ITUB20155260A1 - PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 17?-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one - Google Patents

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Description

DESCRIZIONE dell’invenzione industriale dal titolo:
“PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 17p-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one
*;;CAMPO DELL’INVENZIONE ;La presente invenzione si riferisce al settore dei processi per la sintesi di principi attivi per uso farmaceutico, ed in particolare ad un processo per la preparazione su scala industriale di 17p-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one, intermedio utile per la sintesi di retroprogesteroni. ;STATO DELL’ARTE ;I retroprogesteroni sono una classe di steroidi dotati di attività ormonale che trovano impiego nella cura e nel trattamento di disfunzioni dell’apparato genitale femminile e della gravidanza. ;II composto capostipite della famiglia è retroprogesterone, composto avente la struttura steroidea a 4 anelli del tipo indicato nella figura seguente: ;;= ;;Retroprogesterone ;in cui l’orientamento spaziale degli atomi di idrogeno nelle posizioni 8 e 9 è beta mentre quella del metile in posizione 10 è alfa; questa struttura differisce da quella del progesterone, avente la configurazione detta “naturale” della figura seguente, per l'orientamento opposto dell’atomo di idrogeno in posizione 9 (alfa) e del metile in posizione 10 (beta). ;;Progesterone ;Retroprogesteroni utili in campo terapeutico sono per esempio dydrogesterone e il trengestone, aventi le formule di struttura seguenti: ;;■=o ;;Trengestone Dydrogesterone ;li dydrogesterone si è dimostrato efficace nel trattamento di varie condizioni associate ad una carenza di progesterone, tra cui infertilità dovuta a insufficienza luteale, aborti spontanei (minacciati o ricorrenti), disordini mestruali, sindrome premestruale ed endometriosi, mentre il trengestone è stato impiegato per il trattamento di problemi legati al ciclo mestruale. ;Un intermedio utile nella sintesi di retroprogesteroni è il composto di formula (1) sotto riportata, il cui nome chimico è 17p-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one: ;;descritto in J. Org. Chem, 32, 3008 (1967); l'impiego del composto come precursore di sintesi di retroprogesteroni è riportato in J. Org. Chem, 33 (9), 1968. ;Il composto (1) è sintetizzabile secondo le ricette riportate in J. Org. Chem, 32, 3008 (1967) partendo dall'intermedio biciclico (2) con una serie di reazioni chimiche che portano alla miscela racemica del composto (1): ;;Racemo (1) ;Tale miscela racemica non è impiegabile tal quale per la preparazione di retroprogesteroni in quanto miscela dei due antipodi ottici. ;Nell’articolo citato, gli autori riportano anche che il composto (1) era stato precedentemente ottenuto in forma "otticamente attiva” per degradazione chimica di acetato di testosterone. Questo metodo ha valore esclusivamente scientifico, in quanto ha permesso per la prima volta l'ottenimento del prodotto otticamente puro, ma non è applicabile ad una produzione industriale di steroidi: si dovrebbe infatti sintetizzare l’acetato di testosterone (scheletro a 4 anelli) e degradare il primo anello (scheletro a 3 anelli) per poi ricostruirlo di nuovo. ;La preparazione del composto di formula (1) in forma otticamente attiva è descritta in Tetrahedron voi 24, pp 2039-2046, 1968; secondo la modalità descritta, partendo dall’intermedio (3) racemo e risolvendo gli antipodi ottici nel corso della sintesi con sali di brucina, si ottiene il composto (1) in forma otticamente pura: ;;Racemo (3) Risolto (1 ) ;Questa sintesi, anche se applicabile per la preparazione di retroprogesteroni, ha l’inconveniente di partire da un reattivo racemo; la risoluzione di un racemo, anche nel caso ideale di resa quantitativa di separazione, porta ad una resa massima del 50%. ;In J MED CHEM 1985, 28, 1796-1803, schema (I), vengono preparati composti di struttura generale (5) allo scopo di studiarli e verificarne la potenziale attività farmacologica. Secondo gli insegnamenti dell’articolo, questi composti possono essere preparati a partire dal precursore (4): ;;A loro volta, i composti di formula generale (4) possono essere preparati, come