (MgS04), afgefiltreerd en het oplosmiddel wordt ingedampt, waardoor 2,9 g (100%) vrijwel kleurloos (trans)-4-methoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline, [a]p5 -80° (c, 50 1% in EtOH); R 0,53 (MeOH op siliciumdioxydegel, zichtbaar gemaakt met nitroprusside reagens), worden verkregen.
Anal. Ber.: voor C10H17NO4S . 1/4H20 C 47,69; H 6,83; N 5,56; S 12,73 Gev.: C 47,90; H 6,84; N 5,85; S 12,76.
55 Voorbeeld V
(trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-ethoxy-L-proline
Met gebruikmaking van de methode als beschreven in voorbeeld III maar met gebruikmaking van een 193374 6 gelijkwaardige hoeveelheid trans-4-ethoxy-L-proline (Magerlein, J. Med. Chem., 10, 1161-1163 (1967) in plaats van (trans)-4-methoxy-L-proline, wordt (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-ethoxy-L-proline verkregen. Het product wordt gezuiverd als een dicyclohexylaminezout, smpt. 170-172° (uitgekristalliseerd uit isopropanol); [a]2D-64° (c, 1% in EtOH).
5 Dit zout (7,75 g) wordt omgezet in het vrije zuur door behandeling met kaliumbisulfaatoplossing zoals beschreven in voorbeeld IV, waardoor 4,85 g vrijwel kleurloos (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-ethoxy-L-proline worden verkregen als een stroop.
Voorbeeld VI
10 (trans)-4-ethoxy-1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proline
Aan het materiaal uit voorbeeld V (4,85 g) wordt een koude oplossing van 9 ml geconcentreerde ammoniak in 22 ml water (onder een argondeken) toegevoegd. Het mengsel wordt op dezelfde wijze behandeld als in voorbeeld IV, waardoor 4,2 g (100%) vrijwel kleurloos (trans)-4-ethoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline [a]|f -80° (c, 1% in EtOH); Rf 0,64 (MeOH op siliciumdioxydegel, zichtbaar 15 gemaakt met nitroprusside reagens) als een stroop worden verkregen.
Anal. Ber. voor C^H^NC^S: C 50,55; H 7,33; N 5,36; S 12,27 Gev.: C 50,34; H 7,34; N 5,39; S 12,11.
Voorbeeld VII
20 a. (cis)-1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-4-methoxy-L-proline N-carbobenzyloxy-4-keto-L-proline (10 g, 0,038 mol) wordt opgelost in 300 ml methanol en gereduceerd met 5,8 g (0,15 mol) natriumboorhydride in 20 ml water zoals beschreven in J. Amer. Chem. Soc., 79, 189 (1957), waardoor 8,7 g van een schuimig product worden verkregen. Dit materiaal wordt opgelost in 30 ml ethanol, behandeld met 3,5 g cyclohexylamine in wat ethanol en met ether verdund tot 500 ml. Bij enten en 25 wrijven scheidt het kristallijne cyclohexylaminezout zich snel af waardoor 10,8 g met smpt. 163-165° worden verkregen. Dit cyclohexylaminezout wordt daarna behandeld met 30 ml 2n HCI en geëxtraheerd met ethylacetaat (4x 50 ml) waardoor een 8 g N-carbobenzoxy-cis-4-hydroxy-L-proline als een glasachtig materiaal worden verkregen.
b. N-carbobenzoxy-cis-4-methoxy-L-proline methylester 30 N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-proline (13,9 g, 0,052 mol) wordt behandeld met 40 g zilveroxyde en 40 ml methyljodide (2x) in aceton (eerst 100 ml en daarna 120 ml) zoals beschreven in voorbeeld I (b), waardoor 17,5 g (100%) N-carbobenzoxy-cis-4-methoxy-L-proline methylester worden verkregen als een gele olie.
c. N-carbobenzoxy-cis-4-methoxy-L-proline 35 Het N-carbobenzoxy-cis-4-methoxy-L-proline, methylester (17,5 g, 0,052 mol) wordt opgelost in 135 ml methanol, druppelsgewijze bij -1° tot +4° behandeld met 32 ml (0,064 mol) 2n natriumhydroxyde en daarna 1 uur op 0° gehouden en vervolgens een nacht op kamertemperatuur. Na verwijdering van ongeveer de helft van het oplosmiddel op een roterende verdamper wordt de oplossing verdund met 300 ml water, gewassen met ether {wasvloeistof wegwerpen), aangezuurd onder koelen met 12,5 ml 1:1 zoutzuur tot pH 2 40 en geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 150 ml). De extracten worden gecombineerd, gedroogd (MgS04), gefiltreerd en het oplosmiddel wordt verdampt waardoor 15 g oranje-gele stroop worden verkregen. Deze laatste wordt opgelost in 60 ml ethanol, behandeld met 6 g cyclohexylamine in 100 ml ethanol en verdund tot 900 ml met ether. Bij enten en wrijven scheidt zich kristallijne N-carbobenzoxy-cis-4-methoxy-L-proline, cyclohexylaminezout af: gewicht na een nacht lang koelen 10,2 g, smpt. 148-150° (s. 144°), [<x]d5-35° (c, 45 1% ethanol). Na omkristalliseren uit 40 ml acetonitril weegt de vrijwel kleurloze vaste stof 8,8 g, smpt. 150-152° (s 145°), [a]£5-34° (c, 1% in ethanol).
Het cyclohexylaminezout wordt behandeld met zoutzuur waardoor 6,9 g (48%) N-carbobenzoxy-cis-4-methoxy-L-proline worden verkregen als een bleekgele viskeuze stroop, [cx]2d -32° (c, 1% in ethanol).
d. cis-4-methoxy-L-proline * 50 Een mengsel van 6,8 g N-carbobenzoxy-cis-4-methoxy-L-proline, 210 ml 2:1 methanol en water en 2,3 g 5% Pd-C worden in een hydrogeneringsapparaat gebracht bij 3 at waterstof gedurende 4 uur. Het mengsel wordt gefiltreerd teneinde de katalysator te verwijderen en het filtraat wordt ingedampt, waardoor 3,15 g van een grijzige vaste stof worden verkregen met smpt, 218-220° (ontl.). Een monster wordt omgekristalliseerd uit methanol-ether waardoor kleurloos cis-4-methoxy-L-proline, smpt. 224-226° (ontl.), [a]o5-42° (c, 1% 55 methanol) wordt verkregen.
Anal. Ber. voor CeH^NOa: C 49,64; H 7,64; N 9,65 Gev.: C 49,63; H 7,71; N 9,54.
7 193374 e. (cis)-1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-4-methoxy-L-proline
Cis-4-methoxy-L-proline (3 g, 0,021 mol) en 4,2 g (0,023 mol) D-3-acetylthio-2-methylpropionylchloride in 5 ml ether worden tot reactie gebracht in 60 ml water in aanwezigheid van natriumbicarbonaat op de wijze als beschreven in voorbeeld III. Omstreeks 20 ml 25%-ig natriumcarbonaat is nodig om de pH oorspronkelijk 5 op 8,5 te brengen en deze tijdens de acylering in het traject van 7,5 tot 8,4 te houden. Het verkregen ruwe viskeuze product (6,4 g) wordt opgelost in 50 ml ethylacetaat en behandeld met 3,9 g dicyclohexylamine in 20 ml ethylacetaat. Het product kristalliseert uit de oplossing uit en wordt afgefiltreerd en gedroogd, waardoor 6,6 g dicyclohexylaminezout met smpt. 172-174° (s. 170°), [α]ο5-60° (c, 1% in ethanol) worden verkregen. 6,5 g van dit materiaal worden omgekristalliseerd uit 35 ml acetonitril waardoor 6 g kleurloos vast 10 dicyclohexylaminezout worden verkregen met smpt. 173-175° (s. 170°), [α]ο5-60° (c, 1% ethanol).
Anal. Ber. voor C12H19N05S.C12H23N: C 61,24; H 9,00; N 5,95; S 6,81 Gev.: C 61,16; H 8,81; N 5,95; S 6,67.
Met gebruikmaking van de methode van voorbeeld III wordt het dicyclohexylaminezout omgezet in het zuur door 5,9 g te suspenderen in 60 ml ethylacetaat, koelen in een ijsbad en behandelen met 60 ml 10%-ig 15 kaliumbisulfaat. De lagen worden gescheiden en de waterige fase wordt geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat (4x). De organische fasen worden gecombineerd, gedroogd (MgS04), gefiltreerd en het oplosmiddel wordt verdampt waardoor 3,5 g (60%) kleurloos (cis)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-methoxy-L-proline; smpt. 90-92° (getritureerd met ether), [α]2ρ -139° (c, 1% ethanol), R, 0,63 (methanol op siliciumdi-oxydegel) worden verkregen.
20 Anal. Ber. voor C12H19N05S: C 49,81; H 6,62; N 4,84 Gev.: C 49,85; H 6,66; N 4,97.
Voorbeeld VIII
(cis)-4-methoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline 25 Het (cis)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-methoxy-L-proline (2,9 g, 0,01 mol) wordt gehydroly-seerd in 15 ml water dat 6,5 ml geconcentreerde ammoniak bevat op de wijze als beschreven in voorbeeld IV, waardoor 2,3 g (93%) zeer viskeus (cis)-4-methoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline worden verkregen, die wasachtig worden bij staan; [a]^s-88° (c, 1% ethanol).
30 Voorbeeld Villa (cis)-4-methoxy-1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proline, 1 -adamantaanaminezout
Een oplossing van 0,55 g (0,0022 mol) cis-4-methoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline in 15 ml ethylacetaat wordt onder een argondeken behandeld met een warme oplossing van 0,34 g (0,0022 mol) 1-adamantaanamine in 10 ml ethylacetaat om het zout neer te slaan. Na 3 uur in de koude wordt de 35 kleurloze vaste stof afgefiltreerd onder een argondeken (het oplosmiddel wordt stevig vastgehouden), gewassen met wat koud ethylacetaat en in vacuüm gedurende 20 uur gedroogd, waardoor 0,7 g (79%) (cis)-4-methoxy-1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proline 1 -adamantaanaminezout, smpt. 215-217° (s. 210°, ontl. 220°), [a]ff-60° (c, 1% methanol) worden verkregen.
