CH637409A5 - Steroides, leur preparation et composition therapeutique les contenant. - Google Patents
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Description
Cette invention concerne de nouveaux 2a-cyano-3-oxostêroïdes ayant un groupement 4a,5a-époxy et alkylés en position 4 et/ou 6, leurs substances de départ, leurs procédés de préparation, et les compositions permettant de les utiliser comme agents d'interruption de la grossesse.
Le brevet des E.U. A. N° 3296255 décrit certains 2a-cyano-3-oxostéroïdes et leurs intermédiaires comme suit:
1 ) 2a-Cyano-3-oxostéroïdes:
Exemple 16 (b): 2a-Cyano-4a,5a^poxyandrostan-17ß-ol-3-one Exemple 17 (b): 2a-Cyano-4a,5a-époxy-17a-éthynylandrostan-17ß-ol-3-one
Exemple 18 (b): 2a-Cyano-4a,5a-époxy-17a-méthylandrostan-17ß-ol-3-one
Exemple 34: 2a-Cyano-6a,17a-diméthyl-4-androstén-^-ol-3-
one
Exemple 55: 2a-Cyano-4-méthyl-4-androstén-^-ol-3-one Exemple 56: 2a-Cyano-4,17a-diméthyl-4-androstén-^-ol-3-one
2) Isoxazoles intermédiaires:
Exemple 16 (a): 17p-Acétoxy-4a,5a-époxyandrostano-[2,3-d]-isoxazole
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Exemple 17 (a): 4a,5a-Epoxy-17ß-hydroxy-17a-éthynyl-androstanol-[2,3-d]-isoxazole
Exemple 18 (a): 4a,5a-Epoxy-17ß-hydroxy-17ß-möthylandro-stano-[2,3-d]-isoxazole
Exemple 34: 6a, 17a-Diméthyl-17ß-hydroxy-4-androstano-[2,3-d]-isoxazole
Exemple 55: 4-Méthyl-17ß-hydroxy-4-androsteno-[2,3-d]-isoxa-zole
Exemple 56: 4,17a-Dim6thyl-17ß-hydroxy-4-androsteno-[2,3-d]-isoxazole
Il est indiqué que les 2a-cyano-3-oxostéroïdes du brevet des E.U.A. N° 3296255 possèdent une activité endocrinologique et phar-macologique, par exemple des propriétés d'inhibition de la glande surrénale, de la glande pituitaire, des propriétés de modification des électrolytes, des propriétés hypotensives et des propriétés de dilatation des coronaires.
A la Conférence sur la chimie médicale de Gordon Research Conference, en août 1976, il a été décrit par Gordon O. Potts, H. Philip Schane, Jr. et Robert G. Christiansen que la 2a-cyano-4a,5a^poxyandrostan-17ß-oI-3-one est efficace pour interrompre la grossesse chez des rattes, à une dose orale de 500 mg/kg, quand on l'administre 10 d après l'insémination et, chez les singes, à une dose de 500 mg/singe, pendant 5 d et que la 2a-cyano-4a,5a-époxy-17a-nräthylandrostan-17ß-ol-3-one est de même efficace chez les rattes, à une dose orale de 500 mg/kg.
La présente invention concerne des composés de formule I
CH
CH
NC.
dans laquelle:
R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle;
R' est un groupement hydroxy ou alcanoyloxy inférieur;
R" est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; ou bien R' et R" ensemble représentent un groupement oxo ou éthylènedioxy;
R'" est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle; ou leurs alcanoates inférieurs de 3-énol,
pourvu que, quand R est un atome d'hydrogène, R'" soit un groupement a-méthyle et, quand R est un groupement méthyle, R'" soit un atome d'hydrogène ou un groupement ß-nwthyle.
Les composés de cette invention sont utiles comme agents d'interruption de la grossesse quand ils sont administrés à des femelles mammifères enceintes, en provoquant l'élimination du ou des fœtus.
On peut préparer un composé de formule I à partir d'un composé de formule II
CH
CH
HC
dans laquelle R, R', R" et R'" sont tels que définis précédemment, en époxydant la double liaison 4,5 avec le peroxyde d'hydrogène ou un peracide, et en coupant le noyau isoxazole avec une base pour produire la cyanocétone, les réactions étant effectuées dans l'un ou l'autre ordre.
Quand on effectue d'abord l'étape d'époxydation, les composés résultants de cette étape ont la formule III
CH
CH
HC
Les composés de formule III dans laquelle:
R, R" et R'" sont tels que définis pour la formule I, R' est un groupement hydroxy, et également la 4-méthylandrosta-2,4-diéno-[2,3-d]-isoxazol-17-one, le 4-méthyl-3,17-dioxoandrost-4-ène-2a-car-bonitrile, le 6a-méthylandrost-4-éno-[2,3-d]-isoxazol-17p-ol et le 4-méthyl-17a-prégna-2,4-dién-20-yno-[2,3-d]-isoxazol-17-ol sont nouveaux.
Dans les compositions d'interruption de la grossesse, on utilise une quantité efficace, sur ce plan, d'un composé de formule I incorporé dans un support pharmaceutique convenant à l'administration par voie orale.
Pour interrompre la grossesse chez une femelle mammifère, on lui administre par voie orale, après implantation d'un ovule fécondé chez ladite femelle, une quantité efficace d'un composé de formule I.
Le composé de formule I est de préférence administré à une dose quotidienne comprise entre 25 et 500 mg/kg de poids corporel pendant une période comprise entre 1 et 5 d et, de préférence, au moins environ 8 d après l'insémination.
On prépare les composés de l'invention à partir d'une catégorie connue de stéroïdes de formule IV
OH
CH
CH
Orr!
R
R"1
On fait réagir un composé de formule IV avec un formiate d'alkyle inférieur en présence d'une base, ce qui introduit un groupement hydroxyméthylène (OHCH=) en position 2 du noyau sté-roïde. Puis on fait réagir le dérivé hydroxyméthylénique résultant avec l'hydroxylamine, de préférence en milieu aqueux acide, pour obtenir un composé de formule II.
La transformation d'un composé de formule II en un composé de formule I nécessite l'introduction d'un groupement époxyde en position 4,5 et la coupure du noyau isoxazole. Les deux réactions peuvent être effectuées dans un ordre ou dans l'autre, bien que l'on préfère que la coupure du cycle se fasse en dernière étape. La coupure du noyau isoxazole en une cyanocétone est effectuée en milieu basique à la température ambiante, de préférence dans un
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solvant inerte, à l'aide d'une base forte comme le méthylate de sodium ou un autre alcoolate de métal alcalin, ou un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de potassium. On effectue l'introduction de l'époxyde en traitant le composé 4,5-insaturé avec un peroxyde, par exemple le peroxyde d'hydrogène, les hydroperoxydes d'alkyle, comme l'hydroperoxyde de t-butyle, et des peracides, comme l'acide m-chloroperbenzoïque, l'acide p-nitroperbenzoïque, l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque, l'acide permaléique, l'acide perphtalique, etc.
