FI66010C - Foerfarande foer framstaellning av nya vid avbrytande av havandeskap anvaendbara 4- och/eller 6-alkylerade 4alfa 5alfa-epoxi-2alfa-cyan-3-oxosteroid-derivat - Google Patents

Description

R3f^l M «d^'.utusjulka.su ,>λ10

fflTft l J 19 UTLÄGGNINGSSKRIFT OOUIU

C (45) Patentti eyönr.etty 10 03 1984 Patent eeddelat (51) Kv.lk?/lnt.CI.^ C 07 J 71/00, 41/00 SUOMI —FINLAND (21) P»t™ttlh»k.fl4u« —PKwitwwWinlflj 783901 (22) H*k.mi«pilvt — Am5knlng>d*g 13.12.78 (23) AlkupiM—Glklghttadag 19.12.78 (41) TuNuc Julklttksl — Bllvlt off«ntH| 21 *06.73 is rskfrtsHlnllltiis /αα\ —-----«—.* .— — _.

<“> 30.04.84 (32)(33)(31) Vyy4«itjratyoHnm—BagM priorkat 20.12.77 USA(US) 862417 (71) Sterling Drug Inc., 90 Park Avenue, New York, New York, USA(US) (72) Robert George Christiansen, Castleton, New York, USA(US) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uusien raskauden keskeytyksessä käyttökelpoisten 4- ja/tai 6-a 1 ky 1 o i tu jen 4e\, 5«.-epoks i -2o»-syaan i -3-oksosteroi d i johdanna i s ten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya vid avbrytande av havandeskap användbara 4- och/eller 6-alkylerade 4oc,5cx-epoxi-2o(--cyan~3“Oxostero i d-der i vat

Tämä keksintö koskee menetelmää uusien raskauden keskeytyksessä käyttökelpoisten 4- ja/tai 6-alkyloitujen 4 %,5 ^>-epoksi-29C-syaani-3-okso-steroidien, joilla on kaava I

R* CH3| ^'vpk-R·

„ ch4 I

NC----^ \/\/---1 I

0J

' o 2 R R'" 2 6:010 jossa R on vety tai metyyli; r* on hydroksi; R" on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli; tai R' ja R" yhdessä merkitsevät oksoa tai etyleenidioksia; R" ' on vety tai metyyli; tai niiden 3-enoli-(alempi alkanoaatti)-esterien valmistamiseksi; edellyttäen, että kun R on vety, R"’ on 06 -metyyli; ja kun R on metyyli, R,M on vety tai β -metyyli.

US-patenttijulkaisussa 3 296 255 esitetään eräitä 2 <^-syaa-ni-3-oksosteroideja ja niiden valmistuksessa käytettäviä väliyh-disteitä seuraavasti: (1) 2 C)6-syaani-3-oksosteroide ja:

Esimerkki 16(b) 2 <*/-syaani-4 Φ ,5 <^~-epoksiandrostan-17/^-ol-3-oni Esimerkki 17(b) 2 ^ -syaani-4 ού,5^0 -epoksi-17 <X/-etynyyliandrostan- 17-oi -3-oni

Esimerkki 18 (b) 2 <*-syaani-4 X ,5 -epoksi-17 -^-metyyliandrostan- 17 β -oi-3-oni

Esimerkki 34 2 ix>-syaani-6-5° ,17Λ -dimetyyli-4-androsten-17^ - ol-3-oni

Esimerkki 55 2 x.-syaani-4-metyyli-4-androsten-17,/*-ol-3-oni

Esimerkki 56 2 oC-syaani-4,17öC-dimetyyli-4-androsten-17β-3-oni (2) Väliyhdiste-isoksatsoleja:

Esimerkki 16(a) 17/! -asetoksi-4 σύ , 5 -epoksiandrostaani/2,3-d/- isoksatsoli

Esimerkki 17(a) 4 oc ,5 -epoksi-17 β -hydroksi-17 -etynyyliandros- taani/J?, 3-d7isoksatsoli

Esimerkki 18(a) 4 ,5 ö0-epoksi-17/^-hydroksi-17 X/-metyyliandros- taani/J,3-d7isoksatsoli

Esimerkki 34 6 ·*- ,17(70 -dimetyyli-17^-hydroksi-4-androstaani- /_2,3-d7isoksatsoli

Esimerkki 35 4-metyyli-17/4 -hydroksi-4-androsteeniZ2,3-d7isok- satsoli

Esimerkki 56 4,17,*/ -dimetyyli-17/* -hydroksi-4-androsteeni/_2,3-&7“ isoksatsoli.

US-patenttijulkaisun 3 269 255 mukaisten fr -syaani-3-okso-steroidien mainitaan omaavan umpieritysopillista ja farmakologista vaikutusta, esimerkiksi lisämunuaishäiriöitä ehkäiseviä, aivolisä-kehäiriöitä ehkäiseviä, elektrolyyttejä modifioivia, verenpainetta alentavia ja sepelvaltimoa väljentäviä ominaisuuksia.

3 65010

Konferenssissa Medicinal Chemistry of the Gordon Research Conference, elokussa 1976, Gordon O. Potts, H. Philip Schane, Jr., ja Robert G. Christiansen ilmoittivat, että 2 x-syaani-4 ^,5 K-epoksiandrostan-17 /?-ol-3-oni keskeytti tehokkaasti raskauden rotilla, suun kautta annetun annoksen ollessa 500 mg/kg, kun se annettiin kymmenen päivää siitoksen jälkeen, ja apinoilla annoksen ollessa 500 mg/apina viiden päivän aikana ja että 2 oi-syaani-4, 5 λι -epoksi-17r -metyyliandrostan-17fi-ol-3-onilla oli samanlainen vaikutus rotilla suun kautta annetun annoksen ollessa 500 mg/kg.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia raskauden keskeyttävinä aineina; se on, ne keskeyttävät raskauden kun niitä annetaan raskaana oleville nisäkkäille, aiheuttaen sikiön tai sikiöiden poistumisen.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden 3-enoli-(alempi alkanoaatti)-esterin valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdisteen, jolla on kaava II

R'

CH3 I

----R" ^ pj Lj *ΛΛ.Χ I i R R1 " jossa R, R’, R" ja R'" merkitsevät samaa kuin edellä, (1) 4,5-kak-soissidos epoksoidaan vetyperoksidilla tai perhapolla ja (2) isok-satsoli-rengas lohkaistaan emäksellä syaaniketonin valmistamiseksi, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, haluttaessa saatu yhdiste, jossa R" on alkynyyli, hydrataan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R" on alkenyyli tai alkyyli, ja haluttaessa, valmistetaan 3-enoli-(alempi alkanoaatti)esteri antamalla saadun yhdisteen reagoida happohalogenidin tai happoanhydridin kanssa.

Epoksoinnista saatujen yhdisteiden kaava on: 4 r. 6501 0 ch3 CH^----1

"PHI I 0 I'-oY

R R'"

Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R, R" ja R'" ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä ja R' on hydroksi, ja myöskin 4-me-tyyliandrosta-2, 4-dieeni^2,3-dL?isoksatsol-17-oni, 4-metyyli-3,17-dioksoandrost-4-eeni-2 '^-karbonitriili, 6 oC-metyyliandrost-4-eeni-Z.2 ,3-d7isoksatsol-17/? -oli ja 4-metyyli-17oo-pregna-2,4-dien-20-yyni/2,3-d/isoksanol-17-oli, ovat uusia yhdisteitä.

