JPS5927360B2 - ステロイド化合物およびその製造方法 - Google Patents
ステロイド化合物およびその製造方法Info
- Publication number
- JPS5927360B2 JPS5927360B2 JP53077062A JP7706278A JPS5927360B2 JP S5927360 B2 JPS5927360 B2 JP S5927360B2 JP 53077062 A JP53077062 A JP 53077062A JP 7706278 A JP7706278 A JP 7706278A JP S5927360 B2 JPS5927360 B2 JP S5927360B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- hydroxy
- methoxy
- acid
- cyano
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は生物学的活性を有するコレカルシフエロール誘
導体類および該化合物類および誘導体類の合成に有用な
方法および化合物類に関する。
導体類および該化合物類および誘導体類の合成に有用な
方法および化合物類に関する。
さらに詳細には、本発明は２５−ヒドロキシコレステロ
ールおよび２５−ヒドロキシコレカルシフエロールの合
成に有用なステロイド化合物、特に６β−メトキシー
２４−シアノー３α、５α−ジクロロラン及びその製造
方法に関する。ビタミンＤ３、即ちコレカルシフエロー
ルはかなり以前から公知であつた。
ールおよび２５−ヒドロキシコレカルシフエロールの合
成に有用なステロイド化合物、特に６β−メトキシー
２４−シアノー３α、５α−ジクロロラン及びその製造
方法に関する。ビタミンＤ３、即ちコレカルシフエロー
ルはかなり以前から公知であつた。
付加結合をコレステロール分子中に導入して７ーデヒド
ロコレステロールを生成し、次いで、この７ーデヒドロ
コレステロールを紫外線に曝露させることによつて、コ
レステロールからビタミンＤ３を生成できる。これは一
時、腸管カルシウム移送の調節および骨からのカルシウ
ムの移動において生物学的に活性であると信じられてい
た。しかし、最近、生物学的に活性であるべきコレカル
シフエロールは体内で２５−ヒドロキシコレカルシフエ
ロールまたはこれらの特定の誘導体類にヒドロキシル化
されねばならないことが発見された。
ロコレステロールを生成し、次いで、この７ーデヒドロ
コレステロールを紫外線に曝露させることによつて、コ
レステロールからビタミンＤ３を生成できる。これは一
時、腸管カルシウム移送の調節および骨からのカルシウ
ムの移動において生物学的に活性であると信じられてい
た。しかし、最近、生物学的に活性であるべきコレカル
シフエロールは体内で２５−ヒドロキシコレカルシフエ
ロールまたはこれらの特定の誘導体類にヒドロキシル化
されねばならないことが発見された。
２５−ヒドロキシコレカルシフエロールおよびこれの誘
導体類は腸管カルシウム移送の調節および骨からのカル
シウムの移動に関して活性である。
導体類は腸管カルシウム移送の調節および骨からのカル
シウムの移動に関して活性である。
従つて、ビタミンＤ３のかわりに２５−ヒドロキシコレ
ステロールを生成し投与することが重要であろう。２５
−ヒドロキシコレカルシフエロールはその対応するプロ
ビタミンである２５−ヒドロキシーJメ[デヒドローコレ
ステロールの紫外線照射によつて生成できることが知ら
れていた。
ステロールを生成し投与することが重要であろう。２５
−ヒドロキシコレカルシフエロールはその対応するプロ
ビタミンである２５−ヒドロキシーJメ[デヒドローコレ
ステロールの紫外線照射によつて生成できることが知ら
れていた。
しかし従来は、２５−ヒドロキシコレカルシフエロール
の生成に用いるには実用にならないほどの極少量でしか
２５−ヒドロキシコレステロールを得ることはできなか
つた。２５−ヒドロキシコレステロールの２５−ヒドロ
キシーJメ[デヒドロコレステロールへの変換および紫外
線照射による７ーデヒドロ化合物からの２５−ヒドロキ
シコレカルシフエロールの生成はＪ．Ｗ．Ｂｌｕｎｔお
よびＨ．Ｆ．ＤｅＬｕｃａによつてＢｌＯｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ８，６７ｌ（１９６９）に開示されている。
の生成に用いるには実用にならないほどの極少量でしか
２５−ヒドロキシコレステロールを得ることはできなか
つた。２５−ヒドロキシコレステロールの２５−ヒドロ
キシーJメ[デヒドロコレステロールへの変換および紫外
線照射による７ーデヒドロ化合物からの２５−ヒドロキ
シコレカルシフエロールの生成はＪ．Ｗ．Ｂｌｕｎｔお
よびＨ．Ｆ．ＤｅＬｕｃａによつてＢｌＯｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ８，６７ｌ（１９６９）に開示されている。
同著者によつて合成２５−ヒドロキシコレカルシフエロ
ールの生物学的活性が検定され、その試験結果は彼らの
論文中に発表された。２５−ヒドロキシコレステロール