On prépare les composés de formule I, où R' est un groupement alcanoyloxy inférieur et les alcanoates inférieurs de 3-énol, par des réactions d'estérification classique, comme par traitement par l'halo-génure d'acide ou l'anhydride d'acide approprié. On forme généralement les esters d'énol plus facilement et on les coupe plus facilement que les esters en position 17, en particulier quand R" est autre qu'un atome d'hydrogène. On peut donc introduire et enlever sélectivement les groupements esters. Les groupements alcanoyloxy inférieurs ont, de préférence, de un à six atomes de carbone et comprennent donc des groupements comme les groupements formyloxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, hexanoyloxy, etc.
Quand R" dans les composés de formules I, II ou III est un groupement alkyle inférieur, alcynyle inférieur ou alcényle inférieur, les groupements peuvent comporter de un à trois atomes de carbone, en comprenant ainsi les groupements comme les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, vinyle, allyle et 1-propényle.
Les essais endocrinologiques des composés de formule I et de certains types d'intermédiaires de formules II et III ont montré qu'ils sont utilisables pour interrompre la grossesse chez les femelles mammifères par administration orale après la conception. Cette activité est évaluée chez les rattes Sprague-Dawley comme suit: on fait des frottis vaginaux et on y recherche la présence de spermatozoïdes après un appariement d'une nuit. Le jour où l'on trouve des spermatozoïdes est désigné comme le premier jour de la grossesse. On administre le composé d'essai par voie orale en une seule dose au dixième jour de grossesse à des doses variables dans des groupes différents de rattes. Le quinzième jour après l'insémination, on tue les rattes par une dose excessive de pentobarbital sodique et l'on compte les sites d'implantation dans l'utérus. On détermine si chaque site d'implantation est un fœtus en développement, un fœtus mort ou un site de résorption. La dose efficace minimale chez 100% des animaux (DEM 100) est alors déterminée.
Une composition de l'invention comprend une quantité efficace sur le plan interruption de la grossesse d'un composé de formule I incorporé dans un support pharmaceutique inerte. On prépare ladite composition en dissolvant ou en mettant le composé en suspension dans un véhicule liquide acceptable sur le plan pharmaceutique, par exemple l'alcool aqueux, le glycol, une solution d'huile de coton ou un émulsion eau-huile, une suspension de gomme adragante, etc.; ou en l'incorporant dans une composition posologique unitaire sous forme de comprimés ou de capsules, seul ou en combinaison avec des adjuvants classiques, par exemple le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme arabique, etc. Des compositions mixtes types pour capsules sont les suivantes:
mg/capsule mg/capsule
Composé I (micronisé)
100
200
Amidon
62
76,6
Lactose
62
76,6
Talc
5
5
Stéarate de magnésium
1
1,8
Poids net
230
360
Les exemples suivants illustreront l'invention.
Exemple 1
a) 17ß-Hydroxy-17-méthyl-4- (phénylthiomèthyl) androst-4-èn-3-one On chauffe à reflux pendant 55 h un mélange de 904 g (3 mol) de 5 17a-hydroxy-17-méthylandrost-4-én-3-one, de 650 ml (6,3 mol) de thiophénol, de 560 ml de formaldéhyde à 38%, de 680 ml de triéthy-lamine et de 1,7 1 d'alcool absolu, puis on le refroidit à la température ambiante. On verse la solution brun clair dans 16 1 d'hydroxyde de potassium aqueux 0,5N et on agite pendant 20 min jusqu'à ce io qu'il se forme une suspension uniformément dispersée. On recueille le produit par filtration en utilisant du papier filtre grossier et on lave le gâteau de filtration avec 5 fois 1,5 1 d'eau. On délaie le solide dans 41 d'eau, on le sépare sur un entonnoir et on le lave à nouveau soigneusement avec de l'eau jusqu'à ce que le filtrat soit neutre. Pour 15 réduire l'odeur du thiophénol, on lave le gâteau de filtration avec 5 fois 100 ml de n-hexane, puis on le sèche à 40° C sous vide. La recristallisation de la substance brute dans 6,5 1 d'alcool absolu, le lavage avec de l'alcool et le séchage à 30-50° C sous vide fournissent trois récoltes de produit: 762 g (p.f. 133-138° C), 141 g (p.f. 121-20 128' C) et 41 g (p.f. 123-130° C). La pureté de la seconde et de la troisième récolte est identique à celle de la première récolte, par analyse par CCM. On combine donc toutes les récoltes et l'on obtient au total 979 g (75%) de 17ß-hydroxymthylphnylthiom-thylandrostnone
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b ) 17ß-Hydroxy-4,17-dimèthylandrost-4-én-3-one
Dans un ballon de 22 1 à trois tubulures équipé d'un agitateur efficace, d'un tube d'entrée d'azote, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant, on place 1,8 1 d'une suspension d'eau et de nickel de 30 Raney (W. Grâce Co., N° 42000). On établit un faible courant d'azote et on lave le catalyseur soigneusement avec 3 fois 41 d'eau, puis avec 3 fois 11 d'acétone. Après le dernier lavage à l'acétone, on met le catalyseur en suspension dans 9 1 d'acétone n'ayant pas encore servi, et on ajoute une solution chaude (environ 40° C) de 35 520 g de 17ß-hydroxymthylphnylthiomthylandrostnone dans 3 1 dactone par lampoule à brome en agitant bien en 10 min. On amène la temprature à la temprature de reflux avec prcaution et on poursuit un reflux modr pendant 5 h. On maintient l'agitation sans chauffer pendant une nuit puis on laisse le nickel de Raney déposer .40 pendant environ 2 h. On enlève par aspiration le liquide surnageant et on lave le catalyseur avec 4 fois 41 d'acétone. On filtre la partie principale et les liquides de lavage réunis sur un adjuvant de filtration et on les concentre jusqu'à un volume total d'environ 11. On refroidit la suspension épaisse résultante, on la filtre et on lave le 45 gâteau de filtration avec 2 fois 50 ml d'acétone froide, puis avec 3 fois 200 ml de n-hexane. Après séchage à 60° C sous vide, le produit pèse 316 g et fond à 141-144° C, rendement de 82% en 17ß-hydroxy-4,17-diméthylandrost-4-én-3-one.
