SU1066460A3 - Способ получени производных пролина или их основных солей - Google Patents

Способ получени производных пролина или их основных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1066460A3
SU1066460A3 SU792800304A SU2800304A SU1066460A3 SU 1066460 A3 SU1066460 A3 SU 1066460A3 SU 792800304 A SU792800304 A SU 792800304A SU 2800304 A SU2800304 A SU 2800304A SU 1066460 A3 SU1066460 A3 SU 1066460A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
proline
cis
methyl
trans
oxopropyl
Prior art date
Application number
SU792800304A
Other languages
English (en)
Inventor
А.Ондетти Мигуел
Крапко Джон
Original Assignee
Е.Р.Сквибб Энд Санз,Инк. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Е.Р.Сквибб Энд Санз,Инк. (Фирма) filed Critical Е.Р.Сквибб Энд Санз,Инк. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1066460A3 publication Critical patent/SU1066460A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Способ получени  производных пролива общей формулы ,X-BI 3 2 , К, R -S-lCHJn-CH-CO-H- -(jQQg где X - Кислород или сера; V R -О или 1; -водород или С,1-Сц-алкил; -С -Сц-алкил, фенил или фе . Кл нил, замещенный галогеном, С -С -алкилом или алкокси; Rj, водород , Ci-С/4-алкил или трифторметил; Rj водород; R, водород . С, -С-,-алканоил или бензоил, или группа В, .X-RI 2 НгС I -S-((H)-(H-CO-K-J-COOR или их основных солей отличающийс  тем, что проЛИН общей формулы -X-RI НгСн .-LCOOR где X, R и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с галоидангидридом кислоты общей формулы R;-S-(CH)n-CH-COOH «5 где Rj - водород или Rj - СО; СП RS - низший алкил,фенил или фенил-низший алкилен, и целевой продукт выдел ют в.свободном виде или в виде соли, или, если необходимо, соединение формулы I, где R, R;.,-СО, перевод т в соединение формулы I, где R.4 - водород, действием водного раствора аг-1миака, 05 или соединение фopf1yлы ; , гле i, - во-v дород, окисл ют иодом дл  получени  05 соединени  формулы I, где R - группа 4 Е, Е, 05 X-R )-:N-L &-((Н-СО COOR с выделением целевого пропукта Е свободном виде или в виде основной соли.

Description

Изобретение относитс  к спосо получени  производных пролина, к торые могут быть использованы дл снижени  повышенного давлени . Известно ацилирование аминов х ангидридами кислот в воднощелочн растворе по методу Шоттен-рауман Цель изобретени  - разработка основе известного метода способа получени  новых соединений, обла ющих новыми свойствами. Поставленна  цель достигаетс  способом получени  производных п лина общей формулы о ВЗ «2 li. t-Co-: --i-coo Я4$-{ ;н)-снгде . X - кислород или сера; п - О или 1; R - водород или алкил R - алкил, фенил или нил, замещенный галоген алкилом или алкок R - бодород, алкил ил трифторметил; , На, - водород; Н - водород, Q С алканоил бензоил или группа «5 R2 НгС -3-(Сн)„-сн-( COOR в том, что пролин о заключающимс  щей формулы 3f, HITi-COOE/ где X,R и R имеют .указанные знач подвергают взаимодействию с галои ангидридом кислоты общей формулы ЕЗ R2 Е;-$-(СН)П-СН-СООН . где R - водород или R5 - СО; Rg - низший алкил, фенил или фенил - низший алкилен, и цел-евой продукт выдел ют в своб ном виде или в виде соли, или, ее ли необходимо, соединение формулы где R , перевод т в соеди нение формулы I, где R - водород действием водного раствора аммиак или соединение формулы I, где R/, водород, окисл ют иодом дл  получени  соединени  формулы I, где R4 группа BS Bj - §-(н) -со-: с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде основно соли. Полученные соединени  наход тс  в виде стереоизомеров или как их рацемические смеси. В данном случае они могут примен тьс  как в виде рацемата, так и в виде одного из зеркальных изомеров. При использовании рацемического исходного материала стероизомеры, полученные в конечном продукте, можно отдел ть обычными методами хроматографии или фракционированной кристаллизации. Группа X - ,R;| также  вл етс  источником-цис-транс изомеризма. Предпочтительно, чтобы центр асимметр .ии в кольце пролина имел L-KOHфигурацию , но если имеетс -.асим летр чный центр в меркаптоацильной боковой цепи, что то кольцо имеет D-конфигурацию. Соединенце формулы I представл ет собой основные соли с различными . неорганическими или органическими основами. Ион, образующийс  неорганическими или органическими основами . Ион, образующий соли и полученный из таких оснований, мйжет представл ть собой ион металла, на- пример ион алкмини , щелочных металлов , таких как натрий или калий, ионы щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, или ионы аминовых солей, многие из которых могут примен тьс  дл  данной цели, например, аралкиламины, такие как дибензиламин, К(Ы-дибензилэтилендиё1мин , низшие алкиламины, такие как метиламин, трет-бутиламин, прокаин, низшие алкилпиперидины, такие как этилпиперидин, циклоалкиламины, такие как циклогексиламин или дициклогексиламин , 1-адамантанамин, бензатин , или соли, полученные из аминокислот , таких как аргинин, лизин и т.п. Физиологически приемлемые соли , такие как соли натри  и кали , могут использоватьс  дл  медицинеких целей, как описываетса ниже, и  вл ютс  предпочтительными. Эти и другие не об зательно физиологически приемлемые соли, используютс  при выделении и очистке продукта, пригодного дл  нижеизложенных целей, как это показан© на примерах с дициклогексиламиновой и циклогексиламиновой сол ми. Соли получают путем реакции кислотного соединени  с эквивалентным количест.вом щелочи, дающей нужный щелочной ион, в среде, ,в которой соль осаждаетс  или в водной среде с последующей лиофилизацией. Соль можно превратить в свободную кислоту обы-чным способом нейтрализации, например , бисульфатом кали , сол ной кислотой и т.д. Предлагаемые соединени  задерживают превращение декапентидангиотензина I ив ангиотенэйи: II и, следовательно , могут примен тьс  дл  сни жени  -повышенного давлени . Эти сое динени  воздействуют на последовательность превращений ренин- ангиотензиноген Т ангиотензин 1 4. ангиотензин II, з адержива  фермент, преобразующий ангиотензин, и тем самьв уменьша  или прекраща  образование повышающего давление ангиотензина II. Таким образом, при введении эффективного количества состава, содержащего одно или несколько соединений формулы I или их физиологичес ки приемлемых солей, снижаетс  повы шенное кров ное давление в организмах млекопитающих. Одной дозы, предпочтительно разделенной на 2-4 приема в день, из расчета от 0,1 до 100 мг на-килограмм веса в сутки, предпочтительно от 1 до 50 мг на кг в сутки, достаточно дл  снижени  давлени  крови, как показали эксперименты на животных . Лекарство желательно принимать через рот, однако возможны также подкожные, внутримышечные инъекции и в брюшину. Предлагаемые соединени  могут ис пользоватьс  дл  снижени  кров ного давлени  в составах, приготовленных в виде таблеток,капсул или эликсиро дл  приема через рот или в виде сте рильных растворов или суспензий дл  инъекций. Примерно от 10 до 500 мг соединени  или смеси соединений формулы I или физиологически приемлемой соли соедин ют с физиологичес ки приемлемым носителем, инертным наполнителем, св зующим, консерва .тором, стабилизатором, вкусовой добавкой и т.д. в одну дозу в соответствии с фармацевтическими требовани ми . Количество активного вещества в этих композици х или составах должно быть таким, чтобы обеспечивать подход щую дозу в указанных пределах. Пример. 1-(З-ацетилтио-1оксопропил )-транс-4-метокси-Ь-пролин сх) Ы-ацетил-транс-З-гидрокси-Ьпролин . В суспензию, состо щую из 26f2 г ( 0,2 мол ) транс-4-гидрокси-Ь-пролина в 400 мл уксусной кислоты, при непрерывном помешивании добавл ют 26 мл ангидрида уксусной кислоты. Твердые частицы постепенно раствор  ютс  после 2 ч перемешивани  при комнатной температуре. Раствор переливают в двухлитровую колбу и растворитель выпаривают в рота ционном испарителем при температуре бани 45°С. Сиропообразный остаток ( 57,5 г)- разбавл ют 100 мл эфира дл получени  кристаллического твердого вещества. После охлаждени  в течение ночи твердые частицы отфильтровывают , промывают холодным эфиром и высушивают в эксикаторе. Полученный материал (35,7 г) тонко измельчают, разводит в100 мл эфира, охлаждают и отфильтровывают, получа  33,8 г 98%-ного Ы-ацетил-транс-4-гидроксиL-пролина , 128-131° С. Перекристаллизаци  0,5 г этого материала в 5 мл ацетонитрила дает 0,45 г бесцветного твердого вещест ва с т.пл. 130-132°С; уд. вес. Ct (концентраци  1% в EtOH). 5) К-ацетил-транс-4-метокси-Ь-про ЛИН, метиловый эфир. Смесь 30,0 г (0,17 -мол ) N-ацвтилтранс-4-гидрокси-Ь-пролина и 130 г окиси серебра тонко измельчают в ступке и эту смесь перемешивс1ют в литровой колбе с 300 мл ацетона. Суспензию помешивают, добавл ют част ми 130 мл метилового йодида и охлаждают ниже 40°С холодной водой. После перемешивани  в течение 7 ч смесь оставл ют на ночь. Твердые частищл отфильтровывают, тщательно промывают ацетоном и фильтрат выпаривают в ротационном испарителе, получа  38,3 г сиропообразного остатка. Остаток снова раствор ют в 350 мл ацетона и добавл ют 130 г окиси серебра и 130 мл метилового йодида, после чего получают 41 г остатка. Пос )ледний перегон ют и получают 32,2 г дистилл та с т. кипени  130-140°С ( 0,3 мм). После вываривани  в 30 мл циклогексана и охлаждени  получают почти бесцветный метиловый эфир .К-ацетил-транс-4 метокси-Ь-пролина в твердом виде весом 31,4 г, т.пл. 7175°С . Перекристаллизаци  в 31 мл этилового ацетата дает 25,1 г (66%) бесцветного твеодого вещества с т.