RU2715720C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17β-ГИДРОКСИ-ДЕЗ-А-АНДРОСТ-9, 10-ЕН-5-ОНА - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17β-ГИДРОКСИ-ДЕЗ-А-АНДРОСТ-9, 10-ЕН-5-ОНА Download PDF

Info

Publication number
RU2715720C2
RU2715720C2 RU2018119620A RU2018119620A RU2715720C2 RU 2715720 C2 RU2715720 C2 RU 2715720C2 RU 2018119620 A RU2018119620 A RU 2018119620A RU 2018119620 A RU2018119620 A RU 2018119620A RU 2715720 C2 RU2715720 C2 RU 2715720C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
mixture
hydroxy
oxopentyl
ppm
Prior art date
Application number
RU2018119620A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018119620A3 (ru
RU2018119620A (ru
Inventor
Роберто ЛЕННА
БРИСКО Роберто ДИ
Original Assignee
Индустриале Кимика С.Р.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индустриале Кимика С.Р.Л. filed Critical Индустриале Кимика С.Р.Л.
Publication of RU2018119620A publication Critical patent/RU2018119620A/ru
Publication of RU2018119620A3 publication Critical patent/RU2018119620A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2715720C2 publication Critical patent/RU2715720C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C45/66—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/507—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/513—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/613—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic
    • C07C49/617—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/643—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/733—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/26—Saturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • C07J75/005—Preparation of steroids by cyclization of non-steroid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу синтеза 17β-гидрокси-дез-A-андрост-9,10-ен-5-она, который может применяться в качестве интермедиата в синтезе ретро-прогестеронов. Способ включает следующие стадии: a) реакция (4aR,6aS,9aS,9bS)-декагидро-6a-метил-циклопента[f][1]бензопиран-3,7-диона с этилмагний бромидом или этилмагний хлоридом с получением смеси изомеров: (4S,5R,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-она и (4S,5S,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-она; b) окисление полученной смеси изомеров с получением (4S,7aS)-7a-метил-4-(3-оксопентил)гексагидро-1H-инден-1,5(4H)-диона; c) циклизация (4S,7aS)-7a-метил-4-(3-оксопентил)гексагидро-1H-инден-1,5(4H)-диона с получением дез-A-андрост-9,10-ен-5,17-диона; d) восстановление дез-A-андрост-9,10-ен-5,17-диона до 17β-гидрокси-дез-A-андрост-9,10-ен-5-она. Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с использованием простой технологии. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается области способов синтеза активных ингредиентов для фармацевтического применения, и в частности - способа получения в промышленном масштабе 17β-гидрокси-дез-A-андрост-9,10-ен-5-она-интермедиата, который может применяться в синтезе ретро-прогестеронов.
Предшествующий уровень техники
Ретро-прогестероны представляют собой класс стероидов с гормональной активностью, применяющихся в терапии и лечении функциональных нарушений женских половых путей и при беременности.
Родительским соединением в данном семействе является ретро-прогестерон - соединение, имеющее тетрациклическую стероидную структуру, изображенную на рисунке ниже:
Figure 00000001
ретропрогестерон
в которой атомы водорода в положениях 8 и 9 имеют бета-пространственную ориентацию, а метил в положении 10 имеет альфа-пространственную ориентацию; эта структура от структуры прогестерона, имеющего конфигурацию, называемую «природной», изображенную на рисунке ниже, отличается противоположной ориентацией атома водорода в положении 9 (альфа) и метила в положении 10 (бета).
Figure 00000002
прогестерон
Ретро-прогестеронами, которые могут применяться в области терапии, являются, например, дигидрогестерон и тренгестон, имеющие приведенные ниже структурные формулы:
Figure 00000003
Figure 00000004
дигидрогестерон
Дигидрогестерон показал свою эффективность в лечении различных состояний, связанных с дефицитом прогестерона, включая бесплодие вследствие недостаточности желтого тела, угроза выкидыша или повторяющиеся выкидыши, нарушения менструации, предменструальный синдром и эндометриоз, а тренгестон применялся для лечения нарушений, связанных с менструальным циклом.
Интермедиатом, применяющимся в синтезе ретро-прогестеронов, является соединение, имеющее приведенную ниже формулу (1), химическое название которого - 17β-гидрокси-дез-A-андрост-9,10-ен-5-он:
Figure 00000005
(1)
описанное в J. Org. Chem, 32, 3008 (1967); применение данного соединения в качестве прекурсора в синтезе ретро-прогестеронов описано в J. Org. Chem, 33 (9), 1968.
Соединение (1) можно синтезировать по методикам, приведенным в J. Org. Chem, 32, 3008 (1967), исходя из бициклического интермедиата (2) серией химических реакций, приводящих к рацемической смеси соединения (1):
Figure 00000006
Такую рацемическую смесь нельзя использовать для получения ретро-прогестеронов, поскольку это смесь двух оптических изомеров.
В процитированной статье авторы также сообщают, что соединение (1) было ранее получено в «оптически активной» форме химическим разложением тестостерона ацетата. Этот метод имеет чисто научную ценность, поскольку он позволил впервые получить оптически чистый продукт, но он неприменим для промышленного производства стероидов: фактически, необходимо синтезировать тестостерон ацетат (тетрациклический скелет), и первый цикл (трициклический скелет) необходимо разрушить и затем снова создать.
Получение соединения, имеющего формулу (1), в оптически активной форме описано в Tetrahedron vol. 24, pp. 2039-2046, 1968; согласно описанному методу, исходя из рацемического интермедиата (3) и расщепляя оптические антиподы в ходе синтеза через соль с бруцином, получено соединение (1) в оптически активной форме:
Figure 00000007
Хотя данный синтез применим для получения ретро-прогестеронов, является недостатком то, что он исходит из рацемического соединения; расщепление рацемата, даже в идеальном случае количественного выхода, дает максимум 50%-ный выход.
