JP5075626B2 - エストロンおよびエストラジオールの２−置換誘導体の調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、エストロンおよびエストラジオールの２位置換誘導体の調製法に関する。

エストロンおよびエストラジオールなどの、１７−ケトステロイド類または１７−ヒドロキシステロイド類の治療的価値は周知である。ステロイド類それ自身に加えて、エストロンおよびエストラジオールの誘導体にも、治療的価値があることが見出されてきた。この点において特に、２−メトキシ−エストラジオールなどのエストロンおよびエストラジオールの２−アルコキシ誘導体に言及する必要がある。

２−メトキシエストラジオール、１，３，５（１０）−エストラトリエン−２，３，１７ｂ−トリオール−２−メチル−エーテル（２−ＭＥ２）は、エストラジオールの内因性代謝物である。２−ＭＥ２のエストロゲン性活性は低いが、下記のような抗がん活性など、重要な他の生物学的作用を有することが見出されている。

米国特許第５，５０４，０７４号、第５，６６１，１４３号および第５，８９２，０６９号には、２−ＭＥ２を用いた異常細胞有糸分裂により特徴付けられる哺乳類疾患の治療法が記述されている。加えて国際公開番号ＷＯ−Ａ−０２／４２３１９には、異常血管新生で特徴付けられる疾患を治療するための２−ＭＥ２が記述されている。

望ましくない細胞有糸分裂は多くの疾患の特徴であり、がん、アテローム性動脈硬化、固形がんの増殖、血管機能不全、子宮内膜症、網膜症、関節症、および異常創傷治癒を含むが、これに限定されない。加えて、細胞有糸分裂は広範囲の生物学的機能において重要であり、胚の正常発達、黄体の形成、周期的な子宮内膜増殖、創傷治癒および炎症ならびに免疫応答を含むが、これに限定されない。

米国特許番号５，５２１，１６８には、眼圧を低下させるための２−ＭＥ２の使用が記述されている。２−ＭＥ２はまた、エストロゲン誘導性下垂体部腫瘍血管新生を阻害し、Ｓ．Ｋ．ＢａｎｅｒｊｅｅらによりＰｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３９巻，１９９８年３月号に報告されたような、Ｆｉｓｈｅｒ３４４ラットにおける腫瘍増殖を抑制する。

ヒトにおける２−ＭＥ２のいかなる治療的使用も、２−ＭＥ２が高水準の純度であることを必要とする。特に２−ＭＥ２は、エストラジオールおよび他のエストロゲン性代謝物により弱められる作用を有するため、実質的にそのような混入がない２−ＭＥ２合成であることが望まれる。混入しているエストラジオール、エストロンおよび２−ヒドロキシエストラジオールにより見られることがある作用には、女性化、子宮内膜増殖、子宮がんおよび乳がんのリスク増大、生殖器の発生効果、白血球形成の阻害および造血細胞への作用などの、エストロゲン性作用を含む。加えて、４−ヒドロキシエストラジオール、４−メトキシエストラジオールおよびエストラジオールは、少なくとも疑いのある発がん性物質として知られている。

これらの知見は我々に、２−メトキシエストラジオールなどの、エストロンおよびエストラジオールの２−アルコキシ誘導体を調製する新規合成法を探索することを促した。

２−ＭＥ２の調製法は当技術分野で既知である。例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５８年３月５日号、１２１３−１２１６ページで公表された、Ｊ．Ｆｉｓｈｍａｎによる“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｓｔｒｏｇｅｎｓ”と題する論文には、エストラジオールから出発する２−メトキシ−エストラジオールの調製が記述されている。また米国特許番号６，０５１，７２６にも、エストラジオールから出発する２−アルコキシエストラジオール類の調製が記述されている。しかし、エストラジオールから出発するこのような製法の欠点は、出発物質のエストラジオールおよび／または任意のエストロゲン性中間体などの望ましくないエストロゲン性活性化合物が、最終生成物の２−ＭＥ２に混入するリスクである。上記のように、このようなエストロゲン性不純物は、非常に望ましくない。

欧州特許出願公開第０７７６９０４号は、３−ケト−５（１０），９（１１）−ゴナジエン誘導体のアルキルケタール類調製の完全に異なる技術分野に関する。その実施例では、エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンから出発するこのようなゴナジエン誘導体の調製が記述されている。エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン化合物は、（＋）５α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−２，３，３ａα，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン−４α−（３−プロピオン酸）ラクトンと２−ペンタノン−ネオペンチルアセタール−５−マグネシウムクロリドとの縮合；５α−ヒドロキシ基の酸化；第一の環（Ｂ）の閉環；ケタールの開裂；第二の環（Ａ）の閉環により調製する。欧州特許出願公開第０７７６９０４号には、エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンの２位置換誘導体の調製は記述されておらず、また提案されてもいない。

更に、Ｈ．Ａｌｉら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９９１年、２４８５−２４９１ページには、適した位置に二重結合を有する１９−ノルステロイド類を用いて、Ｃ２位またはＣ４位に官能基を選択的に導入し、ついでＡ環の芳香族化で２位置換エストラジオールまたは４位置換エストラジオールに導くという経路の可能性が記述されている。この経路に基づくそのような２位置換反応の具体的な例は示されていなかった。