пл. 76-77 С; уд, вес. Ы-Л (концентраци  1% в Е ОН) Ь) транс-4-метокси-Ь-пролин. К помеши а емому раствору, содержащему 27,0 г (0,085 мл) гидроокиси бари  8НоО в 525 мл воды (приблизительно 3,3N) добавл ют 11,0 г (0,05 мол ) метилового эфира N-ацетилтранс-4-метокси-Ь-пролина . Полученный раствор перемешивают 18-20 С в течение 3ч, охлаждают и обрабатывают разбавленной серной кислотой (8,8 г концентрированной серной кислоты в 20 мл воды). Кислую суспензию оставл ют на ночь. Смесь отфильтровывают через толстый слой целита и получают фильтрат молочного цвета, который выпаривают в ротационном испарителе при с помощью высоковакуугАного насоса и получают 121 г молочного остатка. Этот материал обрабатывают разбавленной серной кислотой (19,0 г конц. серной кислоты в. S мл воды) и полученную смесь перемешивают и охлаждают в течение 3 ч После охлаждени  до 30°С в смесь порци ми добавл ют 48 г гидроокиси бари  и с помощью раз бавленной серной кислоты поддерживают рН на уровне от 6,0 до 4,0. Смесь оставл ют на ночь, после чего отфильтровывают через толстый слой целита., Молочный фильтрат выпарива.ют как раньше, получа  50 г бесцвет ного сухого остатка, который вывари вают в 200 мл гор чего хлороформа и отфильтровывают через слой целита д удалени  сульфата бари . Слегка мут ный фильтрат выпаривают в ротационном испарителе и получают желе- образный материал (17,7 г), разбавл ют его в 100 мл эфира и после фил трации получают 7,5 г (94%) почти бесцветного твердого вещества с т.пл. (разложение). Этот материал развод т в 30 мл теплого ацетонитрила, охлаждают и после фил трации получают 4,0 (50%) бесцветно го твердого вещества транс-4-метокси-Ь-пролина с т. пл. 209-211С (ра ложение) ; tct-li -75° С (концентраци  1% в EtOH) . 2 ) 1-(З-ацетилтио-1-оксопропил)транс-4-метокси-Ь-пролин . Раствор, содержащий 3,5 г ( 0,024 мол ) транс-4-метокси-Ь-пролина в 50 мл воды, перемешивануг, ох лаждают до 5° С и добавл ют 3 г карбоната натри . Зту смесь обрабатывают раствором 4,JO г (0,024 мол ) З-ацетилтиопропионилхлорида в 5 мл эфира,в течение 10 мин, добавл   в это же врем  3 г карбоната натри  дл  поддержани  рН около 8,0. Смесь в течение 1 ч перемешивают в ле д ной 6arie и добавл ют 25 мл воды. Затем добавл ют разбавленную сол ную кислоту (5 мл конц. сол ной кис лоты в 25 лл воды, происходит выделение СО), Сильно, кислый раствор нас;ы1дают хлоридом натри  и экстраги руют с помощью 50 мл этилацетата (4 раза), Органические фазы соедин  ют высушивают (МдЗОц.) , отфильтровывают , растворитель выпаривают и получают 6,0 г (90%) бесцветного сиропообразного 1-(З-ацетилтио-1-оксопропил )-транс-4-метокси-Ь-пролина Эту кислоту раствор ют в 25 мл этил ацетата и добавл ют 4,7 г дициклогексиламина , получа  быстро затвердевающий раствор. Добавл ют еще 15 мл этилацетата и вываривают смес в паровой, бане, затем охлаждают, .отфильтровывают и получают 8,7 г ди циклогексиламиновой соли с т. 172 с. После кристаллизации в 60 мл ацетонитрила получают 8,3 г (75%) бесцветного твердого вещества с т,пл. 171-173 С,-CeLl -35 С (концеитраци  1% в EtOH). Дициклогексиламиновую соль превращают в 1-(З-ацетилтио-1-оксопропил ) -транс-4-метокси-1г-пролин, развед  8,0 г соли в 60 мл этилацетата , охлажденного льдом, и добавл   в эту смесь небольшими порци ми 60 мл 10%-ного биосульфата кали . Происходит четкое расслоение смеси, и слой воды экстрагируетс  с помощью 60 мл этилацетата (2Х). Органические фазы соедин ют и высушивают (МдЗОц) , отфильтровьавают, растворитель выпаривают и получают 4,6 г (80%) бесцветного сиропа. П р и м е р 2. 1-(З-меркапто-1оксопропил )-транс-4-метокси-Ь-пролин. К 1-(З-меркапто-1-оксопропил)транс-4-метокси-Ь-пролину , полученному в примере 1 (4,6 г или 0,017 мол ) , добавл ют- холодный раствор 9 мл концентрированного аммиака в 22 мл воды. Растворение заканчиваетс  через 30 мин и полученный раствор (в аргоне) оставл ют на 2 ч при комнатной температуре. Этот раствор охлаж .цают, экстрагируют с помощью . 25 этилацетата (2Х) и экстракт этилацетата удал ют, В раствор снова дббавл ют 25 мл этилацетата и 17 мл сол ной кислоты концентрации 1:1. Смесь встр хивают, сепарируют и водную фазу экстрагируют с помощью 25 мл .этилацетата (ЗХ) . Органические фазы соедин ют, высушивают (MgSOi), фильтруют, растворитель удал ют в ротационном испарителе и получают 2,3 г (59%) бесцветного сиропа 1-(3меркапто-1-оксопропил )-транс-4-метокси-Ь-пролина , CoC-jj) (концентрац-и  1% в EtOH); Rf 0,49(МеОН на силикагеле, про вл етс  с помощью нитропруссида). Вычислено (%): С 45,45 Н 6,57; N 5,87, S 13,48. СдН NOitS « 1/4НгО Найдено (%) С 45,42; Н.б,78; N 5,96, S 13,27. При насыщении водной фазы хлоридом натри  и экстракций с помощью 25 мл этилацетата (2Х) можно получить дополнительно 1,1 г п:ролукта (всего 3,4 JP - 87%) , Соль натри  образуетс  при давлении в сироп водного раствора бикарбоната натри  и вымораживании. П р и м е р 3 (Транс) (ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил -4метокси-Ь-пролин . Раствор 4,3 г (0,029 мол ) транс4-меГркси- -пролина в 50 мл воды перемешивают, охлаждают до и добавл ют 3 г карбоната натри . В этот раствор добавл ют 4 5,2 г (0,029 мол ) D-3-(ацетилтио)-2-метилпропионилхлорида в 5 мл эфира в течение 10 мин, добавл   в это же врем  3 г карбоната-натри  дл  поддержани  рН около 8,0. Эту .смесь перемешивают, охлаждают в лед ной бане в течение 1,5 ч, затем добавл ют 25 мл воды И раствор 6 мл кон центрированной сол ной кислоты в 25 мл воды (выделение СО). Получе .нннй сильно кислыйраствор экстр гируют с помощью 50 мл этилацетата (4 раза). Органические фазы соедин ют , высушива ют (MgSOi) , отфильтр вывают, растворитель выпаривают и получают 6,1 г (73%) . (транс)-l-tD (ацетилтио)-2-метил-1-оксопропилЗ4-метокси-Ь-пролина в,виде желтова того сиропа. Эту кислоту развод т в 50 мл этилацетата и добавл ют раствор 4,О г дициклогексиламина в 20 мл этилацетата. Продукт начинае выкристаллизовыватьс  в-растворе примерно через 1 мин. После охлаждени  в течение ночи почти бесцвет ное твердое вещество отфильтровывают , выс-ушивают и получают 6,7 г т.пл. 175-177°С; М (конце траци  1% в BtOH). После кристаллизации в 60 мл ацетонитрила получают 5,6 г почти прозрачной дициклогексиламиновой соли в твердом состо нии (41%), т.пл. 179-181 с; ВД -62С (концентраци  1% в EtOH Дициклогексиламинова  соль преобразуетс  в кислоту при разведении 5,5 г соли в 50 мл этилацетата, охлаждении льдом и добавке 50 мл 10% бисульфата кали . Смесь расслаиваетс , и водную фракцию экстрагируют с помсйцью 50 мл этилацетата (2Х) . Органические фазы соедин ют, высушивают (MgSOi() , фильтруют, вьотаривают растворитель и получают 3,4г . ( 41%) почти бесцветного (транс)-1-j 3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил 4-метокси-Ь-пролина в виде сиропа. П р и м е р 4. (Транс)-4-метокси 1-СО-3-меркапто-2-метш1-1-оксопрЬ пил -Ь-пролин . К (транс)-1-CD-3-(ацетилтио)-2метил-1-оксопропил1-4-метокси-1 ,-про лину (3,4 г) добавл ют холодный раствор 8 мл концентрированного аммиака в 20 мл воды. Растворение заканчиваетс  через 10 мин и полученный раствор (в аргоне) выдерживают при комнатной температуре 2ч, затем его охлаждают, экстрагируют с помощью 20 мл этилацетата (2Х) , добавл ют 20 мл этилацетата и 15 мл сол ной кислоты койцентрацией 1:1. Эту смесь насыщают хлоридом натри  слои раздел ютс  и водную фазу экстрагируют 20 мл этилацетата (ЗХ). Органические фазы соедин ют, высушивают (MgSO4), фильтруют, испар ют растворитель и получают 2,9 г(100% почти бесцветного (транс)-4-метокси-1-Св-3-меркапто-2-метил-1-оксо- пропил -L-пролина LoLl -80° С , (концентраци  1% в ) ; Rf 0,53/МеОН в силикагеле, про вл етс  с помощью нитропруссида Вычислено (%): с 47,69; Н 6,83; N 5,56,. S 12,73. H4;j .-l/4H2 0 Найдено(%): С 47,90; Н 6,84; N 5,85, S 12,76. П р и м е р 5. (Транс)-1-CD-3 (ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1-4этокси-Ь-пролин . (Транс)-1-CD-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил )-4-этокси-Ь-пролин получают по способу, описанному в примере 3, использу  вместо (транс)4-метокси-Ь-пролина эквивалентное количество транс-4-этокси-Ь-пролина. Продукт очищают как дициклогексиламинрвую соль, т.пл. 170-172с (выкристаллизовываетс  в изопропиловом спирте) ; Cctl -64С (концентраци  1% в EtOH) . Эту соль (7,75 г) превращают в свободную кислоту бисульфатом кали  в растворе, как описано в примере 4, и получают 4,85 г почти бесцветного (транс)-1-UD-3-(ацетилтио)-2-метил1-оксопропил -4-этокси-Ь-пролина в виде сиропа. П р и м е р 6. (Транс)-4-этокси1- (П-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)1|-пролин . К материалу из примера 5 (4,85 г) добавл ют холодный раствор 9 мл концентрированного аммиака в 22 мл воды (в атмосфере аргона). Смесь обрабатывают так же как в примере 4 и получают 4,2 г (100%) почти бесцветного (транс)-4-ЭТОКСИ-1-CD-3-меркапто-2-метил-1-оксоТ1ропил- Ь-про- лина в виде сиропа. Оа. -80- С (концентраци  1% в EtOH); Ri 0,64(МеОН на силикагеле определ етс  с помощью нитропруссида). Вычислено (%)i С 50,55; Н 7,33;, N 5,36, S 12,27. С4Д. Н Найдено (%): С 50,34; Н 7,34; N 5,39, S 12,11. П р и м е р 7. (Цис) (ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1-4 метокси-Ь-пролин. . сх) Ы-карбобензилЬкси-цис-4 гкдрокси-Ь-пролин . Ы-карбобензилокси-4-кето-Ь-пролин (10 г или 0,038 мол ) раствор ют в 300 мл метанола и добавл ли 5,8 г (0,15 мол ) боргидрида натри  в 20 мл воды. Получают 8,7 г пенистого продукта . Этот материал раствор ют в 30 мл этанола, обрабатывают 3,5 г циклогексиламина в небольшом количестве этанола и разбавл ют до 500 мл эфиром. После затравливани  и протирки быстро выкристаллизовываетс  и отдел етс  циклогексиламинова  соль в количестве 10,8 г; т.пл. 163-165 0. Затем эту циклогексиламиновую соль
обрабатывают 30 мл сол ной кислоты (раствор 2N) и экстрагируют этилацетатом (4 раза по 50 мл), получа  8 г стекловидного N-карбобензилокси-цис4-гидрокс1 -Ь-пролина .
S) Ы-карбобензилокси-цис-4-метокси-L-пролйн , метиловый эфир.
К-карбобензилокси-цис-4-гидрокси-L-пролин (13,9 г или 0,052 мол ) обрабатываюг 40 г окиси серебра и 40 млметилйодида (2 раза) в ацетоне (первый раз 100 мл, второй 120 мл), как описано в примере iS, и получают 17,5 г (100%) метилового эфира Ы-карбобензилокси-цис-4-метокси-Ь-пролина в виде желтого масла
ft) Ы-карбобензилокси-цис-4-метокси-Ь-пролин .