50 c) 17[S-Hydroxy-2-hydroxyméthylène-4,17-dimêthylandrost-4-én-3-one
On agite à la température ambiante sous azote une solution limpide de 620 g (1,95 mol) de 17ß-hydroxy-4,17-dintethylandrost-4-én-3-one dans 5,5 1 de tétrahydrofuranne sec et 12 ml de méthanol et 55 on ajoute, en une fois, 280 g (5 mol) de méthylate de sodium. Dès qu'il s'est formé une suspension uniforme, on introduit 610 ml (10 mol) de formiate de méthyle par une ampoule à brome en 1 lA h. On maintient la température à 20-25° C par un refroidissement intermittent. On poursuit l'agitation pendant 20 h supplémentaires. On 60 dilue le mélange brun rougeâtre avec 720 ml d'eau distillée et on le concentre sous vide jusqu'à un volume d'environ 2,51. On dissout le résidu dans 4,5 1 d'eau, on le traite par le charbon, on le filtre sur une couche d'adjuvant de filtration et on le place dans un cristalli-soir de 121 entouré d'un bain de glace. On refroidit le mélange à 65 8° C et on ajoute goutte à goutte 800 ml d'HCl 6N en agitant efficacement jusqu'à ce que le pH soit abaissé à environ 3. L'acidification est terminée en 2 54 h et on agite la suspension épaisse résultante à 5° C pendant 154 h supplémentaire, puis on la filtre. Un lavage soi
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gneux avec de l'eau (4 fois 100 ml) et le séchage à 60° C sous vide fournissent 641 g (98%) de 17p-hydroxy-2-hydroxyméthylène-4,17-diméthylandrost-4-én-3-one sous la forme d'un produit jaune clair (p.f. 182-188° C).
d) 4,17-Diméthylandrosta-2,4-diëno-[2,3-dJ-ìsoxazol-17ß-ol [II; R et R" sont CH3, R' est OH, R'" est H]
On agite vigoureusement un mélange de 746 g (2,17 mol) de 17P-hydroxy-2-hydroxyméthylène-4,17-diméthylandrost-4-én-3-one et de 6,5 1 d'acide acétique glacial et on ajoute, en une seule fois, une solution contenant 165 g (2,4 mol) de chlarhydate d'hydroxylamine et 335 g (2,46 mol) d'acétate de sodium trihydraté dans 11 d'eau. On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 6 h. On ajoute un total de 4,5 1 d'eau en 15 min à la suspension résultante, on agite le mélange pendant 15 min supplémentaires et on filtre la substance solide. On lave le solide avec de l'eau (4 fois 250 ml) et du n-hexane (1 fois 250 ml) et on le sèche à 50° C sous vide pendant une nuit, ce qui donne 695 g de produit brut fondant à 170-178° C. On recueille le tout en le dissolvant dans 71 d'alcool absolu et 250 ml de méthanol, puis en le refroidissant à 5° C. On obtient une seconde récolte à partir d'environ 3,51 de volume. On lave les gâteaux de filtration avec de l'alcool froid, puis du n-hexane, et on les sèche à 50° C sous vide, ce qui donne 430 g pour la première récolte (p.f. 189-192° C) et 107 g pour la seconde récolte (p.f. 189-192° C). On concentre la liqueur mère sous vide et l'on isole deux récoltes supplémentaires: 66 g (p.f. 183-185° C) et 41 g (p.f. 167-177° C). On les recristallise dans 700 ml d'alcool et l'on délaie le produit blanc dans 150 ml d'acétate d'isopropyle, on le filtre et on le sèche à 50° C sous vide, ce qui donne 64 g supplémentaires de substance suffisamment pure (p.f. 190-194° C) que l'on combine avec les deux premières récoltes; au total 607 g (82%) de 4,17-diméthylandrosta-2,4-diéno-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol.
e) 4a,5a-Epoxy-4,17-diméthylandrost-2-éno-[2,3-d]-isoxazol-]7fl-ol [III; R et R" sont CH3, R' est OH, R"' est H]
On dissout 537 g (1,57 mol) de 4,17-diméthylandrosta-2,4-diéno-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol dans 41 de dichlorure de méthylène et l'on décolore la solution avec du charbon. On place le filtrat dans un ballon à trois tubulures de 221, on le dilue avec 3 1 supplémentaires de dichlorure de méthylène et on le refroidit à 3° C. En 40 min, on ajoute par portions avec une agitation efficace 375 g (1,75 mol) d'acide m-chloroperbenzoïque à 80% tout en maintenant la température en dessous de 5° C. On agite le mélange dans un bain de glace pendant 6 h puis, pendant une nuit, à la température ambiante. On refroidit le mélange à 5° C et on décompose l'excès d'acide m-chloroperbenzoïque en ajoutant une solution aqueuse de sulfite de sodium (50 g de Na2S03 dans 21 d'eau). On agite pendant 5 min le mélange à deux phases, on le filtre pour enlever l'acide m-chlorobenzoïque solide et on lave le gâteau de filtration avec 500 ml de dichlorure de méthylène. On traite les filtrats réunis avec une solution de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité. On lave la couche organique avec 21 d'eau, puis avec 2 1 de saumure. On extrait à nouveau une fois les couches aqueuses réunies avec 11 de dichlorure de méthylène et l'on combine l'extrait avec la partie organique principale. On sèche la solution sur sulfate de sodium anhydre, on la décolore avec du charbon, on la concentre à un volume total de 31 et on la refroidit à 10° C. On filtre le produit, on le lave avec de l'alcool isopropylique froid (2 fois 50 ml) et du n-hexane (3 fois 100 ml), puis on sèche à 60° C sous vide, ce qui donne 331 g (récolte A) (p.f. 221-224° C).
A partir du filtrat, on isole trois récoltes supplémentaires par concentration et refroidissement:
B. 98 g (p.f. 215-217° C)
C. 16 g (p.f. 187-192° C)
D. 15 g (p.f. 185-192° C)
On cristallise la récolte B dans 330 ml de diméthylformamide et l'on obtient 94 g de substance suffisamment pure (p.f. 235-239° C) (récolte E). On ajoute les récoltes C et D au filtrat et l'on chauffe le mélange jusqu'à obtention d'une solution limpide. Par refroidissement de la solution, on obtient 23 g supplémentaires de produit (p.f. 225-233 C) que l'on réunit aux récoltes A et E pour un total de 448 g (80%) de 4a,5a-époxy-4,17-diméthylandrost-2-éno-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol. Un échantillon du composé, recristallisé dans un mélange de tètrahydrofuranne et d'éthanol, est obtenu sous forme d'aiguilles enchevêtrées incolores (p.f. 244-252° C); [a]2Ds = +67,7° (1% dans le chloroforme).