が少量生成される場合に使用される原料としてはコレス
テロール、スチグマステロール、３β−ヒドロキシプレ
グン一５−エン（天然物から合成したもの。
ールの生物学的活性が検定され、その試験結果は彼らの
論文中に発表された。２５−ヒドロキシコレステロール
が少量生成される場合に使用される原料としてはコレス
テロール、スチグマステロール、３β−ヒドロキシプレ
グン一５−エン（天然物から合成したもの。
）およびエルゴステロール（２５−ヒドロキシーJメ[デ
ヒドロコレステロールが得られる。）などがある。これ
らの合成における収率は通常低く、該合成方法の実施に
必要とされる化合物は特別に生成しなければならず、し
かも、ある場合には、工業薬品の製造プラントで容易に
入手できない様な特別な装置が必要とされる。Ｅ．Ｊ．
Ｂｅｍｍｌｅｒ，Ｍ．Ｆ．ＨＯｌｌｃ，Ｈ．Ｋ．Ｓｃｌ
ｌｒｌＯｅｓおよびＨ．Ｆ．ＤｅＬｕｃａによつてＴｅ
ｔｒａｈｅｄｒＯｎＬｅｔｔｅｒｓ，４ｌ４７（１９７
２）に報告された２５−ヒドロキシコレステロールの合
成はコレステロールの酸化によつて開始される。
ヒドロコレステロールが得られる。）などがある。これ
らの合成における収率は通常低く、該合成方法の実施に
必要とされる化合物は特別に生成しなければならず、し
かも、ある場合には、工業薬品の製造プラントで容易に
入手できない様な特別な装置が必要とされる。Ｅ．Ｊ．
Ｂｅｍｍｌｅｒ，Ｍ．Ｆ．ＨＯｌｌｃ，Ｈ．Ｋ．Ｓｃｌ
ｌｒｌＯｅｓおよびＨ．Ｆ．ＤｅＬｕｃａによつてＴｅ
ｔｒａｈｅｄｒＯｎＬｅｔｔｅｒｓ，４ｌ４７（１９７
２）に報告された２５−ヒドロキシコレステロールの合
成はコレステロールの酸化によつて開始される。
この酸化生成物をイソーホモーコラン酸メチルエーテル
に変換し、危険で爆発性の化合物、ジアゾメタンを用い
てエステル化する。次いで、多数の工程を経てヒドロキ
シル基を第６位に導入する。イソーホモコラン酸の生成
を計算に入れなくとも、ヒドロキシル基の導入に１８工
程も必要である。さらに、出発物質が極度に少ないので
前記合成方法は大規模な商業生産には不向きである。従
つて、本発明者は２５−ヒドロキシコレカルシフエロー
ルの新規合成方法および特に２５−ヒドロキシーJメ[デ
ヒドロコレステロールの新規合成方法の開発に着手した
。
に変換し、危険で爆発性の化合物、ジアゾメタンを用い
てエステル化する。次いで、多数の工程を経てヒドロキ
シル基を第６位に導入する。イソーホモコラン酸の生成
を計算に入れなくとも、ヒドロキシル基の導入に１８工
程も必要である。さらに、出発物質が極度に少ないので
前記合成方法は大規模な商業生産には不向きである。従
つて、本発明者は２５−ヒドロキシコレカルシフエロー
ルの新規合成方法および特に２５−ヒドロキシーJメ[デ
ヒドロコレステロールの新規合成方法の開発に着手した
。
そこで、本発明者は出発物質を容易に入手することがで
き、２５−ヒドロキシコレステロールまたは２５−ヒド
ロキシコレカルシフエロールを高収率で得ることのでき
る様な合成方法を捜しつづけた。さらに、本発明者は所
定の反応を実施するのに必要な化合物が市販されており
、しかも該化合物が適当な価格である様な合成方法およ
び莫大な資本投資の必要性を回避するために化学製造プ
ラントで一般に入手できる装置を利用する様な合成方法
を捜しつづけた。本発明者は、本願出願人の昭和５３年
６月９日出願の特願昭５３− （特公昭５７−
５１８４０号）号において、豚の胆汁から得られるビオ
デオキシコール酸またはそのエステルを３β−ヒドロキ
シ−５−コラン酸に転化し、この化合物をスチロール核
の３一位においてエーテル結合における脂肪族または複
素環式基で保護し、一連の工程によつて２５−シアノ誘
導体に転化し続いて一連の工程によつて２５−ヒドロキ
シコレステロールに転化する２５−ヒドロキシコレステ
ロールの新しい有効な合成法を開示した。本発明者は、
さらに、３β−ヒドロキシ−５−コレン酸アルキルエス
テルの３一位を６β−アルコキシーユーステロイド誘導
体とも称する６β−アルコキシ−３α，５α−シクロコ
ラン酸アルキルエステルに転化する新しい異つた合成法
を発見した。
き、２５−ヒドロキシコレステロールまたは２５−ヒド
ロキシコレカルシフエロールを高収率で得ることのでき
る様な合成方法を捜しつづけた。さらに、本発明者は所
定の反応を実施するのに必要な化合物が市販されており
、しかも該化合物が適当な価格である様な合成方法およ
び莫大な資本投資の必要性を回避するために化学製造プ
ラントで一般に入手できる装置を利用する様な合成方法
を捜しつづけた。本発明者は、本願出願人の昭和５３年
６月９日出願の特願昭５３− （特公昭５７−
５１８４０号）号において、豚の胆汁から得られるビオ
デオキシコール酸またはそのエステルを３β−ヒドロキ
シ−５−コラン酸に転化し、この化合物をスチロール核
の３一位においてエーテル結合における脂肪族または複
素環式基で保護し、一連の工程によつて２５−シアノ誘
導体に転化し続いて一連の工程によつて２５−ヒドロキ
シコレステロールに転化する２５−ヒドロキシコレステ
ロールの新しい有効な合成法を開示した。本発明者は、
さらに、３β−ヒドロキシ−５−コレン酸アルキルエス