２位置換エストラジオール類のその他の調製は、Ｐ．Ｗ．Ｌｅ Ｑｕｅｓｎｅら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、５３巻／６号、１９８９年６月号、６４９−６６１ページ；Ｌ．Ｒ．Ａｘｅｌｒｏｄら、Ｃｈｅｍ．＆Ｉｎｄ．、１９５９年１１月号、１４５４−１４５５ページ；およびＭ．Ｍｉｈａｉｌｏｖｉｃ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３３巻、１９７７年、２３５−２３７ページに記述されている。

有利には、エストロンおよびエストラジオールの２−アルコキシ誘導体を調製する新規経路がここに見出された。加えてこの製法は、エストラジオールおよびエストロンの他の誘導体合成にも用いることができる。

この新たに見出された経路において、Ａ環の芳香族化は合成の最終工程で行われる。その結果、最終生成物は、エストロゲン性中間体を本質的に含まずに調製される。有利には新たに見出された経路は、シトラクトンまたはその誘導体から開始できる。シトラクトンは比較的安価であり、例えばＪ．Ｆｉｓｈｍａｎにより記述された経路よりも、そのような経路を経済的により魅力的にする。

従って本発明は、
ｉ）一般式（Ｉ）の化合物を一工程または複数工程で一般式ＩＩの化合物に導く反応による、

一般式（ＩＩ）の化合物の調製；

［式中、Ｒ１は、−ＯＨ；または−ＯＲ２であり、式中、Ｒ２は、１−６個のＣ原子を有するアルキルまたはアルキレン基であり；９番原子と１０番原子との間の結合は単結合または二重結合である］
ｉｉ）一般式ＩＩの化合物を一般式ＩＩＩの化合物に導く芳香族化；

［式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］；および
ｉｉｉ）場合により、一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物に導く還元；

［式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
を含むエストロンおよびエストラジオールの２位置換誘導体の調製法を提供する。

更に本発明は，上記製法において中間体となりうる数種の新規化合物、およびこれらの新規化合物の調製法を提供する。

更に、上述のように、本発明の製法は、エストロゲン性中間体を基本的に含まない、２−アルコキシ−エストロンまたは２−アルコキシエストラジオール、またはそれらの混合物の調製に利用できる。

（本発明の詳細な説明）
先に指摘したように本発明は、エストロン、エストロン誘導体、エストラジオールおよび／またはエストラジオール誘導体の調製法を提供する。しかし、本製法は、エストロンおよび／またはエストラジオールの２−アルコキシ誘導体の合成に特に有利である。従って具体的な実施形態において本発明は、エストロンおよび／またはエストラジオールの２−アルコキシ誘導体、すなわち２位がアルコキシ基で置換されたエストロンおよび／またはエストラジオールの、上述のような調製成法を提供する。更に本発明は、２−メトキシ−エストロンおよび／または２−メトキシエストラジオールのこのような調製法を提供する。上記のようにそのような製法は、最終生成物中の一切のエストロゲン性中間体を最少化するため、特に有利である。

式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶにおけるＲ１は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ．−ペンチルまたはネオ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルなどの、１個から１０個の炭素原子を有する、分岐または直鎖アルキル基であることができる。Ｒ１がアルキル基である具体的な実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチル基である。Ｒ１がアルケニル基である基の例には、エテニル、プロペニル、イソ−プロペニル、ブテニルおよびペンテニルが含まれる。Ｒ１がアリール基である基の例には、フェニル、ベンジルおよびトリルが含まれる。

本発明の具体的な実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ中のＲ１は−ＯＨ；または−ＯＲ２基であり、式中、Ｒ２は、１−６個の炭素原子を有するアルキル基である。更なる実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルコキシ基、すなわち−ＯＲ２基であり、式中、Ｒ２は、１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。こそのようなアルコキシ基の例には、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、イソプロポキシ−、ブチルオキシ−、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ−が含まれる。更なる実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶにおけるＲ１はメトキシまたはエトキシ基であり、より更なる実施形態において、Ｒ１はメトキシ基である。

Ｒ１がアルコキシ基の場合、本発明は２−アルコキシ エストロンおよび／または２−アルコキシ−エストラジオールの調製法を提供する。本製法の工程ｉｉ）に従って調製した２−アルコキシ−エストロンの還元により、２−アルコキシ−エストラジオールが得られる。

式ＩＩにおける９番原子と１０番原子との間の結合は、単結合または二重結合であることができる。しかし、本発明の具体的な実施形態において、９番原子と１０番原子との間の結合は二重結合である。

一般式ＩＩの化合物を一般式ＩＩＩの化合物に導く工程ｉｉ）における芳香族化は、本製法に適することが当業者に周知の任意の方法で行うことができる。このような芳香族化の例には、カリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシドなどの芳香族化剤、および無水酢酸の使用；およびアロマターゼなどの酵素の使用が含まれる。

具体的な実施形態において芳香族化は、カリウムペントキシドで行う。

もう一つ別の具体的な実施形態において芳香族化は、エチレンジアミン中のリチウムを用いて行う。

式ＩＩにおける９番原子と１０番原子との間の結合が二重結合である場合、芳香族化によって、一般式ＩＩＩの化合物の２異性体、９−アルファ−Ｈ異性体および９−ベータ−Ｈ異性体を得ることができる。このうち、ヒト体内に天然に存在する９−アルファ−Ｈ異性体の合成が好ましい。有利には、９番原子と１０番原子との間の結合が二重結合である一般式ＩＩの化合物のエチレンジアミン中のリチウムを用いた芳香族化によって、９−アルファ−Ｈ異性体を主成分として含む異性体混合物が得られる。