descritto in US 3413314, per sintesi totale secondo lo schema: ;Anche questa via di sintesi ha però il problema che uno dei passaggi (US 3413314, colonna 2, passaggio d) consiste nella separazione degli antipodi ottici tramite salificazione con ammina chirale, con conseguente perdita di almeno metà del materiale di partenza. ;Scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione una via di sintesi migliorata per la preparazione di 17p-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one, in particolare più semplice rispetto ai processi della tecnica nota ed applicabile industrialmente. ;SOMMARIO DELL’INVENZIONE ;Questo ed altri scopi vengono raggiunti con la presente invenzione, che in un suo primo aspetto riguarda un processo per la sintesi di 17p-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one, composto (1), comprendente i seguenti passaggi: ;a) reazione del composto (4afì,6aS,9aS,9bS)-decaidro-6a-metil-ciclopenta[/|[1] benzopiran-3,7-dione, composto (II), con bromuro o cloruro di etilmagnesio a dare la miscela di isomeri (4S,5R,7aS)-5-idrossi-7a-metil-4-(3-ossopentil)ottaidro-1 H-inden-1 -one e (4S,5S,7aS)-5-idrossi-7a-metil-4-(3-ossopentil)ottaidro-1H-inden-1-one, miscela intermedia (III): ;;b) ossidazione della miscela intermedia (III) a dare (4$,7aS)-7a-metil-4-(3-ossopentil)esaidro-1H-inden-1,5(4H)-dioneJintermedio (IV): ;(iti) m ;c) ciclizzazione dell' intermedio (IV) a dare des-A-androst-9,10-en-5,17-dione, intermedio (V): ;;d) riduzione dell'intermedio (V) a 17p-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one (1): ;;Un ulteriore oggetto della presente invenzione è la miscela intermedia (III), prodotto della reazione del passaggio a) del processo. ;BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE ;- la Fig. 1 mostra lo spettro<1>H-NMR della miscela intermedia (III); ;- la Fig. 2 mostra il diffrattogramma XRD del composto (1) ottenuto secondo l’invenzione. ;DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE ;Nella presente descrizione e nelle rivendicazioni, in caso di discordanza tra il nome di un composto e la formula di struttura riportata per lo stesso, deve essere considerata corretta quest’ultima. ;Il materiale di partenza del processo dell’invenzione è il composto (II), (4afl, 6a$,9aS,9bS)-decaidro-6a-metil-ciclopenta[/][1]benzopiran-3,7-dione, noto anche come sitolattone nome che verrà adottato nel resto della descrizione; di seguito si riporta la struttura del composto, completa di tutte le indicazioni ste reoc hi mi eh e rilevanti: ;;Il sitolattone è un prodotto di disponibilità commerciale ottenuto per degradazione microbiologica di fitosteroli che sono prodotti di scarto della lavorazione della soia. ;La reazione del passaggio a) viene condotta in un solvente scelto tra etere etilico, etere isopropilico, tetraidrofurano o metiltetraidrofurano, puri o in miscela tra loro, operando in atmosfera inerte ad una temperatura compresa tra -50 °C e 0 °C. Preferibilmente si opera in tetraidrofurano ad una temperatura compresa tra -45 °C e -20 °C, sotto lieve flusso di azoto. ;Il sitolattone viene fatto reagire con un reattivo organometallico (reattivo di Grignard) in cui la parte organica è il radicale etile, scelto tra cloruro e bromuro di etilmagnesio in soluzione. Preferibilmente si impiega bromuro di etilmagnesio in tetraidrofurano, aggiungendo questa soluzione a porzioni alla miscela di reazione. ;La quantità di reattivo da aggiungere ed il tempo di reazione sono definiti dai controlli di reazione che ne mostrano il grado di avanzamento, per esempio controlli TLC o HPLC; la miscela intermedia (III) è idonea alla reazione successiva quando il residuo di sitolattone è ≤ 5% della quantità iniziale. Il rapporto molare tra il reattivo organometallico e il sitolattone è compreso tra 1 e 2, preferibilmente tra 1 ,05 e 1 ,25 Il tempo di reazione tra il reattivo organometallico e il sitolattone è generalmente compreso tra 30 minuti e 2 ore, preferibilmente tra 40 e 90 minuti. ;La miscela intermedia (III) è formata dai due isomeri (4S,5R,7aS)-5-idrossi-7ametil-4-(3-ossopentil)ottaidro-1 H-inden-1 -one e (4S,5S,7aS)-5-idrossi-7a-metil-4-(3-ossopentil)ottaidro-1H-inden-1-one, recanti il gruppo OH in posizione 5 della molecola nelle due orientazioni possibili, come