Метиловый эфир N-карбобензилоксицис-4-метокси-Т-1-пролина (17,5 г, пример ,но 0,052 мол ) раствор ют в 135 М метанола, добавл ют по капл м 32 мл (0,064 мол ) гидроокиси натри  2 ;Ч при температуре -1 до , затем в течение 1 ч выдерживают при и в течение ночи при комнатной температуре . Удалив около половины растворител  в ротационном испарителе, в раствор разбавл ют 300 мл воды, промывают эфиром (промывочный раствор удал ют) , подкисл ют при охлаждении -12,5 мл-сол ной кислоты концентрацией 1:1, поддержива  рН на уровне 2, и экстрагируют этилацетатом (4к150 м Экстракты соедин ют, высушивают (MgSO), фильтруют, испар ют растворит ль и получают 15 г оранжевожелтрго сиропа. Сироп развод т в 60 мл,этанола, обрабатывают 6 г циклог .ексиламина в 10 мл этанола и разбавл ют до 900 мл эфиром.- После затравливани  и протирки отдел етс  кристаллическа  циклогексиламинова  соль К-карбобензилокси-цис--4-метокси-Ь-пролина , котора  после охлаждени  в течение ночи весит 10,2 г; т,пл. 148-150°С (тверда  при ) ; CdJ -35С (концентраци  1% в этаноле ) . После рекристаллизации в 40 мл ацетонитрила получено 8,8 г почти бесцветного твёрдого вещества; т. пл. 150-152 С (субл. при 145°); Di-lj). -34°С (концен траци  1% в этаноле ) .
Циклогексиламиновую соль обрабатывают сол ной кислотой и получают 6,9 г (48%) Ы-карбобензилокси-цис . 4-метокси-Ь-пролина в виде ветложелтого в зкого сиропа; Cctl -32 С (концентраци  1% в этаноле). 2. ) Цис-4-метокси-Ь-пролин. Смесь, состо щую из 6,8 г N-карбобензилокси-цис-4-метокси-Ь-пролин 210 мл метанола и воды в пропорции 2:1 и 2,3 г 5%-ного Pd-C, помещают в гидрогенизатор и выдерживают там в течение 4 ч под давлением водог д
в 3 атм. Затем смесь отфильтровывают , чтобы удалить :катализатор, филтрат выпаривают и получают J,ib г сероватого твердого вещества;т.пл. (разложение). После кристаллизации в растворе метанола эфира получают бесцветный цис-4-метокси-Ьпролин; т.пл. 224-22бс (разложение ) ; С (концентраци  1% в метаноле).
Вычислено (%): С 49,64; Н 7,64; N 9,65.
СйНл N05
Найдено (%): С 49,63; Н 7,71; N 9,54.
д.) (ЦисУ-1-1:п-3- (ацетилтио) -2-мети1-оксопропил1-4-метокси-Ь-пролин .
Цис-4-мет6кси-Ь-пролин (3 г или 0,021 мол ) и 4,2 г (0,023 мол ) D-3-ацетилтио-2-метилпропионилхлорида в 5 мл эфира вступает в реакцию в 60 мл воды в присутствии бикарбоната натри , как описано в примере; 3 . Дл  доведени  рН до 8,5 и -поддержани  его н& уровне 8,4-7,5, во врем  ацилировани , требуетс  примерно 20 мл 25%-ного карбоната натри . Полученный неочищенный в зкий продукт (6,4 г) раствор ют в 50 мл этилацетата и обрабатывают раствором 3,9 г циклогексиламина-в 20 мл этилацетата. В растворе выкриталлизовываетс  продукт, который отфильтровывают , высушивают и получают 6,6 г дициклогексиламиновой соли; т.пл. 172-174°С (сублим. при 170° С) Гса| (концентраци  1% в этаноле) . 6,5 г .этого материала подвергаютрекристаллизации в 35 мл ацетонитрила и получают 6 г бесцветной твердой дициклогексиламиновой соли; т.пл. 173-175 0 (сублим. при 170°С) ; Cot: -бОс (концентраци  1% в этаноле).
Вычислено (%) : С 61,24,; Н 9,00; N 5,95, S 6,81.
С Н#, NOj S С, Hj, N ,
Найдено (%) : С 61,16; Н 8,81; N- 5,95, S 6,67.
По способу, описанному в примере 3, дициклогёксиламиновую соль превращают в кислоту, развед  5,9 г соли и 60 м этилацетата с последующим охлаждением в лед ной бане и обработкой 60 мл 10% б1 сульфата кали . Слои раздел лись и водна  фаза экстрагировалась с помощью 50 мл э(гилацетата (4 раза) . Органические фазы соедин ют, высушивают (MgSOv), фильтруют, растворитель вьтаривают получают 3,5 г (60%) бесцветного (бис)-1-ID-3-(ацетилтио)-2-метил-1- оксОпропил -4-метркси-Ь прелина; т.-пл. 9,0-92°С Coi-ll -139С (концентраци  1% в этаноле); R 0,62 (метйнол в силикагеле).
Вычислено (%): С 49,81; Н 6,62; N 4,84.
Раствор 2,5 г материала из примера 4 в 25 мл воды обрабатывают 0,84 бикарбоната натри . Раствор сушат вымораживанием и получают натриевую соль (транс) -4-мётокси-1- ;п-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Ь-пролина .
Аналогично, использу  цис-материал из примера 8, получают натриевую соль (цис-4-метокси-1-СО-3-меркапто2-метил-1-оксопропилl-L-пролина .
Пример 26, 1-(4-Меркапто-1оксобутил )-цис-4-метокси-Ь-пролин.
О.) (Цис) -1- (4-ацетилтио-1-оксобутил )-4-метокси-Ь-пролин.
.В результате взаимодейству  эквивалентного количества (цис)-4-метокси-Ь-пролина с 4-ацётил,тиобутилхлоридом в соответствии с методикой описанной в примере 1, получают (цис)-1-(4-ацетилтио-1-оксобутил)-4метокси-1|-пролин .
S-) 1- {4-Меркаптр-1-оксобутил) цис-4-метокси-Ь-пролин .
Гидролиз (цис)-1-(4-ацетилтио-1оксобутил )-4-метокси-Ь-пролина в . водном растворе аммиака в соответствии с методикой примера 2 дает 1-(4-меркапто-1-оксобутил)-цис-4метокси-Ь-пролин .
П р и м е р 27. 1-(L-3-меркапто2-этил-1-оксопропил )-транс-4-метокси-О-пролин .
Д.) (Транс)-1-LL-(3-ацетилтио)-2этил-1-оксопропил Т-4-метокси-В-пролин . .
По способу, описанному в примере 1, но примен   (транс)-4-гидроксиD-пролин вместо (транс)-4-гидроксиL-пролина в примере (X получают (транс)-4-метокси-В-пролин. При взаимодействии этого соединени  с L- (3-ацетилтио) -2 -этилпропионилхлоридом , как описано в примере 3, получают (транс)-l-tL-(З-ацетилтио)2-этил-l-oкcoпpoпилl-4-мeтoйcи-Dпролин .
S) 1-(Ь-меркапто-2-этил-1-оксо- пропил)-транс-4-метокси-П-пролин.
Гидролиз (транс)-1-tL-(3-ацетилтио ) -2-этил-1-оксо-пропил1-4-метоксиD-пролина в водном растворе аммиака в соответствии с методикой примера 4 дает 1-(1.-3-меркапто-2-этил-1оксопропил )-транс-4-метокси-0-пролин
П р и м е р 28. 1-(2-Меркапто-1оксоэтил )-транс-4-метокси-Ь-пролин.
сх) (Транс)-1-(2-ацетилтио-1-оксоэтил )-4-метокси-Ь-прОлин.
По способу, описанному в примере 1, но использу  2-ацетилтиоацетилхлорид вместо 3-ацетилтиопропионилхлорида , получают (транс)(2-ацетилтио-1-оксоэтил )-4-метокси-Ь-пролин .
f) 1-(2-Меркапто-1-оксоэтил)транс-4-метокси-Ь-пролин .
Гидролиз транс-1-(2-ацетилтио-1оксоэтил )-4-метокси-Ь-пролина в водном растворе аммиака в соответствии с методикой из примера 2 дает 1-(2меркапто-1-оксоэтил )-транс-4-метокси-Ь-пролин .
Пример 29. 1-(2-Меркапто-1оксоэтил )-цис-4-метокси-Ь-пролин. ,
OL) (Цис)-1-(2-ацетилтио-1-оксоэтил )-4-метокси-Ь-пролин.
По способу из примера 28 цис-4метокси-Ь-пролин обрабатывают раствором 2-ацетилтиоЬц етилхлорида в пр сутствии карбоната натри  и получают (цис)-1-(2-ацетилтио-1-оксоэтил) метокси-Ь-пролин.
S) 1-(2-Меркалто-1-оксоэтил)-цис4-метокси-Ь-пролин .
Гидролиз (цис)-1-(2-ацетилтио-1оксоэтил )-4-метокси-Ь-пролина в водном растворе аммиака дает 1-(2-меркапто-1-оксоэтил )-цис-4-метокси-Ьпролин .
Пример 30. 1-(2-Меркапт6-1оксоэтил )-цис-4-метилтио-Ь-пролин. (X) (Цис)-1-(2-ацетилтио)-1-оксоэтил )-4-метилтио-Ь-пролин.
В результа.те взаимодействи  эквивалентных количеств (цис)-4-метилтиL-пролина и 2-ацетилтиоацетилхлорид в .соответствр и с методикой примера 1 получен (цис)-1-(2-ацетилтио1-оксоэтил )-4-метилтио-Ь-пролин.
S) 1- (2-Меркапто-1-оксоэтил) -цис4-метилтио-Ь-пролин .
Гидролиз (цис)-1-(2-ацетилтио-1оксоэтил )-4-метилтио-L-пролина в водном растворе аммиака в соответствии с методикой примера 2 дает 1 (2-меркапто-1-оксоэтил)-цис-4-метилтио-Ь-пролин .
Пример 31. 1-(D-3-меркаптоЗ-метил-1-оксопропил )-цис-4-С4-пентинилтио )-L-пролин.
О.) (Цис) -l-tD-3- (ацетилтио) -3-метил-2-оксопропил1-4- (4-пентилтио)L-пролин .
В результате взаимодействи  (цисЫ-ацетил-4-меркапто-Ь-пролина с 5хлор-1-пентином в ацетоне в присутствии окиси серебра в соответствии с методикой примера iS образуетс  4-пентиниловый эфир (цис)-N-ацетил4- (4-пентилтио)-L-пролина. Затем ег гидролизуют, как описайо в примере 1в и .получают (цис)-Ы-ацетил-4-(4пентилтио )-L-пролин. Взаимодействие этого соединени  с эквивалентным количеством D-3-(ацетилтио)-3-метилпропионилхлоридом в соответствии с методикой примера 3.приводит к образованию (цис)-1-CD-3-(ацетилтио3-метил-1-оксопропил1-4- (4-пентинилтио )-L-пролина.