Raskauden keskeyttämiseen tarkoitetuissa yhdistelmissä käytetään keskeytyksen aiheuttamiseen tehoava määrä kaavan I mukaista yhdistettä sekoitettuna suun kautta annettavaksi soveltuvan farmaseuttisen kantajan kanssa.

Nisäkkään raskauden keskeyttämiseksi mainitulle nisäkkäälle annetaan, sen jälkeen kun mainitun nisäkkään hedelmöittynyt munasolu on kiinnittynyt, keskeytyksen aiheuttava määrä kaavan I mukaista yhdistettä.

Kaavan I mukaista yhdistettä annetaan päivittäisen annoksen ollessa lähinnä välillä 25 - 500 mg kehon painon kiloa kohden 1-5 päivän aikana; ja ensisijaisesti kerralla aikaisintaan noin 8. päivänä mahdollisen siittämisen tapahduttua.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa tarvittavia lähtöaineita voidaan puolestaan valmistaa kaavan IV mukaisista tunnetuista steroideista.

OH

CH3I _.R«

, ----- IV

i i o - 1 Ax '( \ R R'" 5 66010

Kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan (alempi alkyyli)-formiaatin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin steroidi-ytimen 2-asemaan saadaan sijoitetuksi hydroksimetyleeniryhmä (0HCH=). Saadun hydroksimetyleenijohdannaisen annetaan sitten reagoida hydroksyyliamiinin kanssa, lähinnä happamessa vesipitoisessa väliaineessa, jolloin saadaan kaavan II mukaista yhdistettä.

Kaavan II mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi edellyttää epoksidin sijoittamista 4,5-asemaan ja isok-satsolirenkaan lohkaisemista. Nämä kaksi reaktiota voidaan suorittaa jommassa kummassa järjestyksessä, joskin on suositeltavaa, että renkaan lohkaiseminen suoritetaan jälkimmäisenä vaiheena. Isoksatso-lirenkaan lohkaiseminen syaaniketoniksi suoritetaan emäksisessä väliaineessa ympäristön lämpötilassa, lähinnä neutraalissa liuotti-messa vahvalla emäksellä, kuten natriummetylaatiila tai muulla alka-limetallialkoholaatilla, tai alkalimetallihydroksidilla, kuten ka-liumhydroksidilla. Epoksidin sijoittaminen suoritetaan käsittelemällä 4,5-tyydyttämätöntä yhdistettä peroksidi-yhdisteen, esimerkiksi vetyperoksidin kanssa; alkyylihydroperoksidien, kuten t-butyy-lihydroperoksidin kanssa? ja perhappojen, kuten m-klooriperbentsoe-hapon, p-nitroperbentsoehapon, peretikkahapon, perbentsoehapon, per-maleiinihapon, perftaalihapon ja näiden kaltaisten perhappojen kanssa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden 3-enoli-(alempi alkanoaatti)-estereitä valmistetaan tavanomaisin esteröintireaktioin, kuten käsittelemällä sopivalla happohalogenidilla tai happoanhydridillä. Enoliesterit muodostuvat tavallisesti helpommin ja lohkeavat helpommin kuin 17-esterit, erityisesti R":n ollessa muu kuin vety. Sen vuoksi esteriryhmät voidaan sijoittaa ja poistaa selektiivisesti. Esterien (alempi alkanoaatti)-ryhmissä on edullisesti 1-6 hiili-atomia, joita ryhmiä ovat täten esim. metoaatti, etoaatti, propio-aatti, butyroaatti, isobutyroaatti, heksanoaatti ja näiden kaltaiset ryhmät.

Kun R" on kaavojen I, II tai III mukaisissa yhdisteissä alempi alkyyli, alempi alkynyyli tai alempi alkenyyli, ryhmissä voi olla 1-3 hiiliatomia, jolloin sellaisia ryhmiä ovat täten esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, etynyyli, 1-propy-nyyli, 2-propynyyli, vinyyli, allyyli ja 1-propenyyli.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden umpieritysopillinen tutkiminen 6001 0 on osoittanut, että ne ovat käyttökelpoisia nisäkkäiden raskauden katkaisemiseksi, kun niitä annetaan hedelmöittymisen jälkeen suun kautta. Keskeytysvaikutus arvioitiin Sprague-Dawley-naarasrottia käyttäen seuraavasti: yön kestäneen parittelun jälkeen otettiin emätinrasvanäytteitä ja tutkittiin siittiöiden läsnäolo. Päivä, jona siittiöitä löydettiin, merkittiin raskauden ensimmäiseksi päiväksi. Koeyhdistettä annettiin suun kautta yhtenä annoksena raskauden kymmentenä päivänä vaihtelevin annosmäärin eri rottaryhmille. Viidentenätoista päivänä siitoksen jälkeen rotat tapettiin antamalla yliannoksena natriumpentobarbitaalia ja laskettiin kohdun kiin-nittymiskohdat. Kukin kiinnittymiskohta arvioitiin kehittyväksi sikiöksi, kuolleeksi sikiöksi tai reseptiokohdaksi. Sen jälkeen määritettiin tehoava minimiannos 100 %:lla eläimistä (MED^qq).

Saadut tulokset on esitetty taulukossa I, jossa eräiden keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden aktiivisuutta raskauden keskeytyksessä on verrattu niiden tunnettujen alempien homologien vastaavaan aktiivisuuteen. Vertailu-yhdisteet ovat: (IA) = 4 oc,5 ?^-epoksi-17 β -hydroksi-17-metyyli-3-oksoandros-taani-2 ^-karbonitriili (3A) = 4 oi ,5 ^-epoksi-17 -hydroksi-3-oksoandrostaani-2 karbonitriili (11A) = 4 ,5 ^ -epoksi~17/3-hydroksi-3-oksoandrostaani-2 *>- karbonitriili.

4 ,xi,5 ‘>4-epoksi-17 /^-hydroksi-4,17-dimetyyli-3-oksoandrostaani-2 <& -karbonitriilin todettiin olevan aktiivinen keskeytysaineena myös resus-apinoilla. Kun sitä annettiin suun kautta kahdeksan apinan ryhmälle alkaen suunnilleen 50. päivänä raskauden alusta (ensimmäisen kolmikuukautisjakson lopussa) päivittäisen annoksen ollessa 50 mg apinaa kohden viitenä päivänä, kaikille kahdeksalle apinalle tapahtui keskenmeno. Yhdiste keskeytti raskauden myös kaikilla seitsemänjäsenisen ryhmän apinoilla annoksen ollessa 100 mg apinaa kohden päivässä viitenä päivänä suunnilleen 26. raskauspäivästä alkaen.