mostrato di seguito: ;(4S,5R,7aS)-5-idrossi-7a-metil-4-(3- {4S,5S,7aS)-5-idiOssi-7a-metil-4-{3-ossopentil)ottaidro-1 H-inden-1 -one ossopentil)ottaidro-1H-inden-1-one ;Questa miscela è utilizzabile tal quale senza necessità di separazione dei due componenti. ;Sorprendentemente, nelle condizioni di reazione, il carbonile in posizione 7 del sitolattone reagisce solo in quantità trascurabile con il reattivo organometallico, rendendo non necessaria una protezione dello stesso. ;La reazione del passaggio b) viene condotta in un solvente scelto tra etere etilico, etere isopropilico, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, acetone, metilisobutilchetone, toluene, eptano puro o miscela di isomeri, cicloesano, dimetilacetammide, dimetilformammide, cloroformio, cloruro di metilene, d i m et ilsolf ossido e acqua, puri o in miscela tra loro. ;Come ossidanti si possono impiegare acido tricloroisocianurico (TCCA) in presenza di una base organica come piridina o trietilammina; composti di cromo (VI) in presenza di basi come piridina, 3,5-dimetilpirazolo o trietilammina, o di acidi come acido solforico, acido perclorico, acido acetico o acido cloridrico; 2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale, detto comunemente TEMPO, o un suo derivato come 4-idrossi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale, 4-metossi-2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale e 4-(benzoilossi)-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale in presenza di una soluzione acquosa basica e di un co-ossidante come ossigeno o ipoclorito di sodio o di calcio; ipocloriti come ossidanti principali come ipoclorito di sodio, di calcio o di tetrabutilammonio; ossigeno gassoso o miscele azoto-ossigeno in presenza di sali di rame (I) come CuCI; potassio perossimonosolfato KHSOs, commercializzato con il nome Oxone<®>(marchio registrato da E.l. du Pont de Nemours and Company); cloro gassoso sciolto in un solvente alogenato come cloroformio o tetracloruro di carbonio; isopropilato di alluminio in presenza di un composto carbonilico come cicloesanone, benzaldeide, benzofenone o acetone; dimetilsolfossido e un attivatore come ossalilcloruro, anidride benzoica, anidride trifluoroacetica, P2O5, il complesso piridina-S03 in presenza di una base come trietilammina 0 diisopropiletilammina; composti di iodio ipervalente come acido iodobenzoico, noto anche con la sigla IBX, periodinano Dess-Martin, noto anche con la sigla DMP, 0 IBX stabilizzato con acido benzoico e isoftalico, noto anche con la sigla SIBX. ;Preferibilmente si opera impiegando come ossidante acido tricloroisocianurico (TCCA) in acetone ad una temperatura compresa tra 5 e 40 °C in presenza di acqua e piridina. ;L’ossidante è aggiunto a porzioni sulla soluzione di reazione; la quantità di reattivo ed il tempo di reazione sono definiti dai controlli di reazione che ne mostrano il grado di avanzamento. La qualità di intermedio (IV) è idonea alla reazione successiva quando il residuo di miscela intermedia (III) non reagita è ≤ 5% della quantità iniziale. ;Nel caso preferito di impiego di TCCA, le moli necessarie di questo reattivo rispetto alle moli di intermedio (III) da ossidare sono comprese tra 0,5 e 5, preferibilmente tra 0,5 e 1,5; il tempo di reazione, terminata l'aggiunta del TCCA, è compreso tra 30 minuti e 3 h, preferibilmente tra 45 minuti e 1 ,5 h. ;La reazione di ciclizzazione del passaggio c) può essere condotta sia sull'intermedio (IV) ottenibile direttamente dalla reazione precedente, sia sul prodotto isolato. ;La reazione viene condotta in un solvente scelto tra etere etilico, etere isopropilico, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, toluene, cicloesano, n-eptano, eptano miscela di isomeri, metanolo, etanolo, isopropanolo, acido acetico, acetonitrile, metilene cloruro, acqua, puri 0 in miscela tra loro, operando in presenza di catalizzatori basici come NaOCH3, KOCH3, KOH, NaOH, Na2C03, K2CO3 0 NaNH2, oppure catalizzatori acidi come HCIO4, H2SO4 0 HCI. ;La temperatura di reazione è compresa tra 0 e 40 °C, preferibilmente tra 10 e 30 °C. ;La reazione viene preferibilmente condotta impiegando KOH come catalizzatore in soluzione alcolica 0 idroalcolica, preferibilmente di metanolo ed acqua. Preferibilmente si