f) 4a,5a-Epoxy-l 7ß-hydroxy-4,17-diméthyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile
[I; R et R" sont CH3, R' est OH, R'" est H]
Dans un ballon à trois tubulures de 12 1, on place 7 1 de tètrahydrofuranne sec et 425 g (1,2 mol) de 4a,5a-époxy-4,17-diméthylan-drost-2^no-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol. On agite vigoureusement le mélange et on ajoute par portions sous un courant continu d'azote 128 g (2,4 mol) de méthylate de sodium. On poursuit l'agitation du mélange à la température ambiante pendant 2 h supplémentaires, puis on verse la suspension dans 26 1 d'eau froide et 210 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le solide, on le lave avec 3 fois 200 ml d'eau, on le délaie dans 6 1 d'eau, on le filtre, on le lave avec 3 fois 100 ml d'eau et on le sèche à 35° C sous vide pendant 3 d. Le produit résultant, qui contient encore un peu d'eau et fond à 166-167 C, est pulvérisé et séché à nouveau à 55° C pendant 24 h. On obtient un total de 409 g (96%) de 4a,5ß^poxy-17ß-hydroxy-4,17-diméthyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile (p.f. 172-174° C). Un échantillon du composé quand on le cristallise dans le diméthylformamide chaud par addition d'eau et qu'on le sèche à 80° C a un point de fusion de 178-180°C; [a]2Ds = +67,4° (1% dans la pyridine).
Quand on l'administre par voie orale sous la forme d'une suspension dans de la gomme adragante aqueuse à 1 % à des rattes au dixième jour de la grossesse, le 4a,5a-époxy-^-hydroxy-4,17-dimé-thyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile est totalement efficace comme agent d'interruption de la grossesse à une seule dose de 48 mg/kg; DEM j oo =48 mg/kg. Il est six fois plus actif que son homologue inférieur, le 4a,5a-êpoxy-17p-hydroxy-17-méthyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile qui a une DEM100 de 300 mg/kg.
On a également trouvé que le 4cc,5a^poxy-17ß-hydroxy-4,17-di-méthyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile était actif comme agent d'interruption de la grossesse chez les singes rhésus. Quand on les administre par voie orale à un groupe de huit singes en commençant au voisinage du jour 50 de la grossesse (fin du premier trimestre) à une dose quotidienne de 50 mg/singe pendant 5 d, les huit singes avortent. Le composé arrête également la grossesse pour tous les individus d'un groupe de sept singes à une dose de 100 mg/d/singe, administrée pendant 5 d en commençant au voisinage du jour 26 de la grossesse.
Exemple 2
3-Acétate du 4a-époxy-3,17ß-dihydroxy-4,17-diméthylandrost-2-ène-2-carbonitrile et 3,17-Diacétate du 4a,5a-époxy-3,17ß-dihydroxy-4,17-dimèthylandrost-2-ène-2-carbonitrile
On conserve à la température ambiante pendant 2 d un mélange de 6,02 g (0,0168 mol) de 4a,5a-époxy-17p-hydroxy-4,17-diméthyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile (exemple 1, partie f), de 20 ml d'anhydride acétique et de 25 ml de pyridine. On concentre le mélange réactionnel sous vide pour chasser les matières volatiles et on Chromatographie le résidu sur une colonne de 300 g de gel de silice préparé dans le pentane. On place la substance sur la colonne avec du benzène et on l'élue successivement avec la série suivante de solvants: pentane à 100%; 2,5% d'éther dans du pentane, 10% d'éther dans du pentane, 10% éther et 10% de dichlorure de méthylène dans du pentane, 15% d'éther et 10% de dichlorure de méthylène dans du pentane, 20% d'éther et 10% de dichlorure de méthylène dans du pentane, 25% d'éther et 10% de dichlorure de méthylène dans du pentane, 100% d'éther et 100% d'acétone.
On recristallise dans l'acétonitrile la substance éluée avec 100% d'éther, et l'on obtient 3,98 g de 3-acétate de 4a,5a^poxy-3,17ß-di-
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dhydroxy-4,17-diméthylandrost-2-ène-2-carbonitrile sous forme de fines aiguilles incolores (p.f. 207-209° C); [a]^j = + 57,7° (1% dans le chloroforme).
On acétyle à nouveau la substance restante éluée du chromato-gramme avec de l'anhydride acétique dans de la pyridine en chauffant le mélange au bain-marie. Le produit que l'on isole est cristallisé et/ou délayé dans de l'éther, un mélange de dichlorure de méthylène et d'acétonitrile, de l'alcool isopropylique et du diméthylforma-mide et enfin recristallisé dans le dioxanne, ce qui donne 2,04 g de 3,17-diacétate de 4a,5a-époxy-3,17p-dihydroxy-4,17-diméthylan-drost-2-ène-2-carbonitrile sous forme d'aiguilles incolores (p.f. 261-264" C); [a]2[j = + 58,6 (1% dans le chloroforme).
Il est en outre envisagé que, dans des conditions alcalines modérées, par exemple avec un carbonate de métal alcalin à la température ambiante, le 3,17-diacétate peut être sélectivement hydrolysé pour former le 17-acêtate de 4a,5a-époxy-17ß-hydroxy-4,17-dimé-thyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile.
Exemple 3
a) On prépare le 2-hydroxymèthylène-17P-hydroxy-4-méthylan-drost-4-ên-3-one à partir de 32,28 g de 17/?-hydroxy-4-méthylan-drost-4-én-3-one et de 32 ml de formiate de méthyle par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, partie c, mais on utilise, à la place du méthylate de sodium, 15 g d'hydrure de sodium à 50%. Les 20 g de produit obtenu sont utilisés directement dans la réaction suivante.
b) 4-Methylandrosta-2,4-dieno-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol [II; R est CH3, R' est OH, R" et R'" sont H]
On prépare ce composé à partir de 20 g de 2-hydroxyméthylène-17ß-hydroxy-44-en-3-one, de 4,3 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 5 g d'acétate de sodium dans l'éthanol selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie d, et on l'obtient avec un rendement de 73% (p.f. 176-179° C) quand on le cristallise dans l'acétate d'éthyle.
c) 4a,5a-Epoxy-4-methylandrost-2-l'no-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol [III; R est CH3, R' est OH, R" et R'" sont H]
On prépare ce composé à partir de 32,75 g de 4-méthylandrosta-2,4-diéno-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol et de 21 g d'acide m-chloroper-benzoïque à 85% dans 500 ml de dichlorure de méthylène selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie e, et l'on obtient 13,19 g de produit (p.f. 220-226° C), recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol; [a]|f = + 92,5° (1% dans le chloroforme).