テルの３一位を６β−アルコキシーユーステロイド誘導
体とも称する６β−アルコキシ−３α，５α−シクロコ
ラン酸アルキルエステルに転化する新しい異つた合成法
を発見した。
このｉ−ステロイド誘導体においては、３−位はアルカ
リ性還元剤に安定な環式構造によつて保護される。この
ようにして生成した化合物は一連の反応を行つて２５−
ヒドロキシコレステロールに変換し、続いてこれを２５
−ヒドロキシーJメ[デヒドロコレステロールに転化し、
これに紫外線を照射して２５−ヒドロキシコレカルシフ
エロールを生ずる。この合成法はビオデオキシコール酸
またはそのエステル好ましくはメチルエステルで出発し
、これを３β−ヒドロキシ−５−コレン酸エステルに転
化する。
リ性還元剤に安定な環式構造によつて保護される。この
ようにして生成した化合物は一連の反応を行つて２５−
ヒドロキシコレステロールに変換し、続いてこれを２５
−ヒドロキシーJメ[デヒドロコレステロールに転化し、
これに紫外線を照射して２５−ヒドロキシコレカルシフ
エロールを生ずる。この合成法はビオデオキシコール酸
またはそのエステル好ましくはメチルエステルで出発し
、これを３β−ヒドロキシ−５−コレン酸エステルに転
化する。
３β−ヒドロキシ−５−コレン酸の合成法は周知で、Ｃ
ａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３４，９８２（１９５６）にお
けるＫ．Ｒ．Ｂａｒｕｃｈａ，Ｇ．Ｃ．Ｂｕｃｋｌｅｙ
，Ｃ．Ｋ．ＣｒＯｓｓ，Ｌ．Ｒ．ＲｕｂｉｎおよびＰ．
Ｚｉｅｇｌｅｒの論文および特願昭５３一号明細書（特
公昭５７−５１８４０号公報）の実施例１に詳細に記載
されている。
ａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３４，９８２（１９５６）にお
けるＫ．Ｒ．Ｂａｒｕｃｈａ，Ｇ．Ｃ．Ｂｕｃｋｌｅｙ
，Ｃ．Ｋ．ＣｒＯｓｓ，Ｌ．Ｒ．ＲｕｂｉｎおよびＰ．
Ｚｉｅｇｌｅｒの論文および特願昭５３一号明細書（特
公昭５７−５１８４０号公報）の実施例１に詳細に記載
されている。
この合成における次の一連の工程は炭素１個による側鎖
の延長に先立つてアルカリ性試薬を含む後続の反応中ス
テロイド核を安定化するため３−位における保護基の配
置を包含する。
の延長に先立つてアルカリ性試薬を含む後続の反応中ス
テロイド核を安定化するため３−位における保護基の配
置を包含する。
この保護は、本発明に依れば、本明細書において説明す
るところの２工程処理によつて得られるｉ−ステロイド
構造を包含する。次の構造を有し化合物１として示す３
β−ヒドロキシ−５−コレン酸但しＲはアルキル、アリ
ールまたは環式基である。
るところの２工程処理によつて得られるｉ−ステロイド
構造を包含する。次の構造を有し化合物１として示す３
β−ヒドロキシ−５−コレン酸但しＲはアルキル、アリ
ールまたは環式基である。
をピリジン中でｐ−トルエンスルホニルクロライドと混
合して、次の構造を有し化合物２として示すトシルエス
テルを得る。
合して、次の構造を有し化合物２として示すトシルエス
テルを得る。
但しＲはアルキル、アリールまたは環式基である。
この出願においては１アルキル１と言う語は不飽和妓に
飽和の両方を包含するものとする。
飽和の両方を包含するものとする。
化合物２はアルコール性溶液、好ましくはメタノール中
でピリジンと混合し、そして環流する。反応を完結して
次の構造を有し化合物３として示す６β−アルコキシ−
３α，５α−シクロコラン酸エステルを得るには通常数
時間の還流で充分である。ＣＨ．．ｎ 但しＲはアルキル、アリールまたは環式基、Ｐは脂肪族
基、好ましくはメチルである。
でピリジンと混合し、そして環流する。反応を完結して
次の構造を有し化合物３として示す６β−アルコキシ−
３α，５α−シクロコラン酸エステルを得るには通常数
時間の還流で充分である。ＣＨ．．ｎ 但しＲはアルキル、アリールまたは環式基、Ｐは脂肪族
基、好ましくはメチルである。
化合物３の収率は７０％またはそれ以上の高さである。
得られる副反応生成物は次の構造を有し化合物３ａとし
て示す３−メトキシ−５−コレン酸アルキルエステルで
あることが確認される。但しＲはアルキル、アリールま
たは環式基、Ｐは脂肪族基、好ましくはメチルである。
上記の２工程処理に続いて、化合物３は還元剤で処理し
て２４−カルボン酸エステル基を２４−ヒドロキシル基
に還元する。
て示す３−メトキシ−５−コレン酸アルキルエステルで
あることが確認される。但しＲはアルキル、アリールま
たは環式基、Ｐは脂肪族基、好ましくはメチルである。
上記の２工程処理に続いて、化合物３は還元剤で処理し
て２４−カルボン酸エステル基を２４−ヒドロキシル基
に還元する。
還元剤は水素化アルミニウムとナトリウム、カリウムま
たはリチウムとの複合体である。この複合体は化合物３
のｉ一ステロイド配置に影響しない。その形態の１つに
おける還元はベンゼン溶液中でナトリウムビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（ヒトラー
ド）またはリチウムアルミニウムハイドライドで反応を