0 1- р-3-меркапто-2-метил-1-ок-сопропил )-цис-4-(4-пентинилтио)-Lпролин . Гидролиз (цис)-1-tD-3-(ацетилтио З-метил-1-оксопропил -4-(4-пентинил тио)-L-пролина в водном растворе ам миака , как описано в примере 4, дает 1-(0-3-меркапто-3-метил 1-оксопропил )-цис-4-{4- ентинилтио)L-npo П р и м е р 32. (Цис)-4-6ензилтио-1-CD , L-3 меркапто-3-этил-1-окСО пропил) -L-пролин. Х) {Цис) -1-р,Ь-;3- (ацетилтио) -3этил-1-оксопропил1-4-бензилтио-Ьпролин . . в результате взаимодействи  (цис Ы-ацетил-4-меркапто-Ь-пролина с бен зилхлоридом в ацетоне в присутствии окиси серебра, как описано в примере ID , образуетс  бензиловый эфир {цис)К-ацетил-4-бензилтио-Ь-проли на. Эфир гидролизуют, как описываетс , в примере 16 и получают (цис)Ы-ацетил-4-бензил-тио-Ь-пролин , Вза имодействие этого соединени  с экви валентным количеством D,(ацетил тио) -валерилхлоридом, как описано в примере 3, приводит к образованию ( цис)-1-D. L-3-(ацетилтио)-3-этил 1оксрпропил-4- (бензилтио)-L-пролина , &)(Цис)-4-бензилтио-Х-ЦП,Ь-З-мер капто-3-этил™ 1-оксопропил1.-L-пролин Гидролиз (цис)-1-0, L-3(ацетилтио )3-этил-1-оксопропил-4-(бензилтио ) -L-пролина в водном растворе ам миака в соответствии с примером 4 дает {цис)4-бензилтио-1 0 Ь 3-меркапто-З-этил-1-оксопропил )-L-пролин П р и м е р 33. 1, 1-Дитиоди-EID-3- у1еркапто-2-метил-1-ок сопропил бис- (транс) -4-мeтилтиo-L-пpoлин Продукт из примера 21 обрабатывают раствором йода.в эта-ноле, как описываетс  в примере 24., и получают 1,1-дитиоди-(1-В-3-меркапто 2метил-1-оксопропил )-бис-(транс)-4метилтио-Ь-пролин . П р и м е р 34. (Цис) 1-О-3-(бен зоилтио)-2 метил-1-оксопропил-4-метил-тиo-L-пpoлин , Взаимодействие эквивалентных количеств (цис) -4-мel илтиo-L-пpoлина и D-3-(бензоилтио)-2-метилпропионилхлорида J. как описано в npi-iMepe дает (цис)l-D-3(бензоилтио)-2-метил-l oкcoпpoпил-4-мeтилтиo-L-пpoли i .. П р и м е р 35. (Транс)-l-(D-3 (фенилацетил)-2-метил-1-оксопропил 4 мeтилтиo-L-пpoлин, Взаимодействие эквивалентных количеств (транс)4-мeтилтиo-L-пpo лина и D-3-(фенилацетилтио)2 метил пропионилхлорида, как описано в при мере 3, приводит к образованию (транс) l-ilD-3- (фенилацетил)-2-ме тил-l-oкcoпpoпилl-4-мeтилтиo-L-пpb1Шна-„ Ц р и м е Р,36, (Цис)-4-(4-фторфенокси )-1-(В-3-меркапто-2-метил-1оксопропил )-L-пролин. а.) (Цис) -4- (4-,фторфенокси) -L-пролин . В раствор, состо щий из 8,4 г (0,024 мол ) бензилового эфира, Nкapбoбeнзoкcитpaнc-4-гидpoкcи-L-пpoлина -4,0 г (0,036 мол ) 4-фторфенола и 9,27 г (0,036 мол ) трифенилфосфина в 75 мл сухого тетрагидрофурана , добавл ют по капл м в течение 1 ч 6,2 г (0,036 мол ) диэтилазобикарбоксили-та в 25 мл тетрагидрофурана . Раствор перемешиваетс  в течение ночи при комнатной температуре . Смесь выпаривают до сухого остатка и добавл ют 100 мл.эфира. Ocagденные трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксила .т Отфильтровывают. В хроматографической колонке .(силикагель ) выделено 8,1 г смеси, содержаще а около 70% бензилового эфира; Ы-карбобензокси-цис-4-(4-фторфенокси )-Ь-пролина. Раствор 7,5 г полученной смеси, содержащей бензиловнй эфир, гидрируют под давлением, при комнатной темп-е-ратуре 0,8. г 10% Pcl/C. Во врем  реакции образуетс  белый осадок. После того, как присоединение водорода заканчиваетс , смесь отфильтровывают и твердый остаток от фильтровани  выщелачивают 3 раза по 125 мл гор чего метанола. Раствор метанола выпаривают до сухого остатка и получают 3,2 г цис-4-(4 фторфенокси)L--ITpoлинa с т.пл. 2.35-23б°С. Вычислено (%)S С 57,14; Н 5,48; N 6,06, F 8,22. GV, H. 1/3 . Найдено (%) . С 56,94; Н 5,19; N 5,94, F 7,97 о 6) -1- В-З-(ацетилтио)-2 метил-1оксопропил- -цис-4- (4-фторфенокси) L-пролин . В суспензию, состо щую из 2,25 г (0,01 мол ) (4-фторфёнокси) .L-пролина в 125 мл сухого пиридина, при комнатной теьотературе добавл ют 1,0 г (0,01 мол ) триэтиламана и 2 г (0,011 мол ) D-3-(ацетилтио)-2 метил пропионилхлорида. После перемешивани  в течение ночи при комнатной температуре смесь вкпариваю т до сухого остатка. Остаток в воде, покрытий Эфиром, подкисл ют 10% сол ной кислотой. Слой воды несколько раз экстрагируют эфиром, слои эфира соедин ют , промывают водой, высушивают (NaSOii-) , выпаривают до сухого остатка и пол5таают 3,9 г. При хроматогра- .фии остатка на 250 мл силикагел  с эфиром получают фракцию, содержащую нужный продукт. Колонку промывают метанолом, промывочный раствор повторно хроматографируют в коротСд2 . Н,,5 NOgS Найдено (%): С 49,85; Н 6,66; N 4,97. Примере. (Цис)-4-метокси1- С.О-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил )-L-пролин. ( Цис)-1-to-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1|-4-метокси-1 .-пролин 2,9 г (0,01 мол ) гидролиэуют в 15 мл воды, содержащей 6,5 мл концентрированного аммиака, как оп сано в примере 4, и получают 2,.3 г (93%) очень в зкого (цис)-4-мeтoкcи-l-CD-3-мepкaптo-2-мeтиЛ-l-oкcoпpoпил1-L-пpoлинa , который через некоторое врем  становитс  воскооб разным; Cctl -88° С (концентраци  1% в этаноле). OL ) (Цис)-4-метокси-1-СО-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил )-L-пролин , 1-адамантанаминова  соль. Раствор,состо щий из 0,55 г (0,0022 мол ) цис-4-метокси-1-1о3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Ь пролина в 16 мл этилацетата, обрабатывают в -атмосфере аргона теплым раствором 0,34 г. (0,0022 мол ) 1адамантанамина в 10 мл этилацетата соль выпадает в осадок. После 3 ч в холоде бесцветное твердое вещест во отфильтровывают в атмосфере аргона , промывают холодным этилацета том и высушивают в вакууме в течен 20 ч, после чего получают 0,7 г (79%) , 1- адомантанаминовой соли (цис) -4-метокси-1-110-3-меркапто-2метшт-1-оксопропил1-Ь-пролива; т.пл. 215-217 0 (сублим при 210°С, разлагаетс  при ; CoLlf -60°С (концентраци  1% в метаноле). I .. Пример 9. (Цис)-4-метокси1- (З-меркапто-2 -метил-.-оксопропил L-пролин. d) (Цис)-4-метокси-1-СЗ-(бензои тио)-2-метил-1-оксопропил -L-проли в результате взаимодействи  хло рида З-бензолилтио-2-метилпропановой кислоты,полученной при взаимодействии З-бензолилтио-2-метилпроп новой кислоты с тионилхлоридом) с циc-4-мeтoкcи-L-пpoлинoм в соответ ствии с общей методикой, описанной в примере 3, получают (цис)-4-метокси-1-3- (бензоилтио)-2-метилоксо пpQпил-L--пpoлин. S) (Цис)-4-метокси-1-(3-мepкaптo-2-мeтил-l-oкcoпpoпил ) -L-пролин. В результате гидролиза .(цис)-2метокси-1-«13- (бензоилтио) -2-метил1-оксопропил -L-пролина с водным раствором аммиака, в соответствии с общей методикой примера 4, получ ( цис)-4-метокси-1- 3-меркапто-2-ме тил-l-oкcoпpoпил -L- пролин. Пример 10. (Транс)-I-LD-З (ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил 4-пpoпoкcи-L-пpoлин . : о.) N-aцeтил-тpaнc-4-пpoпoкcи-Lпролин , пропиловый эфир. В результате взаимодействи  N-ацетил-тpaнc-4-гидpoкcи-L-пpoлинa из примера lex с 110 г окиси серебра и 110 мл пропилйодида в 300 мл ацетона, как описано в примере iS, получено 19,6 г (41%) светлого желто-оранжевого пропилового эфира Nацетил- (транс)-4-пpoпoкcи-L-пpoлина; т.кип. 155-165С (0,2 мм). &) N-aцeтил-тpaнc-4-пpoпoкcи-Lпролин . Раствор 6 г (0,15 мол ) гидроокиси натри , в 150 мл воды смешивают с 19,4 г (0,007 мол ) пропилового эфира Ы-ацетил-транс-4-пропоксиL-пролин и получают светло-оранжевый раствор, который выдерживают при комнатной температуре в течение ночи и экстрагируют с помощью 60 мл этилацетата (промывку удал ют). Затем подкисл ют сол ной кислотой концентрацией 1:1, насыщают хлоридом натри  и экстрагируют с применением 50 мл хлороформа (3 раза). Органические фазы соедин ют, высушивают (MgSOi.) , отфильтровывают, растворитель выпаривают и получают 12,6 г коричневого масла. Его раствор ют в 80 ,мл этилацетата и обрабатывают раствором 10,7 г дициклогексиламина в 20 мл этилацетата.Соль выкристаллизовываетс  при комнатной температуре. Дицйклогексиламиновую соль охлаждают в течение ночи, отфильтровывают и промывают холодным этилацетатом, после чего получают 17,3 г почти бесцветной твердой дициклогексиламиновой соли; т.пл. 148-153 с. Рекристаллизаци  этого материала в 125 мл этилацетата дает 14,5 г бесцветной дициклогексиламиновой соли с т.пл. 157-159 0; Coi-l -30° С (концентраци  1% в этаноле). Вычислено (%): С 66,63; Н 10,17; N 7,07. Схо N0.0 Нгз N Найдено (%):-О 66,47; Н 10,22; N 7,06. Дицйклогексиламиновую соль (14,4 г) превращают в свободную кислоту путем тонкого измельчени , р азвед€ни  в 100 мл этилацетата и добавлени  100 мл 10% бисульфата кали  небольшими .порци ми. Органическа  фаза отдел етс , и водна  фаза экстрагируетс  с помощью 100 мл этилацетата (2 раза). Органические фазы соедин ют, высушивают (MgSO) , отфильтровывают, растворитель выпаривают и получают 6,7 г (41%) Naцeтил-тpaнc-4-пpoпoкcи-L-пpoлинa в виде светло-коричневой жидкости. ft) (Транс)-l-tlD-3-(ацетилтио)-2мeтил-l-oкcoпpoпилl-4-пpoпoкcи-Lпролин .
Ы-ацетил-транс-4-пропокси-Ь-пролин (6., 4 г или 0,03 мол ) обрабатывают раствором 10 г концентрированной серной кислоты в 100 мл воды. Полученную смесь перемешивают и охлаждают в течение 3 ч. Затем раство охлаждают до , добавл   небольшими порци ми 12 г карбоната натри  дл  получени  рН около 8,0, и обрабатывают раствором 5,4 г (0,03 мол 
N-3-ацетилтио-2-метилпропионилхлорида в 5 мл эфира в течение 10 мин, добавл   в это же врем  7 г карбоната натри  дл  поддержани  рН около 8,0. Смесь перемешивают в лед ной бане в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч Затем продукт отдел ют и очищают в виде дициклогексиламиновой соли способом , описанным в примере 3, и получают 6,3 г дициклогексиламиновой соли с т.пл. 165-167с (из ацетонитрила ) ; Lo(.j -56°C (концентраци  1% в этаноле).
Вычислено (%) : С 62,62; Н 9,30,) N 5,-61; S 6,43.
САЦ Н23 NOsS H2iN,
Найдено (%): С 62,35; Н 9,48; N 5,88, S 6,45.
Дициклогексиламиновую соль (6,1 превращают в свободную кислоту пу .тем разведени  ее в 60 мл этилацетата , охлаждени  в лед ной ба.не и обработки 60 мл 10% бисульфита, кали Слои раздел ют, и водную фазу экстргируют с помощьк 60 мл этилацетата (2 раза). Органические фазы соедин ют , высушивают () , отфильтровывают , растворитель выпаривают и получают 4,0 г (42%) (транс) й3- (ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил З-пропокси-Ь-пролива в виде почти бесцветного сиропа.
, П ри м е р 11. 1-(D-3-меркапто2-метил-2-оксопропил )-транс-4-пропокси-Ь-пролин .