opera direttamente sulla soluzione organica dell'intermedio (IV) ottenuta nel passaggio precedente, senza isolamento. ;La reazione di ciclizzazione richiede un tempo compreso tra 1 e 4 h, preferibilmente tra 1 ,5 e 3 h. ;La qualità di intermedio (V) è idonea alla reazione successiva quando il residuo di intermedio (IV) non reagito è ≤ 5% della quantità iniziale. ;La riduzione del passaggio d) viene realizzata impiegando idruri metallici di sodio, litio o potassio come, ad esempio, sodio boroidruro, potassio boroidruro, o litio alluminio idruro; preferito è il sodio boroidruro. ;La temperatura di reazione è compresa tra -10 e 40 °C, preferibilmente tra 10 e 20 °C. ;La reazione viene condotta in un solvente scelto tra gli alcoli, in particolare metanolo, etanolo, isopropanolo o cicloesanolo; oppure, alcoli in miscela con solventi come etere etilico, etere isopropilico, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, cloruro di metilene, toluene, cicloesano, n-eptano, eptano miscela di isomeri, dimetilformammide o dimetilacetammide. Il solvente preferito è il metanolo. ;L’idruro è aggiunto a porzioni sulla soluzione di reazione; la quantità di reattivo ed il tempo di reazione sono definiti dai controlli di reazione che ne mostrano il grado di avanzamento. ;Le moli di sodio boroidruro impiegate rispetto alle moli di intermedio (IV) sono comprese tra 0,3 e 1,5, preferibilmente tra 0,35 e 0,9; il tempo di reazione è compreso tra 1 e 5 h, preferibilmente tra 2 e 3,5 h. ;La qualità di composto (1) è da considerarsi accettabile quando il residuo di intermedio (V) non reagito è ≤ 5% della quantità iniziale. ;L’invenzione verrà ulteriormente illustrata dai seguenti esempi, riportati a scopo illustrativo ma non limitativo della stessa. ;I reattivi impiegati negli esempi sono di comune disponibilità commerciale e vengono impiegati senza necessità di purificazioni per aumentarne la purezza. ;METODI E CONDIZIONI SPERIMENTALI NMR: ;Spettrometro NMR JEOL 400 YH (400 MHz); ;Tubi NMR Aldrich<®>ColorSpec<®>; ;Software JEOL Delta v5.1.1 ; ;Spettri registrati in cloroformio deuterato Sigma-Aldrich: Cloroformio-d, D 99,8% atomico, contenente 0,1% (v/v) tetrametilsilano (TMS) come standard interno; e Cloroformio-d, "100%”, D 99,96% atomico, contenente 0,03% (v/v) TMS. ;MS ;Sistema HPLC-massa AB Soiex API 2000 LC/MS/MS; ;Campioni iniettati direttamente e ionizzati chimicamente (CI) con acido formico. ;DSC ;Strumento Perkin Elmer mod. Diamond; ;Capsule Perkin Elmer Standard alluminio e coperchi, cod. 02190041; ;Velocità di scansione: 10°C/min; ;Intervallo di temperatura: da 20 °C a 200 °C. ;IR ;Spettrometro Thermo Scientific Nicolet 6700; ;Spettri FT-IR registrati in KBr (solidi) e in smart-iTR-riflettanza diffusa (ATR); ;Potassio Bromuro Sigma-Aldrich Cod. 221864 (per analisi IR). ;HPLC ;Sistema cromatografico Agilent modello 1200 ;Detector UV MODELLO 1260 DAD VL e rivelatore laser 1290 Infinity ELSD TLC MERCK: TLC gel di silice 60 F254 Aluminium sheets 20 x 20 cm, cod. 1.0554.0001. ;HPTLC MERCK: HPTLC gel di silice 60 F254 con zona di concentrazione 10 x 2,5 cm, cod. ;1.13727.0001. ;TLC-RP ;MERCK: TLC gel di silice 60 RP-18 F254S, cod. 1.15685.0001. ;Rivelatori TLC ;Soluzione acida di cerio fosfomolibdato; ;Preparazione: 25 g di acido fosfomolibdico idrato (Aldrich P7390), 10 g cerio (IV) solfato idrato (Aldrich 31606) e 600 mL di acqua vengono agitati a dissoluzione con 60 mL di acido solforico 95-98% (Aldrich 258105); si porta a volume finale di 1000 mL con acqua; la lastrina viene impregnata di soluzione quindi scaldata fino a colorazione blu. ;Lampada UV a 254 e 366 nm. ;XRD ;Bruker D2Phaser; ;Sorgente raggi X tubo di rame con λ = 1 ,54184 [À] alimentato a 30 kV e 10 mA; Velocità di scansione 0,02° 20/secondo ;Intervallo di scansione da 5° a 35° 2Θ; ;Tempo di analisi 1478 step in 1704 secondi; ;Rotazione 10<0>[17min]; ;Detector SSD160 (1D mode) con apertura del rivelatore PSD (Position Sensitive Detector) di 4,6°. ;Negli esempi si adottano le seguenti abbreviazioni: ;EtMgBr: bromuro di etilmagnesio; ;MTBE: metil-t-butil etere; ;TCCA: acido tricloroisocianurico; ;THF: tetraidrofurano; ;Re fattore di ritardo in cromatografia su strato sottile. ;ESEMPIO 1 ;Questo esempio è relativo al passaggio a) del processo