完結するのに充分な時間、例えば約１Ｚ時間、還流する
ことによつて行はれる。このようにして得られた化合物
、３α，５α−ジグロー６β−メトキシ−２４−ヒドロ
キシコラン、は次の構造を有し化合物４として示される
。
たはリチウムとの複合体である。この複合体は化合物３
のｉ一ステロイド配置に影響しない。その形態の１つに
おける還元はベンゼン溶液中でナトリウムビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（ヒトラー
ド）またはリチウムアルミニウムハイドライドで反応を
完結するのに充分な時間、例えば約１Ｚ時間、還流する
ことによつて行はれる。このようにして得られた化合物
、３α，５α−ジグロー６β−メトキシ−２４−ヒドロ
キシコラン、は次の構造を有し化合物４として示される
。
化合物４はピリジン溶液中でｐ−トルエンスルホニルハ
ライドと混合し反応させてヒドロキシル基を０Ｔｓと置
換して次の構造を有する化合物５を得る。本発明の一つ
の目的は、このようにして得られた化合物５から６β−
メトキシ−２４−シアノ−３α，５αシクロコランを製
造する方法を提供することである。
ライドと混合し反応させてヒドロキシル基を０Ｔｓと置
換して次の構造を有する化合物５を得る。本発明の一つ
の目的は、このようにして得られた化合物５から６β−
メトキシ−２４−シアノ−３α，５αシクロコランを製
造する方法を提供することである。
化合物５は金属シアン化合物、好ましくはシアン化カリ
ウム混合し反応させるが、シアン化ナトリウム、シアン
化リチウムまたはシアン化銀のごとき他の金属シアン化
合物も化合物５のスルホニルエステル官能基をＣＮで置
換するのを使用してもよい。
ウム混合し反応させるが、シアン化ナトリウム、シアン
化リチウムまたはシアン化銀のごとき他の金属シアン化
合物も化合物５のスルホニルエステル官能基をＣＮで置
換するのを使用してもよい。
１炭素原子による側鎖の決定的に重要な延長は今やｉ−
ステロイド核に影響を与えることなしに達成された。
ステロイド核に影響を与えることなしに達成された。
その形態の１つにおいて、化合物５とシアン化カリウム
との反応は、この反応が完結するまでの時間、例えば約
９７℃で約１８時間、ジメチルホルムアマイド中で加熱
することによつて行はれる。
との反応は、この反応が完結するまでの時間、例えば約
９７℃で約１８時間、ジメチルホルムアマイド中で加熱
することによつて行はれる。
得られた化合物は６β−メトキシ−２４−シアノ−３α
，５αシクロコランで次の構造を有し化合物６として示
される。化合物６の３−ヒドロキシ基は、水−ジオキサ
ン混合物に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸を加えそし
て例えば約８０℃に約４−％時間加熱することによつて
回復される。
，５αシクロコランで次の構造を有し化合物６として示
される。化合物６の３−ヒドロキシ基は、水−ジオキサ
ン混合物に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸を加えそし
て例えば約８０℃に約４−％時間加熱することによつて
回復される。
得られた化合物は３β−ヒドロキシ−２４−シアノ−５
−コレンで次の構造を有し化合物７として示す。３β−
ヒドロキシ−２４−シアノ−５−コレンの２５−ヒドロ
キシコレステロール−の転化および２５−ヒドロキシコ
レステロールの２５−ヒドロキシコレカルシフエロール
への転化に関する開示は本出願において参考とする。
−コレンで次の構造を有し化合物７として示す。３β−
ヒドロキシ−２４−シアノ−５−コレンの２５−ヒドロ
キシコレステロール−の転化および２５−ヒドロキシコ
レステロールの２５−ヒドロキシコレカルシフエロール
への転化に関する開示は本出願において参考とする。
次の実施例および参考例は反応が如何に行はれるかを説
明するものである。
明するものである。
参考例 １
３β−ヒドロキシ−５−コレン酸メチルエステルｐ−ト
ルエンスルホネートの製造３β−ヒドロキシ−５−コレ
ン酸メチルエステル１３．１９，０．０３４モルとｐ−
トルエンスルホニルクロライド８９，０．０４２モルと
を室温においてピリジン１５ｍ１に溶解した。
ルエンスルホネートの製造３β−ヒドロキシ−５−コレ
ン酸メチルエステル１３．１９，０．０３４モルとｐ−
トルエンスルホニルクロライド８９，０．０４２モルと
を室温においてピリジン１５ｍ１に溶解した。
約３℃で４８時間放置の後、混合物を氷冷した水１３５
ｍ１にそそいだ。攪拌しながら、濃ＨＣＩ６ｄを加え、
攪拌および冷却をＺ時間続けた。沈澱を淵過し、水洗し
乾燥した。僅かに着色した物質１７．８９が得られた。
収率９７％、融点１１９〜１２１℃（９８９−９９−Ａ
）。） 冷却後反応混合物を減圧蒸留した。
ｍ１にそそいだ。攪拌しながら、濃ＨＣＩ６ｄを加え、
攪拌および冷却をＺ時間続けた。沈澱を淵過し、水洗し
乾燥した。僅かに着色した物質１７．８９が得られた。
収率９７％、融点１１９〜１２１℃（９８９−９９−Ａ
）。） 冷却後反応混合物を減圧蒸留した。
残渣をクロロホルムに溶かし、水洗し、乾燥し蒸発した
