KR820000059B1 - 2α-시아노-3-옥소스테로이드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

2α-시아노-3-옥소스테로이드 유도체의 제조방법

본 발명은 4 및 (또는) 6위치에 알킬화되고 4α, 5α-에폭시기를 가진 신규한 2α-시아노-3-옥소 스테로이드의 제조방법에 관한 것이다. 미국특허 3,296,255에는 다음과 같은 어떤 2α-시아노-옥소스테로이드 및 그의 중간체에 대해 기술되어 있다.

(1) 2α-시아노-3-옥소스테로이드를

실시예 16(b) : 2α-시아노-4α, 5α-에폭시안드로스탄-17β-올-3-온

실시예 17(b) : 2α-시아노-4α, 5α-에폭시-17α-에티닐안드로스탄-17β -올-3-온

실시예 18(b) : 2α-시아노-4α, 5α-에폭시-17α-메틸안드로스탄-17β -올-3-온

실시예 34 : 2α-시아노-6α-17α-디메틸-4-안드로스텐-17β-올-3-온

실시예 55 : 2α-시아노-4-메틸-4-안드로스텐-17β-올-3-온

실시예 56 : 2α-시아노-4, 17α-디메틸-4-안드로스텐-17β-올-3-온

(2)이속사졸 중간체 :

실시예 16(a) : 17β-아세톡시-4α, 5α-에폭시 안드로스타노[2,3-d]이속사졸

실시예 17(a) : 4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-17α-에티닐안드로스타노-[2,3-d]이속사졸

실시예 18(a) : 4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-17α-메틸안드로스타노 -[2,3-d]이속사졸

실시예 34 : 6α, 17α-디메틸-17β-하이드록시-4-안드로스타노-[2,3-d]이속사졸

실시예 55 : 4-메틸-17β-하이드록시-4-안드로스테노[2,3-d]이속사졸

실시예 56 : 4, 17α-디메틸-17β-하이드록시-4-안드로스테노[2,3-d]이속사졸

미국특허 3,296,255의 2α-시아노-3-옥소스테로이드류는 부신 피질억제작용, 뇌하수체 억제작용, 전해질변이작용, 혈압강하작용 및 관상동맥 이완작용과 같은 내분비학적 및 약물학적 활성을 가지고 있다고 기술되어 있다.

1976년 8월 Gordon Research Conference의 의약화학회의에서는 Gordon O.Potts, H. Philip Schane, Jr 및 Robert G. Christiansen에 의해 2α-시아노-4α,5α-에폭시 안드로스탄-17β-올-3-온은 수정후 쥐에 경구로 500mg/kg을 10일간 투여하고 원숭이에 500mg/kg을 5일간 투여했을 때 피임효과를 나타낸다고 공개했고 2α-시아노-4α, 5α-에폭시-17α-메틸안드로스탄-17β-올-3-온은 쥐에 경구로 500mg/kg 투여하여 비슷한 효과를 나타낸다고 공개했다.

본 발명은 다음 구조식(I)화합물 및 그의 3-에놀 저급알카노에이트 에드테르에 관한 것이다.

상기식에서 R는 수소 또는 메틸이고 R'는 하이드록시 또는 저급알카노일옥시이고 R"는 수소, 저급알킬, 저급알케닐 또는 저급 알키닐이고 또는 R' 와 R"가 함께 옥소나 에틸렌디옥시를 나타내고 R"'는 수소나 메틸이다. 단, R가 수소일 때 R"'는 α-메틸이고, R가 메틸일 때 R"'는 수소나 β-메틸이다.

본 발명 화합물은 차단제로서 유용하다. 즉, 임신한 암컷 포유동물에 투여했을 때 태아나 태아들의 유실을 초래하여 임신을 방해한다. 다음 구조식(II)화합물을 과산화수소나 과산으로 4, 5-위치의 이중결합을 에폭시화하고 이속사졸환을 염기로서 분해하여 시아노 알칸을 생성시키거나 순서를 바꾸어서 반응시켜 구조식(I)화합물을 제조할 수 있다.

상기식에서 R,R',R", 및 R"'는 상술한 바와 같다.

에폭시화를 먼저 수행했을때는 상기 공정으로 부터 생성되는 화합물은 다음 구조식(III)을 가진다.

R,R" 및 R"'가 구조식(I)에서 정의한 바와 같고 R'가 하이드록시 구조식(III)화합물과 4-메틸안드로스타-2,4-디에노[2,3-d]-이속사졸-17-온, 4-메틸-3,17-이독소안드로스트-4-엔 2α-카르보니트릴, 6α-메틸안드로스트-4-에노[2,3-d] -이속사졸-17β-올, 및 4-메틸-17α-프레그나-2,4-디엔-20-이노[2,3-d]-이속사졸-17-올은 신규물질이다.

피임제 조성물로는 억제효과를 나타낼 정도의 구조식(I)화합물량을 경구투여에 적당한 제약적 담체와 혼합하여 사용된다.

암컷의 포유동물에 피임 효과를 얻기 위해서는 구조식(I)화합물을 차단효과가 나타날 만큼의 양을 상기 포유동물에 경구 투여하고 나서 상기 포유동물에 수정란을 이식시킨다.

구조식(I)화합물은 체중 kg당 매일 25~500mg을 1~5일간 투여하는 것이 좋고 수정후 최소한 8일만에 투여하는 것이 좋다.

본 발명 화합물은 다음 구조식(IV)의 공지의 스테로이드 화합물로 부터 제조한다.

구조식(IV)화합물을 염기존재하에서 저급-알킬포르메이트와 반응시켜 스테로이드핵의 2-위치에 하이드록시 메틸렌기(OHCH=)를 도입시킨다. 생성된 하이드록시메틸렌 유도체는 하이드록실아민과 좋기로는 산성수용액내에서 반응시켜 구조식(II)화합물을 얻는다.

구조식(II) 화합물을 구조식(I)화합물로 전환시키는데는 4,5-위치에 에폭사이드를 도입시키고 이속사졸환을 분해시켜야 한다. 이 두 반응단계는 어느것부터 해도 좋지만 환분해를 나중에 하는 것이 더 좋다. 이속사졸환 분해하여 시아노계톤으로 하는 반응은 실온의 염기성 매체내의서 좋기로는 소디움 메톡사이드나 다른 알칼리금속 알콕사이드 또는 수산화칼륨 같은 알카리금속 하이드록사이드 같은 강염기를 가진 불활성 용매내에서 수항하는 것이 좋다.