更なる実施形態において、反応は適した溶媒中で行う。適した溶媒の例には、ジエチルアミン、テトラヒドロフラン；およびそれらの混合物が含まれる。反応中の温度は広範に変化してよい。１つの実施形態において、反応は０℃から６０℃の温度範囲内で行う。具体的な実施形態において、反応は室温（２０−２５℃）で行う。

更なる実施形態において、混合物は、ついで塩基性溶液を用いて反応停止し、酸塩基抽出により混合物から残存出発物質を除去する。

一般式ＩＶの化合物に導く一般式ＩＩＩの化合物の工程ｉｉｉ）での還元は、この目的に適することが当業者に周知の任意の方法で行うことができる。１つの実施形態において還元は、還元剤の作用により行う。適した還元剤の例には、ＮａＢＨ_４およびＬｉＡｌＨ_４が含まれる。具体的な実施形態において、還元剤としてＮａＢＨ_４を使用うる。更なる実施形態において、反応は適した溶媒中で行う。適した溶媒の例には、メタノールおよびエタノールなどのアルカノール類；ジエチルアミン；テトラヒドロフラン；およびそれらの混合物が含まれる。反応中の温度は広範に変化することができる。１つの実施形態において、反応は０℃から７０℃の温度範囲内で行う。具体的な実施形態において、反応は室温（２０−２５℃）で行う。

一般式ＩＩの化合物のいくつかは、新規であると考えられる。従って本発明はまた、一般式ＩＩの化合物を提供する

［式中、Ｒ１およびＲ２は上記で規定されたものであり；９番原子と１０番原子との間の結合は単結合または二重結合である］。

具体的な実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルコキシ基、すなわち−ＯＲ２基であり、式中、Ｒ２は、１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。このようなアルコキシ基の例には、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、イソプロポキシ−、ブチルオキシ−、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ−が含まれる。更なる実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶにおけるＲ１はメトキシまたはエトキシ基であり、更なる実施形態において、Ｒ１はメトキシ基である。

有利には一般式ＩＩの化合物は、シトラクトン（（４ａＳ−（４ａα，６ａα，９ａβ，９ｂα））−デカヒドロ−６ａ−メチルシクロペンタ（ｆ）（１）ベンゾピラン−３，７−ジオン）とも呼ばれる、一般式Ｉの化合物から調製される。

具体的な実施形態において、式ＩＩの化合物は、
ａ）一般式Ｉの化合物と一般式Ｖの化合物との反応で、一般式（ＶＩ）の化合物を調製する；

［式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有し；Ｒ３およびＲ４は独立に１個から６個の炭素原子を含むアルキル基であり；ＸはＣｌまたはＢｒから選択される］

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した意味を有する］
ｂ）一般式（ＶＩ）の化合物のヒドロキシ基の酸化で、一般式（ＶＩＩ）の化合物を生成する；

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した意味を有する］
ｃ）一般式ＶＩＩの化合物のＢ環の閉環で、一般式ＶＩＩＩの化合物を調製する；

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した意味を有する］
ｄ）一般式ＶＩＩＩの化合物を一工程または複数工程で反応させて、一般式ＩＩの化合物に導く；
工程を含む製法で調製する。

具体的な実施形態において、工程ａ）におけるカップリング反応は、グリニャール反応を用いて行われ、ここで一般式Ｖの化合物は最初に一般式Ｖａの化合物に変換される。

この反応に適した溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物が含まれる。

具体的な実施形態において、粉末マグネシウムを用い、これをジブロモエタンで活性化し、その後一般式Ｖの化合物を加えて一般式Ｖａの化合物を調製する。後者を、一般式Ｉを含む溶液または懸濁液に分割添加して、一般式ＶＩの化合物を生成する。更なる実施形態において、反応は還流温度および大気圧（１bar）で行う。好ましくは、得られた生成物を、ヘプタンと酢酸エチルの１：１混合物から結晶化して精製する。好ましくは、ＸはＣｌである。

工程ｂ）で一般式ＶＩＩの化合物を生じるための、一般式ＶＩの化合物のヒドロキシ基の酸化は、この目的に適することが当業者に周知の任意の酸化方法で行うことができる。適した酸化方法の例には、クロム酸、酸化クロム／ピリジン、塩素／ピリジン、二クロム酸カルシウム、クロム酸ピリジン類およびＮ−ブロモスクシンイミドなどの酸化剤を用いた処理；およびオッペナウアー酸化が含まれる。１つの具体的な実施形態において酸化は、アセトン中のクロム酸を用いた酸化で行う。第二の実施形態において酸化は、過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）およびＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を用いて行う。代替溶媒としてジクロロメタンを使用できる。