В J Med Chem 1985, 28, 1796-1803, схема (I), получали соединения, имеющие общую структуру (5), для изучения и проверки их потенциальной фармакологической активности. Согласно выводам данной статьи, указанные соединения можно получить исходя из прекурсора (4):
Figure 00000008
В свою очередь, соединения, имеющие общую формулу (4), можно получить как описано в US 3413314, тотальным синтезом согласно схеме:
Figure 00000009
Данный путь синтеза, однако, также имеет проблему, заключающуюся в том, что одна из стадий (US 3413314, колонка 2, стадия d) заключается в разделении оптических антиподов посредством образования соли с хиральным амином, с соответствующей потерей по меньшей мере половины исходного соединения.
Целью настоящего изобретения является разработка улучшенного пути синтеза для получения 17β-гидрокси-дез-A-андрост-9,10-ен-5-она, в частности более простого, чем процессы, описанные в предшествующем уровне техники, и применимого в промышленном масштабе.
Краткое описание изобретения
Эта и другие цели достигнуты в настоящем изобретении, которое в своем первом аспекте касается способа синтеза 17β-гидрокси-дез-A-андрост-9,10-ен-5-она, соединения (1), включающего следующие стадии:
a) реакция (4aR,6aS,9aS,9bS)-декагидро-6a-метил-циклопента[f][1]бензопиран-3,7-диона, соединения (II), с этилмагний бромидом или этилмагний хлоридом с получением смеси изомеров: (4S,5R,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-она и (4S,5S,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-она, смеси интермедиатов (III):
Figure 00000010
b) окисление смеси интермедиатов (III) с получением (4S,7aS)-7a-метил-4-(3-оксопентил)гексагидро-1H-инден-1,5(4H)-диона, интермедиата (IV):
Figure 00000011
c) циклизация интермедиата (IV) с получением дез-A-андрост-9,10-ен-5,17-диона, интермедиата (V):
Figure 00000012
d) восстановление интермедиата (V) до 17β-гидрокси-дез-A-андрост-9,10-ен-5-она (1):
Figure 00000013
.
Другим предметом настоящего изобретения является смесь интермедиатов (III), продукт реакции на стадии a) указанного способа.
Краткое описание чертежей
- На Фиг. 1 показан 1H-ЯМР спектр смеси интермедиатов (III);
- На Фиг. 2 показана диаграмма рентгеновской дифракции для соединения (1), полученного по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
В описании и в Формуле изобретения, в случае расхождения между названием соединения и приведенной для него структурной формулой, корректной следует считать формулу.
Исходным веществом в способе по настоящему изобретению является соединение (II), (4aR,6aS,9aS,9bS)-декагидро-6a-метил-циклопента[f][1]бензопиран-3,7-дион], также известный как ситолактон, название которого применяется далее в тексте; структура этого соединения со всей необходимой стереохимической информацией показана ниже:
Figure 00000014
Ситолактон представляет собой коммерчески доступный продукт, полученный микробиологическим разложением фитостеролов, которые являются побочными продуктами переработки сои.
Реакцию на стадии a) проводят в растворителе, выбранном из диэтилового эфира, диизопропилового эфира, тетрагидрофурана или метилтетрагидрофурана, в чистом виде или в виде смеси, в инертной атмосфере при температуре от -50°C до 0°C. Предпочтительно, ее проводят в тетрагидрофуране при температуре от -45°C до -20°C, в токе азота средней силы.
Ситолактон вводят в реакцию с металлорганическим реагентом (реагентом Гриньяра), в котором органическая часть представляет собой этильный радикал, выбранным из этилмагний хлорида и бромида в растворе. Предпочтительно, применяют этилмагний бромид в тетрагидрофуране, добавляя этот раствор порциями в реакционную смесь.
Количество добавляемого реагента и время реакции определяется по контролю реакции, который показывает ее прогресс, например контроль методом ТСХ или ВЭЖХ; смесь интермедиатов (III) подходит для дальнейшей реакции, когда остаток ситолактона составляет ≤ 5% от исходного количества. Мольное соотношение между металлорганическим реагентом и ситолактоном составляет от 1 до 2, предпочтительно от 1.05 до 1.25.
Время реакции между металлорганическим реагентом и ситолактоном обычно составляет от 30 минут до 2 часов, предпочтительно от 40 до 90 минут.
Смесь интермедиатов (III) образована двумя изомерами: (4S,5R,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-оном и (4S,5S,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-оном, несущими ОН-группу в положении 5 молекулы в двух возможных ориентациях, как показано ниже:
Figure 00000015
Figure 00000016
(4S,5R,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-он (4S,5S,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-он
Данную смесь можно использовать без разделения двух изомеров.
Неожиданно было обнаружено, что в применяемых условиях реакции карбонил в положении 7 ситолактона реагирует с металлорганическим реагентом лишь в ничтожной степени, что позволяет избежать необходимости его защищать.
Реакцию на стадии b) проводят в растворителе, выбранном из диэтилового эфира, простого изопропилового эфира, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, ацетона, метил-изобутилкетона, толуола, чистого гептана или смеси его изомеров, циклогексана, диметилацетамида, диметилформамида, хлороформа, метиленхлорида, диметилсульфоксида и воды, в чистом виде или в виде смеси.