40 Voorbeeld IX
(cis)-4-methoxy-1 -(3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proline a. (cis)-4-methoxy-1 -[3-(benzoylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-L-proline
Reactie van 3-benzoylthio-2-methylpropionylzuurchloride (bereid door 3-benzoylthio-2-methylpropaanzuur door behandelen met thionylchloride) met cis-4-methoxy-L-proline volgens de algemene methode van 45 voorbeeld III levert (cis)-4-methoxy-1-[3-(benzoylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-L-proline.
b. (cis)-4-methoxy-1 -(3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proline
Hydrolyse van (cis)-2-methoxy-1-[3-(benzoylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-2-proline met een waterige ammoniakoplossing volgens de algemene methode van voorbeeld IV levert (cis)-4-methoxy-1 -(3-mercapto- 2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline.
50
Voorbeeld X
(trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-propoxy-L-proline a. N-acetyl-trans-4-propoxy-L-proline, propylester
Reactie van 30 g N-acetyl-trans-4-hydroxy-L-proline uit voorbeeld I (a) met 110 g zilveroxyde en 110 ml 55 propyljodide in 300 ml aceton volgens de methode van voorbeeld I (b) levert 19,6 g (41%) bleekgeel-oranje N-acetyl-trans-4-propoxy-L-proline, propylester; kpt. 155-165° (0,2 mm).
b. N-acetyl-trans-4-propoxy-L-proline 193374 8
Een oplossing van 6 g (0,15 mol) natriumhydroxyde in 150 ml water wordt toegevoegd aan 19,4 g {0,075 mol) N-acetyl-trans-4-propoxy-L-proline, propylester waardoor een bleekoranje oplossing wordt verkregen.
Na een nacht lang staan bij kamertemperatuur wordt de oplossing geëxtraheerd met 60 ml ethylacetaat (de wassingen worden weggeworpen), daarna aangezuurd met 1:1 zoutzuur, daarna verzadigd met natriumchlo-5 ride en geëxtraheerd met 50 ml chloroform (3x). De organische fasen worden gecombineerd, gedroogd (MgS04), afgefiltreerd en het oplosmiddel wordt ingedampt waardoor 12,6 g bruine olie worden verkregen. Deze laatste wordt opgelost in 80 ml ethylacetaat en behandeld met een oplossing van 10,7 g dicyclo-hexylamine in 20 ml ethylacetaat. Het zout kristalliseert bij kamertemperatuur uit. Na een nacht lang staan onder koeling wordt het dicyclohexylaminezout afgefiltreerd en gewassen met koud ethylacetaat waardoor 10 17,3 g vrijwel kleurloos vast dicyclohexylaminezout met smpt. 148-153° worden verkregen. Omkristalliseren van dit materiaal uit 125 ml ethylacetaat levert 14,5 g kleurloos dicyclohexylaminezout; smpt. 157-159° [a]p5 -30° (c, 1% in ethanol).
Anal. Ber. voor C10H17NO4 . C12H23N: C 66,63; H 10,17; N 7,07 Gev.: C 66,47; H 10,22; N 7,06.
15 Het dicyclohexylaminezout (14,4 g) wordt omgezet in het vrije zuur door verpoederen, suspenderen in 100 ml ethylacetaat en behandelen van de brij in gedeelten met 100 ml 10%-ig kalïumbisulfaat. De organische fase wordt afgescheiden en de waterige fase wordt geëxtraheerd met 100 ml ethylacetaat (2x). De organische fasen worden gecombineerd, gedroogd (MgSO), gefiltreerd en het oplosmiddel wordt ingedampt waardoor 6,7 g (41%) N-acetyl-trans-4-propoxy-L-proline worden verkregen als een bleekbruine 20 vloeistof.
c. (trans)-1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-4-propoxy-L-proline N-acetyl-trans-4-propoxy-L-proline (6,4 g), (0,03 mol) wordt behandeld met een oplossing van 10 g geconcentreerd zwavelzuur in 100 ml water en de verkregen oplossing wordt 3 uur geroerd en onder terugvloeien verwarmd. De oplossing wordt daarna afgekoeld tot 15°, in gedeelten behandeld met 12 g 25 natriumcarbonaat om de pH op 8,0 te brengen en daarna behandeld met een oplossing van 5,4 g (0,03 mol) D-3-acetylthio-2-methylpropionylchloride in 5 ml ether gedurende 10 min. terwijl 7 g natriumcarbonaat worden toegevoegd om de pH op 8,0 te houden. Het mengsel wordt daarna 30 min. in een ijsbad geroerd en vervolgens 1 uur bij kamertemperatuur. Het product wordt vervolgens geïsoleerd en gezuiverd als een dicyclohexylaminezout volgens de methode van voorbeeld III waardoor 6,3 g dicyclohexylaminezout worden 30 verkregen met smpt. 165-167° (uit acetonitril), [oc]q5-56° (c, 1% in ethanol).
Anal. Ber. voor C14H23N05S . C12H23N: C 62,62; H 9,30; N 5,61; S 6,43 Gev.: C 62,35; H 9,48; N 5,88; S 6,45.
Het dicyclohexylaminezout (6,1 g) wordt omgezet in het vrije zuur door het te suspenderen in 60 ml ethylacetaat, te koelen in een ijsbad en te behandelen met 60 ml 10%-ig kalïumbisulfaat. De lagen worden 35 gescheiden en de waterige fase wordt geëxtraheerd met 60 ml ethylacetaat (2x). De organische fasen worden gecombineerd, gedroogd (MgS04), afgefiltreerd en het oplosmiddel wordt verdampt waardoor 4,0 g (42%) (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-propoxy-L-proline worden verkregen als een bijna kleurloze stroop.
40 Voorbeeld XI
1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-4-propoxy-L-proline
Hydrolyse van 4,0 g (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-propoxy-L-proline met 8 ml geconcentreerde ammoniak in 20 ml water onder een stikstofdeken volgens de methode van voorbeeld IV levert 3,42 g (97%) 1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-4-propoxy-L-proline, [aj^f -72° (c, 1% in 45 ethanol) als een bijna kleurloze stroop.
Anal. Ber. voor C12H2N04S 1/4 H20: C51.49; H 7,74; N 5,05; S 11,46 Gev.: C 5166; H 7,76; N 5,94; S 10,51.
Voorbeeld XII
50 1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-cis-4-methoxy-L-proline a. 1 -(3-acetylthio-1 -oxopropyl)-cis-4-methoxy-L-proline
Overeenkomstig de methode van voorbeeld I (d) wordt cis-4-methoxy-L-proline behandeld met een oplossing van 3-acetylthiopropylchloride in aanwezigheid van natriumcarbonaat waardoor 1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-cis-4-methoxy-L-proline wordt verkregen.
55 b. 1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-cis-4-methoxy-L-proline
Het 1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-cis-4-methoxy-L-pro!ine wordt gehydrolyseerd met een waterige oplossing van ammoniak volgens de methode van voorbeeld II waardoor 1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-cis-4- 9 193374 methoxy-L-proline wordt verkregen.
Voorbeeld XIII
(cis)-4-ethoxy-1-(D-3-mercapto-2'methyl-1-oxopropyl)-L-proline 5 a. cis-4-ethoxy-L-proline
Volgens de methode van voorbeeld Vil delen (a) t/m (d) maar met gebruikmaking van ethyljodide in plaats van methyljodide in deel (b), verkrijgt men (cis)-4-ethoxy-L-proline.
b. (cis)-1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-4-ethoxy-L-proline
Het (cis)-4-ethoxy-L-proline laat men reageren met een oplossing van D-3-acetylthio-2-10 methylpropionylchloride in aanwezigheid van natriumcarbonaat volgens de methode van voorbeeld VII (e) waardoor (cis)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-ethoxy-L-proline wordt verkregen.
c. (cis)-4-ethoxy-1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proline
Het cis-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-ethoxy-L-proline wordt gehydrolyseerd met een oplossing van waterige ammoniak volgens de methode van voorbeeld VIII waardoor (cis)-4-ethoxy-1-(D-3-15 mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline wordt verkregen.
Voorbeeld XIV
(trans)-4-allyloxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline a. (trans)-4-allyloxy-L-proline 20 Met gebruikmaking van een methode van voorbeeld I (b) maar met toepassing van allylbromide in plaats van methyljodide wordt de (trans)-N-acetyl-4-allyl-L-proline allylester verkregen. Deze laatste wordt daarna gehydrolyseerd zoals beschreven in voorbeeld I (c) waardoor (trans)-4-allyloxy-L-proline wordt verkregen.
b. (trans)-1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-4-allyloxy-L-proline
Reactie van het (trans)-4-allyloxy-L-proline uit deel (a) met een gelijkwaardige hoeveelheid 25 D-3(acetylthio)-2-methylpropionylchloride volgens de methode van voorbeeld lil levert (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-allyloxy-L-proline.
c. (trans)-4-allyloxy-1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proline
Het (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-allyloxy-L-proline wordt gehydrolyseerd met een waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld IV waardoor (trans)-4-allyloxy-1 -(D-3-30 mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proline wordt verkregen.
Voorbeeld XV
1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-4-propargyloxy-L-proline a. (trans)-4-propargyloxy-L-proline 35 Met gebruikmaking van de methode van voorbeeld I (b) maar met toepassing van propargylbromide in plaats van methyljodide, wordt de (trans)-N-acetyl-4-propargyl-L-proline, propargylester verkregen. Deze laatste wordt daarna gehydrolyseerd op de wijze als beschreven in voorbeeld I (c), waardoor het (trans)-4-propargyloxy-L-proline wordt verkregen.
b. (trans)-1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-4-propargyloxy-L-proline 40 Reactie van het (trans)-4-propargyloxy-L-proline uit deel (a) met een gelijkwaardige hoeveelheid van D-3-(acetylthio)-2-methylpropionylchloride volgens de methode van voorbeeld III levert (trans)-1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-propargyloxy-L-proline.
c. 1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-trans-4-propargyloxy-L-proline
Het (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-propargyl-L-proline wordt gehydrolyseerd met een 45 waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld IV waardoor 1-[D-3-(mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl]-trans-4-propargyloxy-L-proline wordt verkregen.
Voorbeeld XVI
(trans)-4-benzoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline 50 a. (trans)-4-benzyloxy-L-proline
Met gebruikmaking van de methode van voorbeeld I {b) maar met toepassing van benzylchloride in plaats van methyljodide, wordt de (trans)-N-acetyl-4-benzoxy-L-proline benzylester verkregen. Deze laatste wordt dan gehydrolyseerd op de wijze als beschreven in voorbeeld I (c) waardoor het (trans)-4-benzoxy-L-proline wordt verkregen.