On trouve que le 4a,5a-époxy-42-éno-[2,3-d]-isoxazol-17P-ol a une DEMjoo de 500 mg/kg quand on l'essaie chez des rattes pour déterminer son activité d'interruption de la grossesse par administration orale au dixième jour de la grossesse.
d) 4a,5a-Epoxy-17fi-hydroxy-4-méthyl-3-oxoandrostane-2a-carboni-trile
[I; R est CH3, R' est OH, R" et R"' sont H]
On prépare ce composé à partir de 11,0 g de 4a,5a-époxy-4-mé-thylandrost-2-éno-[2,3-d]-isoxazol-17p-ol et de 2,26 g de méthylate de sodium selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie f, et on obtient 10,62 g de produit (p.f. 192-193° C) quand on le recristallise d'abord dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétone, puis dans "un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle; [a]2^ = + 13,4° (1%
dans le chloroforme).
Quand on l'administre par voie orale à des rattes au dixième jour de la grossesse, le 4a,5a-époxy-17a-hydroxy-4-méthyl-3-oxoandro-stane-2a-carbonitrile est tout à fait efficace comme agent d'interruption à une seule dose de 125 mg/kg (DEM]0o)- H est cinq fois plus actif que son homologue inférieur, le 4a,5a-époxy-17p-hydroxy-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile, qui a une DEM10o de 500 mg/kg.
Exemple 4
a) 4-Mèthylandrosta-2,4-dièno-[2,3-dJ-isoxazol-17-one [II; R est CH3, R' et R" ensemble sont O, R'" est H]
A une suspension agitée de 52,0 g de chlorochromate de pyridi-nium dans 1000 ml de dichlorure de méthylène, on ajoute une solution de 61,2 g de 4-méthylandrosta-2,4-diéno-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol (exemple 3b) dans 1000 ml de dichlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 3 h à la température ambiante, puis on ajoute 25,0 g supplémentaires de chlorochromate de pyridinium et on agite le mélange pendant environ 16 h supplémentaires. On filtre la suspension résultante sur un tampon d'alumine et on lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique (2N, de l'eau et une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on concentre le filtrat jusqu'à séparation d'une substance cristalline. On obtient le produit en 4 récoltes totalisant 51,2 g. On recristallise dans l'acide acétique les fractions avec la moindre quantité d'impuretés polaires, comme le montre la Chromatographie sur couche mince, et l'on obtient 11,9 g de 4-méthylandrosta-2,4-diéno-[2,3-d]-isoxazol-l 7-one,
poudre jaune pâle (p.f. 236-238° C).
b) 4a,5a-Epoxy-42-éno-[2,3-d]-isoxazol-l 7-one [III; R est CH3, R' et R" ensemble sont O, R'" est H]
On la prépare à partir de 17,35 g de 4-méthylandrosta-2.4-diéno-[2,3-d]-isoxazol-17-one et de 12,5 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 500 ml de dichlorure de méthylène selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie e, et l'on obtient 7 g de produit (p.f. 249-251° C); Mif = + 135° (1 % dans le chloroforme).
La4a,5a-êpoxy-4-méthylandrost-2-éno-[2,3-d]-isoxazol-17-one, quand on l'administre par voie orale à des rattes au dixième jour de la grossesse, est partiellement efficace comme agent d'interruption à une seule dose de 500 mg/kg.
c) 4a,5a-Epoxy-4-méthy 1-3,17-dioxoandrostane-2a-carbonitrile [I; R est CH3, R' et R" ensemble sont O, R'" est H]
On le prépare à partir de 15,3 g de 4a,5a-époxy-4-méthylandrost-2-éno-[2,3-d]-isoxazol-17-one et de 4,4 g de méthylate de sodium selon le mode opératoire de l'exemple I, partie f, et on obtient 8,5 g de produit (p.f. 235-237° C), quand on le recristallise dans l'acétoni-trile; [a]^ = + 41,0° (1% dans le chloroforme).
Le4a,5a-époxy-4-méthyl-3,17-dioxoandrostane-2a-carbonitrile, quand on l'administre par voie orale à des rattes au dixième jour de la grossesse, est partiellement efficace comme agent d'interruption à une seule dose de 500 mg/kg.
Exemple 5
On prépare le 4-mêthyl-3,17-dioxoandrost-4-ène-2a-carbonitrile à partir de 25,5 g de 4-méthylandrosta-2,4-diéno-[2,3-d]-isoxazol-I7-one (exemple 4, partie a) et de 7,55 g de méthylate de sodium selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie f, et l'on obtient 11,5 g de produit (p.f. 202-205° C), quand on le recristallise dans l'acétonitrile; [a]^j = + 210° (1% dans le chloroforme).
En traitant le 4-méthyl-3,17-dioxoandrost-4-ène-2a-carbonitrile avec l'acide m-chloroperbenzoïque selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie e, on voit que l'on obtiendra le 4a,5a-époxy-4-méthyl-3,17-dioxoandrostane-2a-carbonitrile, le composé de l'exemple 4c.
Exemple 6
a) 4-Mêthyl-17,17-(l,2-éthylènedioxy)androsta-2,4-diéno-[2,3-d]-isoxazole
[II; R est CH3, R' et R" ensemble sont — 0CH2CH20—, R'" est H]
On chauffe à reflux sous un piège à eau pendant environ 24 h un mélange de 39,2 g de 4-méthylandrosta-2,4-diéno-[2,3-d]-isoxazol-17-one (exemple 4, partie a), de 150 ml d'éthylèneglycol et de 1,5 g d'acide p-toluène sulfonique dans 800 ml de benzène. On concentre
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le mélange réactionnel pour chasser le solvant et on reprend le résidu dans un mélange d'éther et de dichlorure de méthylène et on le lave avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on la concentre à siccité. On cristallise le résidu dans de l'éthanol contenant quelques gouttes de pyridine, ce qui donne 30,16 g de 4-méthyl-17,17-( 1,2-éthylènedioxy)androsta-2,4-diéno-[2,3-d]-isoxazole (p.f. 173-175 C).
b) 4a,5a-Epoxy-4-méthyl-17,17-( 1,2-êthylènedioxy)androst-2-êno-[ 2,3-d]-isoxazole
[III; R est CH3, R' et R" ensemble sont — 0CH2CH20 —, R'" est H]
On le prépare à partir de 28,82 g de 4-méthyl-17,17-(l,2-éthylè-nedioxy)androsta-2,4-diéno-[2,3-d]-isoxazole et de 16,3 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 500 ml de dichlorure de méthylène contenant 1 ml de pyridine, selon le mode opératoire de l'exemple 1,
partie e, et on obtient 25,90 g de produit (p.f. 205-211°C).
c) 4a,5a-Epoxy-4-méthyl-17,17-( 1,2-êthylènedioxy j-3-oxo-2a-carbonitrile
[I; R est CH3, R' et R" ensemble sont — 0CH2CH20—, R'" est H]
On le prépare à partir de 25,9 g de 4a,5a-époxy-4-méthyl-17,17-(l,2-éthylènedioxy)androst-2-éno-[2,3-d]-isoxazole et de 7,1 g de méthylate de sodium selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie f, et on obtient 24,47 g de produit (p.f. 205-207" C), quand il est recristallisé dans l'acétonitrille; [apj = —46,4° (1% dans le chloroforme).