В качестве окислителя можно применять трихлоризоциануровую кислоту (TCCA) в присутствии органического основания, такого как пиридин или триэтиламин; соединений хрома (VI) в присутствии таких оснований, как пиридин, 3,5-диметилпиразол или триэтиламин, или кислот, таких как серная кислота, перхлорная кислота, уксусная кислота или хлористоводородная кислота; 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксильный радикал, общеизвестный как TEMPO, или его производное, такое как 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксильный радикал, 4-метокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксильный радикал и 4-(бензоилокси)-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксильный радикал, в присутствии основного водного раствора и соокислителя, такого как кислород и гипохлорит натрия или гипохлорит кальция; гипохлориты как основные окислители, такие как гипохлорит натрия, гипохлорит кальция или гипохлорит тетрабутиламмония; газообразный кислород или кислородно-азотные смеси в присутствии солей меди (I), таких как CuCl; пероксимоносульфат калия KHSO5 доступный на рынке под торговым названием Oxone® (торговая марка, зарегистрированная фирмой E.I. du Pont de Nemours and Company); газообразный хлор, растворенный в галогенированном растворителе, таком как хлороформ или тетрахлорид углерода; изопропилат алюминия в присутствии карбонильного соединения, такого как циклогексанон, бензальдегид, бензофенон или ацетон; диметилсульфоксид и активатор, такой как оксалилхлорид, бензойный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, P2O5 и комплекс SO3-пиридин, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин; соединения гипервалентного иода, такие как периодинан Десс-Мартина, также известный под аббревиатурой DMP, или IBX, стабилизированный бензойной кислотой и изофталевой кислотой, также известный под аббревиатурой SIBX.
Предпочтительно, реакцию проводят с применением трихлоризоциануровой кислоты (TCCA) в качестве окислителя в ацетоне при температуре от 5 до 40°C в присутствии воды и пиридина.
Окислитель добавляют в реакционный раствор порциями, количество реагента и время реакции определяют, контролируя протекание и прогресс реакции. Качество интермедиата (IV) является подходящим для последующей реакции, когда остаток непрореагировавшей смеси интермедиатов (III) составляет ≤ 5% от исходного количества.
В предпочтительном случае применения TCCA, необходимое число молей данного реагента относительно числа молей интермедиата (III), подвергающегося окислению, находится в диапазоне от 0,5 до 5, предпочтительно от 0,5 до 1,5; время реакции после добавления TCCA составляет от 30 минут до 3 часов, предпочтительно от 45 минут до 1,5 часов.
Реакцию циклизации на стадии c) можно проводить с интермедиатом (IV), который можно получить непосредственно из предыдущей реакции, или с выделенным продуктом.
Данную реакцию проводят в растворителе, выбранном из диэтилового эфира, диизопропилового эфира, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, толуола, циклогексана, н-гептана, смеси изомеров гептана, метанола, этанола, изопропанола, уксусной кислоты, ацетонитрила, метиленхлорида, воды, в чистом виде или в виде смеси, в присутствии основных катализаторов, таких как NaOCH3, KOCH3, KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3 или NaNH2, или кислотных катализаторов, таких как HClO4, H2SO4 или HCl.
Температура реакции составляет от 0 до 40°C, предпочтительно от 10 до 30°C.
Реакцию предпочтительно проводят, используя KOH как катализатор в спиртовом или водно-спиртовом растворе, предпочтительно в метаноле и воде. Предпочтительно, ее проводят непосредственно с органическим раствором интермедиата (IV), полученным на предыдущей стадии, без выделения.
Реакция циклизации требует времени в диапазоне от 1 до 4 часов, предпочтительно от 1,5 до 3 часов.
Качество интермедиата (V) является подходящим для проведения следующей реакции, если остаток непрореагировавшего интермедиата (IV) составляет ≤ 5% от исходного количества.
Восстановление на стадии d) проводят с использованием гидридов натрия, лития или калия, таких как боргидрид натрия, боргидрид калия или литий алюминий гидрид; предпочтительным является боргидрид натрия.
Температура реакции составляет от -10 до 40°C, предпочтительно от 10 до 20°C.
Реакцию проводят в растворителе, выбранном из спиртов, в частности в метаноле, этаноле, изопропаноле или циклогексаноле; или в спиртах в смеси с такими растворителями, как диэтиловый эфир, простой изопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, метиленхлорид, толуол, циклогексан, н-гептан, смесь изомеров гептана, диметилформамид или диметилацетамид. Предпочтительным растворителем является метанол.
Гидрид добавляют в реакционный раствор порциями; количество реагента и время реакции определяют, контролируя прогресс реакции.
Число молей применяемого боргидрида натрия относительно числа молей интермедиата (IV) находится в диапазоне от 0,3 до 1,5, предпочтительно от 0,35 до 0,9; время реакции составляет от 1 до 5 часов, предпочтительно от 2 до 3,5 часов.
Качество соединения (1) считают приемлемым, когда остаток непрореагировавшего интермедиата (V) составляет ≤ 5% от исходного количества.
Настоящее изобретение далее описано с привлечением примеров, которые приведены для иллюстративных, неограничивающих целей.
Применяющиеся в приведенных ниже примерах реагенты доступны из коммерческих источников и применяются без необходимости их очистки для повышения степени чистоты.
Способы и условия реакций
ЯМР:
ЯМР спектрометр JEOL 400 YH (400 МГц);
ЯМР ампулы Aldrich® ColorSpec®;
JEOL Delta Software v5.1.1;
Спектры записывали в дейтерированном хлороформе Sigma-Aldrich: хлороформ-d, D 99.8% атомов, содержащем 0.1% (об/об) тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта; и хлороформ-d, “100%”, D 99.96% атомов, содержащем 0.03% (об/об) ТМС.
Масс-спектры
ВЭЖХ-масс система AB Sciex API 2000 LC/MS/MS;
Образцы вводятся напрямую и химически ионизируются (CI) с муравьиной кислотой.
ДСК
Прибор Perkin Elmer модель Diamond;
Стандартные алюминиевые капсулы и крышки Perkin Elmer, код 02190041;
Скорость сканирования: 10°C/мин;
Диапазон температур: от 20°C до 200°C.