В результате гидролиза 4,0 г (транс) -l-tD-3-(ацетилтио)-2-метил 1-оксопропил1-4-пропоксй-Ь-пролина 8 мл концентрированного аммиака в 20 мл воды в атмосфере аргона, как описано в примере 4, получено 3,42 (97%) 1- 11О-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил} -транс-4-пропокси-Ь-пролина в виде почти бесцветного сиропа; Ldl -72°С (концентраци  1% в этаноле).
Вычислено (%)S С 51,49; Н 7,74; N 5;05, S 11,46,
С HiiNO4S 1/4 .
Найдено (%): С 51-66; Н 7,76; N 5,94; S 10,51.
Пример 12, 1-(3-меркапто-1оксопропил ) -цис-4-метокси-Ь- 1ролин.
о.) 1-(З-метилтио-1-оксопропил)цис 4-метокси-Ь-пролин .
По способу, описанному в примере 1$ , цис-4-метокси-Ь-пролин обрабг1тывают раствором 3-ацетилтиопропилхлорида в присутствии карбоната натри  и получают 1- (3-ацетилтио-1-оксопропил )-цис-4-метокси-Ьпролин ,
S-) 1- (З-меркапто-1 -оксопропил) - цис-4-метокси-Ь-пролин.
1-(З-ацетилтио-1-оксопропил)цис-4 метокси-Ь-пролин подвергают гидролизу в водном растворе аммиака как описано.в примере 2, и получают 1- (З-меркапто-1-оксопропил)-цис-4метокси-Ь-пролин .
П р и м е р 13. (Цис)-4-метокси1-CD-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Ь-пролин .
(X) Цис-4-этокси-Ь-пролин.
По способу, описанному в примере 7 , включа  от (d) до (г), не примен  - йодистый этил вместо йодистого метила в примере (8) , получают (цис) -4-эт6кси7.Ь-пролин.
, g-) (Цис)-1-OD-3-(ацетилтио)-2мет ил-1-оксопропил -4-этокси-Ь-ПЕ ол
(Цис)-4-этокси-Ь-пролин вступает в реакцию с раствором D-3-ацетилтио2-метилпропионилхлорида и в присутствии карбоната натри , как описано в примере 7cj и образуетс  (дис) 1-{;:В-3- (ацетилтио) -2-метил-1-оксопропилТ -4-этокси-1.-п{юлин.
б) (Цис)-4-этокси-1-СО-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Ь-пролин .
Цис-1-СО-3-(ацетилтио)-2-метил-1оксопропилД-4-этркси-Ь-пролин гидролизуетс в растворе водного аммиака , как описано в примере 8, и образуетс  (цис)-4-этокси 1-Ш- меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Ьпролин .
Пример 14. (Транс)-4-амилокси-1-to-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Ь-пролин .
I :. .а .) (Транс) -4-аллйлокс Ь-п15олин, По способу, описаннсаду в примере 16 г но примен   бромистый аллил вместо йодистого метила, получают аллиловый эфир (транс)-К-ацетил-4аллил-Ь-пролина , Затем его гидролизуют , как сЙ1исано р примере 16 , и получают (транс)-4-аллилокси-Ьпролин .
Б-) (Транс)-l-tD-3-(ацетилтио)2-метилт1-оксопропил -4- аллилокси-Ь-пролин .
В результате взаимодействи  (транс)-4-аллилокси-Ь-пролина из примера Q. с эквивалентньм количеством D-3-(ацетилтио)-2-метипропионш1хлорида , как описано в примере 3, образуетс  (транс)-l-tD-3-(ацетилтио ) -2-метил-1-оксопропил -4-аллилокси-Ь-пролин . fe) (Транс)-4-аллилокси-1-(3-меркапто-2-метил-1-оксопропил )-L-npoлин . (Транс)-l-tD-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил -4-аллилокси-11-про лин гидролизуетс  в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, и образуетс  (транс) -4-аллилокси-1-1 0 3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Ьпролин . Пример 15. 1-СО 3-меркапто2-метил-1-оксопропил1-транс-4-пропаргилокси-Ь-пролин . &) (Транс)-4-пропаргилокси-Ьпролин . По способу, описанному в примере 1 & , но примен   бромистый пропаргил вместойодистого метила, получают пропаргиловый эфир tтранс)-Nацетил-4- пропаргил-Ь-пролина . Затем его гидролизуют, как описано в примере 1 g ;i и получают (транс)-4-пропаргилокси-Ь-пролин . S) (Транс) -1-CD-3- (ацетилтио) -2метил-1-оксопропил1-4-пропаргилокси L-пролин. В результате взаимодейстив  (транс)-4-пропаргилокси-Ь-пролина из примера с эквивалентным количеством D-3-(ацетилтио)-2-метилпропионилхлорида , как описано в призере 3, тюлучают (транс)-1-CD-3-(ацетилтио ) -2-метил-1-оксопропил -4-про паргилокси-Ь-пролин. б) 1-(О-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил )-транс-4-пропаргилокси-Ьпролин . (Транс)-1-CD-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил-4-пропаргил-Ь-проЛИН гидролизуют в водном раСТВОрб el миака, как описано в примере 4, и п лучают 1-СО-3-меркапто-2-ме ил-1оксопропил1-транс-4-пропаргилоксиL-пролин . П р и м е р 16. (Транс)-4-бснэилокси-1- (О-3-меркапто-2-мет1 л-1-о.к С пропил)-Ь-пролйн. а,) (Транс) -4-бензилокси-Ь-пролин По способу, описанному в примере IS / но примен   хлористый бензил вместо йодистого метила, получают бензиловый эфир (транс)-N-ацетил-4-бензилокси-Ь-пролина . Затем его .гиДЕ олизуют, как описано в примере 1 6, и получают (транс)-4-бензилокси-Ь-пролин . $) (Транс)-1-рЗ-3-(ацетилтио)-2метйл-1-оксопропил -4-бензилокси-Ьпролин . В результате взаимодействи  (транс)-4-бензилокси-Ь-пролина из примера OL с эквивалентным количеством D-3-(ацетилтио)-2-метилпропионилхлорида , как описано в примере 3, образуетс  транс-1-10-3-(ацетил- тио)-2-метил-1-оксопропил1 -4-бензилокси-Ь-пролин . 6)(Транс)-4-бензилокси-1-tD-3-меркапто-2-метил-1-оксопропилl-L-пролин . (Транс)-1- D-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1-4-бензилокси-Г ,пролин гидролизуют в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, и получают (транс)-4-бензилокси-1-СР3-меркапто-2-метил-1-оксопропил 1-Ьпролин . Прим ер 17. l-LD-3-меркапто2-метил-1-оксопропил -транс-4-фенилтИлокси-Ь-пролин . OL)(Транс)-4-фенетилокси-Ь-пролин. По способу, описанному в iS, но примен  , бромистый фенетил вместо йодистого метилена, получают фенетиловнй эфир , (транс)-N-ацетил4-фенетилокси-Ь-пролина . Затем его гидролизуют, как описано в примере 1в и получают (транс)-4-фенетилокси-Ь-пролин . В)(Транс)-1-CD-3-(ацетилтио)-2метил-1-оксопропил-4-фенетилокси-Ьпролин . В результате взаимодействи  (транс)-4-фенетилокси-Ь-пролина из примера ix с эквивалентным количествс и D-3-(ацетилтио)-2-метилпропионилхлорида , как описано в примере 3, получают (транс)-1-CD-3-(ацетилтио)2-метил-1-оксопропил1-4-фенетилоксиL-пролин . б) 1-(П-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил )-транс-4-фенетилокси-Ь-пролин . Транс-1-CD-(ацетилтио)-2-мeтилl-oкcoпpoпилJ-4-фeнeтилoкcи-L-пpoлин гидролизуют с водным раствором аммиака, как описано в примере 4, и получают 1-(0-3-меркапто-2-метил-1оксопропил1-транс-4-фенетилокси-Ьпролин . Пример 18. 1-tD-3-меркапто2-метил-1-оксопропил1-цис-3-метоксиL-проЛин . сО 1-СР-3{ацетилтио)-2-метил1-оксопропил 1-цис-3-метокси-Ь-пролин, По способу, описанному в примере 7, не примен   эквивалентное количество (цис) -3-метокси-Ъ-пролина вместо (цис)-4-метокси-Ь-пролина, получают 1-CD-3- (а.цетилтио) -2-метил1-оксопропил1-цис-3-метокси-Ь-пролин . S) 1-СП-3-меркапто-2-метил-1-окСОПропилТ-цис-З-метокси-Ь-пролин . l-tD-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил -цис-З-метокси-Ь-пролин гидролизуют в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, и получают 1-Ш-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил -цис-З-метокси-Ь-пролин .. Прим ер 19. 1-tpL-3-меркапто-2-ме ил-1-оксопропил1-транс-3-метокси-Ь-пролин . (Х) 1-CDL-3-(ацетилтио)-2-мeтилl-oкcoпp6пилl-тpaнc-3-мeтoкcи-L-пpoлйн . В результате взаимодействи  эквивалентных количеств (транс)-3-метокси-Ь-пролина и DL-3-(ацетилтио)метилпропионилхлорида , как описано примере 3, получают 1-LDL-3-(ацетил тио) -2-метил-1-оксопропил1-транс-3метокси-Ь-пролин . 5 ((DL 3-мepкaптo-2-мeтил-loкcoпpot ил ) -тpaнc-3-мeтoкcи-L-пpoли l tDL-3-(ацетилтио)-2-метил-1оксопропил -транс-З-метокси-Ь-пролина гидролизуют с водным раствором аммиака, как описано в примере 4-, и получают 1-(ВЬ-3-меркапто-2-метил 1-оксо 1ропил) -транс-З-метокс-и-Lпролин , П р. и м а р 20, 1-(D-3-меркапто2--метил-1-оксопропил ) -цис-4-метилтио-Ь-пролин . сО (ацгтилтио)-2-метил-1оксопропил1 -цис-4--метилтио-Ь-пролин В результате взаимодействи  экБивалентных количеств цис-4-метилтио-Ь-пролина и D-3-(ацетилтио)-2метилпропионилхлорида в соответствии с методикой, описанной в примере 3, получают 1-С.0-3-(ацетилтио)-2 метил-1-оксопропил -цис-4-метилтиоL-пролин , S) 1-СО-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил )-цис-4-метилтио-Ь-пролин. 1-CD-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1-цис 4-метилтио-Ъ-пролин гидролизуют с водным раствором аммиака в соответствии с методикой, описанной в примере 4, и получают 1-1ГП-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил ),-цис-4-метилтио-Ь--пролин, Пример 21. уэ-3-меркапто2-метил-1 оксопропилЗ транс-4-метилтио-Ь-пролин , aJ 1-.CD-3-(ацетилтио)-2-метил-1оксопропилЛ-транс-4-метилтио-Ь-прол . В результате взаимодействи  экви валентньзх количеств транс-4-метилтио-Ь-пролина и tP-3-(ацетилтио)2-метилпропионилхлрридз в соответствии с методикой примера 3 получают 1 CD-З-(ацетилтио)2-метил-1-ок сопропил1-транс-4 метилтио-Ь-пролин S) 1 ПО-3-(меркапто-2-метил-1-ок сопропил)-транс-4-метилтио-Ь-пролин 1- Ш-3-(ацетилтио)2-метил-1-оксопропил1-транс-4-мет .илтио-Ь-пролин гидролизуют в водном растворе аммиака , как описано в примере 4, и получают 1-СО-3 меркапто-2-метил-1гок сопропил11-транс-4-метилтио-Ъ-пролин Пример 22, 17СО-3-мерк-апто3-метил-1-оксопропил -цис-4-Ч4-пентенилтио )-L-пролиНо О.) (Цис)-4-(4-пентенилти6)-Ь-проВ результате взаимодействи  (цис М-ацетил 4-меркапто-Ь-пролина с 5бром-1-пентеном в ацетоне в присутсхвии окиси серебра, как описано в примере 13 , получают 4-пентениловый эфир, (цис)-Ы-ацетил-4-(4-пентенилтио )-L-пролина. Затем его гидролизуют ,, как описано в примере iS и получают цис-4-(4-пентенилтио)-Lпролин . Si l-tD-3-(ацетилтио)-З-метил-1оксопропил -цис-4- (4-пентенилтио)L-пролин . В результате взаимодействи  цис4- (4-:пентенилтио)-L-пролина с эквивалентным количеством D-3-(ацетилтио ) -3 -метилпропионилхлоридом в соответствии с примером 3, образуетс  1- №-Зг- (ацетилтио) -гЗ-метил-1-оксопр6пил1-цис-4- (4-пентенилтио)-Lпролин . S) 1-Ьо-3-меркапто-3-метил-1-оксопропил 1-ТИО-ЦИС-4- (4-пентенилтио) - L-пролин с 1- :П-3- (ацетилтио) -З-метил-1-оксопропил1-ЦИС-4- (4-пентенилтиЬ)-L-пролин гидролизуют в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, и получают 1-(0-3-меркапто-3-метил-1оксопропил ) -цис-4- (4-пентенилтио) L-пролин . П р и м е р 23. (Транс)-1-ClD-3 (ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил14-мeтoкcи-L-пpoлrfн , метиловый эфир. Раствор материала из примера 3 в эфире обрабатывают диазометаном с небольшим излишком. После выдержки при комнатной температуре растворитель выпаривают, и получают метиловый эфир (транс)-1-СО-З-(ацетилтио)2-метил-1-ок сопропил 1-4-мe:coкcи-Lпролина . Аналогично использу  цис-материал из примера 7, получают метиловый эфир (цис)-1-Ш-3-(ацетилтио)-2-ме- тил-l-oкcoпpor илl-4-мeтoкcи-L-пpoлина , П р и м е р 24, 1,1-Дитиоди-p. (D-3-мepкaптo-2-мeтил-l-oкcoпpoпил) бис- Жтранс)-4-метокси-L-пролин1. Раствор материала из примера 4 раствор ют в этаноле, перемешивают и обрабатывают раствором 1 эквивалента йода в этаноле. рН раствора поддерживают на уровне 6-7, добавл   раствор гидроокиси натри . Растворитель выпаривают, а остаток экстрагируют этилацетатом. После сушки (МдЗОц) раствор фильтруют, растворитель удал ют и получают 1,1 -у1итиоди- tl-(В-3-меркапто-2-метил-1-оксоцропил ) -бис t(тpaнc)-4-мeтoкcи-Lпролин , Аналогично, использу  цис-материал из примера 8, получают 1,1 ;дитиоди-1- (О-3-меркапто-2-метил-1-оксопроп ил )1 -бис .|(цис) -4-мeтoкcи-Lпролин . П р и м е р. 25. Натриева  соль (транс)-4-метокси-1- Шэ-З-меркапто2-мeтил l-oкcoпpoпилJ-L-пролина .