dell’invenzione. ;300 g di sitolattone vengono posti in agitazione con 3,6 L di THF in atmosfera inerte. ;Si raffredda la soluzione ad una temperatura compresa tra -40 e -30 °C (il sitolattone riprecipita in parte) mantenendo l’agitazione. ;Si aggiungono in 90 minuti e sotto agitazione 1,35 L di EtMgBr in THF (soluzione 1 M) mantenendo la temperatura di reazione compresa tra -40 < T < -30 °C (esotermia durante l’aggiunta). ;Terminata l'aggiunta si continua l’agitazione per 20 minuti mantenendo la temperatura di reazione compresa tra -40 < T < -30 °C. ;Si controlla il grado di avanzamento in HPTLC (eluente isopropile acetato 100%) rilevando ancora circa il 20% di sitolattone e la formazione di una macchia a Rt superiore rispetto a quella del sitolattone e alcune macchie di intensità appena rilevabile. ;Si aggiungono ulteriori 300 mL di EtMgBr in THF (soluzione 1 M) mantenendo la temperatura di reazione compresa tra -40 < T < -30 °C. ;Terminata l'aggiunta si continua l’agitazione per 20 minuti mantenendo la temperatura di reazione compresa tra -40 < T < -30 °C. ;Si controlla il grado di avanzamento in HPTLC (eluente isopropile acetato 100%) rilevando una quantità di sitolattone residuo inferiore al 5% rispetto alla quantità iniziale, l’aumento di intensità della macchia a Rf superiore e il permanere di alcune macchie di intensità appena rilevabile. ;La soluzione di reazione viene versata lentamente e sotto agitazione su 3,4 L di soluzione acquosa al 4% di ammonio cloruro preraffreddata a 0 < T < 5 °C. Si separano le fasi. ;La fase acquosa è prima estratta con MTBE (3 x 1,5 L), quindi le fasi organiche riunite vengono lavate con 1,5 L di soluzione acquosa di NaCI ed anidrificate con solfato di sodio. Si filtra il tutto lavando il filtro con 1 L di MTBE e si concentra a secco a P ridotta ottenendo 350,7 g di residuo giallo utilizzabile tal quale per il passaggio successivo. ;1 g del residuo viene purificato a scopo analitico tramite cromatografia flash su gel di silice, eluendo con la miscela isopropile acetato- eptano isomeri 1:1, e seccato a pressione ridotta fino a peso costante (solido bassofondente incolore). ;NMR(CDCh): il campione si conferma essere una miscela 54:46 dei due isomeri all’ossidrile della miscela (III) (singoletto allargato a 4,166 ppm e singoletto allargato a 3,736 ppm). ;Lo spettro completo<1>H-NMR è riportato in Figura 1. ;Spettro di massa (CI): [M<+>+1] = 253; [M<+>+1] - H20 = 235; [M<+>+1] - 2H20 = 217; ;[M<+>+1] - 3H20 = 199. ;FT-IR(ATR): 1735 cm<1>e 1702 cm<1>. ;ESEMPIO 2 ;Questo esempio è relativo ai passaggi b) e c) del processo dell’invenzione. 63,42 g di miscela intermedia (III), ottenuta come descritto nell’esempio precedente, vengono disciolti agitando in 286 mL di acetone in atmosfera inerte. ;Si aggiungono 120 mL di piridina e 2,95 mL di acqua. Si regola la temperatura a 20 °C. ;In un altro contenitore si prepara una soluzione con 29,24 g di TCCA con 95,3 mL di acetone e la si gocciola lentamente sulla soluzione di miscela intermedia (III) mantenendo la temperatura < 25 °C. ;Dopo la fine dell’aggiunta si agita per 1 h (formazione di un solido già dal gocciolamento) e lieve esotermia; si mantiene la temperatura ≤ 25 °C. ;Si controlla il grado di avanzamento in HPTLC (eluente MTBE/eptano 8:2) rilevando la scomparsa totale della partenza, la formazione di una macchia principale a Rf inferiore rispetto alla miscela (III) di partenza e alcune macchie di intensità appena rilevabile. ;Si raffredda la miscela a T = 0 °C e si filtra lavando il solido sul filtro con 60 mL di acetone. Si mantiene la soluzione a 0 °C per 1 h, si rifiltra il solido che precipita rilavandolo con 60 mL di acetone. ;La fase organica è gocciolata, mantenendo la T < 20 °C, su una soluzione acquosa preparata con 97,3 g di Na2C03, 117 g di Na2S03 e 672 mL di acqua. ;Si filtra la sospensione ottenuta lavando il solido sul filtro con 100 mL di acetone osservando la presenza di due fasi. ;Si separano le fasi, la fase organica viene concentrata a piccolo volume ed accantonata. ;La fase acquosa viene estratta con 482 mL di toluene che poi si aggiunge alla fase organica accantonata in precedenza (soluzione organica C). ;In un altro contenitore si prepara una soluzione con 103,5 g di KOH, 92 mL di acqua e 434 mL di metanolo