ИК
Спектрометр Thermo Scientific Nicolet 6700;
FT-IR спектры записывали в KBr (тв.) и с устройством smart-iTR для регистрации коэффициента диффузного отражения (ATR);
Бромид калия Sigma-Aldrich Code 221864 (для ИК-анализа).
ВЭЖХ
Хроматографическая система Agilent model 1200
УФ-детектор MODEL 1260 DAD VL и Лазерный детектор 1290 Infinity ELSD
ТСХ
MERCK: ТСХ-пластины с силикагелем 60 F254 на алюминиевой подложке 20 x 20 см, code 1.0554.0001.
ВЭТСХ
MERCK: ТСХ-пластины для ВЭТСХ с силикагелем 60 F254 с зоной концентрирования 10 x 2.5 см, code 1.13727.0001.
ТСХ-обратнофазная
MERCK: ТСХ-пластины с силикагелем 60 RP-18 F254S, code 1.15685.0001.
ТСХ-детектирование
Кислотный раствор фосфомолибдата церия;
Приготовление: 25 г гидрата фосфомолибденовой кислоты (Aldrich P7390), 10 г гидрата сульфата церия (IV) (Aldrich 31606) и 600 мл воды перемешивали до растворения с 60 мл 95-98%-ной серной кислоты (Aldrich 258105); объем раствора доводили до 1000 мл добавлением воды; пластины опрыскивали полученным раствором, затем нагревали до голубого окрашивания.
УФ-свет с длиной волны 254 и 366 нм.
Дифракционный рентгеновский анализ
Bruker D2Phaser;
Источник X-лучей, медная трубка с λ = 1.54184 [Å] электропитание 30 кВ и 10 мА;
Скорость сканирования 0.02° 2θ/сек
Интервал сканирования 5° - 35° 2θ;
Время анализа 1478 сканов за 1704 секунд;
Вращение 10° [1°/мин];
SSD160 детектор (режим 1D) с PSD (позиционно-чувствительный детектор) отверстием 4.6°.
В примерах применяются следующие сокращения:
EtMgBr: этилмагний бромид;
МТБЭ: метил-т-бутиловый эфир;
TCCA: трихлоризоциануровая кислота;
ТГФ: тетрагидрофуран;
Rf: коэффициент подвижности в тонкослойной хроматографии.
Пример 1
Данный пример относится к стадии a) способа по настоящему изобретению.
300 г ситолактона смешивали при перемешивании с 3.6 л ТГФ в инертной атмосфере.
Раствор охлаждали до температуры между -40 и -30°C (ситолактон частично снова выпадает в осадок) при перемешивании.
1.35 л EtMgBr в ТГФ (1 M раствор) добавляли в течение 90 минут при перемешивании, поддерживая температуру реакции в диапазоне -40 < T < -30°C (при добавлении наблюдался разогрев).
После добавления перемешивание продолжали еще 20 минут, поддерживая температуру реакции в диапазоне -40 < T < -30°C.
Прогресс реакции отслеживали методом ВЭТСХ (элюент 100% изопропилацетат), обнаруживая примерно 20% непрореагировавшего ситолактона и образование пятна с Rf большим, чем у ситолактона, а также нескольких пятен с едва детектируемой интенсивностью.
Добавляли еще 300 мл EtMgBr в ТГФ (1 M раствор), поддерживая температуру реакции в диапазоне -40 < T < -30°C.
После добавления продолжали перемешивание еще 20 минут, поддерживая температуру реакции в диапазоне -40 < T < -30°C.
Прогресс реакции отслеживали методом ВЭТСХ (элюент 100% изопропилацетат), обнаруживая примерно 5% непрореагировавшего ситолактона от исходного количества, увеличение интенсивности пятна с большим Rf, и сохранение нескольких пятен с едва детектируемой интенсивностью.
Реакционный раствор затем медленно выливали при перемешивании в 3.4л 4%-ного водного раствора хлорида аммония, предварительно охлажденного до температуры 0 < T < 5°C. Фазы разделяли.
Водную фазу сначала экстрагировали МТБЭ (3 × 1.5л), затем объединенные органические фазы промывали 1.5 литрами водного раствора NaCl и сушили сульфатом натрия. Раствор фильтровали и промывали осадок на фильтре 1 литром МТБЭ, упаривали фильтрат досуха при пониженном давлении, получая 350.7 г желтого остатка, который можно использовать в следующей стадии без дополнительно очистки.
1 г полученного остатка очищали для аналитических целей методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 1:1 смесью изопропилацетат/изомеры гептана, и сушили при пониженном давлении до постоянного веса (легкоплавкое бесцветное твердое вещество).
ЯМР (CDCl3): образец представляет собой 54:46 смесь двух изомеров по расположению гидроксила в смеси (III) (уширенный синглет при 4.166 м.д. и уширенный синглет при 3.736 м.д.).
Полный спектр 1H-ЯМР изображен на Фиг .1.
Масс-спектр (CI): [M++1] = 253; [M++1] - H2O = 235; [M++1] - 2H2O = 217;
[M++1] - 3H2O = 199.
FT-IR (ATR): 1735 см-1 и 1702 см-1.
Пример 2
Данный пример относится к стадиям b) и c) способа по настоящему изобретению.
63.42 г смеси интермедиатов (III), полученной как описано в предыдущем примере, растворяли при перемешивании в 286 мл ацетона в инертной атмосфере.
Добавляли 120 мл пиридина и 2.95 мл воды. Температуру доводили до 20°C.
В другом сосуде готовили раствор 29.24 г TCCA в 95.3 мл ацетона, и медленно прикапывали его в раствор смеси интермедиатов (III), поддерживая температуру < 25°C.
По окончании добавления раствор перемешивали в течение 1 часа (осадок образовывался уже в ходе прикапывания), наблюдался слабый разогрев; поддерживали температуру ≤ 25°C.