кой колонке и получают добавочный продукт. Эту процедуру повтор ют еще раз,/после чего общий выход продукта составл ет 1,2 г чистого (ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил7 цис-4-(4-фторфенокси)-L-пролина.
б)(Цис)-4-(4 фторфенокси)-1-(DЗ-меркапто-2-метил-1-оксопропил )L-пролин .
1,2 г 1-CD-З-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил -цис-4- (фторфенокси )-L-пролина раствор ют в 25 мл метанола и обрабатывают в 5 мл концентрированного аммиака в атмосферном аргоне в течение40 мин. Летучие вещества отдел ютс , а остаток покрывают этилацетатом. Слой воды подкисл ют 10% сол ной кислотой. Слои.раздел ютс  и кислый слой промывают этилацетатом. Органические фазы соедин ют и очищают водой (2 раза), насыщенным раствором хлористого натри  (2 раза) и высушивают (.) . Растворитель выпаривают и получают 1,1 г твердого пенистого остатка цис-4-{4-фторфенокси ) -1-(О-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил )-L-пролина.
Вычислено (%): С 54,05; Н 5,70; N 4,20, F 5,70, S 9,60.
С15 НдаРКОц 1/3 П О
Найдено (%): С 54,04; Н 5,71; N 4,05,.F 5,40, S 9,61.
Хроматографи  на тонком слое показала продукт в ультрафиолетовом свете: реагент Н (желтое п тно) и ваиилин (желтое п тно) СЬ(.1д -80 С (концентраци  1% в хлороформе).
Пример 37. 2-(З-Меркапто-1оксопропил )-цис-4-фенокси-L-пролин, Л)(Цис)-4-фeнoкcи-L-пpoлин.
В соответствии с методикой, описанной в примере 36 сх , но использу  эквивалентное количество фенола вмето 4-фторфенола, получают (цис)-4-ф нокси-Ь-пролин.
& ) 1-(3-(ацетилтио)-1-оксопропил ) -циc-4-фeнoкcи-L-пpoлин.
(Циc)-4-фeнoкcи-L-пpoлин вступает в реакцию с раствором 3-ацетилтиопропионилхлорида в присутствии карбоната натри , как описано в примере 1,- образу  (ацетилтио)l-oкcoпpoпилЗ-Циc-4-фeнoкcи-L-пpoли
S) 1-(З-Меркапто-1-оксопропил)циc-4-фeнoкcи-L-пpoлин .
Гидролиз l-t3-(ацетилтио)-1-оксопpoпилЗ-циc-4-фeнoкcи-L-пpoлинa в водном растворе аммиака как описа- . но в примере 2, дает 1-(З-меркаптО1-оксопропил )-циc-4-фeнoкcи-L-пpoли
П р и м е р 38. 1-(D-3-меркапто2-метил-1-оксопропил )-цис-4-(4-метибензилокси )-L-пролин.
В соответствии с методикой, описанной в примере 36, но использу  эквивалентное количество 4-метилбензилового спирта вместо 4-фторфенола в примере а, получают 1-(D-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил ) -цис-4- (4-; .метилбензилокси)-L-пролин.
П р.и м е р 39; 1-(0-3-меркапто2-метил-1-оксопропил )-цис-4-фенетиоcи-L-пpoлин .
В соответствии с методикой примера 36, но использу  эквивалентное количество фенетилового спирта вместо 4-фторфенола в примере о., получают 1-(0-меркапто-2-метил-1 оксо пропил)-циc-4-фeнeтилoкcи-L-пpoлин.
П р и м е р 40. 1-(D-3-меркапто2-метил-1-оксопропил )-цис-4-(3-метилтиофенокси )-L-пролин.
В соответствии с методикой примера 36, но использу  эквивалентное количество 3-метилтиофенола вместо 4-фторфенола в примере QL, получают ( О-3-меркапто-2-метил;-1-оксопропил) цис-4-(3-метилтиофенокси)-L-пролин.
П р и м е р 41. (Цис)-4-(4-хлорфенокси )-1-(D-3-меркапто-2-метил-1оксопропил )-L-пролин.
В соответствии с методикой примера 36, но использу  эквивалентное количество 4-хлорфенола вместо 4-фторфенола в примере Q., получают (цис)-4-(4-хлорфенокси)-1-(D-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил )-L-проли
Пример 42. 1-(2-меркапто-1оксоэтил )-цис-4-(4-метоксифенокси)L-пролин .
CL)(Цис)-4-(4-метоксифенокси)-Lпролин .
В соответствии с методикой примера 36л, но использу  эквивалентное количество 4-метоксифенола вместо 4-фторфенола, получают (цис)4- (4-метоксифенокси)-L-пролин.
S) 1- С2- (ацетилтио) -1-оксоэтил цис-4- (4-метоксифенокси)-L-пррлин.
(Цис)-4-(4-метоксифенокси) -Lпролин вступает в реакцию с раствором 2-ацетилтиоацетилхлорида, как описано в примере 1г , и образует 1 2-(ацетилтио)-1-ОКСОЭТИЛ1-цис 4 (4-метоксиФенокси)-L-npo HH.
в) 1-(2-Меркапто-1-оксоэтил)-цис .4- (4-метоксифенокси)-L-пролин
Гидролиз 1- D-(ацетилтио)-1-оксоэтил -цис-4- (4-метоксифенокси)-Lпролина в водном растворэ амь1иака, как описано в примере 2, дает 1-(2-меркапто-1-оксоэтил )-цис-4-(4-ме токсифеНокси)-L-пролин.
Пример 43. (Цис)-4-(4-фторфенилтио )-1-(О-3-меркапто-2-метил-1оксопропил )-L-пролин.
В соответствии с методикой примера 3, но использу  эквивалентное количество 4-фторфенилмеркаптана вместо 4-фторфенола в примере а, получают (цис)-4-(4-фторфенилтио)-1 (О-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил) L-пролин.
Пример 44. 1(О-З-меркапто2-метил-1 оксопропил ) -цис-4--фенилтиL-пролин ,
а) Ы-кар6обензиленкси-цис-4-фенилтио-Ь-пролин , метиловый эфир.
Металлический натрий 0,85 г (0,037 мол ) раствор ют в 40 мл чистого этанола, при перемешивании добавл ют 3f7 г (0,036 мол ) тиофенола , затем 7,5 г (0,017 мол ) метилового эфира, N-карбобенэилокситранс-4-тозилокси-Ь-пролина . Эфир постепенно раствор етс  в раствореf но вскоре после .этого отдел етс  твердый продукт. После перемешивани  в течение 4 ч и выдерживани  в течение ночи при комнатной температуре основна  масса этанола удал етс  в ротационном испарителе, В основном твердый остаток перемешивают с 120 мл хлорметана и 60 мл воды. Слои раздел ютс  (дл  облегчени  процесса разбавлени  добавл ют небольшое количество метанола) и водную фазу экстрагируют дополнительным дихлорметаном (2 х 60 мл). Органические фазы соедин ют и промывают 100 мл насыщенного раствора хлорида натри , высушивают (MgSOi,) ,, растворитель выпаривают и получают 6,5 г (100%) метилового эфира W-карбобензилокси-цис-4-фенилтио Ь-пролинав виде светло-желтого в зкого масла„
У) К-карбобензилокси-цис-4-фенилтио-Ь-пролин .
Метиловый эфир полученный в при мере GL, 6,5 г (0,017 мол ) раствор ют в 55 мл метанола, обрабатывают раствором 2 М гидроокиси натри , добавл   его -в количестве 13 мл (о,026 мол ) небольшими порци ми при температуре -1 до 4°С, перемешивают .при,0°С в течение 1 ч и выдерживают .при комнатной температуре примерно 16 ч. Удалив около половины растворител  в ротационном испарителе, охлахшенный раствор разбавл ют 100 мл воды, промывают 60 мл эфира (промыв ку удал ют), добавл ют 70 мл этилацетата , перемешивают, охлаждают и подкисл ют 4,8 мл сол ной кислотой, концентрацией 1:1. После разделени  слоев водную фазу экстрагиру1от дополнительньм этилацетатом (3x40 мл) органические фазы соедин ют и высушивают (MgSO), затем испар ют и получают 5,9 г светло-желтого в зкого масла, Ет-о развод т в 30 мл этанола, обрабатывают раствором 1f 9 г циклогексиламина в 3 мл этанола и разбавл ют до 330 мл эфиром. После затравливани  вьзкристаллизовываетс  циклогексиламинова  соль, Эт.а соль после охлаждени  примерно течение 16 ч весит 5,3 г т,пл.148-15Л .с (сублим. при ).
