MX2007001340A

MX2007001340A - Proceso para la preparacion de derivados 2-sustituidos de estrona y estradiol.

Info

Publication number: MX2007001340A
Application number: MX2007001340A
Authority: MX
Inventors: Johannes Stoelwinder; Nicolaas Elisabeth Corne Moers
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2004-08-04
Filing date: 2005-08-01
Publication date: 2007-03-27
Also published as: US7910756B2; IL180381A0; ZA200700483B; ATE447580T1; WO2006013196A1; CN1993376A; CA2573133A1; RU2007107914A; JP5075626B2; BRPI0514096A; EP1776378B1; US20110152544A1; ES2334244T3; AR050195A1; KR20070040386A; CA2573133C; DE602005017500D1; JP2008509109A; AU2005268768A1; TW200611909A

Abstract

La invencion proporciona un proceso para la preparacion de derivados 2-sustituidos de estrona y estradiol que comprende i) la preparacion de un compuesto de formula general (II) haciendo reaccionar un compuesto de formula general (I) en una o mas etapas a un compuesto de formula general II en donde R1 es un grupo alquilo de C1-C10, alquenilo o arilo; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, en donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; y el enlace entre los atomos 9 y 10 es un enlace sencillo o doble; ii) la aromatizacion del compuesto de formula general II a un compuesto de formula general III en donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente; y iii) opcionalmente, la reduccion del compuesto de formula general III a un compuesto de formula general IV en donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente. Adicionalmente la invencion proporciona varios compuestos novedosos, los cuales pueden ser intermediarios en el proceso anterior, y procesos para preparar estos compuestos novedosos. La invencion tambien proporciona 2-alcoxi-estrona, 2-alcoxi-estradiol o mezclas de los mismos esencialmente libres de otros intermediarios estrogenicos.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS 2-SUSTITU1DOS DE ESTRONA Y ESTRADIOL Campo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados 2-sustituidos de estrona y estradiol. Antecedentes de la Invención El valor terapéutico de 17-ceto esteroides o 1 7-hidroxi esteroides tales como estrona y estradiol es bien conocido. Además de los esteroides, se ha encontrado que los derivados de estrona y estradiol también tienen un valor terapéutico. A este respecto necesitan ser mencionados, especialmente, los derivados 2-alcoxi de estrona y estradiol, tales como 2-metoxi-estradiol. El 2-metoxiestradiol, 1 , 3, 5( 10)-estratrien-2 , 3, 1 7b-triol-2-metil-éter (2-ME2) es un metabolito endógeno del estradiol. El 2-ME2 tiene una actividad estrogénica baja, pero se ha encontrado que tiene otros efectos biológicos importantes, tales como actividad anti-cáncer, como se describe aquí más adelante. Las patentes estadounidenses Nos. 5,504,074, 5,66, 143 y 5,892,069 describen métodos de tratamiento de enfermedades en mamíferos caracterizadas por mitosis celular anormal usando 2-ME2.

Además la WO-A-02/4231 9 describe 2-ME2 para el tratamiento de estados de enfermedad caracterizados por angiogénesis anormal. La mitosis celular indeseable es característica de muchas enfermedades, incluyendo, pero no limitadas a, cáncer, aterosclerosis, proliferación de tumores sólidos, disfunciones vasculares, endometriosis, retinopatías, artropatías, y sanación de heridas anormal. Además la mitosis celular es importante en una amplia variedad de funciones biológicas, incluyendo, pero no imitadas a desarrollo normal del embrión, formación del cuerpo lúteo, proliferación cíclica del endometrio uterino, sanación de heridas y respuestas inflamatoria e inmune. La Patente Estadounidense No. 5,521 , 168 describe el uso de 2-ME2 para disminuir la presión intraocular. El 2-ME2 también inhibe la angiogénesis de tumor pituitario inducido por estrógenos y suprime el crecimiento del tumor en 344 ratas Fisher según es reportado por Banerjee, S. K. et al. , Proc. Amer. Assoc. Cáncer Res. 39, Marzo 1 998. Cualquier uso terapéutico del 2-ME2 en humanos requiere 2-ME2 con un alto nivel de pureza. En particular, debido a que el 2-ME2 tiene efectos que son contrarrestados por el estradiol y otros metabolitos estrogénicos, es deseable tener una preparación de 2-ME2 sustancialmente libre de tales contaminantes. Los efectos que pueden ser vistos de estradiol, estrona y 2-hidroxiestradiol contaminantes incluyen efectos estrogénicos tales como feminización, proliferación del endometrio, riesgo incrementado de cáncer de mama y uterino, efectos de desarrollo en órganos sexuales, inhibición de leucopoiesis y efectos en células hematopoyéticas. Además, el 4-hidroxiestradiol, el 4-metoxiestradiol y el estradiol son conocidos por ser al menos se sospecha carcinógenos. Estos hallazgos nos han incitado a investigar nuevos procedimientos sintéticos para la preparación de derivados 2-alcoxi de estrona y estradiol tales como 2-metoxiestradiol . Los procesos para la preparación de 2-ME2 son conocidos en el arte. Por Ejemplo, el artículo titulado "Synthesis of 2-methoxyestrogens" by J. Fishman, publicado en J. Am . Chem. Soc, el 5 de marzo de 1958, páginas 1213-1216, describe la preparación de 2-metoxi-estradiol a partir de estradiol. También la patente estadounidense No. 6,051 , 726 describe la preparación de 2-alcoxi-estradioles a partir de estradiol. Una desventaja de tales procesos que inician a partir de estradiol, sin embargo, es el riesgo de que el producto final 2-ME2, estará contaminado con compuestos estrogénicamente activos no deseados, tales como el compuesto inicial estradiol y/o cualquier intermediario estrogénico. Como se explicó anteriormente, tales impurezas estrogénicas son altamente indeseables. La EP-A-0776904 se refiere al campo técnico completamente diferente de la preparación de derivados de alquilcetales de derivados 3-ceto-5(10),9(1 1 )-gonadieno. En sus ejemplos se describe la preparación de tal derivado de gonadieno a partir de estra-4,9-dieno-3, 17-diona. El compuesto estra-4,9-dieno-3, 1 7-diona es preparado mediante la condensación de (+)5a-h¡drox¡-7aß-metil-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-octahidro-1 H-inden-1 -ona-4a-(3-ácido propiónico)-lacton con cloruro de 2-pentanona-neopentilacetal-5-magnesio; oxidando el grupo 5a-hidroxi; ciclización del primer anillo (B); desdoblamiento cetal; y ciclización del segundo anillo (A). La EP-A-0776904 no describe ni sugiere la preparación de derivados 2-sustituidos de estra-4,9-dieno-3, 1 7-diona.