Прогресс реакции проверяли методом ВЭТСХ (элюент МТБЭ/гептан = 8:2), детектируя полное исчезновение исходного реагента, образование основного пятна с меньшим значением Rf, чем у исходной смеси (III), и несколько пятен с детектируемой интенсивностью.
Смесь охлаждали до T = 0°C и фильтровали, промывая твердый осадок на фильтре 60 мл ацетона. Раствор выдерживали при 0°C в течение 1 часа, выпавший осадок снова отфильтровывали и промывали 60 мл ацетона.
Органическую фазу прикапывали при T ≤ 20°C, в водный раствор, приготовленный из 97.3 г Na2CO3, 117 г Na2SO3 и 672 мл воды.
Полученную суспензию фильтровали, и твердый осадок на фильтре промывали 100 мл ацетона, наблюдая присутствие двух фаз.
Фазы разделяли, органическую фазу упаривали до небольшого объема.
Водную фазу экстрагировали 482 мл толуола, и органическую фазу затем объединяли с органической фазой, отделенной как описано выше (органический раствор С).
В отдельном сосуде готовили раствор из 103.5 г KOH, 92 мл воды и 434 мл метанола, и его медленно прикапывали в органический раствор С, полученный ранее. Полученную смесь перемешивали при T < 25°C в течение 1ч 40 мин.
Протекание реакции отслеживали методом ТСХ на обращенной фазе (элюент ацетон/вода = 7:3), детектируя полное исчезновение интермедиата (IV) и формирование видимого в УФ пятна (основной продукт) и нескольких пятен с едва детектируемой интенсивностью.
Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 380 мл толуола.
Органические фазы объединяли и промывали сначала 160 мл 10%-ного водного раствора NaCl, затем упаривали при пониженном давлении с получением 51.34 г маслянистого продукта, который со временем самопроизвольно кристаллизовался при комнатной температуре.
В полученный остаток добавляли смесь 100 мл гептана и 5 мл МТБЭ, перемешивали 30 минут и упаривали растворители при пониженном давлении досуха.
Твердый продукт снова получали, добавляя смесь 100 мл гептана и 5 мл МТБЭ и перемешивая 30 минут при комнатной температуре.
Выделенный осадок затем отфильтровывали на воронке Бюхнера и промывали смесью 4:1 гептан/МТБЭ, охлажденной до 0°C. Продукт сушили при 40°C при пониженном давлении, получая 39.4 г желтого твердого вещества (интермедиат V).
3.28 г оранжевого масла получали из маточных растворов после удаления растворителя. Анализ полученного масла методом ТСХ показал присутствие целевого продукта и других пятен.
Анализ:
1H-ЯМР (CDCl3): 1.03 м.д., синглет, 3H; 1.41-1.54 м.д., мультиплет, 2H; 1.54-1.74 м.д., мультиплет, 2H; 1.80-1.82 м.д., 3H, триплет, J = 1.83 Гц; 1.92-1.97 м.д., дублет дублетов, 1H; 2.01-2.1 м.д., мультиплет, 1H; 2.1-2.4 м.д., мультиплет, 4H; 2.4-2.6 м.д., мультиплет, 3H; 2.86-2.91 м.д., 1H, дублет дублетов.
13C-ЯМР (CDCl3): 219.6 м.д., 198.65 м.д.; 156.92 м.д.; 130.89 м.д.; 50.56 м.д.; 47.08 м.д.; 38.32 м.д.; 36.89 м.д.; 35.85 м.д.; 30.61 м.д.; 26.43 м.д.; 21.98 м.д.; 12.99 м.д.; 11.21 м.д..
Масс-спектр (CI): [M++1] = 233.
FT-IR (KBr): 1735 см-1; 1652 см-1; 1604 см-1.
Спектр рентгеновской дифракции показал присутствие как кристаллической фазы (основные пики при 11.178°, 11.435°, 14.501°, 16.332°, 18.671°, 19.579°, 21.553°, 28.738° угла 2θ), так и аморфного продукта.
ДСК: переход начинается при 121°C и достигает пика при 124°C.
Пример 3
Данный пример относится к стадии b) способа по настоящему изобретению.
Повторяли методику из предыдущего примера, получая органический раствор C, который в данном случае упаривали (жидкий остаток).
Образец очищали для аналитических целей методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 1:1 смесью изопропилацетат/изомеры гептана, и сушили при пониженном давлении до постоянного веса (получали желтое масло, интермедиат IV).
1H-ЯМР (CDCl3): 1.04-1.08 м.д., 3H, дублет триплетов, J = 7.8 Гц; 1.17 м.д., 3H, синглет; 1.6-1.86 м.д., 5H, мультиплет; 1.96-2.12 м.д., 2H, мультиплет; 2.18-2.28 м.д., 1H, мультиплет; 2.38-2.72 м.д., 8H, мультиплет.
13C-ЯМР (CDCl3): 218.1 м.д., 211.54 м.д.; 211.102 м.д.; 49.59 м.д.; 49.14 м.д.; 47.59 м.д.; 39.84 м.д.; 37.54 м.д.; 36.19 м.д.; 35.99 м.д.; 30.51 м.д.; 22.36 м.д.; 20.28 м.д.; 13.62 м.д.; 7.89 м.д.
Масс-спектр (CI): [M++1] = 251.
FT-IR (ATR): 1730 см-1
Пример 4
Данный пример относится к стадии b) способа по настоящему изобретению.
500 мг интермедиата (III) растворяли при 20°C в 38 мл ацетона.
1 мл реагента Джонса добавляли при перемешивании в течение 50 минут, поддерживая температуру реакции между 15 и 25°C.
Реагент Джонса готовили заранее, растворяя 27 г хромового ангидрида (CrVIO3) в 100 мл воды, и затем добавляли 23 мл 98%-ной серной кислоты.
По окончании добавления полученную смесь перемешивали в течение 10 минут, затем полноту протекания реакции проверяли методом ТСХ (элюент МТБЭ/н-гептан = 8:2).