55 b. (trans)-1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-4-benzoxy-L-proline
Reactie van het (trans)-4-benzoxy-L-proline uit deel (a) met een gelijkwaardige hoeveelheid D-3-(acetylthio)-2-methylpropionylchloride volgens de methode van voorbeeld III levert (trans)-1-[D-3-(acetylthio)- 193374 10 2-methyl-1-oxopropyl]-4-benzoxy-L-proline.
c. (trans)-4-benzoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline
Het (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-benzoxy-L-proline wordt gehydrolyseerd met een waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld IV waardoor (trans)-4-benzoxy-1 -(D-3-5 mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline wordt verkregen.
Voorbeeld XVII
1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-4-fenethoxy-L-proline a. (trans)-4-fenethoxy-L-proline 10 Met gebruikmaking van de methode uit voorbeeld I (b) maar met toepassing van fenethylbromide in plaats van methyljodide wordt (trans)-N-acetyl-4-fenethoxy-L-proline fenethylester verkregen. Deze laatste wordt dan gehydrolyseerd op de wijze als beschreven in voorbeeld I (c) waardoor het (trans)-4-fenethoxy-L-proline wordt verkregen.
b. (trans)-1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-4-fenethoxy-L-proline 15 Reactie van het (trans)-4-fenethoxy-L-proline uit deel (a) met een gelijkwaardige hoeveelheid D-3-(acetylthio)-2-methylpropionylchloride overeenkomstig de methode van voorbeeld III levert (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-fenethoxy-L-proline.
c. 1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-trans-4-fenethoxy-L-proline
Het trans-1-[D-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-fenethoxy-L-proline wordt gehydrolyseerd met een 20 waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld IV waardoor 1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-4-fenethoxy-L-proline wordt verkregen.
Voorbeeld XVIII
1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-cis-3-methoxy-L-proline 25 a. 1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-cis-3-methoxy-L-proline
Met gebruikmaking van de methode als beschreven in voorbeeld VII, maar met toepassing van een gelijkwaardige hoeveelheid (cis)-3-methoxy-L-proline (J. Amer. Chem. Soc., 85, 3863 (1963)) in plaats van het (cis)-4-methoxy-L-proline wordt 1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyll-cis-3-methoxy-L-proline verkregen.
30 b. 1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-cis-3-methoxy-L-proline
Het 1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-cis-3-methoxy-L-proline wordt gehydrolyseerd met een waterige ammoniakoplossing overeenkomstig de methode van voorbeeld IV waardoor 1-{D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-cis-3-methoxy-L-proline wordt verkregen.
35 Voorbeeld XIX
1-(D,L-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-3-methoxy-L-proline a. 1 -[D,L-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-trans-3-methoxy-L-proline
Reactie van gelijkwaardige hoeveelheden (trans)-2-methoxy-L-proline (J. Amer. Chem. Soc., 85, 3863 (1963)) en D,L-3-(acetylthio)-2-methylpropionylchloride volgens de methode als beschreven in voorbeeld III 40 levert 1 -[D,L-2-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-trans-3-methoxy-L-proline.
b. 1 -[D,L-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-trans-3-methoxy-L-proline
Het 1 -[D,L-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-trans-3-methoxy-L-proline wordt gehydrolyseerd met een waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld IV waardoor 1-[D,L-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-trans-3-methoxy-L-proline wordt verkregen.
45
Voorbeeld XX
1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-methylthio-L-proline a. 1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-cis-4-methylthio-L-proline
Reactie van gelijkwaardige hoeveelheden cis-4-methylthio-L-proline [J. Amer. Chem. Soc., 79, 185-192 50 (1957)] en D-3-(acetylthio)-2-methylpropionylchloride volgens de methode van voorbeeld III levert 1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-cis-4-methylthio-L-proline.
b. 1 -(D-3-mercapto-2-methyI-1 -oxopropyl)-cis-4-methylthio-L-proline
Het 1-{D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyi]-cis-4-methylthio-L-proline wordt gehydrolyseerd met een waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld IV waardoor 1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-55 oxopropyl)-cis-4-methylthio-L-proline wordt verkregen.
11 193374
Voorbeeld XXI
1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-4-methylthio-L-proline a. 1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-trans-4-methylthio-L-proline
Reactie van gelijkwaardige hoeveelheden trans-4-methylthïo-L-proline [J. Amer. Chem. Soc., 79, 185-192 5 (1957)] en D-3-(acetylthio)-2-methylpropionylchloride volgens de methode van voorbeeld III levert 1-JD-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-trans-4-methylthio-L-proline.
b. 1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-trans-4-methylthio-L-proline
Het 1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-trans-4-methylthio-L-proline wordt gehydrolyseerd met een waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld IV waardoor 1 -[D-3-mercapto-2-methyl-1 -10 oxopropyl]-trans-4-methylthio-L-proline wordt verkregen.
Voorbeeld XXII
1-(D-3-mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-(4-pentenylthio)-L-proline a. (cis)-4-(4-pentenylthio)-L-proline 15 Reactie van (cis)-N-acetyl-4-mercapto-L-proline [Chem. Pharm. Buil., 20, 543-549 (1972)] met 5 broompent-1-een in aceton in aanwezigheid van zilveroxyde volgens de methode van voorbeeld I (b) levert de (cis)-N-acetyl-4-(4-pentenylthio-L-proline, 4-pentenylester. Deze laatste wordt dan gehydrolyseerd op de wijze als beschreven in voorbeeld I (c) waardoor het cis-4-(4-pentenylthio)-L-proline wordt verkregen.
b. 1 -[D-3-(acetylthio)-3-methyl-1 -oxopropyl]-cis-4-(4-pentenylthio)-L-proline 20 Reactie van cis-4-(4-pentenylthio)-L-proline met een gelijkwaardige hoeveelheid D-3-(acetylthio)-3-methylpropionylchloride volgens de methode van voorbeeld III levert 1-[D-3-(acetylthio)-3-methyl-1-oxopropyl]-cis-4-(4-pentenylthio)-L-proline.
c. 1 -(D-3-mercapto-3-methyl-1 -oxopropyl)-cis-4-(4-pentenylthio)-L-proline
Het 1-[D-3-(acetylthio)-3-methyl-1-oxopropyl]-cis-4-(4-pentenylthio)-L-proline wordt gehydrolyseerd met 25 een waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld IV waardoor 1-(D-3-mercapto-3-methyl-1 -oxopropyl)-cis-4-(4-pentenylthio)-L-proline wordt verkregen.
Voorbeeld XXIII
(trans)-1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-4-methoxy-L-proline, methylester 30 Een oplossing van het materiaal uit voorbeeld III in ether wordt behandeld met een geringe overmaat diazomethaan. Na staan bij kamertemperatuur wordt het oplosmiddel verdampt waardoor (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-methoxy-L-proline, methylester wordt verkregen.
Op overeenkomstige wijze wordt door gebruikmaking van het cismateriaal uit voorbeeld VII bij deze methode (cis)-1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl-4-methoxy-L-proline, methylester verkregen.
35
Voorbeeld XXIV
1,1 '-[dithiodi-(1 -D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl]-di-[(trans)-4-methoxy-L-proline]
Een oplossing van het materiaal uit voorbeeld IV wordt opgelost in ethanol, geroerd en behandeld met een oplossing van gelijkwaardige hoeveelheid jood in ethanol. De pH van de oplossing wordt op 6-7 40 gehouden door toevoegen van 1n natriumhydroxydeoplossing. Het oplosmiddel wordt verdampt en het residu wordt geëxtraheerd met ethylacetaat. Na drogen boven MgS04 wordt de oplossing afgefiltreerd en het oplosmiddel wordt verwijderd waardoor 1,1'-[dithiodi-(1-D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-di-[(trans)-4-methoxy-L-proline] wordt verkregen.
Op overeenkomstige wijze wordt door gebruikmaking van het cis-materiaal uit voorbeeld VIII in deze 45 methode 1,1'-[dithiodi-(1-D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-di-[(cis)-4-methoxy-L-proline] verkregen.
Voorbeeld XXV
Natriumzout van (trans)-4-methoxy-1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proline
Een oplossing van 2,5 g van het materiaal uit voorbeeld IV in 25 ml water wordt behandeld met 0,84 g 50 natriumcarbonaat. De oplossing wordt gevriesdroogd, waardoor het natriumzout van (trans)-4-methoxy-1-(D- 3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proline wordt verkregen.
Op overeenkomstige wijze wordt door gebruikmaking van het cismateriaal uit voorbeeld VIII in deze methode het natriumzout van (cis)-4-methoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline verkregen.
55 Voorbeeld XXVI
1 -(4-mercapto-1 -oxobutyl)-cis-4-methoxy-L-proline a. (cis)-1 -<4-acetylthio-1 -oxobutyl)-4-methoxy-L-proline 193374 12
Reactie van een gelijkwaardige hoeveelheid van (cis)-4-methoxy-L-proline met 4-acetylthiobutyroylchloride volgens de methode als beschreven in voorbeeld I levert (cis)-1-(4-acetylthio-1-oxobutyl)-4-methoxy-L-proline.
b. 1 -(4-mercapto-1 -oxobutyl)-cis-4-methoxy-L-proline 5 Hydrolyse van (cis)-1-(4-acetylthio-1-oxobutyl)-4-methoxy-L-proline met een waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld II levert 1-(4-mercapto-1-oxobutyl)-cis-4-methoxy-L-proline.
Voorbeeld XXVII
1-(L-3-mercapto-2-ethyl-1-oxopropyl)-trans-4-methoxy-D-proline 10 a. (trans)-1-[L-(3-acetylthio)-2-ethyl-1-oxopropyl]-4-methoxy-D-proline
Met gebruikmaking van de methode van voorbeeld I maar met toepassing van (trans)-4-hydroxy-D-proline in plaats van het (trans)-4-hydroxy-L-proline in deel (a) wordt het (trans)-4-methoxy-D-proline verkregen. De reactie van laatstgenoemde verbinding met L-(3-acetylthio)-2-ethylpropionylchloride volgens de methode van voorbeeld III wordt (trans)-1-[L-(3-acetylthio)-2-ethyl-1-oxopropyl]-4-methoxy-D-proline 15 verkregen.
b. 1 -(L-3-mercapto-2-ethyl-1 -oxopropyl)-trans-4-methoxy-D-proline
Hydrolyse van (trans)-1-[L-(3-acetylthio)-2-ethyl-1-oxopropyl]-4-methoxy-D-proline met een waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld IV levert 1-(L-3-mercapto-2-ethyl-1-oxopropyl)-trans- 4-methoxy-D-proline.