Adicionalmente H. Al i et al , J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1 991 , páginas. 2485-2491 describe la posibilidad de una ruta usando 1 9-noresteroides con un doble enlace adecuado localizado, seguida por la introducción selectiva de un grupo funcional en la posición C2 o C4 y la subsiguiente aromatización del anillo A en estradiol 2- o 4- substituido. No se proporcionaron ejemplos específicos de tal 2-sustitución conforme a esta ruta. Otras preparaciones de estradioles 2-sustituidos están descritos en P. W. Le Quesne ef al, Steroids, vol. 53/6, junio de 1989 , páginas 649-661 ; L. R. Axeirod et al, Chem. &lnd. , noviembre de 1 959, páginas 1454-1455; y M. Mihailovic, Tetrahedron, vol. 33, 1977, págs. 235-237. Figuras Las siguientes figuras han sido anexadas para ilustrar la presente invención. Figura 1 : Esquema de reacción para la preparación de 2-(3-cloro- 1 -metoxi-propil)-2,5,5-trimetil-[1 ,3]dioxano. Figura 2: Esquema de reacción para la preparación de 2-metoxi estradiol. Breve Descripción de la Invención Convenientemente se ha encontrado una nueva ruta para preparar derivados 2-alcoxi de estrona y estradiol. Además este proceso también puede ser usado para la preparación de otros derivados de estradiol y estrona. En la ruta recientemente encontrada, la aromatización del anillo A se lleva a cabo en la última etapa de la síntesis. Como resultado, se prepara un producto final esencialmente libre de intermediarios estrogénicos. Convenientemente la ruta recientemente encontrada puede iniciar a partir de sitolactone o un derivado del mismo. El sitolactone es relativamente poco costoso haciendo que tal ruta sea económicamente más atractiva que por ejemplo la ruta descrita por J . Fishman. De conformidad esta invención proporciona un proceso para la preparación de derivados 2-sustituidos de estrona y estradiol que comprende: i) la preparación de un compuesto de fórmula general (I I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general I en una o más etapas a un compuesto de fórmula general en donde R1 es un grupo alquilo de Ci-do, alquenilo o arilo; -Cl , -Br, -I , -F; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH , en donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace sencillo o un enlace doble. ii) aromatización del compuesto de fórmula general I I a un compuesto de fórmula general III en donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente; y iii) opcionalmente, la reducción del compuesto de fórmula general I I I a un compuesto de fórmula general IV en donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente. Adicionalmente esta invención proporciona varios compuestos novedosos, los cuales pueden ser intermediarios en el proceso anterior, y procesos para preparar estos compuestos novedosos. Adicionalmente, como se explicó anteriormente, el proceso de la invención puede ser usado para preparar 2-alcoxi-estrona o 2-alcoxi-estradiol, o mezclas de los mismos, que no contienen esencialmente intermediarios estrógenicos.