6 "5010

•H

o.

e ,

(O ~ MO

g 1 2 5 e o o t! g -p 4J ti 2 4J 4J Q) 2 1 O O -P 3 o — ,3--, ^ οι m oi tn 4J ·—1

φ rH Q) -H (O (O -H -prH

co+j— ω +) Ό ϋ y m «i i» m > W2V 2 μ (ox:oo(ö(0(0(0-p<öx: <o ,*(00) Α!«ο>ιχ:.3ΑίΑ:Α!Α!·Η ·* o> a) m 0(0+) o m α)α)οοοο+) o +) +) o .3 -p ω £4)c +ι+ιχ;χίί:ί:>: ί ωχ: ω 0) P -rl 0) P -H 0)0)0)0)(0 0)(0-3 0) 3 +) 0) Ό +)0)3 33+)+)+++) +) (Ο 'Ο +) ω 3 Ai χ: ω Μ Μ -η ·ρ 3*; 3 >, (0 3 (0(03333<0 3Ρ>ι3 (0 ,* ·Η -Η Μ -Η :(0 -rl +) +J -Η -Η -3 -3 -Ρ -Η 0) -Η ,* ο ωωβ Ο tn-mQi-P-Piniotnin-p ω α: 3 us ω Λ >i 3 -H Xl >ι Ή g -3-3 >( >( >> ·^ ,^1 (0 0) :(fl d 3 0) :(0 0) (0 ω ω :(0 :<0 :(0 :(0 ω :(0 Ο 3 .(0 Μ Εη +) Ai Ai +) +) 3 Ε οθ+)+)-Ρ+)0 -pm*: +) 3 :(0 > •Η :rd α ο rH ο — — Ο tn Η Α! (0 \ αο ο ο ι_η ο ο ο ο ο οο ο 3 D tn ·*τ o o (N ο ΐΐιηοιηοΐιΗΟ ο 3W£ η ιΛιΗίη n (N n in m m +) S — +) 0) 3 m c O (0 tn « +) ω λ: „ ;* +) o \ oo I l m I oooooooo o D 3 3 tn (N oomOLnoo -hi o μ3(03Ε <h m m m m <n m un tn O Ai < ~ < E+ 3 3 3 ω -h •3 -h en

3 tn tr» O

rH o O >-*

r-H rH »H O

-H O O E

-PE E o O O O -3 ρ x: a o) o o) 0) 0)0) 0)0)0)0) +) +J -3 ++ ω +)-3 +)+) -h +)+)+)+) ω ω o, ω 3 ωθί ω ω ο. ωωωωα)0)·3 ·3Ε -η 3 -rH H -H -rt g Η Ή Η Η +) 4) Ο Ό 0) Ό ,* Ό0) Ό ό 0) ΌΌΌ'σωωχίχίηΗ Λ Μ Α *-Η A XJrH Λ ί Ä £ H H >1 >1(0 >1 Ο (0 (0 rH rH Ό 3 χ: A Α Ο Ό - Ό 0) μη— υ το — X) ο υ τι >ι >ι ή

+) rH CO O O rH rH

ω rH — m m ^ >t rt1 ίο co σι h rH-^ rH

rH

+) 33 3 33 3333333 33 3

>1 -rH Q) -H -rH Q) -H -rl -H -Η -H -H -H -rH 0) -H

0) Ai 0) Ai Ai 0) Ai Ai Ai Ai Ai Ai Ai Ai Q) Ai

Ai p ++ p P+J pppppppp+) P

en o) ω 0) o) ω α>α)θ)θ)θ)0)θ)θ)ω o)

0) S -h E E -H EEEEEEEE-H E

Ai -H Ό -rl -rl Ό -rH -r| -H -H -H -rl -H -P Ό -H

3 ui A tn ui a ωωωιηωωωωχ: to 0) 0)£h 0) 0) >i a)0)0)0)Q)Q)Q)0)>i 0)

Tf 0) 3 +) ns m —

Ai -H — — — — — ω Ό — <0 —. —C — - .—. — O rH rH ΓΜ

(0 X rH rH (N mm •^misOr'-OOtTlrHrHrH r-H

6 501 0

Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen keksintöä.

Esimerkki 1 a) 17β -hydroksi-17-metyyli-4-(fenyylitiometyyli)androst-4-en-3-oni

Seosta, jossa oli 904 g (3 moolia) 17 ^-hydroksi-17-metyyli-androst-4-en-3-onia, 650 ml (6,3 moolia) tiofenolia, 560 ml 38-prosenttista formaldehydiä, 680 ml trietyyliamiinia ja 1,7 ml absoluuttista alkoholia, lämmitettiin kiehuttaen 55 tuntia ja sen jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Vaaleanruskea liuos kaadettiin 16 litraan 0,5-norm. kaliumhydroksidin vesiliuosta ja sekoitettiin 20 minuuttia, kunnes oli muodostunut tasaiseksi jakautunut suspensio. Tuote koottiin talteen suodattamalla käyttämällä karkeata suodatinpaperia ja suodatinkakku pestiin 5 x 1,5 litralla vettä. Kiinteä aine lietettiin 4 litraan vettä, erotettiin erotus-suppilossa ja pestiin jälleen perusteellisesti vedellä, kunnes suo-dos oli neutraali. Tiofenolin hajun vähentämiseksi suodatinkakku pestiin 5 kertaa 100 ml:11a n-heksaania ja sen jälkeen se kuivattiin 40°C:ssa vakuumissa. Kiteyttämällä raakatuote uudelleen 6,5 litrasta absoluuttista alkoholia, pesemällä alkoholilla ja kuivaamalla 30-50°C:ssa vakuumissa, saatiin kolme erää tuotetta, 762 g (sp. 133-138°C), 141 g (sp. 121-128°C) ja 41 g (sp. 123-130°C). Puhtaudeltaan toinen ja kolmas erä olivat identtiset ensimmäisen erän kanssa ohutkerroskromatograafisen analyysin perusteella. Sen vuoksi kaikki erät yhdistettiin kokonaissaannon ollessa 979 g (75 %) 17 ^-hydroksi-17-metyyli-4-(fenyylitiometyyli)androst-4-en-3-onia.

b) 17 / -hydroksi-4,17-dimetyyliandrost-4-en-3-oni 22 litran 3-kaulaiseeen pulloon, joka oli varustettu tehokkaalla sekoittimella, typen sisäänjohtoputkella, tiputussuppilolla ja jäähdyttäjällä, pantiin 1,8 1 Raney-nikkeli-lietettä (W. Grace Co., no 42 000). Typpeä johdettiin astiaan hitaana virtauksena ja katalyytti huuhdeltiin perusteellisesti 3x4 litralla vettä ja sen jälkeen 4x4 litralla asetonia. Viimeisen asetonipesun jälkeen katalyytti suspendoitiin 9 litraan tuoretta asetonia ja tipu-tussuppilosta lisättiin hyvin sekoittaen 10 minuutin kuluessa lämmin liuos (noin 40°C) , jossa oli 520 g 17-hydroksi-17-metyyli- 4-(fenyylitiometyyli)-androst-4-en-3-onia 3 litrassa asetonia. Lämpötila kohotettiin varovaisesti kiehumispistettä vastaavaksi ja varovaista kiehauttamista jatkettiin 5 tuntia. Sekoittamista jatkettiin lämmittämättä yön ajan ja sen jälkeen Raney-nikkelin annettiin laskeutua noin 2 tunnin ajan. Päällä oleva neste poistettiin imua käyttäen ja katalyytti pestiin 4 kertaa 4 litralla 6501 0 asetonia. Yhdistetyt pääerä ja pesunesteet suodatettiin suodatus-apuainetta käyttäen ja konsentroitiin, kunnes kokonaistilavuus oli noin 1 litra. Saatu paksu litete jäähdytettiin, suodatettiin ja suodatinkakku pestiin 2 x 50 ml:11a kylmää asetonia ja sitten 3 x 200 ml:11a n-heksaania. Kun tuote oli kuivattu 60°C:ssa vakuumissa, sen paino oli 316 g ja se suli 141-144°C:ssa, saannon ollessa 82 % 17 />-hydroksi-4,17-dimetyyliandrost-4-en-3-onia.