。残渣は粗生成物として計算した重量に相当する４．５
１９を秤量した。これをエーテルに再溶解し、１０％硫
酸で、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い乾燥し蒸発
した。ＮＭＲのデータはこの粘稠な液状残渣は２つの生
成物を含むことを示した。主な成分は約７５％が所望の
化合物、６β−メトキシー３α，５α−シクロコラン酸
メチルエステルであつた。約２５０１）の副生成物は３
−メトキシ−５−コレン酸メチルエステルであつた。こ
の２つの成分は、３β−メトキシ−５−コレン酸メチル
エステル（ＭｐｌＯ６〜１０８コＣ）をメタノールから
結晶させることによつて分離し、３α，５α−シクロ誘
導体を母液中に溶解して残した。
。残渣は粗生成物として計算した重量に相当する４．５
１９を秤量した。これをエーテルに再溶解し、１０％硫
酸で、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い乾燥し蒸発
した。ＮＭＲのデータはこの粘稠な液状残渣は２つの生
成物を含むことを示した。主な成分は約７５％が所望の
化合物、６β−メトキシー３α，５α−シクロコラン酸
メチルエステルであつた。約２５０１）の副生成物は３
−メトキシ−５−コレン酸メチルエステルであつた。こ
の２つの成分は、３β−メトキシ−５−コレン酸メチル
エステル（ＭｐｌＯ６〜１０８コＣ）をメタノールから
結晶させることによつて分離し、３α，５α−シクロ誘
導体を母液中に溶解して残した。
溶媒を蒸発後、残渣は無色の粘稠な油でＩＲおよびＮＭ
Ｒによつて６β−メトキシ−３α，５α−シクロコラン
酸メチルエステル（７８９−５４−Ａ−）であることが
確認された。参考例 ３ ３β−メトキシ−５−コレン酸メチルエステルから６β
−メトキシ−３α，５α−シクロコラン酸メチルエステ
ルの分離参考例２に記載のごとく、３β−ヒドロキシ−
５−コレン酸メチルエステルｐ−トルエンスルホネート
、ピリジンおよびメタノールを３時間還流し、溶液を蒸
発し、残渣をエーテルに溶解し、１０％硫酸で次に飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗滌した。
Ｒによつて６β−メトキシ−３α，５α−シクロコラン
酸メチルエステル（７８９−５４−Ａ−）であることが
確認された。参考例 ３ ３β−メトキシ−５−コレン酸メチルエステルから６β
−メトキシ−３α，５α−シクロコラン酸メチルエステ
ルの分離参考例２に記載のごとく、３β−ヒドロキシ−
５−コレン酸メチルエステルｐ−トルエンスルホネート
、ピリジンおよびメタノールを３時間還流し、溶液を蒸
発し、残渣をエーテルに溶解し、１０％硫酸で次に飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗滌した。
エーテルは乾燥後蒸発した。このエーテル残渣１２．３
９をメタノール１２０ｍ１に溶かした。
９をメタノール１２０ｍ１に溶かした。
溶液に参考例２における分離実験から得られた３β−メ
トキシ−５−コレン酸メチルエステルの数個の結晶の種
子を与えた。１夜で結晶は分離し、ろ過によつて取り出
した。
トキシ−５−コレン酸メチルエステルの数個の結晶の種
子を与えた。１夜で結晶は分離し、ろ過によつて取り出
した。
乾燥後２．４３９を秤量した。このものは３β−メトキ
シ５−コレン酸メチルエステルであつた。母液を蒸発し
淡色粘稠な油９．３８ｇが得られた。
シ５−コレン酸メチルエステルであつた。母液を蒸発し
淡色粘稠な油９．３８ｇが得られた。
この６β−メトキシ−３α，５α−シクロコラン酸メチ
ルエステルの収率は７２％（９８５−１０５）であつた
。参考例 ４ ６β−メトキシ−２４−ヒドロキシ−３α，５α−シク
ロコランの製造ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ
）アルミニウムハイドライド（ヒトラード）の７０％溶
液１３．２ｍ１とベンゼン１００ａを窒素気中で攪拌し
加熱還流した。
ルエステルの収率は７２％（９８５−１０５）であつた
。参考例 ４ ６β−メトキシ−２４−ヒドロキシ−３α，５α−シク
ロコランの製造ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ
）アルミニウムハイドライド（ヒトラード）の７０％溶
液１３．２ｍ１とベンゼン１００ａを窒素気中で攪拌し
加熱還流した。
参考例３のメタノール残渣として得られた６β−メトキ
シ−３α，５α−シクロコラン酸メチルエステル８９の
ベンゼン４０ｄ溶液を１時間滴下し、窒素下の還流を１
Ｚ時間続けた。加熱を止め反応混合物を３時間以上攪拌
した。２０％塩酸１００Ｔｎ１を加え、．混合物を１時
間攪拌し、水性層を分離した。
シ−３α，５α−シクロコラン酸メチルエステル８９の
ベンゼン４０ｄ溶液を１時間滴下し、窒素下の還流を１
Ｚ時間続けた。加熱を止め反応混合物を３時間以上攪拌
した。２０％塩酸１００Ｔｎ１を加え、．混合物を１時
間攪拌し、水性層を分離した。
ベンゼン層を水洗し、乾燥し活性炭で脱色し、蒸発した
。油が得られ、７．５９を秤量した。分析はエステル基