Descripción Detallada de la Invención Como se indicó anteriormente esta invención proporciona un proceso para la preparación de estrona, derivados de estrona, estradiol y/o derivados de estradiol. El proceso es, sin embargo, especialmente conveniente para la preparación de derivados 2-alcoxi de estrona y /o estradiol. En una modalidad específica, por lo tanto, la presente invención proporciona un proceso como el descrito anteriormente para la preparación de derivados 2-alcoxi de estrona y/o estradiol, i.e. estrona y/o estradiol substituido en la posición 2 con un grupo alcoxi. Además, la presente invención proporciona tal proceso para la preparación de 2-metoxi-estrona y/o 2-metoxi-estradiol. Como se explicó anteriormente tal proceso es especialmente conveniente debido a la minimización de cualquier intermediario estrogénico en el producto final. R1 en las fórmulas II , I I I y IV pueden ser un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 1 0 átomos de carbono, tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, ter-pentilo o neo-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo. En una modalidad específica donde R1 es un grupo alquilo, R1 es un grupo metilo o etilo. Ejemplos de grupos donde R 1 es un grupo alquenilo incluyen etenilo, propenilo, iso-propenilo, butenilo y pentenilo. Ejemplos de grupos donde R1 es un grupo arilo incluyen fenilo, bencilo y tolilo. En una modalidad específica de la invención R1 en las fórmula I I , I II y IV es -OH; o un grupo -OR2, en donde R2 es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad adicional R1 es un grupo alcoxi de Ci-Ce, i.e. un grupo -OR2, en donde R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen metoxi-, etoxi-, propoxi-, isopropoxi-, butiloxi-, pentiloxi-, hexiloxi-. En aún otra modalidad R1 en las fórmulas I I , I I I y IV es un grupo metoxi o etoxi, y en otra modalidad más R1 es un grupo metoxi. Cuando R1 es un grupo alcoxi, la invención proporciona un proceso para la preparación de 2-alcoxi estrona y/o 2- alcoxi-estradiol. Reduciendo 2-alcoxi-estrona, preparado de conformidad con la etapa ii) del proceso, se puede obtener 2-alcoxi-estradiol. El enlace entre los átomos 9 y 1 0 en la fórmula I I puede ser un enlace sencillo o un enlace doble. En una modalidad específica de esta invención, sin embargo, el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace doble. La aromatización en la etapa ii) del compuesto de fórmula general I I al compuesto de fórmula general I I I , puede ser llevada a cabo de cualquier manera conocida por un experto que sea adecuada para el proceso. Ejemplos de tales métodos de aromatización incluyen el uso de un agente de aromatización tal como ter-pentóxido de potasio y anhídrido acético; y el uso de enzimas tales como aromatasa. En una modalidad específica la aromatización se lleva a cabo mediante pentóxido de potasio. En otra modalidad específica la aromatización se lleva a cabo usando litio en etilendiamina. Cuando el enlace entre los átomos 9 y 10 en la fórmula I I es un enlace doble, la aromatización puede resultar en dos isómeros del compuesto de fórmula general I I I , un isómero 9-alfa-H y un isómero 9-beta-H . De estos, la preparación del isómero 9-alfa-H existente naturalmente en el cuerpo humano es el preferido. Ventajosamente la aromatización de un compuesto de fórmula general I I , en donde el enlace entre los átomos 9 y 1 0 es un enlace doble, con litio en etilendiamina resulta en una mezcla de isómeros que comprende una mayor parte de isómero 9-alfa-H. En una modalidad adicional la reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen dietilamina, tetrahidofurano; y mezclas de los mismos. La temperatura durante la reacción puede variar ampliamente. En una modalidad la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 a 60°C. En una modalidad específica la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente (20-25°C). En aún otra modalidad la mezcla es subsecuentemente enfriada con una solución básica para eliminar el material de partida residual de la mezcla vía una extracción de ácido - base. La reducción en la etapa iii) del compuesto de fórmula general I I I al compuesto de fórmula general IV, puede ser llevada a cabo de cualquier manera conocida por una persona experta que sea adecuada para este propósito. En una modalidad la reacción se lleva a cabo con la ayuda de un agente de reducción. Ejemplos de agentes de reducción adecuados incluyen NaBH y LiAIH . En una modalidad específica el NaBH4 es usado como agente de reducción. En otra modalidad la reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen alcanoles tales como metanol y etanol; dietilamina; tetrahidrofurano; y mezclas de los mismos. La temperatura durante la reacción puede variar ampliamente. En una modalidad la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 a 70°C. En una modalidad la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente (20-25°C). Algunos de los compuestos de fórmula general I I son considerados novedosos. Por lo tanto, la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula general I I en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente; y el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace sencillo o doble. En una modalidad específica R1 es un grupo alcoxi de i.e. un grupo -OR2, en donde R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen metoxi-, etoxi-, propoxi-, isopropoxi-, butiloxi-, pentiloxi, hexiloxi-. En aún otra modalidad R1 en las fórmulas I I , I I I y IV es un grupo metoxi o etoxi, y en otra modalidad R1 es un grupo metoxi. Convenientemente el compuesto de fórmula general I I se prepara a partir de un compuesto con fórmula I , también llamado sitolactone ((4aS-(4aa,6aa,9aß,9ba))-decahidro-6a-metilciclo-penta(f)( 1 )benzopiran- 3,7-diona). En una modalidad específica un compuesto con fórmula general I se prepara mediante un proceso que comprende las etapas de a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un compuesto de fórmula general V en donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que comprende 1 a 6 átomos de carbono; y X es seleccionado de Cl o Br; para preparar un compuesto de fórmula general (VI) en donde R1 , R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente; b) oxidar el grupo hidroxi del compuesto de fórmula general (VI) para generar un compuesto de fórmula general (Vi l) en donde R1 , R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente; c) ciclizar el anillo B del compuesto de fórmula general Vi l para preparar un compuesto con la fórmula general VII I en donde R 1 , R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente; d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI I I en una o más etapas a un compuesto de fórmula general I I . En una modalidad específica la reacción de acoplamiento en la etapa a) se lleva a cabo con la ayuda de una reacción de Grignard, en donde el compuesto de fórmula general V es convertido primeramente en un compuesto de fórmula general Va .