에폭사이드의 도입은 4,5-불포화화합물을 예를 들어 과산화 수소 : t-부틸하이드로퍼옥사이드 같은 알킬하이드로 과산화물 : m-클로로퍼벤조인산, p-니트로퍼 벤조인산, 과초산, 과벨조인산, 과벤조인산, 과프탈산 등과 같은 과산 등의 과산화물을 처리하여 수행된다.

R'가 저급알카노일옥시 및 3-에놀 저급-알카노에이트 에스테르인 구조식(I)화합물은 적당한 산할라이드나 산무수물로 처리하는 것과 같은 공지의 에스테르화 반응하여 제조한다.

에놀 에스테르는 특히 R"가 수소가 아닌 다른 것일 때 17-에스테르보다 더욱 쉽게 형성되고 분해된다. 그러므로 에스테르기는 선택적으로 도입되고 제거될 수 있다. 저급-알카노일옥시기는 포르밀옥시기, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 헥사노일옥시 등과 같이 1~6개의 탄소수를 가진 것이 좋다.

구조식(I)(II) 또는 (III)화합물에서 R"'는 저급알킬, 저급알키닐 또는 저급 알케닐이고 이 기들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 비닐, 알릴 및 1-프로페닐 등과 같은 1~3개의 탄소수를 가질 수 있다. 구조식(I)화합물과 어떤 종류의 구조식(II) 및 (III)의 중간체의 내분비학적 가치는 이들이 임신후 경구 투여했을 때 암컷 포유동물에 피임효과가 있다는 것이다.

차단효과는 Sprague-Dawley 암컷쥐로 다음과 같이 평가되었다. : 하룻밤 수정시킨후 질내도포물을 취해 정충의 유무를 확인한다. 정충이 발견된 날을 임신제 1일이라 한다. 임신제 10일째에 서로 다른 그룹의 쥐에 여러 가지 용량을 경구투여한다. 수정후 제15일에 쥐를 소디움 펜토바르비탈과 량으로 죽게하여 자궁이식부위를 센다. 각 이식 부위는 성장한 정자, 죽은 정자 또는 제흡수부위로서 평가된다. 이리하여 동물 100%에 대한 최소유효량(MED100)이 결정된다.

본 발명의 조성물은 구조식(I)화합물의 차단효과를 나타낼만한 량을 불활성인 제약 담체와 혼합하여 제조한다. 상기 조성물은 활성물질을 예를 들면 알콜수용액, 글라이콜, 면실유용액 기름과 물의 에밀선, 검토라가칸트 현탁액 등과 같은 제약상 사용 가능한 담체에 용해하거나 현탁시켜 제조되기도 하고 : 칼슘카보네이트, 전분, 락토스, 활석, 마그네슘스테아레이트, 아카시아검 등과 같은 공지의 보조제와 혼합하거나 활성물질 단독으로 정제나 캅셀 같은 단위 용량형으로 제형을 만들 수 있다. 캅셀제의 예를 들면 다음과 같다.

다음의 실시예는 본 발명은 더욱 상세히 설명하기 위한 것이다.

[실시예 1]

a) 17β-하이드록시-17-메틸-4-(페닐티오메틸) 안드로스트-4-엔-3-온

17α-하이드록시-17-메틸-안드로스트-4-엔-3-온 904g(3몰) 티오페놀 650mg(6.3몰). 38%포름알데히드 560ml, 트리에틸아민 680ml 및 무수알콜 1.7ℓ의 혼합물을 55시간동안 가열환류시키고 실온으로 냉각시켰다.

연한 갈색 용액은 0.5N-수산화칼륨 수용액 16ℓ에 넣어 식히고 20분간 교반하여 균일하게 현탁된 용액을 형성시켰다. 생성물을 거친 여과지로 여과하여 모으고 여과물을 물 1.5ℓ로 5회 씻었다. 이 고체를 물 4ℓ로 혼탁시키고 펀넬에서 분리시키고 다시 물로 씻어 여액을 중성으로 만들었다. 티오페놀의 냄새를 없애기 위해서 여과물을 n-헥산 100ml로 5회 씻고 40℃진공에서 건조시켰다. 이 덩어리상 물질을 6.5ℓ의 무수알콜로 재결정시키고 알콜로 씻고 30~50℃의 진공에서 건조시켜 m.p133~138℃인 물질 762g, m.p121~128℃인 물질 141g, m.p123~130℃인 물질 41g의 3가지 생성물을 얻었다.

제 2 및 제 3물질의 순도는 TLC분석한 결과 제 1물질의 순도와 동일하였다. 그래서 모든 생성물을 합했더니 75% 17β-하이드록시-17-메틸-4-(페닐티오메틸)안드로스트-4-엔-3-은 979g을 얻었다.

b) 17β-하이드록시-4, 17-디메틸안드로스트-4-엔-3-온

효과적인 교반기, 질소유입튜브, 드롭핑펀넬 및 콘덴서가 장치된 가지 3개달린 22ℓ플라스크에 라니-니켈과 물의 슬러지(W.Grace Co, 42000) 1.8ℓ를 넣었다. 질소를 서서히 유입시키고 촉매를 물 4ℓ로 4회 씻은 다음 다시 아세톤 4ℓ로 4회 씻었다. 아세톤으로 씻은 다음 촉매를 새로운 아세톤 9ℓ로 현탁시키고 아세톤 3ℓ에 17β-하이드록시-4-(페닐티오메틸)안드로스트 4-엔-3-온 520g을 녹인 따뜻한 (40℃)용액을 적가 펀넬을 통해 약 10분에 걸쳐 교반하면서 가해주었다. 가열없이 하룻밤 교반을 계속하고 나서 약 2시간 동안 라니-니켈이 가라않도록 했다. 상등액을 흡입제거시키고 촉매를 아세톤 4ℓ로 4회 씻었다. 합한 주수득물과 세척액을 여과시키고 약 1ℓ의 부피로 농축시켰다. 생성된 진한 슬러리를 식히고 여과하고 여과물을 냉각아세톤 50ml로 2회 씻고나서 다시 n-헥산 200 ml로 3회 씻었다. 생성물을 60℃의 진공에서 건조시켰더니 융점 141~144℃이고 82%의 수득율에 해당하는 17β-하이드록시-4, 17-디메틸 안드로스트-4-엔-3-은 316g을 얻었다.