В реакционную смесь добавляли 20 мл МТБЭ и 40 мл 5%-ного раствора NaHCO3.
Твердый осадок отфильтровывали и промывали 10 мл МТБЭ.
Фазы разделяли, и органическую фазу промывали 20 мл 5%-ного раствора NaHCO3 и 20 мл насыщенного водного раствора NaCl.
Органическую фазу упаривали при пониженном давлении, получая 370 мг интермедиата (IV).
Пример 5
Данный пример относится к стадии b) способа по настоящему изобретению.
100 мг интермедиата (III) растворяли при 20°C в 5 мл дихорметана.
205 мг периодинана Десс-Мартина порциями добавляли при перемешивании в течение 2.5 часов, поддерживая температуру реакции между 15 и 25°C.
Окончание реакции (остаток интермедиата (III) менее 5% от исходного количества) проверяли методом ТСХ (элюент МТБЭ/н-гептан = 8:2).
Реакционную суспензию фильтровали, и твердый осадок промывали 5 мл дихлорметана.
Органическую фазу упаривали при пониженном давлении и хроматографировали на силикагеле (элюент МТБЭ/н-гептан = 8:2), получая, после удаления растворителя, 60 мл интермедиата (IV).
Пример 6
Данный пример относится к стадии d) способа по настоящему изобретению.
5 г интермедиата (V), полученного как описано в Примере 2, растворяли при перемешивании в 50 мл метанола при комнатной температуре.
Раствор охлаждали до T < 15°C и, не превышая этой температуры, добавляли 204 мг NaBH4 при перемешивании в 4 приема в течение 20 минут.
Полученную смесь перемешивали 30 минут при 10 < T < 15°C и затем проверяли протекание реакции методом ВЭТСХ (элюент гептан/изопропилацетат = 1:1), детектируя формирование основного пятна с более низким значением Rf, чем у интермедиата (V), присутствие интермедиата (V) и нескольких пятен с едва детектируемой интенсивностью.
Реакционную смесь перемешивали при 10 < T < 15°C, добавляя 50, 20 и 10 мг NaBH4, соответственно, с интервалами в 30 минут.
Протекание реакции проверяли после каждого добавления методом ВЭТСХ, как описано выше. Через 30 минут после последнего добавления тест показал, что реакция завершена.
Смесь охлаждали до температуры 0 < T < 5°C и добавляли 100 мл воды во время перемешивания.
Полученную смесь перемешивали при температуре 0 < T < 5°C в течение 1 часа, и выпавший твердый осадок отфильтровывали на воронке Бюхнера.
После сушки при пониженном давлении до постоянного веса получали 4.2 г соединения (1) в виде желтого твердого вещества, содержащего менее 5% непрореагировавшего интермедиата (V).
Пример 7
Данный пример относится к стадии d) способа по настоящему изобретению.
294 г интермедиата (V), полученного как описано в Примере 2, суспендировали в 2.5 мл метанола и перемешивали 30 минут при комнатной температуре (неполное растворение).
Полученный раствор охлаждали до температуры T < 15°C и, не превышая этой температуры, добавляли суммарно 18 г NaBH4 в 10 приемов в течение 160 минут, проверяя прогресс реакции методом ВЭТСХ (элюент гептан/изопропилацетат = 1:1).
По окончании реакции, реакционную смесь охлаждали до температуры 0 < T < 5°C и при перемешивании добавляли 5 л воды.
Смесь перемешивали при температуре 0 < T < 5°C в течение 1 часа, и выпавший твердый осадок отфильтровывали на воронке Бюхнера, промывая его водой (600 мл).
После сушки при 45°C при пониженном давлении до постоянного веса получали 241 г соединения (1) (желтое твердое вещество), содержащего менее 5% непрореагировавшего интермедиата (V).
Образец полученного продукта очищали для аналитических целей методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 60:40 смесью изомеров гептана/изопропилацетат.
Продукт выделяли, упаривая элюирующий растворитель, и затем продукт суспендировали в МТБЭ при температуре 0 < T < 5°C в течение 30 минут.
После фильтрования и сушки (T = 45°C, P < 1 атм) до постоянного веса, получали твердое белое вещество.
1H-ЯМР (CDCl3): 0.91 м.д., 3H, синглет; 1.11-1.72 м.д., 7H, мультиплет; 1.79-1.80 м.д., 3H, триплет J = 1.6 Гц, J = 2 Гц; 1.9-2.05 м.д., 2H, мультиплет; 2.08-2.2 м.д., 1H, мультиплет; 2.2-2.37 м.д., 3H, мультиплет; 2.45-2.54 м.д., 1H, дублет триплетов; 2.79-2.84 м.д., 1H, дублет дублетов; 3.68-3.72 м.д., 1H, триплет, J = 8.8 Гц.
13C-ЯМР (CDCl3): 199.16 м.д., 158.59 м.д.; 130.10 м.д.; 81.28 м.д.; 50.48 м.д.; 42.44 м.д.; 39 м.д.; 37.1 м.д.; 35.7 м.д.; 30.5 м.д.; 27.04 м.д.; 27 м.д.; 23.5 м.д.; 11.1 м.д.; 10.3 м.д.
Масс-спектр (CI): [M++1] = 235.
FT-IR (KBr): 3451 см-1, 1647 см-1, 1604 см-1
Спектр рентгеновской дифракции показал присутствие кристаллической фазы с характеристичными пиками при значениях 11.482°, 16.958°, 17.899°, 18.483°, 19.401° и 24.583° угла 2θ.
Полная дифракционная диаграмма показана на Фиг. 2.
ДСК: переход начинается при 167.5°C, пик достигается при 169.5°C.
[α]25 D=-37.5°(1% CH3Cl).