Los solventes adecuados para esta reacción incluyen dietil éter, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos. En una modalidad específica se utiliza magnesio en polvo, el cual se activa con dibromoetano, después de lo cual se agrega el compuesto de fórmula general V para preparar el compuesto de fórmula general Va. Este último es agregado en porciones en una solución o suspensión que comprende el compuesto de fórmula general I para generar un compuesto de fórmula general VI . En otra modalidad la reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo y a presión atmosférica (1 bar). Preferiblemente el producto obtenido es purificado mediante cristalización a partir de una mezcla 1 : 1 de heptano y acetato de etilo. La oxidación del grupo hidroxi del compuesto de fórmula general VI para generar un compuesto de fórmula general Vil en la etapa b) puede ser llevada a cabo mediante cualquier método de oxidación conocido por un experto que sea adecuado para este propósito. Ejemplos de métodos de oxidación adecuados incluyen el tratamiento con un agente de oxidación tal como ácido crómico, óxido de cromo/piridina, cloro/piridina dicromato de calcio, cromatos de piridina y N-bromosuccinimida; y la oxidación de Oppenauer. En una modalidad específica la oxidación se lleva a cabo mediante oxidación con ácido crómico en acetona. En una segunda modalidad la oxidación se lleva a cabo con perrutenato de tetra-n-propil amonio (TPAP) y N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) . Como un solvente alternativo se puede usar diclorometano. La ciclización del anillo B del compuesto de fórmula general Vi l para preparar un compuesto con fórmula general VI I I en la etapa c) puede ser llevada a cabo de cualquier manera conocida por un experto que sea adecuada para este propósito. Por anillo B se entiende aquellos átomos de carbono que forman el anillo B en el producto final , derivado de estrona o estradiol. En una modalidad específica la etapa de ciclización se lleva a cabo mediante una condensación de aldol bajo condiciones alcalinas, la cual condensación es en una modalidad adicional seguida por una deshidratación del producto aldol. Ejemplos de bases adecuadas que pueden ser usadas incluyen ter-butóxido de potasio, ter-pentóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio. La persona experta reconocerá además que pueden ser usadas muchas más bases. En una modalidad más la reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen tolueno; alcanoles tal como metanol, etanol e isopropanol; tetrahidrofurano; y mezclas de los mismos. En una modalidad específica se utiliza una mezcla de metanol, tolueno y agua como un solvente. La temperatura durante la reacción puede variar ampliamente. En una modalidad la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0o a 80°C. En una modalidad específica la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente (20°-25°C). En otra modalidad específica la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 55° a 75°C. En una modalidad más el compuesto obtenido de fórmula general VI I I es purificado mediante cristalización a partir de un solvente adecuado tal como un alcohol. En una modalidad específica el compuesto de fórmula general VI I I es purificado por cristalización en isopropanol . La preparación de un compuesto de fórmula general I I a partir del compuesto de fórmula general VI II conforme a la etapa d) puede ser llevada a cabo mediante cualquier manera conocida para una persona experta por ser adecuada para este propósito. En una modalidad específica la reacción de la etapa d) comprende d 1 ) hidrólisis de un compuesto de fórmula general VI I I , en donde el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace doble, para obtener un compuesto de fórmula general IX, en donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente; d2) ciclización del anillo A para obtener un compuesto de fórmula general I I , en donde el enlace punteado entre los átomos 9 y 10 es un doble enlace, a partir del compuesto de fórmula general IX. En una modalidad alternativa la reacción de la etapa d) comprende: d3) hidrogenación del doble enlace entre los átomos 9 y 1 0 del com puesto de fórmula general VI I I para obtener un compuesto de fórmula general X; d4) hidrólisis del compuesto de fórmula general X para obtener un compuesto de fórmula general XI ; d5) ciclización del anillo A en el compuesto de fórmula general XI , para obtener un compuesto de fórmula general II , en donde el enlace punteado entre los átomos 9 y 10 es un enlace sencillo. Por anillo A se entiende aquellos átomos de carbono que forman el anillo A en el producto final derivado de estrona o estradiol. La hidrólisis de la etapa d 1 ) puede ser llevada a cabo de cualquier manera conocida por el experto por ser adecuada para este propósito. En una modalidad la hidrólisis se lleva a cabo bajo condiciones acidas. Ejemplos de agentes de hidrólisis adecuados incluyen hidrohalógenos, ácidos fosfóricos, ácidos sulfónico y sulfúrico, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido para-tolueno sulfónico y ácido fosfórico. En una modalidad se utiliza ácido sulfúrico (H2SO4) como un agente de hidrólisis. Cualquier solvente conocido por un experto por ser adecuado para este propósito puede ser usado como solvente durante la reacción. Ejemplos de solventes adecuados incluyen alcanoles de CrC6, tales como metanol, etanol, propanol e isopropanol. En una modalidad se utiliza etanol como solvente. La temperatura durante la reacción puede variar ampliamente. En una modalidad la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 a 40°C, y en una modalidad específica la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente (20o-25°C) . La ciclización del anillo A de la etapa d2) puede ser llevada a cabo de cualquier manera conocida por un experto que sea adecuada para este propósito. En una modalidad específica la etapa de ciclización se lleva a cabo mediante una condensación de aldol bajo condiciones alcalinas, la cual condensación en una modalidad adicional es seguida por una deshidratación del producto aldol. Ejemplos de bases adecuadas que son usadas incluyen ter-butóxido de potasio, ter-pentóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio. El experto reconocerá además que pueden ser usadas muchas más bases. En otra modalidad la reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen tolueno; alcanoles tales como metanol, etanol e isopropanol; tetrahidrofurano; y mezclas de los mismos. La temperatura durante la reacción puede variar ampliamente.