Этот материал соедин ют с 1,5 г такого же продукта из пре,цыт:(утцего опыта,, перемешивают с 200 мл кип щего ацетонитрила, охлаждают и получают 6,3 г бесцветной циклогексила1.1И новой соли с т.пл. 152-155 С (суб лим, при 137°С} Cci-l -24 (кгонцентраци  в этаноле),
Полученную циклогексиламиновую соль развод т в 25 мл раствора сол ной кислоты. После четкого расслаивани  слои отдел ют, и водную фазу экстрагируют дополнительным этилацетатом (3 раза по 25 мл). Органически фазы соедин ют и высушивают (МдЗО) , растворитель выпаривают и по.лучают 5,0 (65%) Н-карбобензилокси-цис-4 фенитлит Ь -пролина з виде почти бес цветного очень в зкого сиропа„
} (Цис) 4-ф,енилтио-Ь-пролин , г гдробромид Н-карбобензилокси-цис 4---г . фенилтио-Ь--пролин 4,9 г, (0,014 мол ) обрабатывают раствором 25 мл бромистого водорода в уксусной кислоте (ЗП--32%) , закрывают колбу пробкой и перемешивают с помощью магнита . Через 1 ч оранжево-желтый раствор разбавл ют до 250 мл эфиром, после чего продукт осаждаетс  в виде т желого масла, которое постепенно кристаллизуетс  после затравлиБа.нил, протирки и охлаждени . После перемешивани  в лед ной ,бане- в течение 1 ч материал отфильтровывают в атмосфере азота, промывают эфиром, разбавл ют свежим эфиром, охлаждают примерно в течение 16 ч, отфильтроБывают снова и получают 3,2 г .(77%) бесцватног-о твердого гидробромида (цид)-4-фенилтио-Ь-пролина с т„пл„ 106-109 С (субл/ при 99° ; Coal -3 {концентраци  1% в метаноле)
Z) 1-Го-З-(ацетилтио)-2-метил-1™ оксо пропил.} -цис-4-фенилтио-Ь пролин,
В результате взаимодействи  ЗД) г (0;0094 мол ) гидробромида (цис)-4фенилтио Ь пролина и 2,0 г ( мол ) D-3-ацетилтио-2-метилпропионилклорида в 25 мл воды, как описано в примере la , использу  примерно .15 ьм 20%-ного раствора карбоната натри  дл  поддержани  рК на уровне 8,08 ,4, получают 3,8 г светло-желтого в зкого масла. Дициклогексиламинова  соль (приготовленна  из 1,8 г дицикл .о.гексиламина в 30 мл этилацетата ) весит 2,9 г (отдельно $ двух рборах) ; т.пл. 184-188С (субл.при 18.0°) , После растирани  в 15 мл ацетонитрила получают 2,4 г бесцветной твердой д циклогексила-Миновой соли с , 184-186 С (субл, при 180) Cd- -75 (концентраци  1% з этаноле) ,
К этой дициклогексиламиновой соли добавл ют 30 мл 10%-ного бисульфата кали  и экстрагйрь ют этилаце-.г.
татом, как описано в примере 1, после чего получают 2,0 г (59%) стекловидного 1-CD-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1-цис-4-фенилтио-Ьпролина .
о) 1-(0-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил )-цис-4-фенилтио-Ь-пролин.
1-CD-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил -цис-4-фенилтио-Ь-пролин 2,0 г (О,) обрабатывают раствором концентрированного аммиака (3,5 мл) в 8,5 мл воды, как описано в примере 2 (в реакционной смеси вьщел етс  тверда  соль аммони ) и получают 1,35 г (100%) в зкого сиропообра .зованного 1-(0-3-меркапто2-метил-1-оксопропил )-цис-4-фенилтиоГ .-пролина; tJot -43° С (концентраци  1% в этаноле).
П р и м е р 45. 1-(О-3-меркапто2-метил-1-ркропропил )-цис-4-(4-хлорфенилтио )-L-пролин,
Способом, описанньм в примере 44, но использу  эквивалентное количество 4-хлорфенилмеркаптана вместо тиофенола в примере й, получают 1- (D3-меркаптр-2-метил-1-оксопропил )-цис4- (4-хлорфенилтио)-L-пролин.
Пример 46. 1-(D-3-меркапто2-метил-1-оксопропил )-цис-4-(3-трифтррметилфенилтио )-L-пролин.
Способом, описанным в примере 44, но использу  вместо тиофенола в примере о. эквивалентное количество 3-трифторметил-фенилмеркаптана/ получают 1-(В-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил ) -цис- (3-трифторметилфенилтио) -I,пролин .
Пример 47.,(Цис)-4- 4-гидpoкcифeнилтиo ) -1-(З-меркапто-1-оксопропил )-L-пролин.
CL) (Цис)-4-(4-ацетилоксифенилтио)L-пролин , гидробромид.
Способом, описанным в примерах 44 но использу  эквивалентное количество 4-ацетилоксифенилмеркаптана вместо тиофенола в примере о., получают гидробромид (цис)-4-(4-ацетилокси-фенилтио )-L-пролина.
В) (Цис) -4.- (4-ацетилоксифенилтио) 1-С-З-ацетилтио )-1-оксопропил1-Lпролин .
В результате взаимодействи  гидробромида (цис)-4-(4-ацетилЬксифенилтио )-L-пролина и 3-ацетилтиопропионилхлорида , как описано в примере 1 г, получают(цис-)-4-(4-ацетйл .оксифенилтио)-1-ГЗ-(ацетилтио)-1тОкcoпpoпилi-L-пpoлин .
ft)(Цис)-4-(4-гидроксифенилтио)-1 (З-меркапто-1-oкcoпpoпил-L-пpoлин.
Гидроли3 (цис)-4-(4-ацетилоксифенилтио )-1-СЗ-(ацетилтио)-1-оксопропил -L-пролина в водном растворе аммиака , как описано в примере 2, дает (цис)-4-(4-гидроксифенилтио)-1-(3меркапто-1-оксопропил )-L-пролин.
Пример 48. (Цис)-4-бензилокси-1- (D-3-меркапто-2-метилг1-окСОпропил ) -L-пролин .
Способом, описанным в примере 44, но использу  эквивалентное колИчест во бензилового спирта вместо тиофенола в примере л, получают (цис)-4бензилокси-1- (0-3-меркапто-2-этил1-оксопропил )-L-пролин.
Пример 49. (Транс)-1-(30 меркапто-1-оксопропил)-3-метилтио D, L-пролин.
сх) Трет-бутиловЕлй эфир 1,2-дегидропролина .
В перемешиваемый раствор 34,2 г
5 ( 0,20 мол ) т-бутилового эфира прелина в 600 мл простого эфира при температуре от -5 до ОС добавл ют по капл м в течение 10 мин 21,7 г (23,9 мл 0,20 мол ) только что полученного т-бутилового гипохлорита.
0 Во врем  добавки температуру поддерживают в пределахt-5) -Ос. После окончани  добавки )аствор перемешивают при этой же температуре еще 5 мин.
5
В энергично перемешиваемый раствор быстро (за 3-5 мин) добавл ют раствор 7,8 г (0,20 мол ) кали  в свежеперегнанном сухом (СаН.) т-бутаноле . После добавки температура
0 реакционной смеси около . Емкость с реакционной смесью, вынимают из охлаждающей бани и перемешивают в течение 30 мин. Смесь отфильтровывают через целит (диатомарна  земл ) и
5 фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток вынимают в эфире и промывают несколько раз водой. Раствор эфира высушивают и выпаривают в вакууме, получа  31,6 желтой жидкости. Добав0 л ют следы гидрохинона, неочищенный продукт перегон ют и получают-22,4 г (66%) трет-бутилового эфира 1,2-дегидропролина с т.кип. 60-62 С(0,1 мм)с
S) Трет-бут иловый эфир 1-бензилоксикарбонил-4 ,5-дигидро-1Н-пиррол2-карбоновой кислоты.
Раствор 16,9г (0,1 мол ) третбутилового эфира 1,2-дегидропролина в 70 мл дихлорметана охлаждают в ат0 мосфере аргона до -10°С. Раствор свёжеполученного бензилхлоромата 14,2 мл (0,1 мол ) т.кип. 62-64°С (0,4 мм) в 70 мл дихлорметана добавл ют по капл м в течение 30 мин. Затем перемешивают в холоде еще 30 мин и в течение следующих 20 мин добавл ют раствор 15,22 г (0,1 мол ) 1,5-диазобицикло-5,4,0-ундеци-5-лена в 70 мл дихлорметана. Затем смесь вынимают из охлаждающей бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч. После этого ее промывают два раза холодной разбавленной сол ной кислотой и один раз насыщенным раствором карбоната натри . Раствор высушивают в вакууме и полу чают 8,2 г (60%) трет-бутилового эфира 1-бензилоксикарбонил-4,5-дигидро-1И-пиррол-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого масла. & ) Трет-бутиловый эфир (транс)1-бенэилоксикарбонил-3-метилтио-0 L пролина. Раствор т-бутилового эфира 18, 2 ( 0,06 мол ) 1-бензилокси-карбонил4 ,5-лигидро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты в 180 мл сухого метанола смешивают с 3,24 г (0,06 мол ) метилата натри  и охлаждают в лед ной бане. Через раствор медленно, в течение 30 мин, пропускают метантиол Смесь перемешиваетс  в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Раствор слегка подкисл ют разбавленной водой уксусной кислотой. Через раствор в течение 1 ч пропускают аргон, затем высушивают в вакууме почти до сухого сос то ни . Добавл ют этилацетат и раст вор промывают 2 раза насыщенным рас вором карбоната натри , высушивают и удал ют растворитель в- вакууме и получают 17 г желтого масла. После хроматографии на 300 г силнкагел  с петролейным эфиром: эфиром (4:1) получают 11,1 г (транс)бензилоксикарбонил-З-метилтио-D , Lпролина в виде бёсцветногр мдсла. - ) (Транс)-З-метилтио-D L-пролин К 8,4 г (0,024 мол )(транс)- бензилоксикарбонйл-З-метилтио-D , Lпролина добавл ют 45 мл 4 N-раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. После перемешивани  в течение 1 ч при комнатной температуре раствор высушивают в вакууме добавл ют небольшое количество воды и промывают дважды эфиром. Водный раствор вводитс  в колонку, содержа щую .300 мл ионообменной смолы, и промываетс  водой до тех пор, пока экстракт из адсорбента сохран ет сильную кислотность. Затем продукт экстрагируют с помощью буферного раствора с рН 6,5 (водный раствор пиридинацетата). Фракции с положительной реакцией на нингидрид соедин ют и после лиофилизации получают 3,4 г (88%) белого пушистого вещества . Этот материал кристаллизуетс  в метаноле и образует (транс)метилтио-D ,L-пролин с т.пл. 196-200 ( разложение) (сублим. при 192 ) . Вычислено (%): С 44,70; Н 6,88; N 8,69, S 19,89. CgH дд OjNS Найдено (%): С 44,53; Н 7,10; N 8,61 ; S 19,95 д) (Транс)-1- СЗ- (ацетилтио)-1-окс пропилЗ-З-метилтио-D,L-пролин . 3,05 г (0,019 мол )(транс)-3-метилтио-D Ь-пролина раствор ют в 19 мл 1м карбоната натри  и разбавл ют 10 мл воды. Раствор охлаждают в лед ной бане и при быстром перемешивании добавл ют раствор 3-ацетилтиопропионилхлорида в 20 мл эфира. рН поддерживают на уровне 8, добавл   IN раствор карбоната натри . Через 30 мин рН стабилизируетс , за это врем  всего добавлено 45 мл раствора карбоната натри . Слои раздел ютс , и водный слой промывают один раз эфиром. Затем водный слой подкисл ют 10%-ным раствором бисульфата кали  и продукт экстрагируют этилацетатом, высушивают и освобождают от растворител  в вакууме и получают 5,2 г масла. После хрома-тографии на 150 г силикагел  с применением этилацетата дл  промывани  получают 3,85 г не совсем чис.того (транс) -1-СЗ- (ацетилтио) -1-оксопроцил -З-метилтио-D , L-пролина. Небольшую пробу полученного материала развод т в эфире и превращают в дициклогексиламиновую соль, котора  после рекристаллизации в этилацетате образовывает дициклогексиламиновую соль (транс)-1-13-ацетилтио )-1-оксопропилД-З-метилтио-D,Lпролина с т.пл. 153-157°С. Вычислено (%): С 58,44; Н 8,53; N 5,83; S 13,57 С,,, Н,, 0ч NS .СеН Найдено (%): С 58,77; Н 8,57; N 5,68; S 13,74. е)(Транс)-1-(З-меркапто-1-оксопропил )-З-метилтио-D,L-пролин. 2,05 г (0,007 мол ) (транс)-1-L3 (ацетилтио)-1-оксопропил1-3-метилтио-D , L-пролина охлаждают в лед ной бане в атмосфере аргона и обрабатывают холодной насыщенной аргоном смесью 7 мл воды и 7 мл концентрированного аммиака. После перемешивани  в течение 30 мин при раствор подкисл ли сол ной кислотой. Продукт экстрагируют этилацетатом, высушивают и освобождают от растворител  в вакууме и получают 1,85 г материала, который через некоторое врем  частично крйсталлизуетс . После растирани  с эфиром получают 1,0 г (57%) белого кристаллического продукта. После рекристаллизации в этилацетате (5 мл) получено 0,85 г (транс)-1- (З-меркапто-1-оксопропил)З-метилтио-D ,L-пролина ст. пл. 8993с . Вычислено (%): С 43,35; Н 6,06; N 5,62, S 25.,72. Cq Оз NS2 Найдено (%): С 43,35; Н 6,27; N 5,54, S 25,91. П р и м е р 50,(Транс)-1-(D-3меркапто-2-метил-1-оксопропил )-3этилтио-1 -пролин .