20
Voorbeeld XXVIII
1 -(2-mercapto-1 -oxoethyl)-trans-4-methoxy-L-proline a. (trans)-1 -(2-acetylthio-1 -oxoethyl)-4-methoxy-L-proline
Met gebruikmaking van de methode van voorbeeld I, maar met toepassing van 2-acetylthioacetylchloride 25 in plaats van 3-acetylthiopropionylchloride, wordt (trans)-1-(2-acetylthio-1-oxoethyl)-4-methoxy-L-proline verkregen.
b. 1 -(2-mercapto-1 -oxoethyl)-trans-4-methoxy-L-proline
Hydrolyse van trans-1 -(2-acetylthio-1 -oxoethyl)-4-methoxy-L-proline met een waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld II levert 1-(2-mercapto-1-oxoethyl)-trans-4-methoxy-L-proline.
30
Voorbeeld XXIX
1 -(2-mercapto-1 -oxoethyl)-cis-4-methoxy-L-proline a. (cis)-1 -(2-acetylthio-1 -oxoethyl)-4-methoxy-L-proline
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XXVIII wordt cis-4-methoxy-L-proline behandeld met een 35 oplossing van 2-acetylthioacetylchloride in aanwezigheid van natriumcarbonaat waardoor (cis)-1-(2-acetylthio-1 -oxoethyl)-4-methoxy-L-proline wordt verkregen.
b. 1 -(2-mercapto-1 -oxoethyl)-cis-4-methoxy-L-proline
Hydrolyse van (cis)-1-(2-acetylthio-1-oxoethyl)-4-methoxy-L-proline met een waterige ammoniakoplossing levert 1 -(2-mercapto-1 -oxoethyl)-cis-4-methoxy-L-proline.
40
Voorbeeld XXX
1 -(2-mercapto-1 -oxoethyl)-cis-4-methylthio-L-proline a. (cis)-l -(2-acetyIthïo-1 -oxoethyl)-4-methylthio-L-proline
Reactie van gelijkwaardige hoeveelheden (cis)-4-methylthio-L-proline [J. Amer. Chem. Soc., 79, 185-192 45 (1957)] en 2-acetylthioacetylchloride volgens de methode als beschreven in voorbeeld I levert (cis)-1-{2-acetylthio-1-oxoethyl)-4-methylthio-L-proline.
b. 1 -(2-mercapto-1 -oxoethyl)-cis-4-methylthio-L-proline
Hydrolyse van (cis)-1-(2-acetylthio-1-oxoethyl)-4-methylthio-L-proline met een waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld II levert 1-(2-mercapto-1-oxoethyl)-cis-4-methy!thio-L-proline.
50
Voorbeeld XXXI
1-(D-3-mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-(4-pentynyIthio)-L-proline a. (cis)-1 -[D-3-(acetylthio)-3-methyl-1 -oxopropyl]-4-(4-pentyny!thio)-L-proline
Reactie van (cis)-N-acetyl-4-mercapto-L-proline met 5-chloor-1-pentyn in aceton in aanwezigheid van 55 zilveroxyde volgens de methode van voorbeeld I (b) levert (cis)-N-acetyl-4-(4-pentynylthio)-L-proline, 4-pentynylester. Deze laatste wordt dan gehydrolyseerd op de wijze als beschreven in voorbeeld I (c) waardoor het (cis)-N-acetyl-4-{4-pentynylthio)-L-proline wordt verkregen. Reactie van deze verbinding met 13 193374 een gelijkwaardige hoeveelheid D-3-(acetylthio)-3-methylpropionylchloride volgens de methode van voorbeeld lil levert (cis)-1 -[D-3-(acetylthio)-3-methyl-1 -oxopropyl]-4-(4-pentynylthio)-L-proline.
b. 1 -(D-3-mercapto-3-methyl-1 -oxopropyl)-cis-4-(4-pentynylthio)-L-proline
Hydrolyse van (cis)-1-[D-3-(acetylthio)-3-methyl-1-oxopropyl]-4-(4-pentynylthio)-L-proline met een waterige 5 ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld IV levert 1-(D-3-mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-cis- 4-(4-pentynylthio)-L-proline.
Voorbeeld XXXII
(cis)-4-benzylthio-1-(D,L-3-mercapto-3-ethyl-1-oxopropyl)-L-proline 10 a. (cis)-1 -[D,L-3-(acetylthio)-3-ethyl-1 -oxopropyl]-4-benzylthio-L-proline
Reactie van (cis)-N-acetyl-4-mercapto-L-proline met een benzylchloride in aceton in aanwezigheid van een zilveroxyde volgens de methode van voorbeeld I (b) levert (cis)-N-acetyl-4-benzylthio-L-prolinebenzylester. Deze laatste wordt gehydrolyseerd op de wijze als beschreven in voorbeeld l (c) waardoor (cis)-N-acetyl-4-benzylthio-L-proline wordt verkregen. Reactie van deze verbinding met de 15 gelijkwaardige hoeveelheid D,L-3-(acetylthio)valeroylchloride volgens de methode van voorbeeld III levert (cis)-1-[D,L-3-(acetylthio)-3-ethyl-1 -oxopropy!]-4-(benzylthio)-L-proline.
b. (cis)-4-benzylthio-1 -(D,L-3-mercapto-3-ethyl-1 -oxopropyl)-L-proline
Hydrolyse van (cis)-1-[D,L-3-(acetylthio)-3-ethyl-1-oxopropyl]-4-benzylthio-L-proline met een waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld IV levert (cis)-4-benzylthio-1-(D,L-3-mercapto-3-20 ethyl-1-oxopropyl)-L-proline.
Voorbeeld XXXIII
1,1'-[Dithiodi-(1-D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)]-di-[(trans)-4-me1hylthio-L-proline]
Het product van voorbeeld XXI wordt behandeld met jood in ethanol volgens de methode van voorbeeld 25 XXIV waardoor 1 ,r-[dithiodi-(1-D-3-rnercapto-2-methyl-1-oxopropyl)]-di-[(trans)-4-methylthio-L-proline] wordt verkregen.
Voorbeeld XXXIV
(cis)-1-[D-3-(benzoylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-methylthio-L-proline 30 Reactie van gelijkwaardige hoeveelheden (cis)-4-methylthio-L-proline (J. Amer. Chem. Soc., 79, 185-192 (1957)) en D-3-(benzoylthio)-2-methyl-propionylchloride volgens de methode van voorbeeld III levert (cis)-1-[D-3-(benzoylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-methylthio-L-proline.
Voorbeeld XXXV
35 (trans)-1 -[D-3-(fenylacetyl)-2-methyl-1 -oxopropyl]-4-methylthio-L-proline
Reactie van gelijkwaardige hoeveelheden (trans)-4-methylthio-L-proline (J. Amer. Chem. Soc., 79, 185 (1957)) en D-3-fenylacetylthio)-2-methylpropionylchloride volgens de methode van voorbeeld III levert (trans)-1-[D-3-(fenylacetyl)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-methylthio-L-proline.
40 Voorbeeld XXXVI
(cis)-4-(4-fluorfenoxy)-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline a. (cis)-4-(4-fluorfenoxy)-L-proline
Aan een oplossing van 8,4 g (0,024 mol) N-carbobenzoxy-trans-4-hydroxy-L-proline benzylester (Baer c. s., Can. J. Biochem. & Phys., 37, 583-587 (1959)], 4,0 g (0,036 mol) 4-fluorfenol en 9,27 g (0,036 mol) 45 trifenylfosfine in 75 ml droog tetrahydrofuran worden druppelsgewijze in 1 uur 6,2 g (0,036 mol) diëthylazodi- carboxylaat in 25 ml tetrahydrofuran toegevoegd. De oplossing wordt een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt tot droog ingedampt en 100 ml ether worden aan het residu toegevoegd. Een neerslag van trifenylfosfine en diëthylazodicarboxylaat wordt afgefiltreerd. Kolomchromatografie (siliciumdi-oxydegel) heeft een afscheiding van 8,1 g van een mengsel dat omstreeks 70% N-carbobenzoxy-cis-4-(4-50 fluorfenoxy)-L-proline, benzylester bevat.
Een oplossing van 7,5 g van het bovengenoemde benzylester bevattende mengsel wordt gehydroge-neerd bij 1 at (kamertemperatuur) met 0,8 g 10% Pd/C. Er vormt zich een wit neerslag tijdens de reactie. Nadat de waterstofopname ophoudt wordt het mengsel afgefiltreerd en de filterkoek wordt uitgeloogd met 3x 125 ml warme methanol. De methanoloplossing wordt tot droog ingedampt waardoor 3,2 g cis-4-(4-55 fluorfenoxy)-L-proline worden verkregen met smpt. 235-236°C.
Anal. Ber. voor C^H^FNOa . 1/3 HaO: C 57,14; H 5,48; N 6,06; F 8,22 Gev.: C 56,94; H 5,19; N 5,94; F 7,97.
193374 14 b. 1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-cis-4-(4-fluorfenoxy)-L-proline
Aan een suspensie van 2,25 g (0,01 mol) cis-4-(4-fluorfenoxy)-L-proline in 125 ml droge pyridine bij kamertemperatuur worden 1,0 g (0,01 mol) triëthylamine en 2 g (0,011 mol) D-3-(acetylthio)-2-methylpropionylchloride toegevoegd. Na een nacht lang roeren bij kamertemperatuur wordt het mengsel tot 5 droog ingedampt. Het residu wordt opgenomen in water, afgedekt met ether en aangezuurd met 10%-ig zoutzuur. De waterige laag wordt herhaalde malen geëxtraheerd met ether, de etherische laag wordt gecombineerd, gewassen met water, gedroogd (Na2S04) en tot droog ingedampt, waardoor 3,9 g residu worden verkregen. Het residu wordt gechromatografeerd op 250 ml siliciumdioxydegel met ether waardoor een fractie wordt verkregen die het gewenste product bevat. De kolom wordt gewassen met methanol en de 10 methanolwassen wordt opnieuw gechromatografeerd tot een korte siliciumdioxydegelkolom waardoor meer product wordt verkregen. Deze methode wordt nog 1x herhaald waardoor een totaal 1,2 g zuiver 1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-cis-4-(4-fluorfenoxy)-L-proline worden verkregen.
c. (cis)-4-(4-fluorfenoxy)-1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proline 1,2 g 1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyi]-cis-4-(4-fluorfenoxy)-L-proline wordt opgelost in 25 ml 15 methanol en behandeld met 5 ml geconcentreerde ammoniak onder een argondeken gedurende 40 min. De vluchtige bestanddelen worden afgestript en het residu wordt afgedekt met ethylacetaat. De waterige laag wordt aangezuurd met 10%-ig zoutzuur. De lagen worden gescheiden en de zure laag wordt gewassen met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen worden gestript met water (2x), verzadigde natriumchlorideoplossing (2x) en gedroogd (Na2S04). Het oplosmiddel wordt afgestript, waardoor 1,1 g vast 20 schuim residu wordt verkregen van cis-4-(4-fluorfenoxy)-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline werden verkregen.