c) 17 /0-hydroksi-2-hydroksimetyleeni-4,17-dimetyyliandrost-4-en 3-oni

Kirkasta liuosta, jossa oli 620 g (1,95 moolia) 17/,-hyd-roksi-4,17-dimetyyliandrost-4-en-3-onia 5,5 litrassa kuivaa tetra-hydrofuraania ja 12 ml metanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen suojaamana ja kerralla lisättiin 280 g (5 moolia) natrium-metylaattia. Heti tasaisen suspension muodostumisen jälkeen tiputus-suppilosta lisättiin 1,5 tunnin kuluessa 610 ml (10 moolia) metyyli-formiaattia. Lämpötila pidettiin ajoittain jäähdyttämällä välillä 20-25°C. Sen jälkeen sekoittamista jatkettiin vielä 20 tuntia. Pu-naisenruskea seos laimennettiin 720 ml:11a tislattua vettä ja konsentroitiin vakuumissa noin 2,5 litran tilavuiseksi. Jäännös liuotettiin 4,5 litraan vettä, lisättiin puuhiiltä, suodatettiin suoda-tinapukerroksen läpi ja sijoitettiin 12 litran alkuastiaan, jonka ympärillä oli jäähaude. Seos jäähdytettiin 8°C-een ja tiputtamalla ja tehokkaasti sekoittaen lisättiin 6-norm HCl:a, kunnes pH oli laskenut noin 3:een. Happameksi tekeminen päättyi 2,5 tunnin kuluessa, saatua paksua suspensiota sekoitettiin 5°C:ssa vielä 1,5 tuntia ja sen jälkeen se suodatettiin. Pesemällä perusteellisesti vedellä (4 x 100 ml) ja kuivaamalla 60°C:ssa vakuumissa saatiin 641 g (98 %) 17β-hydroksi-2-hydroksimetyleeni-4,17-dimetyyli-androst-4-en-3-onia vaaleankeltaisena tuotteena, sp. 182-188°C.

d) 4,17-dimetyyliandrosta-2,4-dieeni/~2,3-d7isoksatsol-17 /^-oli lii; R ja R" on kumpikin metyyli, R' on OH, R'" on H/

Seosta, jossa oli 746 g (2,17 moolia) 17/# -hydroksi-2-hyd-roksi-metyleeni-4,17-dimetyyliandrost-4-en-3-onia ja 6,5 1 jääetik-kahappoa, sekoitettiin voimakkaasti ja kerralla lisättiin liuos, jossa oli 165 g (2,4 moolia) hydroksyyliamiini-hydrokloridia ja 335 g (2,46 moolia) natriumasetaatti-trihydraattia 1 litrassa vettä. Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 6 tunnin ajan. Saatuun suspensioon lisättiin noin 15 minuutin kuluessa kaikkiaan 4,5 litraa vettä, seosta sekoitettiin vielä 15 minuutin ajan ja ίο 6 6010 kiinteä aine suodatettiin erilleen.

Kiinteä aine pestiin vedellä (4 x 250 ml) ja n-heksaanilla (1 x 250 ml) ja kuivattiin 50°C:ssa vakuumissa yön ajan, jolloin saatiin 695 g raakaa tuotetta, joka suli 170-178°C:ssa. Koko erä kiteytettiin uudelleen liuottamalla 7 litraan absoluuttista alkoholia ja 250 ml:aan metanolia ja jäähdyttämällä sen jälkeen 5°C:ssa. Noin 3,5 litran tilavuisesta seoksesta saatiin toinen erä tuotetta. Suodatinkakut pestiin kylmällä alkoholilla ja sen jälkeen n-heksaanilla ja kuivattiin 50°C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 430 g ensimmäisen erän ainetta, sp. 189-192°C ja 107 g toisen erän ainetta, sp. 189-192°C. Emänestettä konsentroitiin vakuumissa ja eristettiin kaksi muuta erää: 66 g, sp. 183-185°C ja 41 g, sp. 167-177°C. Ne kiteytettiin uudelleen 700 ml:sta alkoholia, ja valkea tuote lie-tettiin 150 ml:aan isopropyyliasetaattia, suodatettiin ja kuivattiin 50°C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin vielä 64 g hyvää ainetta, sp. 190-194°C, joka yhdistettiin kahden ensimmäisen erän kanssa kokonaissaannon ollessa 607 g (82 %) 4,17-dimetyyli-androsta-2,4-dieeni-/2,3-d7 isoksatsol-17/^-olia.

e) 4 ,5 i^-epoksi-4,17-dimetyyllandrost-2-eeni/2,3-d7isoksatsol- 17 /ft-oli /liii R ja R" on kumpikin CH^, R' on OH, R'" on H7 537 g (1,57 moolia) 4,17 dimetyyliandrosta-2,4-dieeni-/2,3-d/isoksatsol-17 /' -olia liuotettiin 4 litraan metyleenidiklo-ridia ja liuos tehtiin värittömäksi puuhiilellä. Suodos pantiin 22 litran 3-kaulaiseen pulloon, laimennettiin lisätyllä 3 litralla metyleenidikloridia ja jäähdytettiin 3°C:een. Sekoittamalla tehokkaasti ja pitämällä lämpötila 5°C:n alapuolella 40 minuutin kuluessa lisättiin annoksittain 375 g (1,75 moolia) 80-prosenttista m-klooriperbentsoehappoa. Seosta sekoitettiin jäähauteessa 6 tuntia ja sen jälkeen yön ajan huoneen lämpötilassa. Seos jäähdytettiin 5°C:een ja ylimääräinen m-klooriperbentsoehappo hajoitettiin lisäämällä natriumsulfiitin vesiliuosta (50 g Na2SO^ 2 litrassa vettä). Kaksifaasista seosta sekoitettiin viisi minuuttia, suodatettiin kiinteän m-klooribentsoehapon poistamiseksi, ja suodatinkakku pestiin 500 ml:11a metyleenidikloridia. Yhdistettyjä suodoksia käsiteltiin natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa, kunnes liuos oli neutraali. Orgaaninen kerros pestiin 2 litralla vettä ja sen jälkeen 2 litralla suolaliuosta. Yhdistetyt vesikerrokset uutettiin uudel- 66010 leen kerran 1 litralla metyleenidikloridia ja uute yhdistettiin orgaanisen pääosan kanssa. Liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tiliä, tehtiin värittömäksi puuhiilellä, konsentroitiin 3 litran kokonaistilavuuteen ja jäähdytettiin 10°C:een. Tuote suodatettiin, pestiin kylmällä isopropyylialkoholilla (2 x 50 ml) ja n-heksaa-nilla (3 x 100 ml), ja sen jälkeen se kuivattiin 60°C:ssa vakuu-missa, jolloin saatiin 331 g tuotetta (erä A), sp. 221-224°C.

Suodoksesta eristettiin kolme muuta erää konsentroimalla ja jäähdyttämällä: B. 98 g, sp. 215-217°C, C. 16 g, sp. 187-192°C, D. 15 g, sp. 185-192°C.