c) 17β-하이드록시-2-하이드록시메틸렌-4, 17-디메틸안드로스트-4-엔 -3-온

17β-하이드록시-4, 17-디메틸 안드로스트-4-엔-3-온 620g(1.95몰)을 무수테트라하이드로퓨란 5.5ℓ와 메탄올 12ml에 녹인 용액을 질소기류하에서 실온으로 교반시키고 급히 소디움 메톡사이드 280g(5몰)을 가했다. 균일한 현탁액이 형성되자마자 메틸 포르메이트 610ml(10몰)을 적가펀넬을 통해서 1.5시간동안 가해주었다. 온도를 20~25℃로 유지시키고 또 20시간 동안 교반시켰다. 이적갈색 혼합물을 증류수 720ml로 희석시키고 진공농축시켜 부피를 2.5ℓ로 만들었다. 이 잔사를 물 4.5ℓ에 용해하고 목탄을 넣은 다음 여과하고 얼음을 채운 12ℓ의 바테리 항아리에 넣었다. 이 혼합물을 8℃냉각시키고 6N-HCl 800ml를 교반하면서 적가하여 pH를 약 3으로 낮추었다.

산성화는 2.5시간 후에 완결시키고 생성된 진한 현탁액을 5℃에서 1.5시간 더 교반하고 여과했다.

물 100ml로 4회 충분히 씻고 60℃진공에서 건조시키면 m.p182~188℃인 연황생 생성물인 98%의 17β-하이드록시-2-하이드록시메틸렌-4, 17-디메틸안드로스트-4-엔-3-온 641g을 얻었다.

d) 4, 17-디메틸안드로스타-2, 4-디에노[2,3-d]이속사졸-17β-을 [(II) : R 및 R"는 CH₃, R'는 OH, R";는 H] :

17β-하이드록시-2-하이드록시메틸렌-4, 17-디메틸안드로스트-4-엔-3-온 746G(2,17몰)과 빙초산 6.5ℓ의 혼합물을 격렬하게 교반하고 물 1ℓ에 하이드록실아민 염산염 165g(2.4몰)과 소디움아세테이트 335g(2.46몰)을 녹인 용액을 급히 가했다. 실온에서 6시간 동안 교반하고 생성된 현탁액에 15분간에 걸쳐 물 4.5ℓ를 가하고 이 혼합물을 다시 15분간 교반하고 고형물질을 여과해 버렸다. 이 고체를 물 250ml로 4회, n-헥산 250ml로 1회 씻고 50℃ 진공에서 하룻밤 건조시켜 융점이 170~180℃인 조생성물 695g을 얻었다.

모든 생성물을 무수알콜 7ℓ와 메탄올 250ml에 용해시켜 재결정시키고 5℃로 냉각시켰다. 제 2생성물은 약 3.5ℓ가량 얻어졌다.

여과잔사를 냉각알콜로 씻고 다시 n-헥산으로 씻은 다음 50℃진공에서 건조시켜 m.p189~192℃인 제 1생성물 430g과 m.p189~192℃인 제 2생성물 107g을 얻었다. 모액을 진공 농축시켜 m.p183~185℃인 물질 66g. m.p167~177℃인 물질 41g을 더 얻었다.

이들을 알콜 700ml로 재결정시키고 백색 생성물을 이소프로필 아세테이트 150ml에 혼탁시킨다음 여과하고 50℃ 진공에서 건조시켜 m.p190~194℃인 좋은 물질 64g을 얻어 처음의 2가지 생성물과 합했더니 4,17-디메틸-안드로스타-2,4-디에노[2.3-d]이속사졸-17β-을 607g(82%)을 모두 얻었다.

e) 4α, 5α-에폭시-4, 17-디메틸안드로스트-2-에노[2,3-d]이속사졸-17β-을 [(III) : R와 R"는 CH₃, R는 OH, R"'는 H] 4,17-디메틸 안드로스타-2,4-디에노[2,3-d] 이속사졸-17β-을 537g(1.57몰)을 메틸렌디클로라미드 4ℓ에 용해하고 용액을 목탄으로 탈색시켰다. 여액을 가진 3개 달린 플라스크 22ℓ에 놓고 메틸렌디클로라이드 3ℓ로 다시 희석시킨다음 3℃로 냉각시켰다. 약 40분에 걸쳐 온도를 5℃이하로 유지시키며 80% m-클로로퍼벤조인산 375g(1.75몰)을 조금씩 교반시키면서 가했다. 이 혼합물을 빙욕상에서 6시간 동안 교반하고 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 이 혼합물을 5℃로 냉각시키고 과량의 m-클로로벤조인산을 소디움설파이트 수용액(물 2ℓ에 Na₂SO₃50g)을 가해 분해시켰다. 두층으로된 혼합물을 5분간 교반하고 고형의 m-클로로벤조인산 여과제거하고 여과된 고체를 메틸렌디클로라이드 500ml로 씻었다. 합한 여액을 중조액으로 중성이 되도록 했다.

유기층을 물 2ℓ로 씻고 염수 2ℓ로 씻었다. 합한 수층을 메틸렌디클로라이드 1ℓ로 한번 다시 추출하고 추출물을 유기층과 합했다. 이 용액을 무수소디움셀페이트로 건조시키고 활성탄으로 탈색시킨다음 3ℓ로 농축하고 10℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과하고 이소프로필알콜(2×50ml)과 n-헥산(3×100ml)로 씻고 60℃진공에서 건조시키면 m.p 221~224℃인 생성물 A를 331g얻었다. 여액으로부터 3가지의 부가적인 생성물을 농축 및 냉각에 의해 더 얻었다.

B. 98g, m.p. 215~217℃

C. 16g, m.p. 187~192℃

D. 15g, m.p. 185~192℃

생성물 B를 디메틸 포름아마이드 330ml로 경정화시켜 m.p235~239℃인 좋은 생성물(E)94g을 얻었다. 생성물 C와 D를 여액에 가하고 이 혼합물을 맑은 용액이 될 때까지 가열했다. 용액을 냉각시켜 m.p225~233℃인 생성물을 또 23g얻고 생성물 A와 E와 합하여 모두 4α,5α-에폭시4, 17-디메틸렌안드로스트-2-에노[2,3-d]이속사졸-17β-을 448g(80%)을 얻었다.