工程ｃ）における一般式ＶＩＩＩの化合物を調製するための、一般式ＶＩＩの化合物のＢ環の閉環は、この目的に適することが当業者に周知の任意の方法で行うことができる。Ｂ環においてそれら炭素原子は、最終生成物のエストロン誘導体またはエストラジオール誘導体のＢ環を形成するものと理解される。１つの具体的な実施形態において閉環工程は、アルカリ性条件下でのアルドール縮合により行われ、更なる実施形態においてこの縮合にアルドール生成物の脱水が続く。用いることができる適した塩基の例には、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが含まれる。当業者はより多くの塩基を用いることができることを更に理解するであろう。更なる実施形態において、反応は適した溶媒中で行う。適した溶媒の例には、トルエン；メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルカノール類；テトラヒドロフラン；およびそれらの混合物が含まれる。具体的な実施形態において、メタノール、トルエンおよび水の混合物を溶媒として用いる。反応中の温度は広範に変化できる。１つの実施形態において、反応は０℃から８０℃の温度範囲内で行う。具体的な実施形態において、反応は室温（２０℃−２５℃）で行う。別の実施形態において反応は、５５℃から７５℃の温度範囲内で行う。更なる実施形態において、得られた一般式ＶＩＩＩの化合物を、アルコールなどの適した溶媒からの結晶化で精製する。具体的な実施形態において、一般式ＶＩＩＩの化合物をイソプロパノール中での結晶化で精製する。

工程ｄ）による一般式ＶＩＩＩの化合物からの一般式ＩＩの化合物の合成は、この目的に適することが当業者に周知の任意の方法で行うことができる。１つの具体的な実施形態において工程ｄ）の反応は、
ｄ１）一般式ＩＸの化合物を得るための、９番原子と１０番原子との間の結合が二重結合である一般式ＶＩＩＩの化合物の加水分解；

［式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
ｄ２）９番原子と１０番原子との間の点線の結合が二重結合である一般式ＩＩの化合物を得るための、一般式ＩＸの化合物からのＡ環の閉環；
を含む。

代替的な実施形態において工程ｄ）の反応は、
ｄ３）一般式Ｘの化合物を得るための、一般式ＶＩＩＩの化合物の９番原子と１０番原子との間の二重結合の水素化；

ｄ４）一般式ＸＩの化合物を得るための、一般式Ｘの化合物の加水分解；

ｄ５）９番原子と１０番原子との間の点線の結合が単結合である一般式ＩＩの化合物を得るための、一般式ＸＩの化合物のＡ環の閉環；
を含む。

Ａ環においてそれらの炭素原子は、最終生成物のエストロン誘導体またはエストラジオール誘導体のＡ環を形成するものと理解される。

工程ｄ１）の加水分解は、この目的に適することが当業者に周知の任意の方法で行うことができる。１つの実施形態において加水分解は、酸性条件下で行う。適した加水分解剤の例には、塩酸、硫酸、パラ−トルエンスルホン酸およびリン酸などの、ハロゲン化水素類、リン酸類、スルホン酸類および硫酸類が含まれる。１つの実施形態において、加水分解剤として硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）を用いる。この目的に適することが当業者に周知のいかなる溶媒も、反応中の溶媒として用いることができる。適した溶媒の例には、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのＣ１−Ｃ６アルカノール類が含まれる。１つの実施形態において溶媒としてエタノールを用いる。反応中の温度は広範に変化できる。１つのある実施形態において、反応は０℃から４０℃の温度範囲内で行われ、具体的な実施形態において、反応は室温（２０℃−２５℃）で行う。

工程ｄ２）のＡ環の閉環は、この目的に適することが当業者に周知の任意の方法で行うことができる。１つの具体的な実施形態において閉環工程は、アルカリ性条件下でのアルドール縮合により行い、更なる実施形態においてこの縮合にアルドール生成物の脱水が続く。用いることができる適した塩基の例には、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが含まれる。当業者はより多くの塩基を用いてよいと更に理解するであろう。更なる実施形態において、反応は適した溶媒中で行う。適した溶媒の例には、トルエン；メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルカノール類；テトラヒドロフラン；およびそれらの混合物が含まれる。反応中の温度は広範に変化してよい。ある実施形態において、反応は０℃から８０℃の温度範囲内で行う。具体的な実施形態において、反応は室温（２０℃−２５℃）で行う。

工程ｄ３）の水素化は、この目的に適することが当業者に周知の任意の方法で行うことができる。１つの実施形態においてＰｄ／Ｃおよび水素を水素化に用いる。更なる実施形態において、反応は適した溶媒中で行う。適した溶媒の例には、テトラヒドロフラン；メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルカノール類；およびそれらの混合物が含まれる。具体的な実施形態において、溶媒としてエタノールを用いる。反応中の温度は広範に変化できる。１つの実施形態において、反応は０℃から８０℃の温度範囲内で行う。具体的な実施形態において、反応は２５℃から６０℃の温度範囲内で行う。

工程ｄ４）の加水分解は、この目的に適することが当業者に周知の任意の方法で行うことができる。１つの実施形態において加水分解は酸性条件下行う。適した加水分解剤の例には、塩酸、硫酸、パラ−トルエンスルホン酸およびリン酸などの、ハロゲン化水素類、リン酸類、スルホン酸類および硫酸類が含まれる。１つの実施形態において、加水分解剤として硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）を用いる。この目的に適することが当業者に周知のいかなる溶媒も、反応中の溶媒として用いることができる。適した溶媒の例には、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールなどのＣ１−Ｃ６アルカノール類が含まれる。１つの実施形態において、溶媒としてエタノールを用いる。反応中の温度は広範囲で変化してよい。１つの実施形態において、反応は０℃から４０℃の温度範囲内で行い、具体的な実施形態において、反応は室温（２０℃−２５℃）で行う。