の２４−ヒドロキシル基への定量的還元を示しナら収率
１００％（９８９−１０９）。参考例 ５ ６β−メトキシ−２４−（ｐ−トルエンスルホノキシ）
−３α，５α−シクロコランの製造６β−メトキシ−２
４−ヒドロキシ−３α，５αーシクロコランと３β−メ
トキシ−２４−ヒドロキシ−５−コレンの混合物を含む
生成物８９とｐ−トルエンスルホニルクロライド５．４
ｇとをピリジン４５ｍ１に溶かし、混合物を４６時間約
３℃に保つた。
。油が得られ、７．５９を秤量した。分析はエステル基
の２４−ヒドロキシル基への定量的還元を示しナら収率
１００％（９８９−１０９）。参考例 ５ ６β−メトキシ−２４−（ｐ−トルエンスルホノキシ）
−３α，５α−シクロコランの製造６β−メトキシ−２
４−ヒドロキシ−３α，５αーシクロコランと３β−メ
トキシ−２４−ヒドロキシ−５−コレンの混合物を含む
生成物８９とｐ−トルエンスルホニルクロライド５．４
ｇとをピリジン４５ｍ１に溶かし、混合物を４６時間約
３℃に保つた。
次に、これを氷一水混合物１２０ｄ中にそそぎ、ＰＨを
塩酸で３に調整した。ミルク状の混合物を水５００ｍ１
で稀めクロロホルム３００ｍ１とエーテル１００ｍ１の
混合物で抽出した。有機層が１夜で分離した。これから
粘稠な油が得られた。この油をエーテルで抽出し、エー
テル抽出物を傾斜によつて不溶性物質から除いた。この
エーテル溶液を水洗、乾燥し、活性炭で脱色し、蒸発乾
個した。
塩酸で３に調整した。ミルク状の混合物を水５００ｍ１
で稀めクロロホルム３００ｍ１とエーテル１００ｍ１の
混合物で抽出した。有機層が１夜で分離した。これから
粘稠な油が得られた。この油をエーテルで抽出し、エー
テル抽出物を傾斜によつて不溶性物質から除いた。この
エーテル溶液を水洗、乾燥し、活性炭で脱色し、蒸発乾
個した。
残渣の粘稠な液体は所望のトンレートであつた。８．８
ｇを秤量した。
ｇを秤量した。
収率７３（Ｆ６（９８９−１２０Ａ）。実施例
６β−メトキシ−２４−シアノ−３α，５α−シクロコ
ランの製造参考例５によつて製造した６β−メトキシ−
２４−（ｐ−トルエンスルホノキシ）−３α，５α−シ
クロコラン８．６２９（０．１６モル）とシアン化カリ
ウム粉末６．４９（０．０９８モル）をＤＭＦ５３５ｍ
ｌに加え混合物を攪拌し油浴で９７℃に１８時間加熱し
た。
ランの製造参考例５によつて製造した６β−メトキシ−
２４−（ｐ−トルエンスルホノキシ）−３α，５α−シ
クロコラン８．６２９（０．１６モル）とシアン化カリ
ウム粉末６．４９（０．０９８モル）をＤＭＦ５３５ｍ
ｌに加え混合物を攪拌し油浴で９７℃に１８時間加熱し
た。
冷却後、反応混合物を水２．１１中にそそぎ、エーテル
で抽出した。エーテル層を水洗し蒸発した。濃縮した水
洗液からの残渣をクロロホルムに溶かし、水洗し、乾燥
し蒸発した。分析データに依れば、得られた粘稠な油は
所望のシアノ化合物であつた。６．２２９を秤量し、収
率９９％（９８６−１２５Ａ＋Ｂ）であつた。
で抽出した。エーテル層を水洗し蒸発した。濃縮した水
洗液からの残渣をクロロホルムに溶かし、水洗し、乾燥
し蒸発した。分析データに依れば、得られた粘稠な油は
所望のシアノ化合物であつた。６．２２９を秤量し、収
率９９％（９８６−１２５Ａ＋Ｂ）であつた。
参考例 ６３β−ヒドロキシ−２４−シアノ−５−コレ
ンの製造６β−メトキシ−２４−シアノ−３α，５α一
シクロコラン７．６９をジオキサン１００ｍ１に溶かし
た。
ンの製造６β−メトキシ−２４−シアノ−３α，５α一
シクロコラン７．６９をジオキサン１００ｍ１に溶かし
た。
この溶液に水１００ｍ１（５ｐ−トルエンスルホン酸０
．４９９（シアノ化合物の６．５（！））を加えた。混
合物を油浴で８０℃に４−！時間保ち、それから１夜室
温に放置した。沈澱した生成物を淵過で取り出し水洗し
、白色の固体を乾燥した。ｎ−ヘプタンからの分別結晶
によつて、数種類の結晶が得られた。これらの結晶の総
重量は４．５９であつた。融点は種々で、最高は１７５
〜１８２℃であつた。分析データに依ればすべて所望の
３β−ヒドロキシ−２４−シアノ−５−コレンであつた
。全結晶の収率は６１％であつた。再結晶によつて融点
１８３〜１８６％Ｃの試料が得られた。Ｃ，ＨおよびＮ
の測定を行つた。以上本発明の若干の具体例についての
み詳細に説明したが、本発明はこれに限定されるもので
はない。
．４９９（シアノ化合物の６．５（！））を加えた。混
合物を油浴で８０℃に４−！時間保ち、それから１夜室
温に放置した。沈澱した生成物を淵過で取り出し水洗し
、白色の固体を乾燥した。ｎ−ヘプタンからの分別結晶
によつて、数種類の結晶が得られた。これらの結晶の総
重量は４．５９であつた。融点は種々で、最高は１７５
〜１８２℃であつた。分析データに依ればすべて所望の
３β−ヒドロキシ−２４−シアノ−５−コレンであつた
。全結晶の収率は６１％であつた。再結晶によつて融点
１８３〜１８６％Ｃの試料が得られた。Ｃ，ＨおよびＮ
の測定を行つた。以上本発明の若干の具体例についての
み詳細に説明したが、本発明はこれに限定されるもので
はない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するステロイド化合物（ただし、Ｐはメチル基であ