Anal. Ber. voor C15H18FN04.1/3 H20: C 54,05; H 5,70; N 4,20; F 5,70; S 9,60 Gev.: C 54,04; H 5,71; N 4,05; F 5,40; S 9,61.
Dunnelaagchromatografie toonde het product bij Rf 0,30 zoals waargenomen met UV-licht, SH reagens 25 (gele vlek) en vanilline (gele vlek). [cx]d5-80o (c, 1% chloroform).
Voorbeeld XXXVII
1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-cis-4-fenoxy-L-proline a. (cis)-4-fenoxy-L-proline 30 Overeenkomstig de methode van voorbeeld XXXVI (a) maar met gebruikmaking van een gelijkwaardige hoeveelheid fenol in plaats van 4-fluorfenol verkrijgt men (cis)-4-fenoxy-L-proline.
b. 1 -[3-(acetylthio)-1 -oxopropyl]-cis-4-fenoxy-L-proline
Het (cis)-4-fenoxy-L-proline wordt tot reactie gebracht met een oplossing van 3-acetylthiopropionyI-chloride in aanwezigheid van natriumcarbonaat volgens de methode van voorbeeld I waardoor 1-[3-35 (acetylthio)-1-oxopropyl]-cis-4-fenoxy-L-proline wordt verkregen.
c. 1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-cis-4-fenoxy-L-proline
Hydrolyse van 1 -[3-(acetylthio)-1 -oxopropyl]-cis-4-fenoxy-L-proline met een waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld II levert 1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-cis-4-fenoxy-L-proline.
40 Voorbeeld XXXVIII
1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-(4-methyl-benzoxy)-L-proline
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XXXVI maar met gebruikmaking van een gelijkwaardige hoeveelheid 4-methylbenzylalcohol in plaats van het 4-fluorfenol in deel (a) verkrijgt men 1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-(4-methylbenzoxy)-L-proline.
45
Voorbeeld XXXIX
1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-fenethyloxy-L-proline
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XXXVI maar met gebruikmaking van een equivalente hoeveelheid fenethylalcohol in plaats van het 4-fluorfenol in deel (a) verkrijgt men 1-(D-3-mercapto-2-methyl-50 1 -oxopropyl)-cis-4-fenethyloxy-L-proline.
Voorbeeld XL
1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-(3-methylthiofenoxy)-L-proline
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XXXVI, maar met gebruikmaking van een equivalente 55 hoeveelheid 3-methylthiofenol in plaats van het 4-fluorfenol in deel (a) verkrijgt men 1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-(3-methylthiofenoxy)-L-proline.
15 193374
Voorbeeld XU
(cis)-4-(4-chloorfenoxy)-1-(D-3-mercapto-2-methl-1-oxopropyl)-L-proline
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XXXVI maar met gebruikmaking van een equivalente hoeveelheid 4-chloorfenol in plaats van het 4-fluorfenol in deel (a) verkrijgt men (cis)-4-(4-chloorfenoxy)-1 -5 (D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proline.
Voorbeeld XLII
1 -(2-mercapto-1 -oxoethyl)-cis-4-(4-methoxyfenoxy)-L-proline a. (cis)-4-(4-methoxyfenoxy)-L-proline 10 Overeenkomstig de methode van voorbeeld XXXVI (a) maar met gebruikmaking van een equivalente hoeveelheid 4-methoxyfenol in plaats van het 4-fluorfenol verkrijgt men (cis)-4-(4-methoxyfenoxy)-L-proline.
b. 1 -[2-(acetylthio)-1 -oxoethyl]-cis-4-(4-methoxyfenoxy)-L-proline
Het (cis)-4-(4-methoxyfenoxy)-L-proline wordt tot reactie gebracht met een oplossing van 2-acetylthioacetylchloride volgens de methode van voorbeeld I (d) waardoor 1-[2-(acetylthio)-1-oxoethyl]-cis-15 4-(4-methoxyfenoxy)-L-proline wordt verkregen.
c. 1 -(2-mercapto-1 -oxoethyl)-cis-4-(4-methoxyfenoxy)-L-proline
Hydrolyse van 1-[2-(acetylthio)-1-oxoethyl]-cis-4-(4-methoxyfenoxy)-L-proline met een waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld II levert 1-(2-mercapto-1-oxoethyl)-cis-4-(4-methoxyfenoxy)-L-proline.
20
Voorbeeld XLIII
(cis)-4-(4-fluorfenylthio)-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XXXVI maar met gebruikmaking van een equivalente hoeveelheid 4-fiuorfenylmercapten in plaats van het 4-fluorfenol in deel (a) verkrijgt men (cis)-4-(4-25 fluorfenylthio)-1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proline.
Voorbeeld XLIV
1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-fenylthio-L-proline a. N-carbobenzoxy-cis-4-fenylthio-L-proline, methylester 30 Natriummetaal (0,85 g, 0,037 mol) wordt opgelost in 40 ml absolute ethanol. Hieraan worden onder roeren 3,7 ml (0,036 mol) thiofenol toegevoegd, gevolgd door 7,5 g (0,017 mol) N-carbobenzoxy-trans-4-tosyloxy-L-proline methylester [J. Amer. Chem. Soc., 79, 191 (1957)]. Deze laatste gaat geleidelijk in oplossing maar spoedig daarna scheidt zich een vast product af. Na 4 uur roeren en een nacht lang staan bij kamertemperatuur wordt de massa van het ethanol verwijderd tot een roterende verdamper. Het 35 grotendeels vaste residu wordt geroerd met 120 ml dichloormethaan en 60 ml water. De lagen worden gescheiden (wat methanol wordt toegevoegd om het breken van de emulsies te bevorderen) en de waterige fase wordt geëxtraheerd met aanvullend dichloormethaan (2x 60 ml). De gecombineerde organische fasen worden gewassen met 100 ml verzadigde natriumchlorideoplossing, gedroogd (MgSOJ, en het oplosmiddel wordt verdampt, waardoor 6,5 g (100%) N-carbobenzoxy-cis-4-fenylthio-L-proline methylester worden 40 verkregen als een bleekgele viskeuze olie.
b. N-carbobenzoxy-cis-4-fenylthio-L-proline
Het methylesterproduct uit deel (a) (6,5 g, 0,017 mol) wordt opgelost in 55 ml methanol, in gedeelten behandeld bij -1° tot +4° met 13 ml (0,026 mol) 2n natriumhydroxyde, 1 uur bij 0° geroerd en ongeveer 16 uur op kamertemperatuur gehouden. Na verwijdering van de helft van het oplosmiddel op een roterende 45 verdamper, wordt de gekoelde oplossing verdund met 100 ml water, gewassen met 60 ml ether (wasvloeistof wordt weggeworpen), afgedekt met 70 ml ethylacetaat, geroerd, gekoeld en aangezuurd met 4,8 ml 1:1 zoutzuur. Na scheiden wordt de waterige fase geëxtraheerd met aanvullend ethylacetaat (3 x 40 ml) en de gecombineerde organische lagen worden gedroogd (MgS04) en ingedampt waardoor 5,9 g van een lichtgele viskeuze olie worden verkregen. Deze laatste wordt opgelost in 30 ml ethanol, behandeld met 1,9 g 50 cyclohexylamine in 3 ml ethanol en verdund tot 330 ml met ether. Bij enten scheidt zich het kristallijne cyclohexylaminezout af. Dit laatste weegt na afkoelen gedurende omstreeks 16 uur 5,3 g met smpt.
148-151° (s. 135°). Dit materiaal wordt gecombineerd met 1,5 g identiek product uit een voorafgaande proef, geroerd met 200 ml kokende acetonitril en gekoeld waardoor 6,3 g kleurloos cyclohexylaminezout wordt verkregen met smpt. 152-155° (s. 137°) [a]-24° (c, 1% in ethanol).
55 Dit cyclohexylaminezout wordt gesuspendeerd in 25 ml ethylacetaat, geroerd en behandeld met 25 ml 1 n zoutzuur. Wanneer twee heldere lagen zijn verkregen worden deze gescheiden en de waterige fase wordt geëxtraheerd met aanvullend ethylacetaat (3 x 25 ml). De gecombineerde organische lagen worden 193374 16 gedroogd (MgS04) en het oplosmiddel wordt ingedampt waardoor 5,0 g (65%) N-carbobenzoxy-cis-4-fenylthio-L-proline worden verkregen als een vrijwel kleurloze, zeer viskeuze stroop, c. (cis)-4-fenylthio-L-proline hydrobromide N-carbobenzoxy-cis-4-fenylthio-L-proline 4,9 g, (0,014 mol) wordt behandeld met 25 ml broomwaterstof in 5 azijnzuur (30-32%), losjes afgestopt en magnetisch geroerd. Na 1 uur wordt de oranje-gele oplossing verdund tot 250 ml met ether teneinde het product neer te slaan als een zware olie die geleidelijk bij enten, wrijven en koelen uitkristalliseert. Na roeren in een ijsbad gedurende 1 uur wordt het materiaal onder een stikstofdeken afgefiltreerd, gewassen met ether, gesuspendeerd in vers ether, afgekoeld gedurende omstreeks 16 uur en opnieuw gefiltreerd, waardoor 3,2 g (77%) worden verkregen van een kleurloze vaste 10 stof (cis)-4-fenylthio-L-proline hydrobromide; smpt. 106-109° (s. 99°), [a]p6-3° (c, 1% in methanol), d. 1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-cis-4-fenylthio-L-proline
Reactie van 3,0 g (0,0094 mol) (cis)-4-fenylthio-L-proline hydrobromide en 2,0 g (0,011 mol) D-3-acetylthio-2-methylpropionylchloride in 25 ml water, zoals beschreven in voorbeeld I (d) (met gebruikmaking van omstreeks 15 ml 20%-ige natriumcarbonaatoplossing teneinde de pH op 8,0-8,4 te houden), levert 3,8 15 g van een bleekgele viskeuze olie. Het dicyclohexylaminezout (bereid in 30 ml ethylacetaat met gebruikmaking van 1,8 g dicyclohexylamine) weegt 2,9 g (in twee oogsten geïsoleerd); smpt. 184-188° (s. 180°). Na tritureren met 15 ml acetonitril verkrijgt men 2,4 g kleurloos vast dicyclohexylaminezout met smpt. 184-186° (s. 180°), [a]2o -75° (c, 1% in ethanol).