工程ｄ５）のＡ環の閉環は、この目的に適することが当業者に周知の任意の方法で行うことができる。１つの実施形態において閉環工程は、アルカリ性条件下でのアルドール縮合により行い、更なる実施形態においてこの縮合にアルドール生成物の脱水が続く。用いることができる適した塩基の例には、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが含まれる。当業者はより多くの塩基を用いてよいと更に理解するであろう。更なる実施形態において、反応は適した溶媒中で行う。適した溶媒の例には、トルエン；メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルカノール類；テトラヒドロフラン；およびそれらの混合物が含まれる。反応中の温度は広範に変化できる。ある実施形態において、反応は０℃から８０℃の温度範囲内で行う。具体的な実施形態において、反応は室温（２０℃−２５℃）で行う。

前述の中間体の多くは新規であると考えられる。従って本発明はまた、一般式Ｖの化合物

および一般式ＶａであるそのＭｇ活性化対応物

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した意味を有し、ＸはＣｌまたはＢｒから選択される］を提供する。更なる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は独立にメチルまたはエチル基である。具体的な実施形態において、Ｒ３およびＲ４はメチル基であり、Ｒ１はメトキシ基である。一般式Ｖによる適した化合物の例には、例えば２−（３−クロロ−１−メトキシ−プロピル）−２，５，５−トリメチル−［１，３］ジオキサンおよび２−（３−ブロモ−１−メトキシプロピル）−２，５，５−トリメチル−［１，３］ジオキサンが含まれる。一般式Ｖａによる適した化合物の例には、例えば３−メトキシ−２−ペンタノン−ネオペンチルアセタール−５−マグネシウムクロリドおよび３−メトキシ−２−ペンタノン−ネオペンチルアセタール−５−マグネシウムブロミドが含まれる。好ましくは、ＸはＣｌである。

一般式（Ｖ）の化合物は例えば、適切に置換されたプロペン化合物のハロゲン化により調製できる；１個のハロゲン原子をニトリル基で置換し；グリニャール反応によりメチル基を付加し、３位に適切な基が置換した５−クロロ−ペンタン−２−オン化合物へ変換し；酸性条件下におけるネオペンチルグリコールとの反応で、一般式（Ｖ）の化合物を得る。２−（３−クロロ−１−メトキシ−プロピル）−２，５，５−トリメチル−［１，３］ジオキサンの調製は、図１に図示している。

更に本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で定義した意味を有する一般式（ＶＩ）の化合物を提供する。

更に本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で定義した意味を有する一般式ＶＩＩの化合物を提供する。

更に本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で定義した意味を有する一般式ＶＩＩＩの化合物を提供する。

更に本発明は、Ｒ１およびＲ２が上で定義した意味を有する一般式ＩＸの化合物を提供する。

更に本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で定義した意味を有する一般式Ｘの化合物を提供する。

更に本発明は、Ｒ１およびＲ２が上で定義した意味を有する一般式ＸＩの化合物を提供する。

本発明を、以下の非限定的な実施例および図２の反応スキームにより説明する。

工程Ａ：（３ａα，４α，５α，７ａβ）５−ヒドロキシ−７ａ−メチル−４［６−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−６−メトキシ−３−オキソヘキシル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製
マグネシウム粉末５０メッシュ（１０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（７０ml）に懸濁した。この懸濁液を５０℃まで加熱した。
ジブロモエタン（５００μl）を加えた後、激しい反応が発生した。２−（３−クロロ−１−メトキシ−プロピル）−２，５，５−トリメチル−［１，３］ジオキサンの最初の一部（２ｇ）を加えた。
還流で１時間撹拌後、２−（３−クロロ−１−メトキシ−プロピル）−２，５，５−トリメチル−［１，３］ジオキサン（３５ｇ）を加えた。
還流で２０時間撹拌後、反応混合物を２０℃に冷却した。
未反応のマグネシウムを沈下させ、上層をシリンジに抜き取り、（４ａＳ−（４ａα，６ａα，９ａα，９ｂα））−デカヒドロ−６ａ−メチルシクロ−ペンタ（ｆ）（ｌ）ベンゾピラン−３，７−ジオン（シトラクトン、２８ｇ）のテトラヒドロフラン（１１０ml）懸濁液に−３５℃で加えた。
−３０℃で４時間撹拌後、温度を１時間で２０℃に上げた。

塩化アンモニウム溶液（２００mlの水に１０ｇ）を、反応混合物に４０分で滴下して加えた。
その懸濁液を１時間撹拌し、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）フィルター上でろ過した。
フィルターをジクロロメタンで洗浄した（１００mlで２回）。
減圧下３０℃で溶媒がなくなるまで溜去し、残渣をジクロロメタンで抽出した（１００mlで５回）。有機層を合わせて減圧下３０℃で濃縮した。
乾燥後、５１．６ｇの粗（３ａα，４α，５α，７ａβ）５−ヒドロキシ−７ａ−メチル−４［６−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−６−メトキシ−３−オキソヘキシル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た。