En una modalidad la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0o a 80°C. En una modalidad específica la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente (20°-25°C) . La hidrogenación de la etapa d3) puede ser llevada a cabo de cualquier manera conocida por un experto que sea adecuada para este propósito. En una modalidad se utilizan Pd/C e hidrógeno para la hidrogenación . En una modalidad más la reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen tetrahidrofurano; alcanoles tales como metanol , etanol e isopropanol; y mezclas de los mismos. En una modalidad específica se utiliza etanol como solvente. La temperatura durante la reacción puede variar ampliamente. En una modalidad la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0o a 80°C. En una modalidad específica la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 25° a 60°C. La hidrólisis de la etapa d4) puede ser llevada a cabo de cualquier manera conocida por el experto que sea adecuada para este propósito. En una modalidad la hidrólisis se lleva a cabo bajo condiciones acidas. Ejemplos de agentes de hidrólisis adecuados incluyen hidrohalógenos, ácidos fosfóricos, ácidos sulfónico y sulfúrico, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido para-tolueno sulfónico y ácido fosfórico. En una modalidad se utiliza ácido sulfúrico (H2SO4) como un agente de hidrólisis. Cualquier solvente conocido por un experto por ser adecuado para este propósito puede ser usado como solvente durante la reacción. Ejemplos de solventes adecuados incluyen alcanoles de Ci-Cß, tales como metanol, etanol, propanol e ¡sopropanol. En una modalidad se utiliza etanol como solvente. La temperatura durante la reacción puede variar ampliamente. En una modalidad la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 a 40°C, y en una modalidad específica la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente (20o-25°C). La ciclización del anillo A de la etapa d5) puede ser llevada a cabo de cualquier manera conocida por un experto que sea adecuada para este propósito. En una modalidad específica la etapa de ciclización se lleva a cabo mediante una condensación de aldol bajo condiciones alcalinas, la cual condensación es en una modalidad adicional seguida por una deshidratación del producto aldol. Ejemplos de bases adecuadas que pueden ser usadas incluyen ter-butóxido de potasio, ter-pentóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio. El experto reconocerá además que pueden ser utilizadas muchas más bases. En otra modalidad la reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen tolueno; alcanoles tales como metanol, etanol e isopropanol; tetrahidrofurano; y mezclas de los mismos. La temperatura durante la reacción puede variar ampliamente. En una modalidad la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0o a 80°C. En una modalidad específica la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente (20°-25°C). Numerosos de los intermediarios antes mencionados son considerados novedosos. Por lo tanto la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula general V y su contraparte activada con Mg de fórmula general Va en donde R 1 , R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente; y X es seleccionada a partir de Cl o Br. En una modalidad adicional R3 y R4 son independientemente grupos metilo o etilo. En una modalidad específica R3 y R4 son grupos metilo y R1 es un grupo metoxi. Ejemplos de compuestos adecuados de conformidad con la fórmula general V incluyen por ejemplo 2-(3-cloro-1 -metoxi-propil)-2,5,5-trimetil-[1 ,3]dioxano y 2-(3-bromo-1 -metoxi-propil)-2, 5,5-trimetil-[1 ,3]dioxano. Ejemplos de compuestos adecuados conforme a la fórmula general Va incluyen por ejemplo cloruro de 3-metoxi-2-pentanona-neopentilacetal-5-magnesio y bromuro de 3-metoxi-2-pentanona-neopentilacetal-5-magnesio. Los compuestos de fórmula general (V) pueden por ejemplo ser preparados mediante halogenación de un compuesto de propeno adecuadamente substituido; substitución de un átomo de halógeno por un grupo nitrilo; adición de un grupo metilo mediante una reacción de grignard y conversión en el compuesto 5-cloro-pentan-2-ona substituido en su posición 3 por un grupo apropiado; y la reacción con neopentilglicol bajo condiciones acidas para obtener el compuesto de fórmula general (V) . La preparación de 2-(3-cloro-1 -metoxi-propil)-2, 5, 5-trimetil-[1 , 3] dioxano está ilustrada en la figura 1 . Adicionalmente la invención proporciona un compuesto de fórmula general (VI) en donde R1 , R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente. Adicionalmente la invención proporciona un compuesto de fórmula general Vi l en donde R1 , R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente.