Le 4a,5a-époxy-4-méthyl-l 7,17-( 1,2-éthylènedioxy)-3-oxo-2a-carbonitrile, quand on l'administre par voie orale à des rattes au dixième jour de la grossesse, est totalement efficace comme agent d'interruption de la grossesse à une seule dose de 250 mg/kg
(DEMioo).
Exemple 7
a) On prépare la 2-hydroxyméthylène-17-hydroxy-4-méthyl-17a-prêgn-4-èn-20-yn-3-one à partir de 65,9 g de 17-hydroxy-4-méthyl-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one [p.f. 198-202°C; [a]fj= —60,2° (1 % dans le chloroforme)] et de 64 ml de formiate de méthyle par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, partie c, mais on utilise 19,6 g d'hydrure de sodium à la place du méthylate de sodium. On obtient un rendement brut de plus de 90%.
b) 4-Méthyl-l 7a-prégna-2,4-dién-20-yno-[2,3-dJ-isoxazol-17-ol [II; R est CH3, R' est OH, R" est C=CH, R'" est H]
On le prépare à partir de 3,5 g de 2-hydroxyméthylène-17-hydroxy-4-méthyl-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one, de 0,75 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, de 1,3 g d'acétate de sodium et de 50 ml d'acide acétique à 80%, en chauffant pendant 1 h à 100° C. On obtient 1,5 g de produit, des cristaux jaune pâle (p.f. 238-243° C), quand on les recristallise dans un mélange de dichlorure de méthylène et d'éthanol; [a]^ = +0,19° (1 % dans le chloroforme).
c) 4a,5a-Epoxy-4-méthyl-17a.-prégn-2-én-20-ynp-[2,3-d]-isoxazol-17-ol
[III; R est CH3, R' est OH, R" est C=CH, R'" est H]
On le prépare à partir de 41,7 g de 4-méthyl-17a-prégna-2,4-dièn-20-yno-[2,3-d]-isoxazol-17-ol et de 21,6 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 1000 ml de dichlorure de méthylène selon le mode opératoire de la partie e de l'exemple 1, et l'on obtient environ 35 g de produit, cristallisé dans un mélange de dichlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. Un échantillon cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol a un point de fusion de 245-247°C.
d) 4a,5a-Epoxy-17-hydroxy-4-méthyl-3-oxo-l 7ß-pregn-20-yne-2a-carbonitrile
[I; R est CH3, R' est OH, R" est C=CH, R'" est H]
On le prépare à partir de 25 g de 4a,5a-époxy-4-méthyl-17a-prégn-2-én-20-yno-[2,3-d]-isoxazol-17-ol et de 8,1 g de méthylate de sodium selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie f, et on obtient 11,93 g de produit, poudre jaune pâle (p.f. 199-203° C),
quand on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle; [a]||= —83,0 (1% dans le chloroforme).
Le 4a,5cc-époxy-17-hydroxy-4-méthyl-3-oxo-17a-prégn-20-yne-2a-carbonitrile, quand on l'administre par voie orale à des rattes au dixième jour de la grossesse, est totalement efficace comme agent d'interruption de la grossesse à une seule dose de 200 mg/kg (DEMI00).
Exemple 8
4a,5a-Epoxy-17-hydroxy-4-méthyl-3-oxo-17a-prégn-20-ène-2a-carbo-nitrile
[I; R est CH3, R' est OH, R" est CH=CH2, R'" est H]
A une solution de 14,8 g de 4a,5a-époxy-17-hydroxy-4-méthyl-3-oxo-17a-prégn-20-yne-2a-carbonitrile (exemple 7d) dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 1 g de palladium sur charbon à 10% comme catalyseur et on hydrogène le mélange jusqu'à ce que la quantité d'hydrogène calculée pour réduire partiellement le groupement éthynyle en un groupement vinyle ait été absorbée. On filtre le mélange réactionnel, on concentre le filtrat à siccité et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et de tétrahydrofuranne. On recristallise les 12 g de produit dans le diméthylformamide avec addition d'eau, et l'on obtient 10,8 g de 4a,5a-époxy-17-hydroxy-4-méthyl-3-oxo-17a-prégn-20-ène-2a-carbonitrile (p.f. 206-208° C); [apo = + 82,1" ) (1% dans la pyridine).
Ou bien, on peut préparer le 4a,5a-époxy-17-hydroxy-4-mêthyl-3-oxo-17a-prégn-20-éne-2a-carbonitrile à partir de la 17a-vinylandrost-4-én-17-ol-3-one (17-vinyltestostérone) en suivant la synthèse de l'exemple 1.
Le 4a,5a-époxy-17-hydroxy-4-méthyl-3-oxo-17a-prégn-20-ène-2a-carbonitrile, quand on l'administre par voie orale à des rattes au dixième jour de la grossesse, est totalement efficace comme agent d'interruption de la grossesse à une seule dose de 250 mg/kg (DEM100).
Exemple 9
4a,5a-Epoxy-17-hydroxy-4-méthyl-3-oxo-17a-prégnane-2a-carbonitrile [I; R est CH3, R' est OH, R" est CH2CH3, R'" est H]
A une solution de 5,5 g de 4a,5a-époxy-17-hydroxy-4-méthyl-3-oxo-17a-prégn-20-yne-2a-carbonitrile (exemple 7d), dans 250 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,5 g de palladium sur charbon à 10% comme catalyseur et on hydrogène le mélange jusqu'à ce que la quantité d'hydrogène calculée pour réduire complètement le groupement éthynyle en groupement éthyle (environ 16 h) ait été absorbée. On filtre le mélange réactionnel, on concentre le filtrat à siccité et on cristallise le résidu dans du diméthylformamide aqueux, ce qui donne 4,15 g de 4a,5a-époxy-17-hydroxy-4-méthyl-3-oxo-17a-pré-gnane-2a-carbonitrile (p.f. 210-213 ' C). Un échantillon recristallisé dans du tétrahydrofuranne aqueux a un point de fusion de 216-217° C; [a]!,5 = + 77,8° (1 % dans la pyridine).