工程Ｂ：（３ａα，４α，７ａβ）−５−オキソ−７ａ−メチル−４［６−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−６−メトキシ−３−オキソヘキシル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製、ヒドロキシ基の酸化
（３ａα，４α，５α，７ａβ）５−ヒドロキシ−７ａ−メチル−４［６−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−６−メトキシ−３−オキソヘキシル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８５ｇ）のジクロロメタン（４５０ml）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（３５ｇ）と過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２ｇ）を２０℃で加えた。
２０℃で２０時間撹拌後、シリカ（５０ｇ）を加えた。
Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）フィルター上でシリカを用いて反応混合物をろ過し、フィルターをジクロロメタンで洗浄した（５００ml）。
ろ液を３０℃で乾固するまで溜去した。
約１０％の出発物質を含む、７５．３６ｇの粗（３ａα，４α，７ａβ）−５−オキソ−７ａ−メチル−４［６−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−６−メトキシ−３−オキソヘキシル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た。

工程Ｃ：（３ａβ，９ａβ，９ｂα）−２，３，３ａ，４，５，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロ−３ａ−メチル−６−（２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ（ｅ）インデン−３，７−ジオンの調製、Ｂ環の形成
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（６．４ｇ）をトルエン（１００ml）および２−プロパノール（３２ml）に２０℃で懸濁させた。
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド／トルエン／２−プロパノール混合物に、（３ａα，４α，７ａβ）−５−オキソ−７ａ−メチル−４［６−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−６−メトキシ−３−オキソヘキシル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８０ｇ）のトルエン（４００ml）溶液を３０分で加えた。
反応混合物を２０℃で２時間撹拌後、反応混合物を酢酸（８ml）でpH＝４に酸性化した。
水（３００ml）を加えて２０℃で１５分撹拌した後、層を分離した。
水層をトルエンで抽出し（１００mlで３回）、合わせた有機層を、水酸化ナトリウム（５ｇ）の水溶液（１００ml）で抽出した。有機層を減圧下５０℃で乾固するまで溜去した。
残渣を２−プロパノール（３００ml）に５０℃で溶解し、その溶液を１０℃に冷却した。
１０℃で２時間撹拌後、白色の一番晶（７．８ｇ）を得た。
母液を乾固するまで溜去し、ヘプタン（５０ml）に溶解した。
その溶液を７０℃で３０分間撹拌し、ついで２０℃に冷却した。
その懸濁液を２０℃で５０時間撹拌後、白色の二番晶（１１．５ｇ）を得た。

工程ＢおよびＣ：（３ａβ，９ａβ，９ｂα）−２，３，３ａ，４，５，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロ−３ａ−メチル−６−（２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンズ（ｅ）インデン−３，７−ジオンの調製；酸化とアルドール縮合の組み合わせ
トルエン（６９０ml）とピリジン（１６２ml）の混合物中の（３ａα，４α，５α，７ａβ）５−ヒドロキシ−７ａ−メチル−４［６−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−６−メトキシ−３−オキソヘキシル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１４７ｇ）の溶液を、−２℃冷却した。
塩素ガス（４２ｇ）を２時間で反応混合物中に導入した。
反応混合物を−２℃で２時間撹拌後、亜硫酸ナトリウム（９３ｇ）と炭酸ナトリウム（７８ｇ）の水溶液（７５０ml）中に、１０℃で反応混合物を注いだ。
その混合物を２０℃で３０分間撹拌後、層を分離した。水層をトルエンで抽出した（１５０mlで４回）。
合わせた有機層を減圧下５０℃で乾固するまで溜去した。
残渣をトルエン（６６０ml）に溶解した。
そのトルエン溶液に、水（１８５ml）およびメタノール（４３０ml）中の水酸化カリウム（１２７．５ｇ）の溶液を加えた。
６５℃で４５分間撹拌後、反応混合物を２０℃に冷却した。
層を分離し、有機層を５０％メタノール（水溶液）で洗浄した（１７５mlで２回）。合わせた水／メタノール抽出層をジクロロメタンで洗浄した（１００mlで４回）。
合わせた有機層を減圧下４０℃で乾固するまで溜去し、残渣を２−プロパノール（２５０ml）に５０℃で懸濁させた。
５０℃で１５分間撹拌後、その懸濁液を１０℃で１時間撹拌し、結晶をろ過して２−プロパノールで洗浄した（１０mlで２回）。
乾燥後、５８．０４ｇの生成物を得た。

工程Ｄ：２−メトキシ−（＋）４，５−セコ−エストロ−９−エン−３，５，１７−トリオンの調製、ケタールの加水分解
（３ａβ，９ａβ，９ｂα）−２，３，３ａ，４，５，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロ−３ａ−メチル−６−（２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンズ（ｅ）インデン−３，７−ジオン（１６．２ｇ）のエタノール（２００ml）懸濁液に、硫酸（２mL）をこの懸濁液に２０℃で加えた（pH＝２）。
反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。
酢酸ナトリウム（３．５ｇ）の水溶液（１００ml）を反応混合物に加えた。
反応混合物を２０℃に冷却した。
ジクロロメタン（１００ml）および水（１００ml）を加えた後、混合物を２０℃で３０分間撹拌し、層を分離した。
水層をジクロロメタンで抽出した（５０mlで３回）。
ジクロロメタン抽出層を合わせて、５０℃で乾固するまで溜去し、１６．７ｇの組成生物を得た。