Erä B kiteytettiin 330 ml:sta dimetyyliformamidia, jolloin saatiin 94 g hyvää ainetta, sp. 235-239°C (erä E). Erät C ja D lisättiin suodokseen ja seosta lämmitettiin, kunnes oli muodostunut kirkas liuos. Jäähdyttämällä liuosta saatiin talteen vielä 23 g tuotetta (sp. 225-233°C) ja tämä yhdistettiin erien A ja E kanssa, jolloin kokonaissaanto oli 448 g (80 %) 4<*>,5^-epoksi-4,17-dime-tyyliandrost-2-eeni/2,3-d7isoksatsol-17/^-olia. Tuotteesta otetusta näyte-erästä saatiin tetrahydrofuraani-etanoliseoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen yhdistettä värittöminä, takkuisina neulasina, sp. 244-252°C; - +67,7° (1 % kloroformissa).

f) 4<rt/,5 JO-epoksi-17/ -hydroksi-4,17-dimetyyli-3-oksoandrostaani- 2 o^-karbonitriili Cix R ja R" on kumpikin CH^/ R* on OH, R"' on R? 12 litran 3-kaulaiseen pulloon pantiin 7 litraa kuivaa tetra-hydrofuraania ja 425 g (1,2 moolia) 4oi-,5X--epoksi-4,17-dimetyyli-androst-2-eeni/2,3-d7isoksatsol-17/d-olia. Seosta sekoitettiin voimakkaasti ja jatkuvan typpivirtauksen suojaamana lisättiin annoksittain 128 g (2,4 moolia) natriummetylaattia. Seoksen sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa vielä 2 tuntia, ja sen jälkeen suspensio kaadettiin 26 litraan kylmää vettä ja 210 ml:aan väkevää suolahappoa. Kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin 3 x 200 ml:11a vettä, lietettiin 6 litraan vettä, suodatettiin, pestiin 3 x 100 ml:11a vettä ja kuivattiin 35°C:ssa vakuumissa kolme päivää. Saatu tuote, joka sisälsi yhä hieman vettä ja suli 166-167°C:ssa, jauhettiin hienoksi ja kuivattiin uudelleen 55°C:ssa 24 tuntia. Saatiin kaikkiaan 409 g (96 %) 4-?6 ,5 ^-epoksi-17/^-hydroksi-4,17- 6601 0 dimetyyli-3-oksoandrostaani-2 <*-karbonitriiliä; sp. 172-174°C. Kun yhdisteestä otettu näyte oli kiteytetty uudelleen kuumasta dime-tyyliformamidista vettä lisäämällä ja kuivattu 80°C:ssa, sen sp. oli 178-180°C; /V/^5 = +67,4° (1 % pyridiinissä).

Esimerkki 2 4 *6,5 ^-epoksi-3,17 /-dihydroksi-4,17-dimetyyliandrost-2-eeni-2-karbonitriili-3-asetaatti ja 4 ^,5»^-epoksi-3/17/^-dihyd-roksi-4,17 dimetyyliandrost-2-eeni-2-karbonitriili-3,17-diasetaatti

Seosta, jossa oli 6,02 g (0,0168 moolia) 4 ,5 »6-epoksi- 17/ -hydroksi-4,17-dimetyyli-3-oksoandrost-2 c>C/-karbonitriili (esimerkki 1, osa f), 20 ml etikkahappoanhydridiä ja 25 ml pyridiiniä, pidettiin huoneen lämpötilassa kaksi päivää. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa haihtuvien aineiden poistamiseksi ja jäännös kromatografioitiin kolonnissa, jossa oli 300 g pentaanin kanssa käsiteltyä piigeeliä. Aine pantiin kolonniin bentseenin kanssa ja eluoitiin peräkkäin seuraavalla liuotinsarjalla: 100 % pentaania, 2,5 % eetteriä pentaanissa, 10 % eetteriä pentaanissa, 10 % eetteriä ja 10 % metyleenidikloridia pentaanissa, 15 % eetteriä ja 10 % metyleenidikloridia pentaanissa, 20 % eetteriä ja 10 % metyleenidikloridia pentaanissa, 25 % eetteriä ja 10 % metyleenidikloridia pentaanissa, 100 % eetteriä, ja 100 % asetonia.

100 %:ssa eetterissä eluoitunut aine kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 3,98 g 4 σύ ,5«6 -epoksi-3,7/ -dihydroksi-4,17-dimetyyliandrost-2-eeni-2-karbonitriili-3-asetaat-tia hienoina värittöminä neulasina, sp. 207-209°C; = +57,7° (1 % kloroformissa).

Loput kromatogrammista eluoituneesta aineesta asetyloitiin uudelleen etikkahappoanhydridillä pyridiinissä lämmittämällä seosta vesihauteella. Siitä eristetty tuote kiteytettiin ja/tai lietettiin käyttämällä eetteriä, metyleenidikloridi-asetonitriiliä, isopropyy-lialkoholia ja dimet^yliformamidia, ja kiteytettiin lopuksi uudelleen dioksaanista, jolloin saatiin 2,04 g 4 tO ,5-epoksi-3,17/ -dihydroksi-4,17-dimetyyliandrost-2-eeni-2-karbonitriili-3,17-di~ asetaattia värittöminä neulasina, sp. 261-264°C; - +58,6° (1 % kloroformissa).

Edelleen on mahdollista, että lievästi aikalisissä olo- 13 6501 0 suhteissa, esim. käytettäessä alkalimetallikarbonaattia ympäristön lämpötiloissa, 3,17-diasetaatti voidaan hydrolysoida selektiivisesti siten, että saadaan 4 oc ,5e£-epoksi-17/2-hydroksi-4,17-dimetyyli- 3-oksoandrost-2 o6-karbonitriili-17-asetaattia.

Esimerkki 3 a) 2-hydroksimetyleeni-17 /^-hydroksi-4-metyyliandrost-4-en-3-onia valmistettiin 32,28 grammasta 17/$-hydroksi-4-metyyliandrost-4-en 3- onia ja 32 mlrsta metyyliforminaattia muuten samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1 osassa (c), mutta natriummetylaatin asemesta käytettiin natriumhydridiä (15 g, 50 %). 20 g saatua tuotetta käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

b) 4-metyyliandrosta-2,4-dieeniZ2,3-d7isoksatsol-17/^-olia /11; R on CH^, R' on OH, R" ja R'" on kumpikin h7 valmistettiin 20 grammasta 2-hydroksimetyleeni-17/^ -hydroksi-4-metyyliandrost- 4- en-3-onia, 4,13 grammasta hydroksyyliamiini-hydrokloridia ja 5 grammasta natriumasetaattia etanolissa esimerkin 1 osan (d) menetelmän mukaisesti, ja 73 %:n saannoin saatiin tuotetta, jonka sp. oli etyyliasetaatista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 176-179°C.

c) 4 o6,5 oC/-epoksi-4-metyyliandroBt-2-eeni/2,3-d7isoksatsol-17/^ - olia /JII; R on CH.^, R' on OH, R" ja R*" on kumpikin h7 valmistettiin 32,75 grammasta 4-metyyliandrosta-2,4-dieeni/2,3-d7-isoksatsol-l?/^-olia ja 21 grammasta 85-prosenttista m-klooriper-bentsoehappoa 500 mlrssa metyleenidikloridia esimerkin 1 osan (e) menetelmän mukaisesti, ja saatiin 13,91 g tuotetta, jonka sp. etyyliasetaatin ja etanolin seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen oli 220-226°C; = +92,5° (1 % kloroformissa).

d) 4^,5 c^-epoksi-17 /^-hydroksi-4-metyyli-3-oksoandrostaani-21^- karbonitriiliä &; R on CH^, R' on OH, R" ja R'" on kumpikin H? valmistettiin 11,0 grammasta 4<xi,5p6-epoksi-4-metyyliandrost-2-eeniZ2#3-ä7isoksatsol-17^4-olia ja 2,26 grammasta natriummetylaat-tia esimerkin 1 osan (f) menetelmän mukaisesti, ja saatiin 10,62 g tuotetta, jonka sp. ensin etyyliasetaatti/asetoni-seoksesta ja sitten etanoli/etyyliasetaatti-seoksesta suoritettujen uusintaki-teytysten jälkeen oli , 192-193°C; = -13,4° (1 % klorofor missa) .