이 물질의 샘플을 테트라하이드로푸란-에탄올 혼합물로 재결정시키자 무색의 침상결정이고 m.p244~252℃,

=+67.7(1% 클로로포름에서)으로 나타냈다.

f) 4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-4, 17-디메틸-3-옥소안드로스탄-2α-카보니트릴[(I) : R와 R"는 CH₃R'OH, R'"는 H]

12ℓ의 3목 플라스크에 무수테트라하이드로푸란 7ℓ와 4α, 5α-에폭시-4, 17-디메틸안드로스트-2-에노[2,3-d]이속사졸-17β-올 425g(1.2몰)을 넣고 이 혼합물을 격렬하게 교반하고 소디움메톡사이드 128g(2.3몰)을 질소기류하에서 조금씩 가했다. 이 혼합물을 상온에서 다시 2시간 동안 교반하고 이 현탁액을 냉수 26ℓ와 농염산 210ml에 넣었다. 이 고체를 여과하여 물 200ml로 3회 씻고 물 6ℓ에 현탁시킨 다음 여과하고 물 100ml로 3회씻고 35℃의 진공에서 3일간 건조시켰다. 아직도 약간의 수분을 함유하고 m.p166∼167℃인 생성물을 분말화하고 55℃에서 24시간 동안 다시 건조시켰다. m.p172~174℃인 4α,5α-에폭시-17β-하이드록시-4,17-디메틸-3-옥소안드로스탄-2α-카보니트닐을 모두 409g(96%)얻었다. 이 화합물의 샘플을 뜨거운 디메틸포름아마이드에 물을 가해 재결정시키고 80℃에서 건조시키면 m.p 178~180℃,

=+67.4°(피리딘 1%에서)을 나타냈다.

4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-4, 17-디메틸-3-옥소안드로스탄-2α -카보니트닐을 검트라가칸트 수용액에 현탁제로서 임신 10일인 쥐에 경구 투여했을때 48mg/kg의 단일 용량으로 차단제로서 완전히 효과를 나타내었다 : MED₁₀₀=48mg/k g. 이것은 이것의 저급유도체인 4α,5α-에폭시-17β-하이드록시-17-메틸-3 -옥소-안드로스탄-2α-카보니트릴의 MED₁₀₀=300mg/kg보다 6배가 활성이 강한 것이었다.

4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-4, 17-디메틸-3-옥소안드로스탄-2α -카보니트릴은 또한 뱅골원숭이에 차단제로 효과가 있음이 밝혀졌다. 임신 50일인 원숭이 8마리에 한마리당 1일 50mg을 5일간 경구투여했을 때 8마리 모두 유산을 했다. 또한 이 화합물을 1마리의 원숭이 모두에게 임신 26일부터 5일간 7일 원숭이 한마리당 100mg씩의 용량으로 5일간 투여하여 임신을 종결시켰다.

[실시예 2]

4α, 5α-에폭시-3, 17β-디하이드록시-4, 17-디메틸안드로스트-2-엔-2-카보니트닐-3-아세테이트 및 4α, 5α-에폭시-3, 17β-디하이드록시-4, 17-디메틸안드로스트-2-엔-2-카보니트닐-3, 17-디아세테이트

4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-4, 17-디메틸-3-옥소안드로스탄-2-카보니트릴(실시예 1의 f)6.02g(0.0168몰)과 무수초산 20ml 및 피리딘 25ml의 혼합물을 실온에서 2일간 방치했다.

이 반응혼합물을 진공 농축시켜 휴발성물질을 제거하고 잔사를 펜탄에서 300g의 실리카겔 칼럼으로 크로마토 그라피했다.

이 물질을 벤젠과 함께 칼럼에 넣고 다음의 용매들, 즉 100% 펜탄, 2.5%에테르의 펜탄액 10%의 에테르 펜탄액, 10% 에테르와 10% 메틸렌디클로라이드의 펜탄액, 15% 에테르 및 10% 메틸렌 디클로라이드의 펜탄액 20% 에테르 및 10% 메틸렌 디클로라이드의 펜탄액 25% 에테르 및 10% 메틸렌 디클로라이드의 펜탄액, 100% 에테르 및 100% 아세톤로 계속적으로 용출시켰다. 100% 에테르로 용출된 물질을 아세토니트릴로 재결정시키면 미세한 무색 황침상이고 m.p 207~209℃,

=+57.7°(클로로포름 1%)인 4α,5α-에폭시-3, 17β-디하이드록시-4, 17-디메틸안드로스트-2-엔-2-카보니트릴-3-아세테이트 3.98g을 얻었다.

클로마토그람으로 부터 용출된 남은 물질은 피리딘내에서 무수 초산으로 다시 아세틸화하고 증기욕상에서 이 혼합물을 가열시켰다. 여기에서 분리된 생성물을 에테르, 메틸렌 디클로라이드－아세토니트릴, 이소프로필알콜 및 디메틸 포름아마이드로 결정화시키고 혼합시킨다음 최종적으로 디옥산으로 재결정시키면 무색침상이고 m.p 261~264℃,

=+58.6°(클로로포름 1%)인 4α,5α-에폭시-3, 17β-디하이드록시-4, 17-디메틸안드로스트-2-엔-2-카보니트릴-3,17-디아세테이트 2.04g을 얻었다.

또한 알카리금속 카보네이트 같은 약한 알카리성에서 실온으로 3,17-디아세테이트는 선택적으로 가수분해되어 4α,5α-에폭시-17β-하이드록시-4,17-디메틸-3-옥소안드로스탄-2-카보니트릴-17-아세테이트를 얻을 수 있다는 것도 생각되었다.

[실시예 3]

a) 2-하이드록시메틸렌-17β-하이드록시-4-메틸안드로스트-4-엔-3-온은 17β-하이드록시-4-메틸안드로스트-4-엔-3온 32.28g과 메틸포르메이트 32ml로부터 소디움메톡사이드 대신 소디움하이드라이드(15g,50%)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 (C)와 유사한 방법으로 제조되었다. 생성물 20g은 직접 다음 반응에 이용되었다.

b) 4-메틸안드로스타-2, 4-디에노[2,3-d]이속사졸-17β-을[(II) : R는 CH₃, R'는 OH, R"와 R"'는 H]은 2-하이드록시메틸렌-17β-하이드록시-4-메틸안드로스트-4-엔-3-온 20g 하이드록실아민 염산염 4.3g 및 에탄올내의 소디움아세테이트 5g으로부터 실시예 1의 (d)와 같은 방법에 따라 제조되었고, 에틸아세테이트로 재결정했을 때 m.p 176~179℃인 물질이 73%의 수득율로 생성되었다.

c) 4α, 5α-에폭시-4-메틸안드로스트-2-에노[2,3-d] 이속사졸-17β-올[(III) : R는 CH₃, R'은 OH, R"와 R"'는 H]은 실시예 1의 (e)에 따라 메틸렌 디클로라이드 500ml에서 4-메틸안드로스타-2,4-디에노[2,3-d]이속사졸-17β-올 32.7 5g과 85%-m-클로로퍼벤조인산 21g으로부터 제조하여 m.p 220~226℃인 생성물 13.91g을 얻었고 에틸아세테이트-에탄올 혼합물로 재결정시켰다.

