CN113861158B - 一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法；所述方法经三步反应：格氏反应、氧化反应、关环反应即得到目标产物甲基双烯双酮关键中间体；在氧化反应过程中采用了次氯酸钠替代原来的氯气/吡啶的方法，并在反应完后调节pH至7‑9，静置，洗涤，分离得到有机相溶液；本方法采用了更安全，更环保且廉价易得的试剂，使整条路线效率高，成本低，纯度更好，对环境更加友好，并且三步反应中，整个体系都不用出料，一锅法得到目标产物。

Description

一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法

技术领域

本发明属于一种医药中间体的制备方法，具体是涉及一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法。

背景技术

甲基双烯双酮又名雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮或4,9(10)－雌甾二烯－3,17－二酮，是一种非常关键的医药中间体，本身也是一种激素类药物，还可以用来合成烯丙孕素等孕激素类药物，其终产品米非司酮在我国的年销售量非常可观，随着米非司酮的各种临床新应用的进一步开发利用，米非司酮的销售量还将逐年增加。此外，雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮也可用于其他计划生育类新药的研发，如炔诺酮、曲美孕酮、醋酸乌利司他、地诺孕素等，具有良好的市场前景。

现有技术中，一般先合成甲基双烯双酮的关键中间体，再合成甲基双烯双酮。但是在甲基双烯双酮关键中间体的合成中，现有合成工艺分多步合成，操作复杂，且合成的过程中用到了吡啶，氯气，甲苯等对环境不友好的物质，现有的甲基双烯双酮关键中间体的合成方法存在成本高，效率低，操作复杂，合成过程中产生大量对环境不友好的废水和废气的问题。

公开号为US20030004333A1的专利申请中提到，本发明公开了从雌-5(10)-烯-3，17-二酮-3，17-二酮-3，17-二酮开始制备雌-3-酮-4，9(10)-二烯甾族化合物(甲基双烯双酮是其中一种物质)的方法，其合成步骤复杂、合成效率偏低，合成方法要用到浓硫酸等危险物质，不安全，也不利于环境保护。

公开号为CN108997463A的专利申请中提到，合成雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮包括格式反应、氧化及水解反应和串联环化反应四个步骤，其中串联环化反应需要用到哌啶乙酸盐、甲苯等环境不友好的物质，产品收率一般，操作相对复杂。

公开号为CN104592339A的专利申请中提到，合成雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，经格氏反应、氧化及闭环反应、水解及闭环反应制得，其中氧化反应中的氧化剂为氯气，加入了吡啶催化剂，有机溶剂为甲苯，其中氯气是有毒气体，使用过程非常不方便，且存在安全隐患。吡啶味道较大，对环境不友好，且后处理过程难回收，而甲苯气味大，闪点较低，存在一定的安全隐患。

发明内容

本发明提供一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法，解决现有的甲基双烯双酮关键中间体合成存在的成本高，效率低，操作复杂，环境不友好等问题。

为解决上述技术问题，本发明提供一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法，其特征在于，包括以下三个步骤：

Step1：AD分散在有机溶剂中，有机溶剂为四氢呋喃、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺，与格氏试剂发生格氏反应，得到中间体NCD1溶液；

Step2：往中间体NCD1溶液中滴加氧化试剂，氧化试剂为次氯酸盐，发生氧化反应，调节pH至7-9；控制反应的酸碱度，如果pH小于7，反应底物NCD2会发生部分水解，导致产品总质量收率和纯度大幅降低，如果pH大于9，导致次氯酸钠氧化能力变弱，反应无法进行；然后将反应后的溶液静置，洗涤，分离，提纯目标产物，得到有机相为中间体NCD2溶液；

Step3：NCD2溶液中加入碱溶液，发生关环反应，分离，得到甲基双烯双酮关键中间体NCD3；

反应路线如下所示：

进一步的，所述Step1中的有机溶剂优选四氢呋喃；四氢呋喃和水有一定的互溶性，且不含氮元素，对环境友好。

进一步的，所述Step2中的氧化试剂优选次氯酸钠。

进一步的，所述Step2的调节pH值的物质为碱。

进一步的，所述Step2的反应温度为0-5℃，其他的温度条件下，也可以发生反应，温度太低，反应会太慢，温度较高，有少量杂质产生。

进一步的，所述Step2的静置，洗涤，分离的步骤为：将调节pH值后的物质静置，得到水相和有机相，水相进行萃取，静置，合并有机相，洗涤，静置，离有机相，得到中间体NCD2溶液。