る）。 ２ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物をジメチルホルムアマイド中で金属シア
ン化合物と加熱することから成る構造式▲数式、化学式
、表等があります▼を有するステロイド化合物を製造す
る方法（ただし、Ｐはメチル基、ＱはＰ−トルエンスル
ホニル基である）。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US000000829009 | 1977-08-30 | ||
| US05/829,009 US4134904A (en) | 1977-08-30 | 1977-08-30 | Synthesis of steroids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5439066A JPS5439066A (en) | 1979-03-24 |
| JPS5927360B2 true JPS5927360B2 (ja) | 1984-07-05 |
Family
ID=25253276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53077062A Expired JPS5927360B2 (ja) | 1977-08-30 | 1978-06-27 | ステロイド化合物およびその製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4134904A (ja) |
| JP (1) | JPS5927360B2 (ja) |
| CA (1) | CA1107721A (ja) |
| DE (1) | DE2829997A1 (ja) |
| FR (1) | FR2411846A1 (ja) |
| GB (1) | GB1587333A (ja) |
| IT (1) | IT1097263B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226770A (en) * | 1978-02-10 | 1980-10-07 | Kaiser Emil T | Synthesis of steroids |
| US4217279A (en) * | 1978-12-18 | 1980-08-12 | Kaiser Emil T | Synthesis of steroids |
| DE3061478D1 (en) * | 1979-05-18 | 1983-02-03 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of cholestene derivatives and intermediates in this preparation |
| US4336193A (en) * | 1980-08-04 | 1982-06-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing vitamin D-lactones |
| US9688717B2 (en) * | 2014-09-10 | 2017-06-27 | Purdue Research Foundation | Raman tag |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3152152A (en) * | 1962-06-21 | 1964-10-06 | Upjohn Co | 24-dehydro cholesterol analogs and the process for the preparation thereof |
| US3257384A (en) * | 1963-01-04 | 1966-06-21 | Upjohn Co | Derivatives of 25-azacholesterol and 22-oxa-25-azacholesterol |
-
1977
- 1977-08-30 US US05/829,009 patent/US4134904A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-05-09 CA CA302,946A patent/CA1107721A/en not_active Expired
- 1978-05-12 GB GB19254/78A patent/GB1587333A/en not_active Expired
- 1978-06-09 FR FR7817354A patent/FR2411846A1/fr active Granted
- 1978-06-23 IT IT24941/78A patent/IT1097263B/it active
- 1978-06-27 JP JP53077062A patent/JPS5927360B2/ja not_active Expired