Claims (19)

1. Способ синтеза 17β-гидрокси-дез-A-андрост-9,10-ен-5-она, соединения (1), включающий следующие стадии:
a) реакция (4aR,6aS,9aS,9bS)-декагидро-6a-метил-циклопента[f][1]бензопиран-3,7-диона, соединения (II), с этилмагний бромидом или этилмагний хлоридом с получением смеси изомеров: (4S,5R,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-она и (4S,5S,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-она, смеси интермедиатов (III)
Figure 00000017
b) окисление смеси интермедиатов (III) с получением (4S,7aS)-7a-метил-4-(3-оксопентил)гексагидро-1H-инден-1,5(4H)-диона, интермедиата (IV)
Figure 00000018
c) циклизация интермедиата (IV) с получением дез-A-андрост-9,10-ен-5,17-диона, интермедиата (V)
Figure 00000019
d) восстановление интермедиата (V) до 17β-гидрокси-дез-A-андрост-9,10-ен-5-она, соединения (1)
Figure 00000020
.
2. Способ по п. 1, в котором стадию a) проводят в растворителе, выбранном из диэтилового эфира, простого изопропилового эфира, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана или их смесей, в инертной атмосфере и при температуре от -50 до 0°C.
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, в котором на стадии a) мольное соотношение между этилмагний бромидом или этилмагний хлоридом и соединением (II) составляет от 1 до 2.
4. Способ по п. 3, в котором указанное соотношение составляет от 1.05 до 1.25.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию b) проводят в растворителе, выбранном из диэтилового эфира, простого изопропилового эфира, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, ацетона, метил-изобутилкетона, толуола, чистого гептана или смеси его изомеров, циклогексана, диметилацетамида, диметилформамида, хлороформа, метиленхлорида, диметилсульфоксида, воды и их смесей.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором на стадии b) в качестве окислителя применяют: трихлоризоциануровую кислоту (TCCA) в присутствии органического основания; соединения хрома (VI) в присутствии оснований или кислот; 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксильный радикал или его производное в присутствии основного водного раствора и соокислителя, выбранного из кислорода и гипохлорита натрия или гипохлорита кальция; гипохлорит натрия, гипохлорит кальция или гипохлорит тетрабутиламмония; газообразный кислород или кислородно-азотные смеси в присутствии солей меди (I); пероксимоносульфат калия KHSO5; газообразный хлор, растворенный в галогенированном растворителе; изопропилат алюминия в присутствии карбонильного соединения; диметилсульфоксид и активатор, выбранный из оксалилхлорида, бензойного ангидрида, трифторуксусного ангидрида, P2O5 и комплекса SO3-пиридин, в присутствии основания; соединение гипервалентного иода, выбранное из периодинана Десс-Мартина и иодбензойной кислоты, опционально стабилизированное бензойной кислотой и изофталевой кислотой.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию b) проводят, применяя 0.5-5 молей трихлоризоциануровой кислоты (TCCA) в ацетоне на моль смеси интермедиатов (III) при температуре от 5 до 40°C.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию c) проводят в растворителе, выбранном из диэтилового эфира, простого изопропилового эфира, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, толуола, циклогексана, н-гептана, смеси изомеров гептана, метанола, этанола, изопропанола, уксусной кислоты, ацетонитрила, метиленхлорида, воды и их смесей, в присутствии основного или кислотного катализатора, при температуре от 0 до 40°C.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию d) проводят с гидридом металла при температуре от -10 до 40°C в растворителе, выбранном из спиртов или смеси спирта и второго растворителя, выбранного из диэтилового эфира, простого изопропилового эфира, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, метиленхлорида, толуола, циклогексана, н-гептана, смеси изомеров гептана, диметилформамида и диметилацетамида.
10. Смесь (III) изомеров: (4S,5R,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-она и (4S,5S,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-она:
Figure 00000021
Figure 00000022
 (4S,5R,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-он (4S,5S,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-он
RU2018119620A 2015-10-30 2016-10-28 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17β-ГИДРОКСИ-ДЕЗ-А-АНДРОСТ-9, 10-ЕН-5-ОНА RU2715720C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITUB2015A005260A ITUB20155260A1 (it) 2015-10-30 2015-10-30 PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 17?-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one
IT102015000067307 2015-10-30
PCT/IB2016/056515 WO2017072719A1 (en) 2015-10-30 2016-10-28 Process for the preparation of 17beta-hydroxy-des-a-androst-9,10-en-5-one

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018119620A RU2018119620A (ru) 2019-12-02
RU2018119620A3 RU2018119620A3 (ru) 2020-01-30
RU2715720C2 true RU2715720C2 (ru) 2020-03-03

Family

ID=55410073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018119620A RU2715720C2 (ru) 2015-10-30 2016-10-28 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17β-ГИДРОКСИ-ДЕЗ-А-АНДРОСТ-9, 10-ЕН-5-ОНА

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10189765B2 (ru)
AR (1) AR106516A1 (ru)
DE (1) DE112016004993T5 (ru)