Ou bien, on peut préparer le 4a,5a-époxy-17-hydroxy-4-méthyl-
3-oxo-17a-prégnane-2a-carbonitrile à partir de la 17a-éthylandrost-
4-én-17-ol-3-one (17-éthyltestostérone) en suivant la synthèse de l'exemple 1.
Le 4a,5a-époxy-17-hydroxy-4-méthyl-3-oxo-17a-prégnane-2a-carbonitrile, quand on l'administre par voie orale à des rattes au dixième jour de la grossesse, est totalement efficace comme agent d'interruption de la grossesse à une seule dose de 500 mg/kg (DEMI00).
Exemple 10
En remplaçant la 17-hydroxy-4-méthyl-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one (4-méthyl-17-éthynyltestostérone) de départ dans l'exemple 7, partie a, par une quantité équivalente de 4-méthyl-17-(l-pro-pynyl)testostérone et en effectuant les transformations ultérieures de l'exemple 7, parties a à d, et des exemples 8 et 9, on voit que l'on peut préparer:
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le 4a,5a-époxy-17ß-hydroxy-4-methyl-17-( 1 -propynyl)-3-oxoan-drostane-2a-carbonitrile [I; R est CH3, R' est OH, R" est C=CCH3, R'" est H],
le 4a,5a-époxy-17p-hydroxy-4-méthyl-17-( 1 -propényl)-3-oxoan-drostane-2a-carbonitrile [I; R est CH3, R' est OH, R" est CH=CHCH3, R'" est H], et le 4u,5a-epoxy-17ß-hydroxy-17-propyl-4-methyl-3-oxoandro-stane-2a-carbonitrile [I; R est CH3, R' est OH, R" est CH2CH2CH3, R'" est H],
Exemple 11
En remplaçant la 17-hydroxy-4-méthyl-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one (4-méthyl-17-éthynyltestostérone) de départ dans l'exemple 7, partie a, par une quantité êquimolaire de 4-méthyl-17-(2-propy-nyl)testostérone et en effectuant les transformations ultérieures de l'exemple 7, parties a à d, et de l'exemple 8, on voit que l'on peut préparer:
le 4a,5a-époxy-17p-hydroxy-4-méthyl-17-(2-propynyl)-3-oxoan-drostane-2a-carbonitrile [I; R est CH3, R' est OH, R" est CH2C=CH, R'" est H], et le 4a,5a-êpoxy-17p-hydroxy-17-allyl-4-méthyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile [I; Rest CH3, R' est OH, R" est CH2CH = CH2, R'" est H].
Ce dernier composé peut également être préparé à partir de la 17a-allylandrost-4-én-17-ol-3-one (17-allyltestostérone) en suivant la synthèse de l'exemple 1.
Exemple 12
a) l7fl-Hydroxy-2-hydroxyméthylène-6a-méthylandrost-4-én-3-one On la prépare à partir de 286 g de 17P-hydroxy-6a-méthyl-
androst-4-én-3-one (6a-méthyltestostérone), de 410 ml de formiate de méthyle, de 140 g de méthylate de sodium, de 40 ml de méthanol et de 3 1 de tétrahydrofuranne, selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie c. On utilise directement dans la réaction suivante tout le produit, obtenu de façon pratiquement quantitative sous la forme d'un verre ambre.
b) 6a-Méthylandrosta-2,4-dièno-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol [III; R et R' sont H, R" est OH, R'" est a-CH3]
On le prépare à partir de 312 g de 17ß-hydroxy-2-hydroxy-méthylène-6a-méthylandrost-4-én-3-one, de 75 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, de 135 g d'acétate de sodium trihydraté et de 3 1 d'acide acétique glacial, selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie d, et l'on obtient 181 g de produit (p.f. 180-183° C), quand on le recristallise dans l'alcool isopropylique. Un échantillon recristallisé dans l'acétate d'isopropyle a un point de fusion de 188-190° C.
c) 4a,5a-Epoxy-6a-méthylandrost-2-énO'[2,3-d]-isoxazol-17fi-ol [III; R et R' sont H, R" est OH, R"' est a-CH3]
On le prépare à partir de 181 g de 6a-méthylandrosta-2,4-diéno-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol et de 128 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 2,51 de dichlorure de méthylène, selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie e, et l'on obtient 127 g de produit (p.f. 212-214" C), quand on le délaie avec de l'acétate d'isopropyle. Un échantillon recristallisé dans de l'acétate d'éthyle a un point de fusion de 220-222° C.
Le 4a,5a-époxy-6a-méthylandrost-2-éno-[2,3-d]-isoxazol-17p-ol, quand on l'administre oralement à des rattes au dixième jour de la grossesse, présente une activité comme agent d'interruption de la grossesse à une seule dose de 500 mg/kg.
d) 4a,5a-Epoxy-l 7ji-hydroxy-6a-mèthyl-3-oxoandrostane-2a-carbo-nitrile
[I; R et R' sont H, R" est OH, R'" est a-CH3]
On refroidit à la température ambiante une solution de 44 g d'hydroxyde de potassium à 85% dans 950 ml d'eau et on ajoute une suspension de 127 g de 4a,5a-époxy-6a-méthylandrost-2-éno-
[2,3-d]-isoxazol-17p-ol dans 1 1 de tétrahydrofuranne et on rince avec 300 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant environ 16 h et on le laisse reposer pendant 3 d à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel et on le verse lentement dans un mélange, refroidi par un bain de glace, de 250 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 3 1 d'eau. On receuille le produit qui se sépare et qui cristallise par agitation, on le lave avec de l'eau et on le dissout dans du diméthylformamide chaud. On filtre cette dernière solution, on la dilue presque jusqu'à formation d'un trouble avec de l'eau chaude et on la refroidit dans un bain de glace. On recueille le produit solide qui se sépare et on le sèche sous vide à 55° C, ce qui donne 88 g de 4a,5a-époxy-17P-hydroxy-6a-méthyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile (p.f. 246-249° C).
Le 4a,5a-èpoxy-17P-hydroxy-6a-méthyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile, quand on l'administre par voie orale à des rattes au dixième jour de la grossesse, est totalement efficace comme agent d'interruption de la grossesse à une seule dose de 10 mg/kg (DEM100) et est cinquante fois plus actif que l'homologue inférieur, le 4a,5a-époxy-l 7P-hydroxy-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile (DEMloo = 500 mg/kg).