e la si gocciola lentamente sulla soluzione organica C ottenuta in precedenza. Si agita mantenendo T < 25 °C per 1 h e 40 minuti. ;Si controlla il grado di avanzamento in TLC-RP (eluente acetone/acqua 7:3) rilevando la scomparsa totale dell'intermedio (IV) e la formazione di una macchia UV visibile (prodotto principale) e alcune macchie di intensità appena rilevabile. ;Si separano le fasi e la fase acquosa viene estratta con 380 mL di toluene. ;Si riuniscono le fasi organiche che vengono prima lavate con 160 mL di soluzione acquosa al 10% di NaCI quindi concentrate a pressione ridotta ottenendo 51 ,34 g di olio che, nel tempo, cristallizza spontaneamente a temperatura ambiente. ;Il residuo viene ripreso con una miscela di 100 mL di eptano e 5 mL di MTBE, agitato per 30 minuti quindi riconcentrato a secco a P ridotta. ;Il residuo solido viene, di nuovo, ripreso con una miscela di 100 mL di eptano e 5 mL di MTBE e agitato per 30 minuti a temperatura ambiente. ;Si filtra il solido su Buchner lavandolo sul filtro con un 20 mL di miscela Eptano/MTBE 4:1 preraffreddata a 0 °C. Si secca il prodotto a 40 ΐ e P ridotta ottenendo 39,4 g di solido giallo (intermedio V). ;Dalle acque madri, dopo eliminazione del solvente, si ottengono 3,28 g di olio arancione che, controllato in TLC, evidenzia la presenta di prodotto più altre macchie. ;Analisi: ;<1>H-NMR(CDCb): 1,03 ppm, singoletto, 3H; 1,41-1,54 ppm, multipletto, 2H; 1,54-1,74 ppm, multipletto, 2H; 1,80-1,82 ppm, 3H, tripletto, J = 1,83 Hz; 1,92-1,97 ppm, doppietto di doppietti, 1H; 2,01-2,1 ppm, multipletto, 1H; 2,1 -2,4 ppm, multipletto, 4H; 2, 4-2, 6 ppm, multipletto, 3H; 2,86-2,91 ppm, 1 H, doppietto di doppietto. ;<13>C-NMR(CDCb): 219,6 ppm, 198,65 ppm; 156,92 ppm; 130,89 ppm; 50,56 ppm; 47,08 ppm; 38,32 ppm; 36,89 ppm; 35,85 ppm; 30,61 ppm; 26,43 ppm; 21,98 ppm; 12,99 ppm; 11,21 ppm. ;Spettro di massa (CI): [M<+>+1] = 233. ;FT-IR(KBr): 1735 crrr<1>; 1652 cm<1>; 1604 orrr<1>. ;Lo spettro DRX evidenzia la presenza sia di una fase oristallina (picchi principali a valori 11,178°, 11,435°, 14,501 °, 16,332°, 18,671 °, 19,579°, 21,553°, 28,738° di angolo 2Θ) che di prodotto amorfo. ;DSC: inizio transizione a 121 °C e picco a 124 °C. ;ESEMPIO 3 ;Questo esempio è relativo al passaggio b) del processo dell'invenzione. ;Si ripete la procedura dell’esempio precedente fino all’ottenimento della soluzione organica C, che in questo caso viene evaporata (residuo liquido). ;Un campione viene purificato, a scopo analitico, tramite cromatografia flash su gel di silice, eluendo con la miscela isopropile acetato- eptano isomeri 1:1, e seccato a pressione ridotta fino a peso costante (si ottiene un olio giallo, intermedio IV). ;<1>H-NMR(CDCb): 1,04-1,08 ppm, 3H, doppietto di tripletto, J = 7,8 Hz; 1,17 ppm, 3H, singoletto; 1,6-1,86 ppm, 5H, multipletto; 1,96-2,12 ppm, 2H, multipletto; 2,18-2,28 ppm, 1 H, multipletto; 2,38-2,72 ppm, 8H, multipletto. ;<13>C-NMR(CDCb): 218,1 ppm, 211,54 ppm; 211,102 ppm; 49,59 ppm; 49,14 ppm; 47.59 ppm; 39,84 ppm; 37,54 ppm; 36,19 ppm; 35,99 ppm; 30,51 ppm; 22,36 ppm; 20,28 ppm; 13,62 ppm; 7,89 ppm. ;Spettro di massa (CI): [M<+>+1] = 251. ;FT-IR (ATR): 1730 cm<1>;ESEMPIO 4 ;Questo esempio è relativo al passaggio b) del processo dell’invenzione. ;500 mg di intermedio (III) vengono sciolti a 20 °C in 38 mL di acetone. ;Sotto agitazione si aggiunge, in 50’ e mantenendo la temperatura di reazione tra 15 e 25 °C, 1 mL di reattivo di Jones. ;Il reattivo di Jones è preparato precedentemente sciogliendo 27 g di anidride cromica (Cr<vl>03) in 100 mL di acqua a cui sono aggiunti 23 mL di acido solforico al 98%. ;Dopo la fine dell'aggiunta si agita per 10’ quindi si verifica con TLC il completamento della reazione (eluente MTBE/n-eptano 8:2). ;Si aggiungono alla miscela di reazione 20 mL di MTBE e 40 mL di soluzione acquosa al 5% di NaHC03. ;Si filtra il solido lavandolo con 10 mL di MTBE. ;Si separano le fasi lavando la fase organica con 20 mL di soluzione acquosa al 5% di NaHCOse con 20 mL di soluzione acquosa satura di NaCI. ;Si concentra la fase organica a P ridotta ottenendo 370 mg di intermedio (IV). ;ESEMPIO 5 ;Questo esempio è relativo al passaggio b) del processo dell'invenzione. ;100 mg di intermedio (III) vengono sciolti a 20 °C in 5 mL di