=+92.5°(1% 클로로포름에서)

4α, 5α-에폭시-4-메틸안드로스트-2-에노[2,3-d]이속사졸-17β-올은 임신 10일인 쥐에 경구 투여하여 차단효과를 시험했을 때 MED₁₀₀=500mg/kg으로 나타났다.

d) 4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-4-메틸-3-옥소안드로스탄-2α-카보니트릴[(I) : R는 CH₃, R'는 OH, R"와 R"'는 H]은 실시예 1의 (f)방법에 따라 4α, 5α-에폭시-4-메틸안드로스트-2-에노[2,3-d] 이속사졸-17β-을 11.0g과 소디움메톡사이드 2.26g으로부터 제조되어 에틸아세테이트-아세톤 혼합물과 에탄올 -에틸아세테이트 혼합물로 재결정했을 때 m.p 192~193℃,

=-13.4°(클로로포름 1%에서)인 생성물 10.62g을 얻었다.

4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-4-메틸-3-옥소안드로스탄-2α-카보니트릴을 임신 10일인 쥐에 경구투여했을 때 125mg/kg(MED₁₀₀)의 단일용량으로 차단제로서 완벽한 효력을 나타냈다. 이것은 그의 저급 유사물질인 MED₁₀₀=500mg/kg인 4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-3-옥소안드로스탄-2α-카보니트릴보다 5배나 효과가 있었다.

[실시예 4]

a) 4-메틸안드로스트-2,4-디에노[2,3-d] 이속사졸-17은[(II) : R은 CH₃, R'와 R"는 함께 0, R"'는 H]

메틸렌디클로라이드 1000ml에 피리디나움 클로로클로메이트 52.0g을 넣은 현탁액에 메틸렌 디클로라이드 100ml에 4-메틸안드로스트-2,4-디에노[2,3-d] 이속사졸-17β-올(실시예 3b)61.2g을 넣은 용액을 가했다. 이 반응혼합물을 실온에서 3시간 교반하고 피리디니움 클로로크로메이트 25.0g을 더 가하고 이 혼합물을 16시간 더 교반했다. 생성된 현탁액을 알루미나 패드를 통해 여과하고 여액을 2N-염산, 물 및 묽은 중조수용액으로 씻었다. 유기층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 난 다음 여액을 결정이 분리될 때까지 농축시켰다. 생성물은 4가지로 모두 51.2g 얻어졌다. 박충크로마토그라피로 검사하여 가장적은 극성불순물을 가진 유분을 초산으로 재결정시켜 m.p 236~238℃인 연황색 분말모양이 4-메틸안드로스트-2,4-디에노[2,3 -d] 이속사졸-17β-온 11.9g을 얻었다.

b) 4α, 5α-에폭시-4-메틸안드로스트-2-에노[2,3-d] 이속사졸-17온 [(III) : R은 CH₃, R'과 R"는 함께 0, R"'는 H]은 실시예 1의 (e)방법에 따라 4-메틸안드로스타-2,4-디에노[2,3-d]이속사졸-17-온 17.35g과 m-클로로퍼벤조인산 12.5 g으로부터 메틸렌 디클로라이드 500ml내에서 제조되어 m.p 249~251℃이고

=+135°(클로로포름 1%에서)인 생성물 7g을 얻었다.

4α, 5α-에폭시-4-메틸안드로스트-2-에노[2,3-d] 이속사졸-17-온은 임신 10일인 쥐에 경구투여 했을 때 500mg/kg의 단일용량으로 차단제로서 일부효과를 나타냈다.

c) 4α, 5α-에폭시-4-메틸-3, 17-디옥소안드로스탄-2α-카보니트릴[(I ) : R은 CH₃, R'와 R"는 함께 0, R"'는 H]은 실시예 1의 (f)방법에 따라 4α, 5α-에폭시-4-메틸안드로스트-2-에노[2,3-d] 이속사졸-17-온 15.3g과 소디움메톡사이드 4.4g으로부터 제조되어 아세토니트릴로 재결정했을 때 m.p235~237℃이고

=+41.0°(1% 클로로포름에서)인 생성물 8.5g을 얻었다. 4α, 5α-에폭시-4-메틸-3, 17-디옥소안드로스탄-2α-카보니트릴은 임신 10일인 쥐에 경구 투여했을 때 500mg/kg의 단일용량으로 차단제로서 일부효과를 나타났다.

[실시예 5]

4-메틸-3, 17-디옥소안드로스트-4-엔-2α-카보니트릴은 실시예 1의 (f)방법에 따라 4-메틸안드로스트-2,4-디에노[2,3-d] 이속사졸-17-온(실시예 4의 (a))25.5g과 소디움메톡사이드 7.55g으로부터 제조되어 아세토니트릴로 재결정했을 때 m.p 202~205℃이고

=+210°(1% 클로로포름에서)인 생성물 11.5g을 얻었다. 실시예 1의 (e)방법에 따라 4-메틸-3, 17-디옥소안드로스트-4-엔-2α-카보니트릴을 m-클로로퍼벤조인산으로 처리함으로써 실시예 4(c)화합물인 4α, 5α -에폭시-4-메틸-3, 17-디옥소안드로스탄-2α-카보니트릴을 얻은 것으로 생각된다.

[실시예 6]

a) 4-메틸-17, 17-(1,2-에틸렌디옥시)안드로스타-2,4-디에노[2,4-d] 이속사졸[(II) : R는 CH₃, R'와 R"는 함께 OCH₂CH₂O-R"' 는 H]

벤젠 800ml에서 4-메틸안드로스타-2,4-디에노[2,3-d]이속사졸-17 -온(실시예 4의 (a)) 39.2g과 에틸렌글리콜 150ml 및 p-톨루엔 설폰산 1.5g의 혼합물을 수분리기하에서 24시간동안 가열 환류시켰다.