工程Ｅ：２−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンの調製と精製、Ａ環の形成
２−メトキシ−（＋）４，５−セコ−エストロ−９−エン−３，５，１７−トリオン（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ml）溶液を、３０分でカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（７５０mg）のテトラヒドロフラン（５０ml）懸濁液に２０℃で加えた。
２０℃で７時間撹拌後、反応混合物を４．０Ｎ硫酸でpH＝６に中和した。
反応混合物を減圧下３５℃で濃縮した。
残渣をジクロロメタン（１００ml）に溶解し、水で抽出した（５０mlで２回）。
有機層を３５℃で乾固するまで溜去し、８．１ｇの粗生成物を得た。

工程Ｆ：２−メトキシ−エストロンの調製、芳香族化
リチウム（０．５８ｇ）をエチレンジアミン（１００ml）に１００℃でゆっくりと加えた。
その混合物を１００℃で３０分間撹拌後、２０℃に冷却した。
その試薬に２０℃で、２−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（５ｇ）のエチレンジアミン（２０ml）溶液を３０分で加えた。
２０℃で３時間撹拌後、反応混合物を水（２５０ml）に注いだ。
硫酸でpH＝７に酸性化した。
２０℃で１２時間撹拌後、淡褐色結晶が得られ、ろ別した。
粗生成物（６ｇ）をシリカ上でろ過して無機塩を除き、１．７ｇの生成物を得た。生成した９α−Ｈ異性体の、生成した９α−Ｈ異性体に対する比は、約７：１であった。

工程Ｆ：２−メトキシ−エストロンの調製、芳香族化
２０℃で２−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（５００mg、１．６６mmol）をテトラヒドロフラン（１２．５ml）に溶解した。その後、１．７Ｍカリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド溶液（５mlのトルエン、８．５mmolのカリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド）を加えた。反応を２５mlの１Ｍ水酸化ナトリウム（NaOH）溶液で停止した。水層を分離し、２Ｍ硫酸でpHを４にした。ジクロロメタン（１５ml）を３回に分けて抽出した後、有機層を乾固するまで溜去して、２００mgの粗生成物を得た。
最初の有機層（テトラヒドロフラン／トルエン）は、かなりの量の生成物を含むと思われた。乾固するまで溜去後、２５０mgの生成物を得た。
生成した９α−Ｈ異性体の、生成した９α−Ｈ異性体に対する比は、約１：１であった。

工程Ｇ：２−メトキシ−エストラジオールの調製、還元
２−メトキシエストロン（２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ml）溶液に、３３％水酸化ナトリウム（２００μl）と水（２ml）を２０℃で加えた。
水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ）を反応混合物にゆっくりと加えた。
反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、酢酸でpH＝７に中和した。
３０分間撹拌後、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（１０mlで２回）。
有機層を合わせて３５℃で乾固するまで溜去した。
残渣（２．１ｇ）をシリカ（２００ｇ）上でトルエンと酢酸エチルの混合物（トルエンと酢酸エチルの体積比９：１）でクロマトグラフィー分離した。
アセトンとエタノールから結晶化して、４００mgの２−メトキシエストラジオールを得た。

本発明を説明するために以下の図を同封した。
２−（３−クロロ−１−メトキシ−プロピル）−２，５，５−トリメチル−［１，３］ジオキサンの合成の反応式である。 ２−メトキシエストラジオールの調製の反応式である。

Claims (17)

1. エストロンおよびエストラジオールの２−置換誘導体の調製方法であって、
   ｉ）以下の（ａ）〜（ｅ）の工程を含む一般式（ＩＩ）の化合物の調製
   

   

   ［式中、Ｒ１は、−ＯＲ２基であり、Ｒ２は、１−６個のＣ原子を有するアルキルまたはアルキレン基であり；および９番原子と１０番原子との間の結合は二重結合である］：
   ａ）一般式Ｉの化合物を一般式Ｖの化合物と反応させて、
   

   

   

   ［式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有し；Ｒ３およびＲ４は独立に１個から６個の炭素原子を含むアルキル基であり；およびＸはＣｌまたはＢｒから選択される］
   一般式（ＶＩ）の化合物を調製する工程；
   

   

   ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した意味を有する］
   ｂ）一般式（ＶＩ）の化合物のヒドロキシ基を酸化して、一般式（ＶＩＩ）の化合物を生成する工程；
   

   

   ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した意味を有する］
   ｃ）一般式ＶＩＩの化合物のＢ環を閉環して、一般式ＶＩＩＩの化合物を合成する工程；
   

   

   ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した意味を有する］
   ｄ）９番原子と１０番原子との間の結合が二重結合である一般式ＶＩＩＩの化合物を加水分解して、一般式ＩＸの化合物を得る工程；
   

   

   ［式中、Ｒ１は、−ＯＲ２基であり、Ｒ２は、１−６個のＣ原子を有するアルキル基またはアルキレン基である］
   ｅ）Ａ環を閉環して、一般式ＩＸの化合物から、９番原子と１０番原子との間の結合が二重結合である一般式ＩＩの化合物を得る工程；
   ｉｉ）一般式ＩＩの化合物を一般式ＩＩＩの化合物に導く芳香族化；
   

   

   ［式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］；および
   ｉｉｉ）場合により、一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物に導く還元；
   

   