ES (1) ES2670477B1 (ru)
GB (1) GB2561089B (ru)
IT (1) ITUB20155260A1 (ru)
RU (1) RU2715720C2 (ru)
WO (1) WO2017072719A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT201700004904A1 (it) 2017-01-18 2018-07-18 Ind Chimica Srl PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 9β,10α-PROGESTERONE (RETROPROGESTERONE)
CN112409434B (zh) * 2020-11-27 2021-10-26 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 一种去氢孕酮的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU780435A1 (ru) * 1979-02-26 1985-02-28 Институт биоорганической химии АН БССР 3,4-Дигидро-10-окси-1(2 @ )-фенантреноны в качестве полупродуктов в синтезе стероидов или их аналогов и способ их получени
WO2006013196A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 N.V. Organon Process for the preparation 2-substituted-derivatives of estrone and estradiol

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL123143C (ru) 1962-03-06

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU780435A1 (ru) * 1979-02-26 1985-02-28 Институт биоорганической химии АН БССР 3,4-Дигидро-10-окси-1(2 @ )-фенантреноны в качестве полупродуктов в синтезе стероидов или их аналогов и способ их получени
WO2006013196A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 N.V. Organon Process for the preparation 2-substituted-derivatives of estrone and estradiol

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.R. Daniewski et al. Total Synthesis of [3aS-(3aα,9aα,9bβ)]-3a,4,5,9,9a,9b-Hexahydro-3a,6-dimethyl-1H-benz[e]indene-3,7(2H,8H)-dione and Derivatives, Building Blocks for the Synthesis of Glucocorticoids. Liebigs Ann. Chem., 1989, 1061-1064. *
G. Saucy et al. Steroid Total Synthesis, Part II; (-)-17β-Hydroxy-des-A-androst-9-en-5-one. Helvetica Chimica Acta, 1971, 54(7), 2121-2132. *
G. Saucy et al. Steroid Total Synthesis, Part II; (-)-17β-Hydroxy-des-A-androst-9-en-5-one. Helvetica Chimica Acta, 1971, 54(7), 2121-2132. G. Saucy et al. Totalsynthese von Steroiden. 1. Mitteilung.rac-17β-Hydroxy-des-A-androst-9-en-5-on. Helvetica Chimica Acta, 1971, 54(7), 2034-2042. A.R. Daniewski et al. Total Synthesis of [3aS-(3aα,9aα,9bβ)]-3a,4,5,9,9a,9b-Hexahydro-3a,6-dimethyl-1H-benz[e]indene-3,7(2H,8H)-dione and Derivatives, Building Blocks for the Synthesis of Glucocorticoids. Liebigs Ann. Chem., 1989, 1061-1064. *
G. Saucy et al. Totalsynthese von Steroiden. 1. Mitteilung.rac-17β-Hydroxy-des-A-androst-9-en-5-on. Helvetica Chimica Acta, 1971, 54(7), 2034-2042. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018119620A3 (ru) 2020-01-30
ITUB20155260A1 (it) 2017-04-30
ES2670477R1 (es) 2018-06-05
AR106516A1 (es) 2018-01-24
DE112016004993T5 (de) 2018-07-12
ES2670477B1 (es) 2019-03-15
ES2670477A2 (es) 2018-05-30
RU2018119620A (ru) 2019-12-02
GB2561089B (en) 2020-05-20
GB2561089A (en) 2018-10-03
US10189765B2 (en) 2019-01-29
US20180339956A1 (en) 2018-11-29
GB201805255D0 (en) 2018-05-16
WO2017072719A1 (en) 2017-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tufariello et al. Synthesis in the pyrrolizidine class of alkaloids. dl-Supinidine
Kraus et al. Synthesis of a precursor to quassimarin
SU1745121A3 (ru) Способ получени 3,5-диметил-4-метоксипиридин-2-метанола
RU2715720C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17β-ГИДРОКСИ-ДЕЗ-А-АНДРОСТ-9, 10-ЕН-5-ОНА
Peters et al. Practical formal total synthesis of (rac)-and (S)-camptothecin
Jeffs et al. Photochemical synthesis of 6, 7-dihydro-5H-dibenz [c, e] azepine and 5, 6, 7, 8-tetrahydrodibenz [c, e] azocine derivatives
WO2022053937A1 (en) PROCESS FOR PREPARING (3α,5α)-3-HYDROX Y -3-METHYL-PREGNAN -20- ONE (GANAXOLONE)
Hosoi et al. Synthesis of four possible stereoisomers of 1, 2-epoxy-3-hydroxyerythrinans: total synthesis of an alkenoid-type erythrinan alkaloid,(±)-erythratidine 1
JP4568398B2 (ja) ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩およびその使用方法
Crump et al. Approaches to the mitomycins. A meta photo-Fries reaction
Lin et al. 3, 4, 8, 9-Tetramethylene-endo-2, 5: endo-7, 10-dietheno-cis-decalin. A new exocyclic diene bridged polycyclic hydrocarbon
JPS6317077B2 (ru)
Frenette et al. Stereoselective reduction of. gamma.-oxobenzenebutanoic acids
Mamouni et al. Synthesis and reactivity of oxopyrrolidinothieno [2] azepinones:[3] Benzazepine antidepressant analogs
Matsuyama et al. Conjugate addition of 6-membered hydrazine to chiral tert-butyl (E)-2-(p-tolylsulfinyl) cinnamates. Synthesis of (S)-celacinnine
Jung et al. Intramolecular Diels-Alder cycloadditions of perchloro (allyloxy)-and perchlorobis (allyloxy) cyclopentadienes
HU186974B (en) Process for the preparation of 3a,7a-trans-4-bracket-7,7-ethylendioxy-3-oxo-octyl-bracket closed-7abeta-methyl-perhydro-indan-1,5-dione
Oliva et al. Urea-tetrahydrobenzoxanthene receptors for carboxylic acids
Zavarzin et al. Synthesis of 1'-arylcarbamoylthiocarbonyl-3'-methyl-3-oxoandrost-4-eno [16α, 17α-d] pyrazolines
CN110198949B (zh) 用于制备9β,10α-孕酮(逆孕酮)的工艺
JP3037024B2 (ja) ５−アシル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法
Palani Part I. Synthesis of Delavatine A, Incarviatone A, and Fascaplysin Natural Products. Part II. Total Synthesis of Calyciphylline B-Type Alkaloids
RU2057140C1 (ru) Способ получения 6-окса-8-изоаналогов стероидных эстрогенов
Jamieson Synthetic studies directed towards the indole alkaloid (±)-aristoteline
JPH03176463A (ja) ピロリジノール誘導体およびその製法