Aún más la invención proporciona un compuesto con fórmula general VI I I en donde R1 , R2, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente. Aún más la invención proporciona un compuesto de fórmula general IX en donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente. Aún más la invención proporciona un compuesto de fórmula general X, (X) en donde R1 , R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente. Aún más la invención proporciona un compuesto de fórmula general XI en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos y el esquema de reacción en la Figura 2. Ejemplo 1 Etapa A: Preparación de (3aa.4a, 5a,7aa) 5-hidroxi-7a-metil-4 [7-(2.5, 5-tri metil-1 ,3-dioxan-2-il)-5-metoxi-3-oxohex¡p-1 H-inden-1 -ona Magnesio en polvo, malla 50 (1 0 g) se suspendió en tetrahidrofurano seco (70 ml) . La suspensión se calentó hasta 50°C. Después de agregar dibromoetano (500 µl), ocurrió una reacción vigorosa. Se agregó una porción inicial de 2-(3-cloro-1 -metoxi-propil)-2, 5,5-trimetil-[1 ,3]dioxano (2 g). Después de 1 hora de agitación a reflujo se agregó 2-(3-cloro-1 -metoxi-propil)-2, 5,5-trimetil-[1 , 3]dioxano (35 g). Después de agitar a reflujo durante 20 horas la mezcla de reacción se enfrió a 20°C. El magnesio que no reaccionó se dejó asentar y la capa superior se extrajo en una jeringa y se agregó a una suspensión de (4aS-(4aa,6aa,9aa,9ba))-decahidro-6a-metilciclo-penta(f) (1 )benzopiran-3,7-diona (sitolactone, 28 g) en tetrahidrofurano (1 10 ml) a -35°C. Después de 4 horas de agitación a -30°C la temperatura se incrementó a 20°C en 1 hora. Una solución de cloruro de amonio (10 g en 200 ml de agua) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción en 40 minutos. La suspensión se agitó durante 1 hora y se filtró sobre un filtro Dicalite®. El filtro se lavó con diclorometano (2x 1 00 ml). Después de una destilación libre de solvente in vacuo a 30°C, el residuo se extrajo con diclorometano (5 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y concentraron in vacuo a 30°C. Después del secado se obtuvo 51 .6 g de (3aa,4a,5a,7aa)5-hidroxi-7a-metil-4[7-(2,5,5-trimetil-1 ,3-dioxan-2-il)-5-metoxi-3-oxohexil]-1 H-inden-1 -ona, crudo. Ejemplo 2 Etapa B: Preparación de (3aa,4ß, 5a,7aß)-5-oxo-7a-metil-4f6-(2, 5,5-trimetil-1 , 3-dioxan-2-¡l)-5-metoxi-3-oxohexil1-1 H-inden-1 -ona, oxidación del grupo hidroxi A una solución de (3aa,4a, 5a,7aa) 5-hidroxi-7a-metil-4[7-(2, 5, 5-trimetil-1 ,3-dioxan-2-il)-5-metoxi-3-oxohexil]-1 H-inden-1 -ona (85 g) en diclorometano (450 ml), se agregó N-metilmorfolina (35 g) y perrutenato tetrapropil amonio (2 g) a 20°C. Después de agitar a 20°C durante 20 horas se agregó sílice (50 g). La mezcla de la reacción se filtró sobre un filtro Dicalite® con sílice y el filtro se lavó con diclorometano (500 ml). El filtrado se evaporó hasta sequedad a 30°C. Se obtuvo 75.36 g de (3aa,4ß,5a,7aß)-5-oxo-7a-metil-4[6-(2l5,5-trimetil-1 ,3-dioxan-2-il)-5-metoxi-3-oxohexil]-1 H-inden-1 -ona crudo que contenía aproximadamente 10% de la materia prima. Ejemplo 3 Etapa C: Preparación de (3aa,9aa,9bß)-4,5,8.9.9a , 9b-hexahidro-3a-metil-6-(2-(2.5, 5-trimetil-1 , 3-dioxan-2-il)-1 -metoxi-etil)- 1 H-benz(e)i nden-3, 7(2H .3aH)-diona, formación del anillo B Ter-butóxido de potasio (6.4 g) se suspendió en tolueno ( 1 00 ml) y 2-propanol (32 ml) a 20°C. Una solución de (3aa,4a,5a-7aa)-5-oxo-7a-metil-4[6-(2, 5,5-trimetil-1 ,3-dioxan-2-il)-5-metoxi-3-oxohexil]-1 H-inden- 1 -ona (80 g) en tolueno (400 ml) se agregó a la mezcla de ter-butóxido de potasio/ tolueno/2-propanol en 30 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 horas a 20°C, la mezcla de reacción se acidificó con ácido acético (8 ml) a un pH = 4. Después de agregar agua (300 ml) y agitar durante 1 5 minutos a 20°C, se separaron las capas. La capa de agua se extrajo con tolueno (3x 100 ml) y la capa orgánica combinada se extrajo con una solución de hidróxido de sodio (5 g) en agua ( 1 00 ml). La capa orgánica se evaporó hasta sequedad in vacuo a 50°C. El residuo se disolvió en 2-propanol (300 ml) a 50°C y la solución se enfrió a 10°C. Después de 2 horas de agitación a 10°C se obtuvo un primera cosecha de cristales blancos (7.8 g). El agua de cristalización se evaporó hasta sequedad y se extrajo en heptano (50 ml). La solución se agitó a 70°C durante 30 minutos y posteriormente se enfrió 20°C. Después de agitar la suspensión a 20°C durante 50 horas, se obtuvo una segunda cosecha de cristales blancos (1 1 .5 g). Ejemplo 4 Etapa B y C: Preparación de (3aa.9aa.9bß)-4,5,8.9,9a, 9b-hexah¡dro-3a-metil-6-(2-(2.5.5-trimetil-1 ,3-dioxan-2-il)-1 -metoxí-etil)-1 H-benz(e) inden-3,7(2H.3aH)-diona: Oxidación v condensación de aldol combinadas Una solución de (3aa,4a, 5a,7aa)5-hidroxi-7a-metil-4[7-(2, 5,5-trimetil-1 , 3-dioxan-2-il)-5-metoxi-3-oxohexil]-1 H-inden- 1 -ona ( 147 g) en una mezcla de tolueno (690 ml) y piridina (162 ml) se enfrió a -2°C. Se envió gas cloro (42 g) a la mezcla de reacción en 2 horas. Después de agitar la mezcla de reacción a -2°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución de sulfito de sodio (93 g) y carbonato de sodio (78 g) en agua (750 ml) a 1 0°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 30 minutos y las capas se separaron. La capa de agua se extrajo con tolueno (4 x 150 ml). La capa orgánica combinada se evaporó hasta sequedad in vacuo a 50°C. El residuo se disolvió en tolueno (660 ml). Una solución de hidróxido de potasio (127.5 g) en agua ( 1 85 ml) y metanol (430 ml) se agregó a la solución de tolueno. Después de agitar a 65°C durante 45 minutos la mezcla de reacción se enfrió a 20°C. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavo con metanol al 50 % (acuoso) (2x 175 ml). Los extractos de metanol/ agua combinados se lavaron con diclorometano (4 x 100 ml). La capa orgánica combinada se evaporó hasta sequedad in vacuo a 40°C y el residuo se suspendió en 2-propanol (250 ml) a 50°C. Después de agitar a 50°C durante 15 minutos la suspensión se agitó durante 1 hora a 10°C y los cristales se separaron por filtración y se lavaron con 2-propanol (2x 1 0 ml). Después de secar se obtuvo 58.04 g de producto. Ejemplo 5 Etapa D: Preparación de 2-metoxi-(+)4.5-seco-estr-9-en-3.5, 17-triona, hidrólisis del cetal A una suspensión de (3aa,9aa19ba)-4,5,8,9,9a,9b-hexahidro-3a- metil-6-(2, 5, 5-trimetil-1 ,3-dioxan-2-il)-1 -metoxi-etil)- 1 H-benz(e)indeno-3, 7 (2H , 3aH)-diona (16.2 g) en etanol (200 ml), se agregó ácido sulfúrico (2 ml) (pH = 2) a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 2 horas. Se agregó una solución de acetato de sodio (3.5 g) en agua (100 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C. Después de agregar diclorometano (100 ml) y agua (100 ml) la mezcla se agitó durante 30 minutos a 20°C y las capas se separaron. La capa de agua se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) Los extractos de diclorometano se combinaron y evaporaron hasta sequedad a 50°C, obteniendo 16.7 g de producto crudo. Ejemplo 6 Etapa E: Preparación y purificación de 2-metoxi-estra-4,9-dieno-3, 17-diona, formación del anillo A. Una solución de 2-metoxi-(+)4,5-seco-estr-9-en-3,5, 17-triona (10 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se agregó en 30 minutos a una suspensión de ter-butóxido de potasio (750 mg) en tetrahidrofurano (50 ml) a 20°C. Después de agitar a 20°C durante 7 horas la mezcla de reacción se neutralizó a pH = 6 con ácido sulfúrico 4.0 N . La mezcla de reacción se concentró in vacuo a 35°C. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y se extrajo con agua (2 x 50 ml). La capa orgánica se evaporó hasta sequedad a 35°C y se obtuvo 8.1 g de producto crudo. Ejemplo 7 Etapa F: Preparación de 2-metoxi-estrona, aromatización Se agregó lentamente litio (0.58 g) a etilendiamina (100 ml) a 1 00°C. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a 100°C se enfrió a 20°C. Se agregó una solución de 2-metoxi-estra-4,9-dieno-3, 1 7-diona (5 g) en etilendiamina (20 ml) en 30 minutos al reactivo a 20°C. Después de agitar durante 3 horas a 20°C la mezcla de reacción se vertió en agua (250 ml) . Se acidificó con ácido sulfúrico a pH = 7. Después de agitar durante 12 horas a 20°C se obtuvieron cristales ligeramente cafés y se separaron por filtración . El producto crudo (6 g) se filtró sobre sílice para eliminar las sales inorgánicas, produciendo 1 .7 g de producto. La relación de isómero 9a-H formado con respecto al isómero 9a-H formado fue de aproximadamente 7: 1 . Ejemplo 8 Etapa F: Preparación de 2-metoxi-estrona, aromatización 2-metoxi-estra-4,9-dieno-3, 1 7-diona (500 mg , 1 .66 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (12.5 ml) a 20 °C. Posteriormente se agregó una solución de ter-pentóxido de potasio 1 .7 M en tolueno (5ml tolueno, 8.5 mmol ter-pentóxido de potasio). La reacción se enfrió con 25 ml de una solución de hidróxido de sodio (NaOH) 1 M. La capa acuosa se separó y el pH se llevó a 4 con ácido sulfúrico 2M. Después de la extracción con tres porciones de diclorometano (1 5 ml), se obtuvo 200 mg del producto crudo vía evaporación hasta sequedad de la capa orgánica. La primera capa orgánica (tetrahidrofurano/ tolueno) parecía contener una cantidad considerable de producto. Después de evaporar hasta sequedad se obtuvo 250 mg del producto. La relación del isómero 9a-H formado a isómero 9a-H formado fue de aproximadamente 1 : 1 . Ejemplo 9 Etapa G: Preparación de 2-metoxi-estradiol. reducción A una solución de 2-metoxiestrona (2 g) en tetrahidrofurano (1 5 ml) se agregó hidróxido de sodio al 33% (200µl) y agua (2 ml) a 20°C. El borohidruro de sodio (0.25 g) se agregó lentamente anal mezcla de reacción . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 20°C y se neutralizó con ácido acético a pH = 7.0. Después de agitar durante 30 minutos las capas se separaron y la capa de agua se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron y evaporaron hasta sequedad a 35°C. El residuo (2.1 g) se sometió a cromatografía sobre sílice (200 g) con una mezcla de tolueno y acetato de etilo (volumen-relación de tolueno con respecto a acetato de etilo 9: 1 ). Las cristalizaciones a partir de acetona y etanol produjeron 400 mg de 2- metoxiestradiol.