diclorometano. Sotto agitazione si aggiungono a porzioni nell’arco di 2 h e 30’ 205 mg di periodinano Dess-Martin mantenendo la temperatura di reazione tra 15 e 25 °C. ;Si verifica la fine della reazione (residuo di intermedio (III) inferiore al 5% della quantità iniziale) con TLC (eluente MTBE/n-eptano 8:2). ;Si filtra la sospensione di reazione lavando il solido con 5 mL di diclorometano. ;Si concentra la fase organica a P ridotta e si cromatografa su gel di silice (eluente MTBE/n-eptano 8:2) ottenendo, dopo eliminazione del solvente, 60 mg di intermedio (IV). ;ESEMPIO 6 ;Questo esempio è relativo al passaggio d) del processo dell’invenzione. ;5 g di intermedio (V), ottenuto come descritto nell’esempio 2, vengono disciolti agitando in 50 mL di metanolo a temperatura ambiente. ;Si raffredda la soluzione a T < 15 °C e, senza mai superare tale temperatura, si aggiungono agitando 204 mg di NaBhU in 4 porzioni nell’arco di 20 minuti. ;Si agita per 30 minuti a 10 < T < 15 °C quindi si controlla il grado di avanzamento in HPTLC (eluente eptano/isopropile acetato 1 :1) rilevando la formazione di una macchia principale a Rf inferiore rispetto all’intermedio (V), la presenza di intermedio (V) e alcune macchie di intensità appena rilevabile. ;Si continua l’agitazione della reazione sempre a 10 < T < 15 °C aggiungendo ad intervalli di 30 minuti rispettivamente 50, 20 e 10 mg di NaBhU. ;Il grado di avanzamento della reazione è controllato dopo ogni aggiunta per HPTLC come descritto sopra. La reazione, controllata dopo 30’ dall’ultima aggiunta, si considera terminata. ;Si raffredda a O < T < 5 °C e, sempre agitando, si aggiungono 100 mL di acqua. Si agita a 0 < T < 5 °C per 1 h e si filtra su Buchner il solido precipitato. ;Dopo essicamento a P ridotta a peso costante si ottengono 4,2 g di composto (1) come solido giallo, contenente una quantità di intermedio (V) non reagito inferiore al 5%. ;ESEMPIO 7 ;Questo esempio è relativo al passaggio d) del processo dell’invenzione. ;294 g di intermedio (V), ottenuto come descritto nell’esempio 2, vengono sospesi in 2,5 L di metanolo ed agitati per 30’ a temperatura ambiente (dissoluzione incompleta). ;Si raffredda la soluzione a T < 15 °C e, senza mai superare tale temperatura, si aggiungono complessivamente 18 g di NaBhU in 10 porzioni nell’arco di 160 minuti controllando l’avanzamento della reazione in HPTLC (eluente eptano/isopropile acetato 1:1). ;Terminata la reazione si raffredda a 0 < T < 5 °C e, sempre agitando, si aggiungono 5 L di acqua. ;Si agita a 0 < T < 5 °C per 1 h, si filtra su Buchner il solido precipitato lavandolo con acqua (600 mL). ;Dopo essicamento a 45 °C e P ridotta a peso costante si ottengono 241 g di composto (1) (solido giallo) contenente una quantità di intermedio (V) non reagito inferiore al 5%. ;Un campione del prodotto così ottenuto viene purificato a scopo analitico tramite cromatografia flash su gel di silice eluendo con la miscela eptano isomeriisopropile acetato 60:40. ;Il prodotto, recuperato dal solvente di eluizione per evaporazione del solvente, viene sospeso in MTBE a 0 < T < 5<q>C per 30 minuti. ;Dopo filtrazione ed essicamento (T = 45 °C, P < 1 atm) a peso costante si ottiene un solido bianco. ;<1>H-NMR(CDCb): 0,91 ppm, 3H, singoletto; 1,11-1,72 ppm, 7H, multipletto; 1,79-1,80 ppm, 3H, tripletto J = 1,6 Hz, J = 2 Hz; 1,9-2,05 ppm, 2H, multipletto; 2,08-2,2 ppm, 1H, multipletto; 2,2-2,37 ppm, 3H, multipletto; 2,45-2,54 ppm, 1H, doppietto di tripletto; 2,79-2,84 ppm, 1H, doppietto di doppietto; 3,68-3,72 ppm, 1H, tripletto, J = 8,8 Hz. ;<13>C-NMR(CDCI3): 199,16 ppm, 158,59 ppm; 130,10 ppm; 81,28 ppm; 50,48 ppm; 42,44 ppm; 39 ppm; 37,1 ppm; 35,7 ppm; 30,5 ppm; 27,04 ppm; 27 ppm; 23,5 ppm; 11,1 ppm; 10,3 ppm. ;Spettro di massa (CI): [M<+>+1] = 235. ;FT-IR(KBr): 3451 crrv<1>, 1647 crrv<1>,1604 crrv<1>;Lo spettro DRX evidenzia la presenza di una fase cristallina con picchi caratteristici a valori 11,482°, 16,958°, 17,899°, 18,483°, 19,401 °e 24,583° di angolo 2Θ). ;Il diffrattogramma completo è riportato in Figura 2. ;DSC: inizio transizione a 167,5 °C, picco a 169,5 °C. ;;[Q]<25>D= -37,5°(1% CH3CI). *