   ［式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
   を含む、方法。
2. エストロンおよびエストラジオールの２−置換誘導体の調製方法であって、
   ｉ）以下の（ａ）〜（ｆ）の工程を含む一般式（ＩＩ）の化合物の調製
   

   

   ［式中、Ｒ１は、−ＯＲ２基であり、Ｒ２は、１−６個のＣ原子を有するアルキルまたはアルキレン基であり；および９番原子と１０番原子との間の結合は単結合である］：
   ａ）一般式Ｉの化合物を一般式Ｖの化合物と反応させて、
   

   

   

   ［式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有し；Ｒ３およびＲ４は独立に１個から６個の炭素原子を含むアルキル基であり；およびＸはＣｌまたはＢｒから選択される］
   一般式（ＶＩ）の化合物を調製する工程；
   

   

   ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した意味を有する］
   ｂ）一般式（ＶＩ）の化合物のヒドロキシ基を酸化して、一般式（ＶＩＩ）の化合物を生成する工程；
   

   

   ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した意味を有する］
   ｃ）一般式ＶＩＩの化合物のＢ環を閉環して、一般式ＶＩＩＩの化合物を合成する工程；
   

   

   ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した意味を有する］
   ｄ）一般式ＶＩＩＩの化合物の９番原子と１０番原子との間の二重結合を水素化することによって、一般式Ｘの化合物を得る工程；
   

   

   ｅ）一般式Ｘの化合物を加水分解して、一般式ＸＩの化合物を得る工程；
   

   

   ｆ）一般式ＸＩの化合物のＡ環を閉環して、９番原子と１０番原子との間の結合が単結合である一般式ＩＩの化合物を得る工程；
   ｉｉ）一般式ＩＩの化合物を一般式ＩＩＩの化合物に導く芳香族化；
   

   

   ［式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］；および
   ｉｉｉ）場合により、一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物に導く還元；
   

   

   ［式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
   を含む、方法。
3. 一般式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物において、Ｒ１が−ＯＲ２基であり、Ｒ２が１個から６個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項１または２に記載の方法。
4. 工程ｉｉ）における芳香族化がエチレンジアミン中のリチウムの作用により行われる、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 工程ｉｉｉ）における還元が還元剤としてＮａＢＨ_４を用いて行われる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 工程ａ）におけるカップリング反応を、グリニャール反応を用いて行い、一般式Ｖの化合物を最初に一般式Ｖａの化合物に変換する
   

   

   ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＸは上で定義した意味を有する］
   請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. 一般式ＩＩの化合物
   

   

   ［式中、Ｒ１は、−ＯＨ；または−ＯＲ２基であり、Ｒ２は、１−６個のＣ原子を有するアルキルまたはアルキレン基であり；９番原子と１０番原子との間の結合は二重結合である］。
8. 一般式Ｖの化合物
   

   

   ［式中、Ｒ１は、−ＯＨ；または−ＯＲ２基であり、Ｒ２は、１−６個の炭素原子を含むアルキルまたはアルキレン基であり；Ｒ３およびＲ４は独立に１個から６個の炭素原子を含むアルキル基であり、ＸはＣｌまたはＢｒから選択される］。
9. 一般式（ＶＩ）の化合物
   

   

   ［式中、Ｒ１は、−ＯＨ；または−ＯＲ２基であり、Ｒ２は、１から６個の炭素原子を含むアルキルまたはアルキレン基であり；Ｒ３およびＲ４は独立に１個から６個の炭素原子を含むアルキル基である］。
10. 一般式（ＶＩＩ）の化合物
    

    

    ［式中、Ｒ１は、−ＯＨ；または−ＯＲ２基であり；Ｒ２は、１から６個の炭素原子を含むアルキルまたはアルキレン基であり；Ｒ３およびＲ４は独立に１個から６個の炭素原子を含むアルキル基である］。
11. 一般式ＶＩＩＩの化合物
    

    

    ［式中、Ｒ１は、−ＯＨ；または−ＯＲ２基であり、Ｒ２は、１から６個の炭素原子を含むアルキルまたはアルキレン基であり；Ｒ３およびＲ４は独立に１個から６個の炭素原子を含むアルキル基である］。
12. 一般式ＩＸの化合物
    

    

    ［式中、Ｒ１は、−ＯＨ；または−ＯＲ２基であり、Ｒ２は、１から６個の炭素原子を含むアルキルまたはアルキレン基である］。
13. 一般式Ｘの化合物
    

    

    ［式中、Ｒ１は、−ＯＨ；または−ＯＲ２基であり、Ｒ２は、１から６個の炭素原子を含むアルキルまたはアルキレン基であり；Ｒ３およびＲ４は独立に１個から６個の炭素原子を含むアルキル基である］。
14. 一般式ＸＩの化合物
    

    

    ［式中、Ｒ１は、−ＯＨ；または−ＯＲ２基であり、Ｒ２は、１個から６個の炭素原子を含むアルキルまたはアルキレン基である］。
15. 一般式Ｖａの化合物
    

    

    ［式中、Ｒ１は、−ＯＨ；または−ＯＲ２基であり、Ｒ２は、１−６個の炭素原子を含むアルキルまたはアルキレン基であり；Ｒ３およびＲ４は独立に１個から６個の炭素原子を含むアルキル基であり、ＸはＣｌまたはＢｒから選択される］。
16. ＸがＣｌである請求項８又は１５に記載の化合物。
17. ＸがＣｌである請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

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