En remplaçant la 17P-hydroxy-6a-méthylandrost-4-én-3-onede départ dans l'exemple 12, partie a, par une quantité molaire équivalente de 17P-hydroxy-6a,17-diméthylandrost-4-én-3-one et en effectuant les transformations de l'exemple 12, parties a à d, on prépare le4a,5a-époxy-17P-hydroxy-6a,17-diméthyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile [I; R est H, R' est CH3, R" est OH, R'" est CH3](p.f. 247-255° C).
Exemple 13
a) 17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylene-4,6ß-dimethylandrost-4-en-3-one
On la prépare à partir de 28,1 g de 17p-hydroxy-4,6p-diméthyl-androst-4-én-3-one [Bum et al., «Tetrahedron», 19, 1762 (1963)], de 24,9 g de formiate de méthyle et de 11,4 g de méthylate de sodium, selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie c, et l'on obtient 24,8 g de produit solide que l'on utilise directement dans la réaction suivante.
b) 4,6ß-Dimethylandrosta-2,4-dieno-[2,3-d]-isoxazol-l 7ß-ol [II; R est CH3, R' est OH, R" est H, R'" est P-CH3]
On prépare à partir de 20,8 g de 17p-hydroxy-2-hydroxymé-thylène-4,6P-diméthylandrost-4-én-3-one, de 4,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, de 8,2 g d'acétate de sodium trihydraté et de 250 ml d'acide acétique, selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie d, et l'on obtient 19,9 g de produit sous la forme d'une solide incolore.
c) 4a,5a-Epoxy-4,6ß-dimethylandrost-2-eno-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol [III; R est CH3, R' est OH, R" est H, R'" est ß-CH3]
On le prépare à partir de 23,2 g de 4-6P-diméthylandrosta-2,4-diéno-[2,3-d]-isoxazol-17p-ol et de 15,8 g d'acide m-chloroperben-zoïque dans 320 ml de dichlorure de méthylène, selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie e. On Chromatographie le produit par Chromatographie liquide sous pression élevée avec un appareil Water's LC N° 500 et on élue avec du n-hexane contenant des quantités croissantes d'acétate d'éthyle, ce qui donne 17,4 g de produit époxydé que l'on utilise directement dans la réaction suivante.
d) 4a,5a-Epoxy-17ß-hydroxy-4,6ß-dimithyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile
[I; R est CH3, R' est OH, R" est H, R'" est ß-CH3]
On le prépare à partir de 17,4 g de 4a,5a-époxy-4,6P-diméthylan-drost-2-éno-[2,3-d]-isoxazol-17P-ol et de 7,88 g de méthylate de sodium dans 400 ml de tétrahydrofuranne, selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie f, et on obtient 15,4 g de produit (p.f. 231-232° C), quand on le recristallise dans le diméthylformamide aqueux; [a]D25 = —70,5° (1 % dans le chloroforme).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
637409
Le 4a,5a-epoxy-17ß-hydroxy-4,6ß-dimethyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile, quand on l'administre par voie orale à des rattes au dixième jour de la grossesse, est totalement efficace comme agent d'interruption de la grossesse à une seule dose de 500 mg/kg (DEM100).
En remplaçant la 17ß-hydroxy-4,6ß-dimethylandrost-4-en-3-one de départ dans l'exemple 13, partie a, par une quantité molaire équivalente de 17ß-hydroxy-4,6ß,17-trirMthyIandrost-4^n-3-one (Bum et al., déjà cité), et en effectuant les transformations de l'exemple 13, parties a à d, on voit que l'on peut préparer le 4a,5a-époxy-5 17ß-hydroxy-4,6ß, 17-triméthyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile [I ; R et R" sont CH3, R' est OH, R'" est ß-CH3],
Claims (10)
1) à une époxydation de la double liaison 4,5 avec le peroxyde d'hydrogène ou un peracide, et
1. Composé de formule (I)
CH
CH
NC
0=J
dans laquelle:
R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle;
R' est un groupement hydroxy ou alcanoyloxy inférieur;
R" est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; ou bien R' et R" pris ensemble représentent un groupement oxo ou éthylènedioxy, et
R'" est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle; ou un alcanoate inférieur de 3-énol du composé du formule I,
pourvu que, quand R est un atome d'hydrogène, R'" soit un groupement a-méthyle et, quand R est un groupement méthyle, R'" soit un atome d'hydrogène ou un groupement p-méthyle.
2) à une coupure du cycle isoxazole à l'aide d'une base pour produire la cyanocétone;
les réactions 1 et 2 étant effectuées dans l'un ou l'autre ordre, ce qui permet de produire un composé correspondant de formule (I) où R' est un groupement hydroxy.
2. Composé selon la revendication 1, où R est un groupement méthyle, R' est un groupement hydroxy et R'" est un atome d'hydrogène.
2
REVENDICATIONS
3. 4a, 5a-Epoxy-17ß-hydroxy-4,17-diméthyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile à titre de composé (I) selon la revendication 1.
4. 4a,5a-Epoxy-17ß-hydroxy-6a-methyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile à titre de composé (I) selon la revendication 1.
5. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications31 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on soumet un composé
de formule (II)
CH
CH
HC
O
6. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on traite un compsé de formule
(III) Ri
CH
CH
HC
avec une base pour couper le noyau isoxazole, ce qui permet de produire un composé correspondant de formule (I) où R' est un groupement hydroxy.
7. Procédé selon la revendication 6, pour préparer le 4a, 5a-époxy-17ß-hydroxy-4,17-diméthyl-3-oxoandrostane-2a-carbonitrile, caractérisé en ce qu'on utilise, comme substance de départ, le 4a,5a-époxy-4,17-diméthylandrost-2-éno-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol.
8. Composé de formule (III)
R'
CH
CH
HC
dans laquelle:
R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle;
R' est un groupement hydroxy;
R" est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; ou bien R' et R" pris ensemble représentent un groupement oxo ou éthylènedioxy, et
R'" est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle pourvu que, quand R est un atome d'hydrogène, R'" soit un groupement a-méthyle et, quand R est groupement méthyle, R'" soit un atome d'hydrogène ou un groupement ß-methyle, à titre de substance pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 6.
9. 4a,5a-Epoxy-4,17-diméthylandrost-2-éno-[2,3-d]-isoxazol-17ß-ol à titre de composé (III) selon la revendication 8.
10. Composition permettant d'interrompre la grossesse chez une femelle mammifère, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace, sur ce plan, d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4, incorporée dans un support pharmaceutique convenant à l'administration par voie orale.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NV | New agent |
Representative=s name: KIRKER & CIE SA |
|
| PUE | Assignment |
Owner name: STERLING DRUG INC. TRANSFER- SANOFI |
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| PL | Patent ceased |