14 6601 0

Esimerkki 4 a) 4-metyyliandrosta-2,4-dleeni/2,3-d7isoksatsol-17-oni /Ui; R on CH^, R1 ja R" yhdessä vastaavat O:ta, R'" on fi/

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 52,0 g pyridiniumkloori-kromaattia 1000 ml:ssa metyleenidikloridia lisättiin liuos, jossa oli 61,2 4-metyyliandrosta-2,4-dieeniZ2,3-d7isoksatsol-17/^-olia (esimerkki 3 b) 1000 mlrssa metyleenidikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa, sitten lisättiin vielä 25,0 g pyridiniumkloorikromaattia, ja seosta sekoitettiin vielä noin 16 tuntia. Muodostunut suspensio suodatettiin aluminium-oksidikerroksen läpi, ja suodos pestiin 2n suolahapolla, vedellä ja laimealla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja suodosta konsentroitiin, kunnes erottui kiteistä ainetta. Tuotetta saatiin neljänä eränä yhteensä 51,2 g. Fraktiot, joissa ohutkerros-kromatograafisesti määritettynä oli vähiten polaarisia epäpuhtauksia, kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 11,9 g 4-metyyliandrosta-2,4-dieeni£2,3-d~/isoksatsol-17-onia, vaaleankeltaista jauhetta, sp. 236-238°C.

b) 4<?C,5 c<j-epoksi-4-metyyliandrost-2-eenlZ^,3-d7isoksatsol-17-onia [Ϊ1Ι, R on CH3, R' ja R" yhdessä vastaavat 0:ta, R'" on H/ valmistettiin 17,35 grammasta 4-metyyliandrosta-2,4-dieeni/2,3-cl7“ isoksatsol-17-onia ja 12,5 grammasta m-klooriperbentsoehappoa 500 ml:ssa metyleenidikloridia esimerkin 1 osan (e) menetelmän mukaisesti, ja saatiin 7 g tuotetta, sp. 249-251°C; - +135° (1% kloroformissa).

c) 4 oo ,5 -epoksi-4-metyyli-3,17-dioksoandrostaani-2 **>-karbonit- riiliä /j; R on CH^, R' ja R” yhdessä vastaavat O:ta, R'" on h7 valmistettiin 15,3 grammasta 4o£,5 cC -epoksi-4-metyyliandrost-2-eeni,/2,3-d/isoksatsol-17-onia ja 4,4 grammasta natriummetylaattia esimerkin 1 osan (f) menetelmän mukaisesti, ja saatiin 8,5 g tuotetta, sp. 235-237°C asetonitriilistä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen; Ijx+Jd = +41,0 (1% kloroformissa) .

Esimerkki 5 4-metyyli-3,17-dioksoandrost-4-eeni-2^-karbonitriiliä valmistettiin 25,5 grammasta 4-metyyliandrosta-2,4-dieeni^2,3-djf- 66010 isoksatsol-17-onia (esimerkki 4, osa (a)) ja 7,55 grammasta nat- riummetylaattia esimerkin 1 osan (f) menetelmän mukaisesti, ja saatiin 11,5 g tuotetta, sp. 202-205°C asetonitriilistä suorite- 25 o tun uusintakiteytyksen jälkeen; !_oCJ = +210 (1 % kloroformissa) .

Esimerkki 6 a) 4-metyyli-17,17-(1,2-etyleenidioksi) androsta — 2,4-dieeni/7,3-d7~ isoksatsoli /JI; R on CH^, R' ja R" vastaavat yhdessä ryhmää -0CH2CH20, R'" on H7

Seosta, jossa oli 39,2 g 4-metyyliandrosta-2,4-dieeni/2,3-d/-isoksatsol-17-onia (esimerkki 4, osa (a)), 150 ml etyleeniglykolia ja 1,5 g p-tolueenisulfonihappoa 800 ml:ssa bentseeniä, lämmitettiin kiehuttaen vedenerotinta käyttäen noin 24 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroitiin liuottimen poistamiseksi, ja jäännös liuotettiin eetterin ja metyleenidikloridin seokseen ja pestiin laimealla nat-riumhydroksidi-liuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etanolista, jossa oli muutama tippa pyridiiniä, jolloin saatiin 30,16 4-metyyli-17,17-(1,2-etyleenidioksi)androsta-2,4-dieeni/2,3-d7isoksatsolia, sp. 173-175°C.

b) 4 x>, 5 <#-epoksi-4-metyyli-17,17- (1,2-etyleenidioksi) androst- 2 - eeni/J.,2-d7isoksatsolia /.III; R on CH^, R' ja R " yhdessä vastaavat ryhmää -0CH2CH20, R'" on H/ valmistettiin 28,82 grammasta 4-metyyli-17,17- (1,2-etyleenidioksi) androsta-2,4-dieeni/_2,3-d7isok-satsolia ja 16,3 grammasta m-klooriperbentsoehappoa 500 ml:ssa metyleenidikloridia, jossa oli 1 ml pyridiiniä, esimerkin 1 osan (e) mukaisella menetelmällä, ja saatiin 25,90 g tuotetta, sp. 205-211°C.

c) 4 06,5 gl-epoksi-4-metyyli-17,17- (1,2-etyleenidioksi) -3-okso-2 oC-karbonitriiliä [1 ; R on CH3, R' ja R" yhdessä vastaavat ryhmää -0CH2CH20-, R1" on H/ valmistettiin 25,9 grammasta 4 ά,5 “^-epoksi-

4-metyyli-17,17- (1,2-etyleenidioksi) androst-2-eeniZ.2,3-d7isoksat-solia ja 7,1 grammasta natriummetylaattia esimerkin 1 osan (f) menetelmän mukaisesti, ja saatiin 24,47 g tuotetta, sp. 205-207°C

25 asetonitriilistä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen? -q ~ -46,4° (1 % kloroformissa).

16 6501 0

Esimerkki 7 a) 2-hydroksimetyleeni-17-hydroksi-4-metyyli-17<*^’-pregn-4-en-20-yn- 3- onia valmistettiin 65/9 grammasta 17-hydroksi-4-metyyli-17^ - 2 pregn-4-en-20-yn-3-onia /sp. 198-202°C; = +60,2° (1 % kloro formissa)/ ja 64 ml:sta metyyliformiaattia muuten esimerkin 1 osan (c) mukaisella menetelmällä, mutta natriummetylaatin asemesta käytettiin natriumhydridiä (19,6 g). Raa'an tuotteen saanto oli yli 90 %.

b) 4-metyyli-17^»6-pregna-2,4-dien-20-yyni/2,3-fl7isoksatsol-17-olia Zji? R on CH3, R' on OH, R" on C* CH, R'" on ö7 valmistettiin 3,5 grammasta 2-hydroksimetyleeni-17,hydroksi-4-metyyli-17 ^-pregn- 4- en-20-yn-3-onia, 0,75 grammasta hydroksyyliamiini-hydrokloridia, I, 3 grammasta natriumasetaattia ja 50 ml:sta 80-prosenttista etikka-happoa, lämmittämällä tunnin ajan 100°C:ssa. Saatiin 1,5 g tuotetta, vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 238-243°C etanoli/metyleenidikloridi- 25 o seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen; = +0,19 (1 % kloroformissa).