Dit dicyclohexylaminezout wordt behandeld met 30 ml 10%-ig kaliumbisulfaat en geëxtraheerd met 20 ethylacetaat op de wijze als beschreven in voorbeeld I, waardoor 2,0 g (59%) glasachtig 1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-cis-4-fenylthio-L-proline worden verkregen, e. 1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-cis-4-fenylthio-L-proline
Het 1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-cis-4-fenylthio-L-proline (2,0 g, 0,0042 mol) wordt behandeld met 3,5 ml geconcentreerd ammoniak in 8,5 ml water volgens de methode van voorbeeld II (het vaste 25 ammoniumzout van het product scheidt zich uit het reactiemengsel af), waardoor 1,35 g (100%) worden verkregen aan viskeus stroperig 1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-fenylthio-L-proline, [a]^6-43° (c, 1% in ethanol).
Voorbeeld XLV
30 1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-cis-4-(4-chloorfenylthio)-L-proline
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XLIV maar met gebruikmaking van een gelijkwaardige hoeveelheid 4-chloorfenylmercaptan in plaats van het thiofenol in deel (a) verkrijgt men 1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-(4-chloorfenylthio)-L-proline.
35 Voorbeeld XLV! 1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-(3-trifluormethylfenylthio)-L-proline
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XLIV maar met gebruikmaking van een gelijkwaardige hoeveelheid 3-trifluormethylfenylmercaptan in plaats van het thiofenol in deel (a) verkrijgt men 1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-(3-trifluormethylfenylthio)-L-pro!ine.
40
Voorbeeld XLVII
(cis)-4-(4-hydroxyfenylthio)-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-L-proline a. (cis)-4-(4-acetoxyfenylthio)-L-proline hydrobromide
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XLIV (a) t/m (c), maar met gebruikmaking van een 45 gelijkwaardige hoeveelheid 4-acetoxyfenylmercaptan in plaats van het thiofenol in deel (a) verkrijgt men (cis)-4-(4-acetoxyfenylthio)-L-proline hydrobromide.
b. (cis)-4-(4-acetoxyfenylthio)-1 -[3-(acetylthio)-1 -oxopropylj^L-proline
Reactie van (cis)-4-(4-acetoxyfenylthio)-L-proline hydrobromide en 3-acetylthiopropionylchloride volgens de methode als beschreven in voorbeeld I (d) levert (cis)-4-(4-acetoxyfenylthio)-1-[3-(acetylthio)-1-50 oxopropyl]-L-proline.
c. (cis)-4-(4-hydroxyfenylthio)-1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-L-proline
Hydrolyse van (cis)-4-(4-acetoxyfenylthio)-1-[3-(acetylthio)-1-oxopropyl]-L-proline met een waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld II levert (cis)-4-(4-hydroxyfenylthio)-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-L-proline.
17 193374
Voorbeeld XLVIII
(cis)-4-benzoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XLIV maar met gebruikmaking van een gelijkwaardige hoeveelheid benzylalcohol in plaats van het thiofenol in deel (a) verkrijgt men (cis)-4-benzoxy-1 -(D-3-5 mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proline.
Voorbeeld XUX
(trans)-1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-3-methylthio-D,L-proline a. 1,2-dehydroproline, tert.butylester 10 Aan een geroerde oplossing van 34,2 g (0,20 mol) praline tertbutylester in 600 ml ether bij -5° tot 0° wordt druppelsgewijze in 10 min. 21,7 g (23,9 ml, 0,20 mol) vers bereid tert.butyl hypochloriet [Org. Syn., Coll. V, blz. 184 (1973)] toegevoegd. Tijdens het toevoegen wordt de temperatuur op -5° tot 0° gehouden. Nadat het toevoegen voltooid is wordt de oplossing bij deze temperatuur nog 5 min. geroerd.
Aan de krachtig geroerde oplossing wordt snel (in ongeveer 3-5 min.) een oplossing toegevoegd van 7,8 15 g (0,20 mol) kalium in vers gedestilleerd droge (CaH2) tert.butanol. Na de toevoeging bedraagt de temperatuur van het reactiemengsel ongeveer 18°. Het reactievat wordt uit het koelbad genomen en er wordt 30 min. geroerd. Het reactiemengsel wordt gefiltreerd door Celite (diatomeeënaarde) en het filtraat wordt in vacuüm geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in ether en gewassen met verscheidene hoeveelheden water. De etherische oplossing wordt gedroogd en in vacuüm geconcentreerd tot 31,6 g gele 20 vloeistof. Een spoor hydrochinon wordt toegevoegd aan het ruwe product, wordt gedestilleerd, waardoor 22,4 g 1,2-dehydroproline tert.butylester (66%) met kpt. 60-62° (0,1 mm) worden verkregen.
b. 1 -benzoxycarbonyl-4,5-dihydro-1 H-pyrrol-2-carbonzure tert.butylester
Een oplossing van 16,9 g (0,1 mol) 1,2-dehydroproline tert.butylester in 70 ml dichloormethaan wordt tot -10° gekoeld onder een argondeken. Een oplossing van vers gedestilleerd benzylchloorformiaat (14,2 ml, 25 0,1 mol, kpt. 62-64° (0,4 mm) in 70 ml dichloormethaan wordt druppelsgewijze in een tijdsbestek van 30 min. toegevoegd. Na nog 30 min. roeren in de kou wordt een oplossing van 15,22 g (0,1 mol) 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undec-5-een in 70 ml dichloormethaan in een tijdsbestek van 20 min. toegevoegd. Het koelbad wordt dan verwijderd en het mengsel wordt bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Na 2 x wassen met koud verdund zoutzuur en 1 x met verzadigde natriumcarbonaatoplossing wordt de oplossing in 30 vacuüm gedroogd, waardoor 18,2 g (60%) worden verkregen aan 1-benzoxycarbonyl-4,5-dihydro-1H-pyrrol-2-carbonzure, tert.butylester als een bleekgele olie.
c. (trans)-1 -benzoxycarbonyl-3-methylthio-D,L-proline, tert.butylester
Een oplossing van 18,2 g (0,06 mol) 1-benzoxycarbonyl-4,5-dihydro-1H-pyrrol-2-carbonzure tert.butylester in 180 ml droge methanol wordt behandeld met 3,24 g (0,06 mol) natriumthanolaat en in een ijsbad 35 gekoeld. Methaanthiol wordt langzaam gedurende 30 min. door de oplossing geborreld. Het mengsel wordt een nacht lang geroerd bij kamertemperatuur onder een argondeken. Verdund waterig azijnzuur wordt toegevoegd tot de oplossing zwak zuur is. Argon wordt door de oplossing geborreld gedurende 1 uur alvorens deze in vacuüm tot vrijwel droog wordt ingedampt. Ethylacetaat wordt toegevoegd en de oplossing wordt 2 x gewassen met verzadigde natriumcarbonaatoplossing, gedroogd en van oplosmiddel ontdaan in 40 vacuüm, waardoor 17 g gele olie worden verkregen. Deze olie wordt gechromatografeerd met behulp van 300 g siliciumdioxydegel en petroleumether: ether (4:1) waardoor 11,1 g (trans)-1 -benzoxycarbonyl-3-methylthio-D,L-proline worden verkregen als een kleurloze olie.
d. (trans)-3-methyithio-D,L-proline 8.4 g (0,024 mol) (trans)-1-benzoxycarbonyl-3-methylthio-D,L-proline worden behandeld met 45 ml 4n 45 broomwaterstofzuur in azijnzuur. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur wordt de oplossing in vacuüm gedroogd. Een kleine hoeveelheid water wordt toegevoegd en daarna wordt 2 x gewassen met ether. De waterige oplossing wordt aangebracht op een kolom die 300 ml ionenuitwisselingshars bevat en water wordt doorgeleid tot het eluaat niet langer sterk zuur is. Het product wordt dan geëlueerd met pH 6,5 (waterig pyridineacetaat) buffer. Fracties die posities zijn op ninhydrine worden gecombineerd en gelyofiliseerd 50 waardoor 3,4 (88%) wit vlokkig product worden verkregen. Een klein monster van dit materiaal wordt omgekristalliseerd uit methanol waardoor (trans)-3-methylthio-D,L-proline met smpt. 196-200° (ont.) (s.
192°) wordt verkregen.
Anal. Ber. voor ,Ο,,Νβ: C 44,70; H 6,88; N 8,69; S 19,89 Gev.:,C 44,53; H 7,10; N 8,61; S 19,95 55 e. (trans)-1 -[3-(acetylthio)-1 -oxopropyl]-3-methylthio-D,L-proline 3.05 g (0,019 mol) (trans)-3-methylthio-D,L-proline worden opgelost in 19 ml 1n natriumcarbonaat en verdund met 10 ml water. De oplossing wordt in een ijsbad gekoeld en onder snel roeren wordt een 193374 18 oplossing van 3-acetylthiopropionylchloride in 20 ml ether toegevoegd. De pH wordt op 8 gehouden door toevoeging van 1n natriumcarbonaat. Na 30 min. wordt de pH constant gehouden en 45 ml natrium-carbonaatoplossing zijn dan toegevoegd. De lagen worden gescheiden en de waterige laag wordt 1 x gewassen met ether. De waterige laag wordt dan aangezuurd met 10% kaliumbisulfaatoplossing en het 5 product wordt geëxtraheerd met ethylacetaat, gedroogd en ontdaan van oplosmiddel en vacuüm waardoor 5,2 g olie wordt verkregen. Het materiaal wordt gechromatografeerd op 150 g siliciumdioxydegel met behulp van ethylacetaat als elutiemiddel. 3,85 g enigszins ruw (trans)-1 -[3-(acetylthio)-1 -oxopropyl]-3-methylthio-D,L-proline worden verkregen.