Claims

REIVI NDICACIONES

1 . Proceso para la preparación de derivados 2-sustituidos de estrona y estradiol que comprende: i) la preparación de un compuesto de fórmula general (I I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (I) en una o más etapas a un compuesto de fórmula general I I en donde R 1 es un grupo alquilo de C?-C10, alquenilo o arilo; -Cl, -Br, -I , -F; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, en donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene 1 a 6 átomos de carbono; y el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace sencillo o un enlace doble; ii) la aromatización del compuesto de fórmula general I I a un compuesto de fórmula general I I I (II I) en donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente; y iii) opcionalmente, la reducción del compuesto de fórmula general I I I a un compuesto de fórmula general IV en donde R 1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente .

2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde en los compuestos de fórmulas generales I I , I I I , y IV R1 es un grupo -OR2, en donde R2 es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono.

3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde en el compuesto de fórmula general I I el enlace entre los átomos 9 y 1 0 es un doble enlace.

4. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la aromatización en la etapa ii) se lleva a cabo con la ayuda de litio en etilendiamina.

5. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la reducción en la etapa iii) se lleva a cabo usando NaBH4 como agente de reducción.

6. Compuesto de fórmula general I I (l l) en donde R1 es un grupo alquilo de C?-C10, alquenilo o arilo; -Cl, -Br, -I , -F; -CN; -OH; o un grupo -OR2 , -O(CO)R2 o -R2-OH, en donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene 1 a 6 átomos de carbono; y el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace sencillo o doble.

7. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general I I , en donde R1 es un grupo alquilo de d-do, alquenilo o arilo; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, en donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene 1 a 6 átomos de carbono; y el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace sencillo o doble; que comprende las etapas de a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un compuesto de fórmula general V en donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que comprende 1 a 6 átomos de carbono; y X es seleccionado entre Cl o Br; para preparar un compuesto de fórmula general VI en donde R1 , R2, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente; b) oxidar el grupo hidroxi del compuesto de fórmula general (VI) para generar un compuesto de fórmula general Vi l en donde R1 , R2, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente; c) ciclizar el anillo B del compuesto de fórmula general Vil para preparar un compuesto con fórmula general VIII en donde R1, R2, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente; d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII en una o más etapas a un compuesto de fórmula general II.

8. Proceso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la reacción de la etapa d) comprende d1) hidrólisis de un compuesto de fórmula general VIII, en donde el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace doble, para obtener un compuesto de fórmula general IX, en donde R1 es un grupo alquilo de d-C10, alquenilo o arilo; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, en donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene 1 a 6 átomos de carbono; d2) ciclización del anillo A para obtener un compuesto de fórmula general I I , en donde el enlace entre los átomos 9 y 10 es un doble enlace, a partir del compuesto de fórmula general IX.

9. Proceso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la reacción de la etapa d) comprende d3) hidrogenación del doble enlace entre los átomos 9 y 1 0 del compuesto de fórmula general VI I I para obtener un compuesto de fórmula general X; d4) hidrólisis del compuesto de fórmula general X para obtener un compuesto de fórmula general XI ; d5) ciclización del anillo A en el compuesto de fórmula general XI , para obtener un compuesto de fórmula general I I , en donde el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace sencillo. 1 0. Compuesto de fórmula general V en donde R1 es un grupo alquilo de d-C10, alquenilo o arilo; -Cl, -Br, -I , -F; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH , en donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que comprende 1 a 6 átomos de carbono; y X es seleccionada a partir de Cl o Br. 1 1 . Compuesto de fórmula general (VI) en donde R1 es un grupo alquilo de d-C10, alquenilo o arilo; -Cl, -Br, -I , -F; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, en donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 independientemente son un grupo alquilo que comprende 1 a 6 átomos de carbono. 12. Compuesto de fórmula general (Vi l) en donde R1 es un grupo alquilo de d-C10, alquenilo o arilo; -Cl, -Br, -I , -F; -CN; -OH ; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH , en donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que comprende 1 a 6 átomos de carbono. 1 3. Compuesto de fórmula general VI I I en donde R1 es un grupo alquilo de d-C10, alquenilo o arilo; -Cl, -Br, -I , -F; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, en donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que comprende 1 a 6 átomos de carbono. 14. Compuesto de fórmula general IX, en donde R1 es un grupo alquilo de d-C10, alquenilo o arilo; -Cl, -Br, -I , -F; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, en donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene 1 a 6 átomos de carbono. 1 5. Compuesto de fórmula general X, en donde R1 es un grupo alquilo de d-C10, alquenilo o arilo; -Cl, -Br, -I , -F; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, en donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 independientemente son un grupo alquilo que comprende 1 a 6 átomos de carbono. 16. Compuesto de fórmula general XI , (XI) en donde R1 es un grupo alquilo de d-C10, alquenilo o aplo, -Cl, -Br, -I, -F, -CN, -OH, o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, en donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene 1 a 6 átomos de carbono 17 2-alcox?-estrona, 2-alcox?-estrad?ol o mezclas de los mismos esencialmente libres de intermediarios estrogénicos RESUM EN La invención proporciona un proceso para la preparación de derivados 2-sustituidos de estrona y estradiol que comprende i) la preparación de un compuesto de fórmula general (I I ) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (I) en una o más etapas a un compuesto de fórmula general I I en donde R1 es un grupo alquilo de d-C10, alquenilo o arilo; -Cl , -Br, -I , -F; -CN ; -OH ; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, en donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y el enlace entre los átomos 9 y 1 0 es un enlace sencillo o doble; ii) la aromatización del compuesto de fórmula general I I a un compuesto de fórmula general I I I en donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente; y iii) opcionalmente, la reducción del compuesto de fórmula general I I I a un compuesto de fórmula general IV en donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente. Adicionalmente la invención proporciona varios compuestos novedosos, los cuales pueden ser intermediarios en el proceso anterior, y procesos para preparar estos compuestos novedosos. La invención también proporciona 2-alcoxi-estrona, 2-alcoxi-estradiol o mezclas de los mismos esencialmente libres de otros intermediarios estrogénicos.