c) 4 oc ,5 oo-epoksi-4-metyyli-17 g</-pregn-2-en-20-yyni/2,3-jf7isoksatsol-17-olia /ϊII; R on CH^, R' on OH, R" on C=C, R'" on h/ valmistettiin 41,7 grammasta 4-metyyli-17 »^-pregna-2,4-dien-20-yyni^2,3-d7isoksat-sol-17-olia ja 21,6 grammasta m-klooriperbentsoehappoa 1000 mlrssa metyleenidikloridia esimerkin 1 osan (e) menetelmän mukaisesti ja saatiin noin 35 g tuotetta, joka kiteytettiin metyleenidikloridin ja etyyliasetaatin seoksesta. Näytteen, joka kiteytettiin etyyliasetaatin ja metanolin seoksesta, sp. oli 245-247°C.

d) 4 ¢6,5 g^-epoksi-17-hydroksi-4-metyyli-3-okso-17 -pregn-20-yyni-2 j6-karbonitriiliä /1; R on CH^, R' on OH, R" on C=CH, R,M on h7 valmistettiin 25 grammasta 4 °C, 5 <^-epoksi-4-metyyli-17<x, -pregn-2-en-20-yyni/2,3-&/isoksatsol-17-olia ja 8,1 grammasta natriummety-laattia esimerkin 1 osan (f) menetelmän mukaisesti,ja saatiin II, 93 g tuotetta, vaaleankeltaista jauhetta, sp. 199-203°C asetonin ja etyyliasetaatin seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen; fcjl5 = -83,0° (1 % kloroformissa).

Esimerkki 8 4<k/-epoksi-17-hydroksi-4-metyyli-3-okso-17 °^-pregn-20-eeni-2 ^-karbonitriili /1; R on CH^, R' on OH, R" on CH=CH2, R'" on S7 17 60010

Liuokseen, jossa oli 14,8 g 4 , 5 °C -epoksi-17-hydroksi-4- metyyli-3-okso-17 Λ-pregn-20-yyni-2 Λ-karbonitriiliä (esimerkki 7 d) 200 mlrssa etyyliasetaattia, lisättiin 1 g 10-prosenttista palladiumhiili-katalyyttiä ja seosta hydrattiin, kunnes etyyli-ryhmän vinyyliryhmäksi osittain pelkistämiseksi tarvittava laskettu määrä vetyä oli absorboitunut. Reaktioseos suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin asetonin ja tetrahyd-rofuraanin seoksesta. 12 g tuotetta kiteytettiin uudelleen dimetyy-liformamidista vettä lisäämällä, jolloin saatiin 10,8 g 4 ^ , 5 tSl<-epok-si-17-hydroksi-4-metyyli-3-okso-17-pregn-20-eeni-2 ^-karbonitriiliä, sp. 206-208°C; CcG= +82,1° (1 % pyridiinissä).

Vaihtoehtoisesti 4oc ,5χ -epoksi-17-hydroksi-4-metyyli-3-okso-17 ,v-pregn-20-eeni-2 λ-karbonitriiliä voidaan valmistaa 17^-vinyy-liandrost-4-en-17-ol-3-onista (17-vinyylitestosteroni) noudattamalla esimerkin 1 mukaista synteesisarjaa.

Esimerkki 9 4 οό,5 ^-epoksi - 17-hydroksi-4-metyyli-3-okso-l7 ^-pregnaani-2 X/-karbonitriili /1; Ron CH3, R' on OH, R" on CH2CH, R,M on h7

Liuokseen, jossa oli 5,5 g 4 ,5<*i-epoksi-17-hydroksi-4-me- tyyli-3-okso-17 <*/ -pregn-20-yyni-2 <6 -karbonitriiliä (esimerkki 7 d) 250 mltssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,5 g 10-prosenttista pal-ladium-hiili-katalyyttiä ja seosta hydrattiin, kunnes laskettu ety-nyyliryhmän pelkistämiseksi täydelliseksi etyyliryhmäksi tarvittava määrä vetyä oli absorboitunut (noin 16 tuntia). Reaktioseos suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin vesipitoisesta dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 4,15 g 4<^,5°0-epoksi-17-hydroksi-4-metyyli~3-okso-17 <K> -pregnaani-2 -karbonitriiliä, sp. 210-213°C. Tästä otetun näytteen sp. oli vesipitoisesta tetrahydrofuraanista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 216-217,5°C; fr^J^ = +77,8° (1 % pyridiinissä).

Vaihtoehtoisesti A oi ,5 <tf-epoksi-17-hydroksi-4-metyyli-3-okso-17 <*/-pregnaani-2 -«-karbonitriiliä voidaan valmistaa 17 ^-etyyli-androst-4-en-17-ol-3-onista (17-etyylitestosteroni) noudattamalla esimerkin 1 mukaista synteesisarjaa.

6 6 01 O

18

Esimerkki 10 a) 17 fi -hydroksi-2-hydroksimetyleeni-6*&-metyyliandrost-4-en-3-onia valmistettiin 286 grammasta 17/^-hydroksi-6Λ -metyyliandrost-4-en- 3- onia (6 ^/-metyylitestosteroni) , 410 ml:sta metyyliformiaattia, 140 grammasta natriummetylaattia, 40 ml:sta metanolia 3 litrassa tetrahydrofuraania esimerkin 1 osan (c) menetelmän mukaisesti. Koko tuote-erä, jota saatiin lähes kvantitatiivisin saannoin kullanruskeana lasimaisena tuotteena, käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa .

b) 6 oC- -metyyliandrosta—2,4-dieenlZ3 , 3-d7isoksatsol-17 /* -olia /11; R on H, R' on OH, R" on H, R”' on ού-cvalmistettiin 312 grammasta 17 /•-hydroksi-2-hydroksimetyleeni-6 •X'-metyyliandrost- 4- en-3-onia, 75 grammasta hydroksyyliamiini-hydrokloridia, 135 grammasta natriumasetaatti-trihydraattia ja 3 litrasta jääetikka-happoa esimerkin 1 osan (d) menetelmän mukaisesti ja saatiin 181 g tuotetta, sp. 180-183°C isopropyylialkoholista kiteyttämisen jälkeen. Kiteytettäessä tästä otettu näyte isopropyyliasetaatista sp. oli 188-190°C.

c) 4^,5 epoksi-6 c^-metyyliandrost-2-eeni/2,3-d/isoksatsol-17 / -olia /ill; R on H, R' on OH, R" on H, R,H on valmistettiin 181 grammasta 6 oh -metyyliandrosta-2,4-dieeni/2,3-d7 isoksatsol-17/^-olia ja 128 grammasta m-klooriperbentsoehappoa 2,5 litrassa metyleenidikloridia esimerkin 1 osan (e) menetelmän mukaisesti, ja saatiin 127 g tuotetta, sp. 212-214°C isopropyyli-asetaatissa Imettämisen jälkeen. Etyyliasetaatista uudelleenkitey-tetyn näytteen sp. oli 220-222°C.

d) 4 ,5 <^/-epoksi-17/- -hdyroksi-6^ -metyyli-3-oksoandrostaani-2 X'- karbonitriili /1, R on H, R1 on OH, R" on H, R,H on <o0 -CH^7

Liuos, jossa oli 44 g 85-prosenttista kaliumhydroksidia 950 ml:ssa vettä, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin suspensio, jossa oli 127 g 4 <*,5 ^^-epoksi-6 ^-metyyliandrost-2-eeni-/2,3-d7isoksatsol-17/^-olia litrassa tetrahydrofuraania ja huuhdeltiin 300 ml:11a tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin noin 16 tuntia ja annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa kolme päivää. Reaktioseos suodatettiin ja kaadettiin hitaasti jäähauteessa jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 250 ml väkevää suolahappoa ja 3 19

6601 O

litraa vettä. Erottunut ja sekoitettaessa kiteytynyt tuote koottiin talteen, pestiin vedellä ja liuotettiin kuumaan dimetyyliformamidiin. Viimemainittu liuos suodatettiin, laimennettiin lähelle samantumis-taan lämpimällä vedellä ja jäähdytettiin jäähauteessa. Erottunut kiinteä tuote koottiin talteen ja kuivattiin vakuumissa 55°C:ssa, jolloin saatiin 88 g 4 ^ , 5 ^ -epoksi-17/^ -hydroksi-6 oC -metyyli-3-oksoandrostaani-2 Λ^-karbonitriiliä, sp. 246-249°C.