Een klein monster wordt opgelost in ether en omgezet in het dicyclohexylaminezout, dat vervolgens 10 wordt omgekristalliseerd uit ethylacetaat waardoor (trans)-1 -[3-(acetylthio)-1 -oxopropyl]-3-methylthio-D,L-proline, dicyclohexylaminezout; smpt. 153-157° wordt verkregen.
Anal. Ber. voor C^H^NS . (C6H„)2NH: C 58,44; H 8,53; N 5,83; S 13,57 Gev.: C 58,77; H 8,57; N 5,68; S 13,74.
f. (trans)-1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-3-methylthio-D,L-proline 15 2,05 g (0,007 mol) (trans)-1-[3-(acetylthio)-1-oxopropyl]-3-methylthio-D,L-proline worden gekoeld in een ijsbad onder een argondeken en behandeld met een koud met argon verzadigd mengsel van 7 ml water en 7 ml geconcentreerd ammoniak. Na 30 min. roeren bij 0° wordt de oplossing aangezuurd met zoutzuur. Het product wordt geëxtraheerd met ethylacetaat, gedroogd en ontdaan van oplosmiddel in vacuüm waardoor 1,85 g materiaal worden verkregen, dat bij staan gedeeltelijk kristallijn wordt. Tritureren met ether levert 1,0 20 g (57%) wit kristallijn poeder. Omkristaliiseren uit ethylacetaat (5 ml) verschaft 0,85 g (trans)-1-(3-mercapto-1 -oxopropyl)-3-methylthio-D,L-proline; smpt. 89-93°.
Anal. Ber. voor C9H1503NS2: C 43,35; H 6,06; N 5,62; S 25,72 Gev.: C 43,35; H 6,27; N 5,54; S 25,91.
25 Voorbeeld L
(trans)-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-3-ethylthio-D,L-proline a. (trans)-3-ethylthio-D, L-poroline
Overeenkomstig de algemene methode van voorbeeld XLIX (a) t/m (d), maar met gebruikmaking van een gelijkwaardige hoeveelheid ethylmercaptan in plaats van het methaanthiol verkrijgt men (trans)-3-ethyl-D,L~ 30 poroline.
b. (trans)-1 -[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl)-3-ethylthio-D,L-proline
Reactie van het (trans)-2-ethylthio-D,L-proline en D-3-acetylthio-2-methylpropionylchloride volgens de methode van voorbeeld III levert (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl)-3-ethylthio-D,L-proline.
c. (trans)-1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-3-ethylthio-D,L-proline 35 Hydrolyse van (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-3-ethylthio-D,L-proline met een waterige ammoniakoplossing volgens de methode van voorbeeld IV levert (trans)-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-3-ethylthio-D,L-proline.
Voorbeeld LI
40 (trans)-1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-3-fenylthio-D,L-proline
Overeenkomstig de algemene methode van voorbeeld XLIX maar met gebruikmaking van een equivalente hoeveelheid thiofenol in plaats van het methaanthiol levert (trans)-1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-3-fenylthio-D,L-proline.
45 Voorbeeld UI
(cis)-4-methoxy-1-(D-3-mercapto-2-trifluormethyl-1 -oxopropyl)-L-proline a. 3-(4-methoxybenzyl)thio-2-trifluormethylpropionylchloride
Een zuiver mengsel van 1 -trifluormethylacrylzuur (3,9 g) en 4-methoxybenzylthio (4,3 g) wordt 1 uur bij 100-110° geroerd. Men laat het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en de vaste stof wordt omgekristal-50 liseerd uit cyclohexaan waardoor 3-(4-methoxybenzyl) thio-2-trifluormethylpropaanzuur met smpt. 72-74° wordt verkregen.
Behandeling van dit zuur met thionylchloride levert 3-(4-methoxybenzyl)thio-2-trifluormethylpropionylchloride.
b. (cis)-4-methoxy-1 -[D-3-(4-methoxybenzylthio-2-trifluormethyl-1 -oxopropyl]-L-proline 55 Het 3-(4-methoxybenzyl)thio-2-trifluormethylpropionylchloride wordt tot reactie gebracht met (cis)-4-methoxy-L-pioline waardoor (cis)-methoxy-l -[D-3-(4-methoxybenzyl)thio-2-trifluormethyl-1 -oxopropyl]-L-proline wordt verkregen.
19 1S3374 c. (cis)-4-methoxy-1 -(D-3-mercapto-2-trifluormethyl-1 -oxopropyl)-L-proline
Het (cis)-4-methoxy-1 -[D-3-(4-methoxybenzyl)thio-2-trifluormethyl-1-oxopropyl]-L-proline wordt gemengd met trifluorazijnzuur en anisool en onder een stikstofdeken geroerd. De oplosmiddelen worden onder vacuüm verwijderd waardoor als residu wordt verkregen (cis)-4-methoxy-1-(D-3-mercapto-2-trifluormethyl-1-5 oxopropyl)-L-proline.
Voorbeeld LUI
(trans)-4-methoxy-1-(D-3-mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-L-proline
Overeenkomstig de methode van voorbeeld Lil maar met gebruikmaking van (trans)-4-methoxy-L-proline 10 in plaats van het cis-isomeer verkrijgt men (trans)-4-methoxy-1-(D-3-mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-L-proline.
Voorbeeld LIV
(trans)-4-ethoxy-1-(D'3-mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-L-proline 15 a. 3-acetylthio-2-trifluormethylpropionylchloride
Een mengsel van thioazijnzuur en 2-(trifluormethyl)acrylzuur wordt verwarmd op een stoombad gedurende 1 uur en daarna bij kamertemperatuur 18 uur bewaard. Het reactiemengsel wordt in vacuüm gedestilleerd waardoor 3-acetylthio-2-trifluormethylpropaanzuur wordt verkregen.
Behandeling van dit zuur met thionylchloride levert 3-acetylthio-2-trifluormethylpropionylchloride.
20 b. (trans)-4-ethoxy-1 -[D-3-(acetylthio)-2-trifluormethyl-1 -oxopropyl]-L-proline
Reactie van 3-acetylthio-2-trifluormethylpropionylchloride met trans-4-ethoxy-L-proline volgens de methode van voorbeeld III levert (trans)-4-ethoxy-1-[D-3-(acetylthio)-2-trifluormethyl-1-oxopropyl]-L-proline.
c. (trans)-4-ethoxy-1 -(D-3-mercapto-2-trifluormethyl-1 -oxopropyl)-L-proline
Behandeling van (trans)-4-ethoxy-1-[D-3-(acetylthio)-2-trifluormethyl-1-oxopropyl]-L-proline met een 25 waterige oplossing van ammoniak volgens de methode van voorbeeld IV levert (trans)-4-ethoxy-1-(D-3-mercapto-2-trifluormethyl-1 -oxopropyl)-L-proline.
Voorbeeld LV
1000 tabletten die ieder 100 mg 1-(D-3-mercapto-1-oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-proline natriumzout 30 bevatten worden vervaardigd uit de volgende bestanddelen: 1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-proline, natriumzout 100 g maïszetmeel 50 g gelatine 7,5 g 35 Avicel (handelsnaam, FMC corporation; microkristallijne cellulose) 25 g
Magnesiumstearaat 2,5 g
Het 1-(D-3-mercapto-1-oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-prolinezout en maïszetmeel worden vermengd met een waterige oplossing van de gelatine. Het mengsel wordt verhoogd en tot een fijn poeder gemalen. Het 40 Avicel en daarna het magnesiumstearaat worden vermengd met het granulaat. Dit wordt daarna samengeperst in een tablettenpers om 1000 tabletten te vormen die ieder 100 mg actief bestanddeel bevatten.
Voorbeeld LVI
Tabletten die ieder 200 mg 1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-proline bevatten 45 worden vervaardigd zoals beschreven in voorbeeld LV.
Voorbeeld LVII
1000 tabletten die ieder 200 mg 1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-methoxy-L-proline natriumzout bevatten, worden vervaardigd uit de volgende bestanddelen: 50 1-{D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-methoxy-L-proline, natriumzout 50 g lactose 25 g
Avicel 38 g maïszetmeel 15 g 55 magnesiumstearaat 2 g
Het 1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-methoxy-L-proline natriumzout, lactose en Avicel
Claims (4)
1. Anti-hypertensieve mercaptoacylderivaten van gesubstitueerde prolinen met formule 1 van het formuleblad, of basische zouten daarvan, waarin: R = H, CH3,
35 R2 = H, CH3, R3 = H, CH3, c2h5, R4 = H, COR5, r5 = CH3, fenyl, benzyl en n = 0, 1, 2, 40 met het kenmerk, dat de groep -X-R, zich op de 3- of 4-plaats van de prolinering bevindt, x = o, s Rn = CH3, C2H5, C3H7, C5Hg, C5H7, allyl, propargyl, fenyl, 3-CH3S-fenyl, 3-CF3-fenyl, 4-F-fenyl, 4-CI-fenyI,
4-OH-fenyl, 4-CH30-fenyl, benzyl, 4-CH3-benzyl, fenethyl.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R4 is H.
3. Verbindingen volgens conclusie 1: (cis)-4-methoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline, (cis)-4-methoxy-1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-L-proline, (trans)-4-methoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline, (trans)-4-methoxy-1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-L-proline, 50 (trans)-4-ethoxy-1 -(D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proline, (trans)-4-propoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline, (cis)-4-(4-fluorfenoxy)-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline, (trans)-1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-3-methylthio-D,L-proline, 1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-fenylthio-L-proline, 21 193374 (cis)-4-methoxy-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-L-proline.