进一步的，所述Step2的洗涤的物质为氯化钠溶液。

进一步的，所述Step2中，中间体NCD1和氧化试剂的摩尔比为1:1.1～1:3.0，优选的摩尔比为1:1.5。

进一步的，所述Step3反应温度为60-65℃。

进一步的，所述Step3反应的pH值为不小于11。

本发明的有益效果是：

1)在第二步的氧化反应中，采用了次氯酸钠的方法替代原来的氯气/吡啶的方法，次氯酸钠廉价易得，且对环境非常友好；而氯气/吡啶，氯气是有毒气体，使用过程非常不方便，且存在安全隐患，吡啶味道较大，对环境不友好，且后处理过程难回收。

2)在第二步反应中，控制了反应的酸碱度，如果pH小于7，反应底物NCD2会发生部分水解，导致产品总质量收率和纯度大幅降低，如果pH大于9，导致次氯酸钠氧化能力变弱，反应无法进行；静置，洗涤，分离，是为了分离提纯产物，因为下一步是两相反应，不分离提纯的话，碱的用量，浓度就没办法确定。

3)原来的第二步操作是直接生成目标化合物NCD3，只有静置分层处理，没有更多的纯化中间体NCD2的步骤，现在第二步相对纯化了中间体NCD2，进行了静置，洗涤，分离等操作，提高了中间体的纯度，便于下一步的操作。

4)第三步关环反应中，采用了氢氧化钠替代了氢氧化钠/甲苯的方法，氢氧化钠廉价易得，且对环境非常友好，而甲苯气味大，闪点较低，存在一定的安全隐患。

5)三步反应中不用出料，一锅法得到甲基双烯双酮的关键中间体，产品收率高、纯度高，相比原来氯气/吡啶方法，本技术方案的最终产品总质量收率提高10％-20％，纯度提高0.5％，且采用本法便于批量化制备关键中间体。

6)现有技术在进行氧化反应时，一般使用氯气做氧化剂，吡啶做催化剂，甲苯做溶剂，环境污染较大，为了减少对环境的污染，一般使用其他对环境友好的原料来替代上述物质，但是替代后的反应收率和纯度必然有所降低。本发明在此基础上，使用次氯酸钠替代氯气做氧化剂，使用四氢呋喃做有机溶剂，直接去掉吡啶催化剂，同时将氧化反应后的中间体做更多纯化，有效的提高了产物的收率和纯度，提高了产品质量，降低了生产成本，同时生产过程更加环保。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下文将结合说明书和较佳的实施例对本文发明做更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体实施例。

除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。

除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。

实施例1

(一)制备中间体NCD1

在洁净干燥配制罐中加入48.0kg氯缩酮，18.0kg的1，2－二溴乙烷并搅拌均匀备用①；氯缩酮四氢呋喃溶液配制：再在配制罐中投入300.0kg四氢呋喃、360.0kg氯缩酮混合均匀备用②。

打开格氏试剂制备反应釜人孔盖加入51.0kg镁屑，盖上人孔盖。将格氏试剂制备釜抽真空至≤-0.085Mpa投入350.0kg无水乙醚，投毕充氮气至真空压力表为常压，停止通氮气。启动搅拌，控制内温26±2℃。加入9.0kg的1,2二溴乙烷，加完关闭。搅拌至自发回流(内温度升至30±3℃)，回流保温反应70±10分钟。

回流保温结束，在回流状态下，于25～30分钟滴加备用①(控制体系不出现异常发泡)。滴加毕最终回流温度为34±3℃，保温搅拌1～2小时。保温结束，于回流状态、5～6小时滴加备用②，滴加毕回流保温3～3.5小时。投入450.0kg四氢呋喃，升温至回流3～3.5小时。回流结束，开夹套冷却水降温(通氮气以保持体系不为负压)至20～25℃得到NCD1溶液备用。

往洁净的格氏釜中投入720.0kg四氢呋喃，投毕加入330.0kg的AD，盖上人孔盖启动搅拌。打开进出夹套的排水阀确认排尽水，内盘管通液氮降温至－30±2℃(通氮气保持釜内不为负压)。于内温为－30±2℃，3～4小时将格氏试剂转移至格氏釜，转移毕于－30±2℃保温反应3～3.5小时，取样TLC检测至原料点消失。反应毕控制水析釜内温0～5℃将格氏反应液转移至水析釜中，于0～5℃保温搅拌30～35分钟。控温0～10℃滴加冰醋酸水溶液(用冰醋酸代替原来的氯化铵水溶液，有利于废水处理，因为氯化铵含氮元素，导致废水中的COD特别大，处理起来特别麻烦)，加完搅拌10～20分钟。反应体系静置30分钟，分层，上层有机层，即为NCD1四氢呋喃溶液，无须任何处理纯化，直接进行下一步反应。