- 1978-07-07 DE DE19782829997 patent/DE2829997A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2411846A1 (fr) | 1979-07-13 |
| FR2411846B1 (ja) | 1982-04-30 |
| CA1107721A (en) | 1981-08-25 |
| GB1587333A (en) | 1981-04-01 |
| IT1097263B (it) | 1985-08-31 |
| US4134904A (en) | 1979-01-16 |
| JPS5439066A (en) | 1979-03-24 |
| IT7824941A0 (it) | 1978-06-23 |
| DE2829997A1 (de) | 1979-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4183852A (en) | Process for preparing 25-hydroxycholesterol | |
| JPS59501746A (ja) | ヒドロキシビタミンｄ↓２化合物の調整法 | |
| GB2595421A (en) | Chenodeoxycholic acid and preparation method therefor | |
| CA3024281A1 (en) | Intermediates for the synthesis of bile acid derivatives, in particular of obeticholic acid | |
| CH620452A5 (ja) | ||
| US3966777A (en) | Process for the production of 1α-hydroxy provitamin D3 and 1α-hydroxy vitamin D3 | |
| WO1986004900A1 (en) | 1alpha.7alpha-DITHIO SUBSTITUTED SPIROLACTONE, PREPARATION PROCESS THEREOF AND UTILIZATION THEREOF AS DRUG | |
| JPS5927360B2 (ja) | ステロイド化合物およびその製造方法 | |
| EP0572489B1 (de) | Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkömmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte für dieses verfahren | |
| US4920216A (en) | Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked pyridine derivatives acting as templates | |
| US4226770A (en) | Synthesis of steroids | |
| Ibrahim-Ouali et al. | First synthesis of thia steroids from cholic acid | |
| DE3590488C2 (ja) | ||
| US4174345A (en) | Synthesis of steroids | |
| Soper et al. | Syntheses of dl-α-Lipoic Acid | |
| US4217279A (en) | Synthesis of steroids | |
| DE69414602T2 (de) | Sterin epoxid verbindungen zur krebsbehandlung | |
| US4163744A (en) | Synthesis of steroids | |
| US4199518A (en) | 1α,3β-Dihydroxy-steroid-5-enes from 1α,2α-epoxy-steroid-4,6-dien-3-ones | |
| US4145357A (en) | Steroid derivatives and process for preparing the same | |
| CH635826A5 (de) | Vitamin d(3)-derivate. | |
| DE1205094B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Aminosteroiden der Androstenreihe | |
| Martínez et al. | Synthesis of carbenoxolone analogs from argentatin B | |
| US2897212A (en) | 3-hydroxy-11-keto-bisnorallocholenic acid and the esters thereof | |
| US2854463A (en) | Conversion of 7,11-diketo steroids to 11-keto steroids |