이 반응혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고 잔사는 에테르와 메틸렌 디클로라이드 혼합물로 취하여 묽은 수산화나트륨 용액으로 씻었다. 유기층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 잔사를 피리딘 몇방울 함유한 에탄올로 결정화시키면 m.p 173~175℃인 4-메틸-17.17-(1,2-에틸렌디옥시)안드로스타-2,4-디에노[2,3-d]이속사졸 30.16g을 얻었다.

b) 4α, 5α-에폭시-4-메틸-17,17-(1,2-에틸렌디옥시)안드로스트-2-에노[2,3-d] 이속사졸[(III) : R는 CH₃, R'와 R"는 함께 -OCH₂CH₂O-R"'는 H]은 실시예 1의 (e)방법에 따라 피리딘 1ml를 함유한 메틸렌 디클로라이드 500ml내에서 -4-메틸-17,17-(1,2-에틸렌디옥시)안드로스타-2,4-디에노[2,3-d]이속사졸 28.82g과 m-클로로퍼벤조인산 16.3g으로부터 제조되어 m.p 205~211℃인 생성물 25.90g을 얻었다.

c) 4α, 5α-에폭시-4-메틸-17,17-((1,2-에틸렌 디옥시)-3-옥소-2α-카보니트릴[(I) : R은 CH₃, R'와 R"는 함께 -OCH₂CH₂O-R"'는 H]은 실시예 1의 (f)방법에 따라 4α, 5α-에폭시-4-메틸-17,17-(1,2-에틸렌디옥시)안드로스트-2-에노[2,3-d] 이속사졸 25.9g과 소디움메톡사이드 7.1g으로부터 제조되어 아세토니트릴로 재결정 했을때 m.p 205~207℃이고

=-46.4도(1% 클로로포름에서)인 생성물 24.27g을 얻었다.

4α, 5α-에폭시-4-메틸-17,17-(1,2-에틸렌디옥시)-3-옥소-2α-카보니트릴은 임신 10일인 쥐에 경구 투여했을 때 250mg/kg(MED₁₀₀)의 단일용량으로 차단제로서 완전한 효력을 나타냈다.

[실시예 7]

a) 2-하이드록시메틸렌-17-하이드록시-4-메틸-17α-프레그-4-엔-20 -인-3-온은 소디움메톡사이드 대신에 소디움하이드라이드(19.6g)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 (c)와 유사한 방법으로 17-하이드록시-4-메틸-17α-프레그-4-엔-2C-인-3-온[m.p 198~202℃,

=+60.2도 (1% 클로로포름에서)]65.9g과 메틸포르메이트 64ml로 부터 제조되어 90%이상의 수득율을 가진 조생성물을 얻었다.

b) 4-메틸-17α-프레그나-2,4-디엔-2C-이노[2,4-d] 이속사졸-17올[(Ⅱ) : R는 CH₃,R'는 OH, R"는 C≡CH, R"'는 H]은 2-하이드록시메틸렌-17-하이드록시-4-메틸-17α-프레그-4-엔-20-인-3-온 3.5g과 염산하이드록실아민 0.75g과 소디움아세테이트 1.3g과 80% 초산 50ml를 100℃로 한 시간 동안 가열하여 제조되었다.

이것을 에탄올-메틸렌디클로라이드 혼합물로 재결정시켰을 때

=+0 .19도(1% 클로로포름에서), m.p 238~243℃인 연황색 결정인 생성물 1.5g을 얻었다.

c) 4α, 5α-에폭시-4-메틸-17α-프레그-2-엔-20-이노[2,3-d] 이속사졸-17-올[(III) : R는 CH₃, R'는 OH, R"는 C≡CH, R"'는 H]은 실시예 1의 (e)방법에 따라 메틸렌 디클로라이드 1000ml내에서 4-메틸-17α-프레그나-2,4-디엔-20-이노[2,3-d]이속사졸-17-올 41.7g과 m-클로로퍼벤조인산 21,6g으로부터 제조되어 메틸렌 디클로라이드-에틸아세테이트 혼합물로 결정화시켰을 때 35g의 생성물을 얻었다. 에틸아세테이트와 메탄올 혼합물로 결정화시킨 샘플의 m.p는 245~247℃였다.

d) 4α, 5α-에폭시-17-하이드록시-4-메틸-3-옥소-17α-프레그-20-인-2α-카보니트릴[(II) : R은 CH₃, R'는 OH, R"는 C≡CH, R"'는 H]은 실시예 1의(f)방법에 따라 4α, 5α-에폭시-4-메틸-17α-프레그-2-엔-20-이노[2,3-d]이속사졸-17-올 25g과 소디움메톡사이드 8.1g으로부터 제조되어 아세톤-에틸아세테이트 혼합물로 재결정시켰을 때

=-83.0°(1% 클로로포름에서)이고 m.p 199~203℃인 연황색 분말상의 생성물 11.93g을 얻었다.

4α, 5α-에폭시-17-하이드록시-4-메틸-3-옥소-17α-프레그-20-인-2α-카보니트릴은 임신 10일이 쥐에 경구투여했을 때 200mg/kg(MED₁₀₀)의 단일용량으로 차단제로서 완전한 효과를 나타내었다.

[실시예 8]

4α, 5α-에폭시-17-하이드록시-4-메틸-3-옥소-17α-프레그-20-엔-2α-카보니트릴[(I) : R는 CH₃, R'는 OH, R"는 CH=CH₂, R"'는 H]

에틸아세테이트 200ml에 4α, 5α-에폭시-17-하이드록시-4-메틸-3-옥소-17α-프레그-20-인-2α-카보니트릴(실시예 7d)14.8g을 넣은 용액에 10% 팔라듐 함유탄소 촉매 1g을 가하고 혼합물을 에티닐기가 비닐기로 일부 환원될만한 수소량이 흡수될 때까지 수소 첨가시켰다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 농축 건조시키고 아세톤-테트라 하이드로푸란 혼합물로 결정화시켰다. 생성물 12g을 물을 가해 디메틸포름 아마이드로부터 재결정시켰을 때 m.p 206~208℃이고

=+82.1°(1% 피리딘에서)인 4α,5α-에폭시-17-하이드록시-4-메틸-3-옥소-17α-프레그-20-엔-2α-카보니트릴 10.8g을 얻었다.

또한 4α, 5α-에폭시-17-하이드록시-4-메틸-3-옥소-17α-프레그-20 -인-2α-카보니트릴은 실시예 1의 합성순서에 따라 17α-비닐-안드로스트-4-엔 -17-올-3-온(17-비닐테스토스테론)으로 부터 제조할수 있다.