(二)制备中间体NCD2

将上一步的NCD1的四氢呋喃溶液直接降温至0℃以下，控温T＝0-5℃，滴加733.5kg的10％次氯酸钠溶液，滴毕，体系反应4h后，取样跟踪检测，TLC跟踪反应至原料点消失。

反应完全后，缓慢滴加的氢氧化钠溶液，控温T＝0-5℃，加完后测定体系pH＝7-8。抽入亚硫酸钠溶液进行猝灭反应，并中和过量的次氯酸钠，加完后体系搅拌0.5h，测定体系pH＝7-9。

静置0.5h后，分液，水相用417kg乙腈萃取1次，搅拌0.5h，静置0.5h，合并有机相，水相测定体系pH＝7-9。有机相用525kg食盐水洗涤1次，搅拌0.5h，静置0.5h，水相测定体系pH＝7-8。分层，上层有机层，即为NCD2四氢呋喃溶液，无须任何处理纯化，直接进行下一步反应。

(三)制备关键中间体NCD3

在上一步的NCD2的四氢呋喃溶液中，直接加入158.4Kg的40％氢氧化钾，调节pH≥11，升温至60-65℃反应2-2.5小时，体系反应1.5h后。TLC跟踪反应至原料点消失。

反应完全后，控温T≤50℃，P≤-0.06MPa，将体系浓缩至无明显溶剂流出。降温至20-30℃，加水水析，搅拌1-2h，离心，水析至中性，将离心固体转入热风循环烘房中烘料，滤饼送至烘房于40-50℃烘干14～20小时，得到甲基双烯双酮关键中间体NCD3，总质量收率145％，纯度98.2％。

实施例2

制备中间体NCD1的步骤中使用的有机溶剂换成丙酮，其它加料步骤、加料重量、反应条件都同实施例1，得到甲基双烯双酮关键中间体NCD3，总质量收率142％，纯度为98.1％。

对比例1

加入反应原料的量等比例缩小1000倍,其他制备中间体NCD1的步骤同实施例1，得到中间体NCD1的反应溶液；

制备中间体NCD2的步骤：

将上一步的NCD1的四氢呋喃溶液直接降温至0℃以下，加入720ml吡啶，搅拌降温至-40℃左右，体系控温于-35～-25℃，通入氯气约132g，通完保温反应2小时，TLC检测反应完。将反应体系中加3300ml水，330g亚硫酸钠，297g碳酸钠组成的水溶液，静置分层，得到NCD2溶液。

加入反应原料的量等比例缩小1000倍,其他制备关键中间体NCD3的步骤同实施例1，得到甲基双烯双酮关键中间体NCD3，总质量收率120％，纯度为97.5％。

对比例2

加入反应原料的量等比例缩小1000倍,其他对比例2和实施例1的区别在于，滴加733.5g的10％次氯酸钠溶液后，还加入有吡啶720ml，其他和实施例1相同。

总质量收率135％，纯度为97.3％。

所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本公开的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。

本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法，其特征在于，包括以下三个步骤：

Step1：AD分散在有机溶剂中，有机溶剂为四氢呋喃、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺，与格氏试剂发生格氏反应，得到中间体NCD1溶液；

Step2：往中间体NCD1溶液中滴加氧化试剂，氧化试剂为次氯酸盐，发生氧化反应，调节pH至7-9，静置，洗涤，分离得到有机相，为中间体NCD2溶液；

Step3：NCD2溶液中加入碱溶液，发生关环反应，分离，得到甲基双烯双酮关键中间体NCD3；

所述Step1中的有机溶剂为四氢呋喃；所述Step2中的氧化试剂为次氯酸钠；

所述Step2的调节pH值的物质为碱；所述Step2的反应温度为0-5℃；

所述静置，洗涤，分离的步骤为，将调节pH值后的物质静置，得到水相和有机相，水相进行萃取，静置，合并有机相，洗涤，静置，分离有机相，得到中间体NCD2溶液；

所述洗涤的物质为氯化钠溶液；所述Step2中，中间体NCD1和氧化试剂的摩尔比为1:1.1～1:3.0；

所述Step3反应温度为60-65℃；所述Step3反应的pH值为不小于11；

反应路线如下所示：

2.如权利要求1所述的合成甲基双烯双酮关键中间体的方法，其特征是，所述中间体NCD1和氧化试剂的摩尔比为1:1.5。