4. Farmaceutisch preparaat dat een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 of een basisch zout daarvan en één of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers of excipiënten bevat. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93288378A | 1978-08-11 | 1978-08-11 | |
| US93288378 | 1978-08-11 | ||
| KR790002731 | 1979-08-10 | ||
| KR1019790002731A KR830002450B1 (ko) | 1978-08-11 | 1979-08-10 | 치환 프로린의 메르캅토아실 유도체의 제조방법 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7906120A NL7906120A (nl) | 1980-02-13 |
| NL193374B NL193374B (nl) | 1999-04-01 |
| NL193374C true NL193374C (nl) | 1999-08-03 |
Family
ID=26626596
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7906120A NL193374C (nl) | 1978-08-11 | 1979-08-10 | Anti-hypertensieve mercaptoacylderivaten van gesubstitueerde prolinen en farmaceutische preparaten. |
| NL990024C NL990024I1 (nl) | 1978-08-11 | 1999-08-04 | Anti-hypertensieve mercaptoacylderivaten van gesubstitueerde prolinen en farmaceutische preparaten. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL990024C NL990024I1 (nl) | 1978-08-11 | 1999-08-04 | Anti-hypertensieve mercaptoacylderivaten van gesubstitueerde prolinen en farmaceutische preparaten. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5527199A (nl) |
| KR (1) | KR830002450B1 (nl) |
| AR (1) | AR229081A1 (nl) |
| AT (1) | AT379589B (nl) |
| AU (1) | AU530690B2 (nl) |
| BE (1) | BE878191A (nl) |
| CA (1) | CA1144930A (nl) |
| CH (1) | CH642064A5 (nl) |
| CS (1) | CS228118B2 (nl) |
| DD (1) | DD145749A5 (nl) |
| DE (1) | DE2932021C2 (nl) |
| DK (1) | DK154553C (nl) |
| ES (1) | ES483311A1 (nl) |
| FI (1) | FI69834C (nl) |
| FR (1) | FR2435469A1 (nl) |
| GB (1) | GB2028327B (nl) |
| GR (1) | GR72420B (nl) |
| IE (1) | IE48802B1 (nl) |
| IN (1) | IN152712B (nl) |
| IT (1) | IT1117782B (nl) |
| LU (2) | LU81593A1 (nl) |
| NL (2) | NL193374C (nl) |
| NZ (1) | NZ191036A (nl) |
| PH (1) | PH15030A (nl) |
| PT (1) | PT70049A (nl) |
| RO (1) | RO78870B (nl) |
| SE (1) | SE447477B (nl) |
| SU (1) | SU1066460A3 (nl) |
| YU (1) | YU41876B (nl) |
| ZA (1) | ZA793633B (nl) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4483861A (en) * | 1978-10-31 | 1984-11-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive sulfur-containing compounds |
| CA1132985A (en) * | 1978-12-22 | 1982-10-05 | John Krapcho | Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines |
| US4347371A (en) * | 1978-12-30 | 1982-08-31 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Disulfide compounds |
| US4234489A (en) * | 1979-06-25 | 1980-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and analogs |
| US4288368A (en) * | 1979-07-30 | 1981-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithioacylproline derivatives |
| US4291040A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines |
| US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| AU542211B2 (en) * | 1980-03-07 | 1985-02-14 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Mercaptocycloalkyl carbonyl prolines |
| GB2070586A (en) * | 1980-03-21 | 1981-09-09 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of Proline or Pipecolic Acid |
| US4284624A (en) | 1980-05-02 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mixed disulfides |
| US4578474A (en) * | 1980-06-23 | 1986-03-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4390695A (en) * | 1980-06-23 | 1983-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4316905A (en) * | 1980-07-01 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines |
| US4332726A (en) * | 1980-08-25 | 1982-06-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purification of mercaptoacyl amino acids |
| US4307110A (en) * | 1980-09-12 | 1981-12-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 3-substituted proline derivatives |
| US4311705A (en) * | 1980-10-06 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines |
| US4312809A (en) | 1980-10-31 | 1982-01-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Lactam derivatives of mercaptoacylamino acids |
| US4462943A (en) * | 1980-11-24 | 1984-07-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
| US4384123A (en) * | 1980-12-04 | 1983-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4416831A (en) | 1981-04-27 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds |
| US4374131A (en) | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4381297A (en) | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4416833A (en) | 1981-05-04 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4497953A (en) * | 1981-06-01 | 1985-02-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4377701A (en) * | 1981-09-21 | 1983-03-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-Methylene-1-[[(alranoyl or arylcarbonyl)mercapto]acyl]proline and pipecolic acid |
| US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
| US4560680A (en) * | 1982-03-15 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4616005A (en) * | 1982-06-23 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4703043A (en) * | 1982-06-23 | 1987-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive |
| US4567166A (en) * | 1982-07-14 | 1986-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension |
| EP0187037A3 (en) * | 1984-12-21 | 1988-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperidine derivatives, their production and use |
| CA2021409A1 (en) * | 1989-08-21 | 1991-02-22 | Donald S. Karanewsky | Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives |
| JPH05344844A (ja) * | 1992-06-12 | 1993-12-27 | Suzumo Kiko Kk | 焼おむすびせんべいの製造方法 |
| EP0640594A1 (en) | 1993-08-23 | 1995-03-01 | Fujirebio Inc. | Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor |
| US5435286A (en) * | 1994-05-02 | 1995-07-25 | Cummins Engine Company, Inc. | Ball link assembly for vehicle engine drive trains |
| GB0225379D0 (en) * | 2002-10-31 | 2002-12-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic proline derivatives |
| US7659305B2 (en) | 2002-10-31 | 2010-02-09 | Pfizer Inc. | Therapeutic proline derivatives |
| WO2006038119A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Warner-Lambert Company Llc | Stereoselective synthesis of n-protected alkoxy prolines |
| GB0715626D0 (en) | 2007-08-10 | 2007-09-19 | Generics Uk Ltd | Crystalline form of zofenopril calcium |
| NZ622549A (en) * | 2008-02-27 | 2015-10-30 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline form of zofenopril calcium |
| US8853421B2 (en) | 2008-02-27 | 2014-10-07 | Generics [Uk] Limited | Crystalline forms of zofenopril calcium |
| SI23949A (sl) | 2011-12-19 | 2013-06-28 | Silverstone Pharma | Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2340092A2 (fr) * | 1976-02-09 | 1977-09-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4116962A (en) * | 1976-12-03 | 1978-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4113715A (en) * | 1977-01-17 | 1978-09-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid derivatives |
| US4108886A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiopropanoylamino acid derivatives |
| PH15381A (en) * | 1978-02-21 | 1982-12-17 | Squibb & Sons Inc | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| US4154934A (en) * | 1978-08-11 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids |
-
1979
- 1979-07-16 CA CA000331877A patent/CA1144930A/en not_active Expired
- 1979-07-17 NZ NZ191036A patent/NZ191036A/en unknown
- 1979-07-18 ZA ZA00793633A patent/ZA793633B/xx unknown
- 1979-07-18 IN IN524/DEL/79A patent/IN152712B/en unknown
- 1979-07-18 GR GR59635A patent/GR72420B/el unknown
- 1979-07-24 AU AU49190/79A patent/AU530690B2/en not_active Expired
- 1979-07-30 FR FR7919590A patent/FR2435469A1/fr active Granted
- 1979-08-01 PH PH22842A patent/PH15030A/en unknown
- 1979-08-03 IT IT49954/79A patent/IT1117782B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-08-07 YU YU1923/79A patent/YU41876B/xx unknown
- 1979-08-07 DE DE2932021A patent/DE2932021C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-08 AT AT0541679A patent/AT379589B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-09 DD DD79214896A patent/DD145749A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-09 CS CS795462A patent/CS228118B2/cs unknown
- 1979-08-10 SU SU792800304A patent/SU1066460A3/ru active
- 1979-08-10 BE BE0/196688A patent/BE878191A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-10 FI FI792498A patent/FI69834C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-10 CH CH737579A patent/CH642064A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-10 DK DK335879A patent/DK154553C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-08-10 AR AR277678A patent/AR229081A1/es active
- 1979-08-10 GB GB7927867A patent/GB2028327B/en not_active Expired
- 1979-08-10 ES ES483311A patent/ES483311A1/es not_active Expired
- 1979-08-10 IE IE1544/79A patent/IE48802B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-08-10 LU LU81593A patent/LU81593A1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-08-10 PT PT70049A patent/PT70049A/pt unknown
- 1979-08-10 RO RO98428A patent/RO78870B/ro unknown
- 1979-08-10 NL NL7906120A patent/NL193374C/nl active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-08-10 KR KR1019790002731A patent/KR830002450B1/ko active
- 1979-08-10 SE SE7906722A patent/SE447477B/sv active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-08-10 JP JP10272279A patent/JPS5527199A/ja active Granted
-
1988
- 1988-12-21 JP JP63323204A patent/JPH01287069A/ja active Pending
-
1999
- 1999-06-04 LU LU90403C patent/LU90403I2/fr unknown
- 1999-08-04 NL NL990024C patent/NL990024I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193374C (nl) | Anti-hypertensieve mercaptoacylderivaten van gesubstitueerde prolinen en farmaceutische preparaten. | |
| US4316906A (en) | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines | |
| US4154840A (en) | Antihypertensive pipecolic acid derivatives | |
| US4105776A (en) | Proline derivatives and related compounds | |
| US4070361A (en) | Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof | |
| US4310461A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| US4156786A (en) | Amino acid derivatives | |
| CA1080728A (en) | Amino acid derivatives | |
| US4390695A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| US4578474A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| NL8103099A (nl) | Mercaptoacylderivaten van verschillende 4-gesubsti- tueerde prolines. | |
| CZ63199A3 (cs) | Sloučeniny typu substituovaných cyklických aminů jako inhibitory metaloproteáz, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv | |
| DK157487B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af prolinderivater. | |
| US4241076A (en) | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids | |
| DK161198B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede omega-aroylpropionyl-l-proliner | |
| US4206122A (en) | Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor | |
| US4482725A (en) | S-Acylation products of mercaptoacyl amino acids and carboxyl group containing diuretics | |
| US4307110A (en) | Mercaptoacyl derivatives of 3-substituted proline derivatives | |
| US4217458A (en) | Acylmercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids | |
| US4456761A (en) | 4-Substituted dehydroprolines | |
| US4284780A (en) | Amino acid derivatives | |
| EP0042639B1 (en) | Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity | |
| US4497953A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| HU179782B (hu) | Eljárás merkaptoacil-prolin éter- és tioéter-származékai előállítására | |
| NL8001599A (nl) | Mercaptoacylderivaten van keto-gesubstitueerd proline en pipecolinezuur. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS, LUXEMBOURG S.A. |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 19990810 |
|
| KC1 | Grant of a supplementary protection certificate |
Free format text: 990024, 19990810, EXPIRES: 20040809 |