4α, 5α-에폭시-17-하이드록시-4-메틸-3-옥소-17α-프레그-20-엔 -2α-카보니트릴은 임신 10일인 쥐에 경구 투여했을 때 250mg/kg(MED₁₀₀)의 단일용량으로 차단제로서 완전한 효력을 나타냈다.

[실시예 9]

4α, 5α-에폭시-17-하이드록시-4-메틸-3-옥소-17α-프레그난-2α-카보니트릴[(I):R는 CH₃,R'는 OH, R"는 CH₂CH₃,R"'는 H]테트라하이드로푸란 250ml에 4α, 5α-에폭시-17-하이드록시-4-메틸-3-옥소-17α-프레그-20-인-2α-카보니트릴(실시예 7d)5.5g을 용해한 용액에 10% 팔라듐 함유 탄소촉매 0.5g을 가하고 이 혼합물을 에티닐기기 에틸기로 환원될 정도의 수소량이 흡수될때까지(약 16시간 동안)수소첨가시켰다. 이 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축 건조시킨다음 잔사를 디메틸포름아마이드 수용액으로 결정화시켜 m.p 210~213℃인 4α, 5α-에폭시-17-하이드록시-4-메틸-3-옥소-17α-프레그난-2α-카보니트릴 4.15g을 얻었다. 테트라하이드로퓨란 수용액으로 재결정 시킨 샘플은 m.p 216~ 217℃

=+77.8도(1% 피리딘에서)을 나타냈다.

또한 4α, 5α-에폭시-17-하이드록시-4-메틸-3-옥소-17α-프레그난-2α-카보니트릴은 실시예 1의 합성수소에 따라 17α-에틸-안드로스트-4-엔-17-올-3-온(17-에틸테스토스테른)으로부터 제조될수 있다.

4α, 5α-에폭시-17-하이드록시-4-메틸-3-옥소-17α-프레그난-2α-카보니트릴을 임신 10일인 쥐에 경구투여했을 때 500mg/kg(MED₁₀₀)의 단일용량으로 차단제로서 완전한 효력을 나타냈다.

[실시예 10]

실시예 7의 (a)에서 출발물질을 17-하이드록시-4-메틸-17α-프레그-4-엔-20-인-3-온(4-메틸-17-에티닐 테스토스테론)대신 동물량의 4-메틸-17-(1-프로피닐)테스토스테론으로 치환하고 실시예 7의 (a)~(d), 8 및 9의 방법을 진행시키면 다음 화합물이 생성될 수 있다고 생각된다.

즉, 4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-4-메틸-17-(1-프로피닐)－3-옥소안드로스탄-2α-카보니트릴[(I):R가 CH₃, R'가 OH, R"가 C≡CCH₃, R"'는 H], 4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-4-메틸-17-(1-프로페닐)-3-옥소안드로스탄-2α-카보니트릴[(I):R가 CH₃, R'가 OH, R"가 CH=CHCH₃R"'는 H] 및 4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-17-프로필-4-메틸-3-옥소안드로스탄-2α-카보니트릴[(I):R는 CH₃, R'는 OH, R"는 CH₂CH₂CH₃, R"'는 H]을 얻을수 있다.

[실시예 11]

실시예 7의 (a)에서 출발물질인 17-하이드록시-4-메틸-17α-프레그-4-엔-20-인-3-은(4-메틸-17-에티닐테스토스테론)을 동몰량의 4-메틸-17-(2-프로피닐)테스토스테론으로 치환하고 실시예 7의 (a)~(d)와 8의 방법을 수행하면 4α,5α-에폭시-17β-하이드록시-4-메틸-17-(2-프로피닐)-3-옥소안드로스탄-2α-카보니트릴[(I): R가 CH₃, R'가 OH, R"가 CH₂C≡CH, R"'가 H]와 4α,5α-에폭시-17β-하이드록시-17-알릴-4-메틸-3-옥소안드로스탄-2α-카보니트릴[(I): R가 CH₃, R'가 OH, R"가 CH₂CH=CH₂, R'"가 H]을 얻을수 있다고 생각된다.

후자 화합물을 실시예 1의 합성순서에 따라 17α-알릴 안드로스트-4-엔-17-올-3-온(17-알릴테스토스테론)으로 부터 제조될 수도 있다.

[실시예 12]

a) 17β-하이드록시-2-하이드록시메틸렌-6α-메틸안드로스트-4엔-3-온은 실시예 1의 (C)방법에 따라 17β-하이드록시-6α-시메틸안드로스트-4-엔-3-온(6α-메틸테스토스테론)286g, 메틸포르메이트 410ml, 소디움 메톡사이드 140g, 메탄올 40ml 및 테트라하이드로퓨란 3ℓ로 부터 제조되어 호박색 유리결정 모양으로 거의 정량적인 수율로 얻어졌고 다음 반응에 직접 사용되었다.

b) 6α-메틸안드로스타-2,4-디에노[2,3-d] 이속사졸-17β-올[(II) : R와 R'는 H·R"는 OH, R'"는 α-CH₃]은 실시예 1의 (d) 방법에 따라 17β-하이드록시-2-하이드록시메틸렌-6α-메틸안드로스트-4-엔-3-온 312g, 염산하이드록실아민 75g, 소디움 아세테이트 트리하이드레이트 135g 및 빙초산 3ℓ로 부터 제조되어 이소프로필 알콜로 결정화했을 때 m.p 180~183℃인 생성물 181g얻었다. 이소프로필 아세테이트로 재결정시킨 샘플은 m.p 188~190℃를 나타냈다.

c) 4α, 5α-에폭시-6α-메틸안드로스트-2-에노[2,3-d] 이속사졸-17β -올[(III) : R와 R'는 H.R"는 OH, R"'는 α-CH₃]은 실시예 1의 (e)방법에 따라 6α-메틸안드로스타-2,4-디에노[2,3-d]이속사졸-17β-올 181g과 m-클로로퍼 벤조인산 128g으로 부터 메틸렌 디클로라이드 2.5ℓ내에서 제조되어 이소프로필 아세테이트에 혼탁시켰을 때 m.p 212~214℃인 생성물 127g를 얻었다.

에틸아세테이트로 재결정시킨 샘플은 m.p 220~222℃를 나타냈다. 4α, 5α-에폭시-6α-메틸안드로스트-2-에노[2,3-d]이속사졸-17β-올을 임신 10일인 쥐에 경구투여했을 때 500g/kg의 단일 용량으로 차단제로서 활성을 나타냈다.

d) 4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-6α-메틸-3-옥소 안드로스탄-2α카보니트릴[(I) : R와 R'는 H, R"는 OH, R'"는 α-CH₃].