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la sintesi di 17p-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one, composto (1), comprendente i seguenti passaggi: a) reazione del composto (4afì,6aS,9aS,9bS)-decaidro-6a-metil-ciclopenta[fl [1]benzopiran-3,7-dione, composto (II), con bromuro o cloruro di etilmagnesio a dare la miscela di isomeri (4S,5R,7aS)-5-idrossi-7a-metil-4-(3-ossopentil)ottaidro-1 H-inden-1 -one e (4S,5S,7aS)-5-idrossi-7a-metil-4-(3-ossopentil)ottaidro-1H-inden-1-one, miscela intermedia (III): b) ossidazione della miscela intermedia (III) a dare (4S,7aS)-7a-metil-4-(3-ossopentil)esaidro-1 H-inden-1 ,5(4H)-dione, intermedio (IV): (III) (IV) c) ciclizzazione dell’intermedio (IV) a dare des-A-androst-9,10-en-5,17-dione, intermedio (V): d) riduzione dell'intermedio (V) a 17p-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one, composto (1): 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui il passaggio a) viene condotto in un solvente scelto tra etere etilico, etere isopropilico, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano o loro miscele, in atmosfera inerte e ad una temperatura compresa tra -50 °C e 0 °C. 3. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni 1 o 2, in cui nel passaggio a) il rapporto molare tra bromuro o cloruro di etilmagnesio e il composto (II) è compreso tra 1 e 2. 4. Processo secondo la rivendicazione 3, in cui detto rapporto è compreso tra 1 ,05 e 1 ,25. 5. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il passaggio b) viene condotto in un solvente scelto tra etere etilico, etere isopropilico, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, acetone, metilisobutilchetone, toluene, eptano puro o miscela di isomeri, cicloesano, dimetilacetammide, dimetilformammide, cloroformio, cloruro di metilene, dimetilsolfossido, acqua e loro miscele. 6. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui nel passaggio b) come ossidante si impiega: acido tricloroisocianurico (TCCA) in presenza di una base organica; composti di cromo (VI) in presenza di basi o acidi; 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-l-ossil radicale o un suo derivato in presenza di una soluzione acquosa basica e di un co-ossidante scelto tra ossigeno e ipoclorito di sodio o di calcio; ipoclorito di sodio, di calcio o di tetrabutilammonio; ossigeno gassoso o miscele azoto-ossigeno in presenza di sali di rame (I); potassio perossimonosolfato KHSOs; cloro gassoso disciolto in un solvente alogenato; isopropilato di alluminio in presenza di un composto carbonilico; dimetilsolfossido e un attivatore scelto tra ossalilcloruro, anidride benzoica, anidride trifluoroacetica, P2O5 e il complesso piridina-SOs in presenza di una base; un composto di iodio ipervalente scelto tra periodinano Dess-Martin e acido iodobenzoico eventualmente stabilizzato con acido benzoico e isoftalico. 7. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui il passaggio b) è realizzato impiegando tra 0,5 e 5 moli di acido tricloroisocianurico (TCCA) in acetone per mole di miscela intermedia (III) ad una temperatura compresa tra 5 e 40 °C. 8. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui il passaggio c) viene condotto in un solvente scelto tra etere etilico, etere isopropilico, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, toluene, cicloesano, n-eptano, eptano miscela di isomeri, metanolo, etanolo, isopropanolo, acido acetico, acetonitrile, metilene cloruro, acqua e loro miscele, in presenza di un catalizzatore basico 0 acido, ad una temperatura compresa tra 0 e 40 °C. 9. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui il passaggio d) viene realizzato con un idruro metallico ad una temperatura compresa tra -10 e 40 °C in un solvente scelto tra gli alcoli 0 una miscela di un alcol ed un secondo solvente scelto tra etere etilico, etere isopropilico, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, cloruro di metilene, toluene, cicloesano, neptano, eptano miscela di isomeri, dimetilformammide e dimetilacetammide. 10. Miscela (III) degli isomeri (4S,5R,7aS)-5-idrossi-7a-metil-4-(3-ossopentil)ottaidro-1 H-inden-1 -one e (4S,5S,7aS)-5-idrossi-7a-metil-4-(3-ossopentil)ottaidro-1 H-inden-1 -one: (4S,5R,7aS)-5-idrossi-7a-metil-4-(3- (4S,5S,7aS)-5-idrossi-7a-metil-4-(3-ossopentil)ottaidro-1H-inden-1-one ossopentil)ottaidro-1H-inden-1-one
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