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОЛИН? ИЛИ ИХ ОСНОВНЫХ СОЛЕЙ. Способ получения производных пролина общей формулы в5 в2 и,<а<и1
    R4-$-(CH)n-CH-C0-TC--*-Соок где
    X *- кислород или сера; U - 0 или 1;
    R - водород или Сд—Сц-алкил;
    Кд - Сл—Сц-алкил, фенил или фенил, замещенный галогеном, Сд—Сц-алкилом или алкокси;
    Rj, - водород, Сί—С/д-алкил или трифторметил;
    Rj - водород; Ra - водород, бензоил,
    С, -С_(-алканоил или или группа
    V2 НгС<К|Х R1
    -$-(СН)п-Сн-Со-к—*-C00R или их основных солей отличающийся тем, что пролин общей формулы
    НгС-'Х* R1
    НК--t-coOR где X, R и R< имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галоидангидридом кислоты общей формулы
    R3 R 2
    R;-S-(CH)n-CH-COOH где R/д - водород или R$ - СО;
    Rg - низший алкил, фенил или фенил -низший алкилен, и целевой продукт выделяют в.свободном виде или в виде соли, или, если необходимо, соединение формулы I, где Ri| = R^—СО, переводят в соединение формулы I, где R., - водород, действием водного раствора аммиака, или соединение формулы т , гле 1 - ,во-* дород, окисляют иодом для получения соединения формулы I, где R/, - группа
    В 5 Ь Н2С-О<Л~К1
    -8-(сн}л-сн-со-н—Lf00R
    SU „о 1066460 с выделением целевого пропукта в свободном виде или в виде основной соли.
SU792800304A 1978-08-11 1979-08-10 Способ получени производных пролина или их основных солей SU1066460A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93288378A 1978-08-11 1978-08-11
KR1019790002731A KR830002450B1 (ko) 1978-08-11 1979-08-10 치환 프로린의 메르캅토아실 유도체의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1066460A3 true SU1066460A3 (ru) 1984-01-07

Family

ID=26626596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792800304A SU1066460A3 (ru) 1978-08-11 1979-08-10 Способ получени производных пролина или их основных солей

Country Status (30)

Country Link
JP (2) JPS5527199A (ru)
KR (1) KR830002450B1 (ru)
AR (1) AR229081A1 (ru)
AT (1) AT379589B (ru)
AU (1) AU530690B2 (ru)
BE (1) BE878191A (ru)
CA (1) CA1144930A (ru)
CH (1) CH642064A5 (ru)
CS (1) CS228118B2 (ru)
DD (1) DD145749A5 (ru)
DE (1) DE2932021C2 (ru)
DK (1) DK154553C (ru)
ES (1) ES483311A1 (ru)
FI (1) FI69834C (ru)
FR (1) FR2435469A1 (ru)
GB (1) GB2028327B (ru)
GR (1) GR72420B (ru)
IE (1) IE48802B1 (ru)
IN (1) IN152712B (ru)
IT (1) IT1117782B (ru)
LU (2) LU81593A1 (ru)
NL (2) NL193374C (ru)
NZ (1) NZ191036A (ru)
PH (1) PH15030A (ru)
PT (1) PT70049A (ru)
RO (1) RO78870B (ru)
SE (1) SE447477B (ru)
SU (1) SU1066460A3 (ru)
YU (1) YU41876B (ru)
ZA (1) ZA793633B (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4483861A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive sulfur-containing compounds
CA1132985A (en) * 1978-12-22 1982-10-05 John Krapcho Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines
US4347371A (en) * 1978-12-30 1982-08-31 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Disulfide compounds
US4234489A (en) * 1979-06-25 1980-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and analogs
US4288368A (en) * 1979-07-30 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dithioacylproline derivatives
US4291040A (en) * 1979-10-22 1981-09-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
AU542211B2 (en) * 1980-03-07 1985-02-14 Gruppo Lepetit S.P.A. Mercaptocycloalkyl carbonyl prolines
GB2070586A (en) * 1980-03-21 1981-09-09 Squibb & Sons Inc Derivatives of Proline or Pipecolic Acid
US4284624A (en) 1980-05-02 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mixed disulfides
US4390695A (en) * 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4578474A (en) * 1980-06-23 1986-03-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4316905A (en) * 1980-07-01 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines
US4332726A (en) * 1980-08-25 1982-06-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purification of mercaptoacyl amino acids
US4307110A (en) * 1980-09-12 1981-12-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 3-substituted proline derivatives
US4311705A (en) * 1980-10-06 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
US4312809A (en) 1980-10-31 1982-01-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lactam derivatives of mercaptoacylamino acids
US4462943A (en) * 1980-11-24 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
US4384123A (en) * 1980-12-04 1983-05-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4416831A (en) 1981-04-27 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds
US4374131A (en) 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4381297A (en) 1981-05-04 1983-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4416833A (en) 1981-05-04 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4497953A (en) * 1981-06-01 1985-02-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4377701A (en) * 1981-09-21 1983-03-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Methylene-1-[[(alranoyl or arylcarbonyl)mercapto]acyl]proline and pipecolic acid
US4555506A (en) * 1981-12-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and use as hypotensives
US4452791A (en) * 1982-03-15 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560680A (en) * 1982-03-15 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4703043A (en) * 1982-06-23 1987-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4567166A (en) * 1982-07-14 1986-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension
EP0187037A3 (en) * 1984-12-21 1988-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperidine derivatives, their production and use
CA2021409A1 (en) * 1989-08-21 1991-02-22 Donald S. Karanewsky Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives
JPH05344844A (ja) * 1992-06-12 1993-12-27 Suzumo Kiko Kk 焼おむすびせんべいの製造方法
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
US5435286A (en) * 1994-05-02 1995-07-25 Cummins Engine Company, Inc. Ball link assembly for vehicle engine drive trains
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives
US7659305B2 (en) 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
WO2006038119A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Stereoselective synthesis of n-protected alkoxy prolines
GB0715626D0 (en) * 2007-08-10 2007-09-19 Generics Uk Ltd Crystalline form of zofenopril calcium
US8853421B2 (en) 2008-02-27 2014-10-07 Generics [Uk] Limited Crystalline forms of zofenopril calcium
US20110118328A1 (en) * 2008-02-27 2011-05-19 Vinayak Gore Novel crystalline forms
SI23949A (sl) 2011-12-19 2013-06-28 Silverstone Pharma Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2340092A2 (fr) * 1976-02-09 1977-09-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4113715A (en) * 1977-01-17 1978-09-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4108886A (en) * 1977-03-11 1978-08-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiopropanoylamino acid derivatives
PH15381A (en) * 1978-02-21 1982-12-17 Squibb & Sons Inc Halogen substituted mercaptoacylamino acids
US4154934A (en) * 1978-08-11 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1, Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. М., Хими , 1968, с. 431, *

Also Published As

Publication number Publication date
BE878191A (fr) 1980-02-11
CS228118B2 (en) 1984-05-14
NL990024I2 (nl) 1999-11-01
NL7906120A (nl) 1980-02-13
KR830001269A (ko) 1983-04-29
RO78870B (ro) 1985-01-30
IN152712B (ru) 1984-03-17
LU90403I2 (fr) 2000-07-07
FI69834C (fi) 1986-05-26
AU530690B2 (en) 1983-07-28
IE791544L (en) 1980-02-11
CA1144930A (en) 1983-04-19
FR2435469A1 (fr) 1980-04-04
FR2435469B1 (ru) 1983-02-11
CH642064A5 (de) 1984-03-30
LU81593A1 (fr) 1979-12-07
NZ191036A (en) 1984-05-31
DK154553C (da) 1989-04-17
ES483311A1 (es) 1980-04-16
NL193374C (nl) 1999-08-03
GR72420B (ru) 1983-11-03
RO78870A (ro) 1982-07-06
DD145749A5 (de) 1981-01-07
GB2028327A (en) 1980-03-05
AU4919079A (en) 1980-02-14
YU192379A (en) 1983-02-28
FI69834B (fi) 1985-12-31
ZA793633B (en) 1980-07-30
AT379589B (de) 1986-01-27
DE2932021A1 (de) 1980-02-21
DE2932021C2 (de) 1994-05-19
DK154553B (da) 1988-11-28
SE447477B (sv) 1986-11-17
PT70049A (en) 1979-09-01
NL193374B (nl) 1999-04-01
JPH01287069A (ja) 1989-11-17
JPS5527199A (en) 1980-02-27
PH15030A (en) 1982-05-13
YU41876B (en) 1988-02-29
JPH0134987B2 (ru) 1989-07-21
DK335879A (da) 1980-02-12
FI792498A (fi) 1980-02-12
SE7906722L (sv) 1980-02-12
IT7949954A0 (it) 1979-08-03
IT1117782B (it) 1986-02-24
ATA541679A (de) 1985-06-15
KR830002450B1 (ko) 1983-10-26
NL990024I1 (nl) 1999-11-01
IE48802B1 (en) 1985-05-15
AR229081A1 (es) 1983-06-15
GB2028327B (en) 1982-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1066460A3 (ru) Способ получени производных пролина или их основных солей
US4316906A (en) Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
SU747422A3 (ru) Способ получени производных пролина
US4154935A (en) Halogen substituted mercaptoacylamino acids
US4129566A (en) Derivatives of dehydrocyclicimino acids
SU1139374A3 (ru) Способ получени 1- @ 3-меркапто/-/2 @ /-метил- @ -пропионил @ -пирролидин-/2 @ /-карбоновой кислоты
NO148416B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater
US4226775A (en) Substituted thio-substituted benzyl-propionyl-L-prolines
US4241076A (en) Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
EP0010347B1 (en) Novel substituted omega-aroyl(propionyl or butyryl)-l-prolines, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation
CH639370A5 (fr) Acides mercaptoacylamines halogenes et procede pour leur preparation.
CA1124726A (en) Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
US4181663A (en) Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
Southwick et al. The addition of N-bromomorpholine to benzalacetophenone
FR2482099A1 (fr) Derives d&#39;acides mercaptoacyldihydropyrazole carboxyliques, a action anti-hypertensive
FR2636624A1 (fr) Procede d&#39;inversion stereochimique d&#39;une fonction hydroxy d&#39;un ester par un processus reactionnel de mitsunobu modifie
PL118386B1 (en) Process for preparing novel derivatives of mercaptoacyl substituted prolines zamehhennykh prolinov
NO800620L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av prolin- og pipekolsyre-derivater.
JPH0149705B2 (ru)
IE50989B1 (en) New 1-((2-mercaptocycloalkyl)carbonyl)-l-proline derivatives,the process for their manufacture,the intermediates for their synthesis and their use as anti-hypertensive agents