물 950ml에 85% 수산화칼륨 44g을 녹인 용액을 실온으로 냉각시키고 테트라하이드로퓨란 1ℓ에 4α,5α-에폭시-16α-메틸 안드로스트-2-에노[2,3-d]이속사졸-17β-올 127g을 넣은 현탁액을 가하고 테트라하이드로 퓨란 300ml로 헹구었다. 이 반응혼합물을 약 16시간 동안 교반하고 실온에서 3일간 방치했다. 반응혼합물을 여과하고 빙욕상에서 냉각시킨 농염산 250ml와 물 3ℓ의 혼합액에 서서히 부었다. 분리되어 교반에 의해 결정화된 생성물을 모아 물로 씻고 뜨거운 디메틸포름아마이드에 용해시켰다.

후자용액을 여과하고 뜨거운 물로 거의 구름모양이 되도록 희석하고 빙욕상에서 냉각시켰다. 분리된 고체생성물을 모아 55℃의 진공에서 건조시키면 m.p 246~249℃인 4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-6α-메틸-3-옥소안드로스탄-2α-카보트릴 88g을 얻었다.

4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-6α-메틸-3-옥소안드로스탄-2α-카보니트릴을 임신 10일인 쥐에 경구투여했을 때 10mg/kg[MED₁₀₀]의 단일용량으로 차단제로서 완전한 효력을 발휘했고 이것은 그의 저급유사물질이고 MED₁₀₀=500mg/kg인 4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-3-옥소안드로스탄-2α-카보니트릴보다 50배나 효과가 있는 것이다.

실시예 12의 (a)에서 출발물질인 17β-하이드록시-6α-메틸안드로스트-4-엔-3-온을 동물량의 17β-하이드록시-6α, 17-디메틸안드로스트-4-엔. 3-온으로 치환하고 실시예 12의 (a)~(d)의 방법을 수행하여 m.p 247~255℃ 인 5α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-6α, 17-디메틸-3-옥소안드로스탄-2α-카보니트릴[ (I) : R는 H, R'는 CH₃, R"는 OH, R"'는 CH₃]을 제조하였다.

[실시예 13]

a) 17β-하이드록시-2-하이드록시메틸렌-4,6β-디메틸안드로스트-4-엔 -3-온은 실시예 1의 (C)방법에 따라 17β-하이드록시-4,6β-디메틸안드로스트-4-엔-3-온[Burn et al., Tetrahedron 19, 1762(1963) 28.1g, 메틸포르메이트 24.9g 및 소디움메톡사이드 11.4g으로 부터 제조되어 다음 반응에서 직접사용되는 고체생성물 24.8g을 얻었다.

b) 4,6β-디메틸안드로스타-2,4-디에노[2,3-d]이속사졸-17β-올[(II):R는 CH₃, R'는 OH, R"는 H, R"'는 β-CH₃]은 실시예 1의 (d)방법에 따라 17β-하이드록시-2-하이드록시메틸렌-4,6β-디메틸안드로스트-4-엔-3-온 20.8g 염산 하이드록실아민 4.4g, 소디움 아세테이트 트리하이드레이트 8.2g 및 초산 250ml로 부터 제조되어 무색고체모양의 생성물 19.9g을 얻었다.

c) 4α, 5α-에폭시-4,6β-디메틸안드로스트-2-에노[2,3-d] 이속사졸-17β-올[(III) : R는 CH₃, R'는 OH, R"는 H, R"'는 β-CH₃]은 실시예 1의 (e)방법에 따라 메틸렌디클로라이드 320ml내에서 4,6β-디메틸안드로스타-2,4-디에노[2,3-d]이속사졸-17β-올 23.2g가 m-클로로퍼벤조인산 15.8g으로 부터 제조되었다.

조생성물을 워터의 LC#500 고압액체 크로마토그라피 방법으로 크로마토그라피하고 에틸아세테이트 함량이 증가되는 n-헥산으로 용출시켜 에폭시화된 생성물 17.4g을 얻고 이것은 다음 반응에서 직접 사용되었다.

d) 4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-4,6β-디메틸-3-옥소안드로스탄-2α-카보니트릴[(I) : R는 CH₃, R'는 OH, R"는 H, R"'는 β-CH₃]은 실시예 1의 (f)방법에 따라 테트라하이드로퓨란 400ml내에서 4α, 5α-에폭시-4,6β-디메틸안드로스트-2-에노[2,3-d] 이속사졸-17β-올 17.4g과 소디움메톡사이드 7.88g으로 부터 제조되어 디메틸포름아마이드 수용액으로 재결정시켰을 때 m.p 231~232℃

=-70.5°(1% 클로로 포름에서)인 생성물 15.4g을 얻었다.

4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-4,6β-디메틸-3-옥소안드로스탄-2α-카보니트릴을 임신 10일인 쥐에 경구 투여했을 때 500mg/kg[MED₁₀₀]의 단일용량으로 차단제로서 완전한 효력을 나타냈다.

실시예 13의 (a)에서 출발물질인 17β-하이드록시-4,6β-디메틸안드로스트 -4-엔-3-온을 동물량의 17β-하이드록시-4,6β, 17-트리메틸안드로스트-4-엔 -3-온(Burn et al., loc, cit)으로 치환하고 실시예 13의 (a)~(d)방법에 따라 반응을 수행시키면 4α, 5α-에폭시-17β-하이드록시-4,6β, 17-트리메틸-3-옥소안드로스탄-2α-카보니트릴[(I):R와 R"는 CH₃, R'는 OH, R"'는 β-CH₃]을 얻을수 있는 것으로 생각된다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(II)화합물을 과산화수소나 과산으로 4,5-이중결합을 에폭시화하고 염기로 이속사졸환을 분해(단, 반응순서를 반대로 할 수도 있음)하는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(I)의 2α-시아노-3-옥소스테로이드 유도체 및 그 에스테르의 제조방법.

   

   상기식에서 R는 수소 또는 메틸, R'는 하이드록시 또는 저급-알가노일옥시, R"는 수소, 저급-알킬, 저급-알케닐 또는 저급알키닐 또는 R'와 R"가 함께 옥소 또는 에틸렌디옥시를 나타내고 R"'는 수소 또는 메틸이고 단, R가 수소일때는 R"'가 α-메틸이고, R가 메틸일때는 R"'는 수소 또는 β-메틸이다.