Korvaamalla esimerkissä 10 osassa (a) lähtöaineena käytetty 17 /^-hydroksi-6 ^-metyyliandrost-4-en-3-oni mooliekvivalenttimää-rällä yhdistettä 17/i>-hydroksi-6 oc', 17-dimetyyliandrost-4-en-3-oni ja suorittamalla esimerkin 10 osien (a) - (d) mukaiset muutokset valmistettiin 4^,5cC-epoksi-17^-hydroksi-6 i*>,17-dimetyyli-3-oksoandrostaani-2c^-karbonitriiliä, sp. 247-255°C.

Esimerkki 11 a) 17β -hydroksi-2-hydroksimetyleeni-4,6^ -dimetyyliandrost-4-en- 3- onia valmistettiin 28,1 grammasta 17/^-hydroksi-4,6 /’-dimetyyli-androst-4-en-3-onia /Burn ym., Tetrahydron 19 (1963) 1972/, 24,9 grammasta metyyliformiaattia ja 11,4 grammasta natriummetylaattia esimerkin 1 osan (c) menetelmän mukaisesti ja saatiin 24,8 g kiinteätä tuotetta, jota käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

b) 4,6,# -dimetyyliandrosta-2,4-dieeni/2,3-d/isoksatsol-17/ft-olia /II, R on CH3, R' on OH, R" on H, R'" fi -CH^ valmistettiin 20,8 grammasta 17 /s-hydroksi-2-hydroksimetyleeni-4,6 /*-dimetyyli-androst- 4- en-3-onia, 4,4 grammasta hydroksyyliamiini-hydrokloridia, 8,2 grammasta natriumasetaatti-trihydraattia ja 250 ml:sta etikkahappoa esimerkin 1 osan (d) menetelmän mukaisesti, ja saatiin 19,9 g tuotetta värittömänä kiinteänä aineena.

c) 4 x,5 */-epoksi,4,6^-dimetyyliandrost-2-eeni/2,3-d/isoksatsol-17β-Olia /III, R on CH3, R' on OH, R" on H, R'" on -CH^ valmistettiin 23,2 grammasta 4,6 ^-dimetyyliandrosta-2,4-dieeni-/2,3-d7isoksatsol-17/0-olia ja 15,8 grammasta m-klooriperbentsoe-happoa 320 ml:ssa metyleenidikloridia esimerkin 1 osan (e) menetelmän mukaisesti. Raaka tuote kromatografioitiin Water'in LC ΦΦ 500 suurpaine-nestekromatograafimenetelmällä ja eluoitiin n-hek-saanilla, jossa oli lisääntyvin määrin etyyliasetaattia, jolloin saatiin 17,4 g epoksoitua tuotetta, jota käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

20 6 501 0 dL 4 οό, 5 cZ-epoksi-17/^-hydroksi-4,6 /^-dimetyyli-3-oksoandrostaani-2 ^-karbonitriiliä £ϊ, R on CH^, R' on OH, R" on H, R'" on /& -CHy? valmistettiin 17,4 grammasta 4 χ; ,5 oC-epoksi-4, 6//!ί>-dimetyyli-androst- 2-eeni/2,3-d7isoksatsol-17/3-olia ja 7,88 grammasta natriummetylaat-tia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania esimerkin 1 osan (f) menetelmän mukaisesti ja saatiin 15,4 g tuotetta, sp. 231-232°C kun uusinta-kiteytys oli suoritettu vesipitoisesta dimetyyliformamidista: = -70,5° (1 % kloroformissa).

Claims (5)

1. Menetelmä uusien raskauden keskeytyksessä käyttökelpois ten 4- ja/tai 6-alkyloitujen 4 X ,5^-epoksi-2<X-syaani-3-okso- steroidien, joilla on kaava I 6 6010 R' . . R" ?H3 I NC- - -- j i ° rlY R R,M jossa R on vety tai metyyli, R’ on hydroksi; R" on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli; tai R1 ja R" yhdessä merkitsevät oksoa tai etyleenidioksia; R'" on vety tai metyyli; tai niiden 3-enoli-(alempi alkanoaatti)-esterien valmistamiseksi; edellyttäen, että kun R on vety, R'" on oi-metyyli; ja kun R on metyyli, R'" on vety tai $ -metyyli, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava II R' <rH3| ,/V - R“ . i-i HC----V I ^ J | i I R'" R jossa R, R', R" ja R,n merkitsevät samaa kuin edellä, (1) 4,5-kak-soissidos epoksoidaan vetyperoksidilla tai perhapolla ja (2) isok-satsoli-rengas lohkaistaan emäksellä syaaniketonin valmistamiseksi, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, haluttaessa saatu yhdiste, jossa R" on alkynyyli, hydrataan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R" on alkenyyli tai alkyyli, ja haluttaessa, valmis- 22 6 501 0 tetaan 3-enoli-(alempi alkanoaatti)esteri antamalla saadun yhdisteen reagoida happohalogenidin tai happoanhydridin kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R on metyyli, R' on hydroksi ja R'" on vety.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4 oc , 5 c?C-epoksi-17 /i’-hydroksi-4,17-dimetyyli-3-oksoandrostaani-2 <£-karbonitriilin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään 4,17-dimetyyliandrosta-2,4-dieeni/2,3-d7isoksatsol-17/: -olia.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä 4 ^,5^c-epoksi-17 * -hydroksi-4,17-dimetyyli-3-oksoandrostaani-2 -^-karbonitriilin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään 4 *6. ,5 (K -epoksi-4,17-dimetyyliandrost-2-eeni/2,3-d7isoksatsol-17 Λ-olia. 23 6601 0

1. Förfarande för framställning av nya vid avbrytande av havandeskap användbara 4- och/eller 6-alkylerade 4 ^,5^-epoxi-2 oC -cyan-3-oxosteroider med formeln I R' CH, | NC- - , 0 ^/\/ I r ό f R R* '· väri R är väte eller metyl; R' är hydroxi; R" är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl eller lägre alkynyl; eller R' och R" tillsammans betecknar oxo eller etylendioxi; R'" är väte eller metyl; eller en 3-enol-(lägre alkanoat)ester därav; med villkor att da R är väte är R'".x, -metyl, och da R är metyl, är R'" väte eller -metyl, kännetecknat därav, att (1) 4,5-dubbelbindningen i en förening med formeln II R' CH3 I ch3 I | HC------ « i JL I I 5 R R' " väri R, R', R" och R'" betecknar detsamma som ovan, epoxideras med väteperoxid eller en persyra och (2) isoxazolringen spjälks med en bas för framställning av cyanketon, varvid erhälls en mot-svarande förening med formeln I, ifali önskvärt, hydreras den erhällna föreningen, väri R" är alkynyl, tili en motsvarande förening, väri R" är alkenyl eller alkyl, och, ifali önskvärt, fram-