KR20070040386A - 에스트론 및 에스트라디올의 2-치환-유도체의 제조 방법 - Google Patents

에스트론 및 에스트라디올의 2-치환-유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은,
i) 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계로서, 1 이상의 단계로, 하기 화학식 I의 화합물을 반응시켜서 하기 화학식 II의 화합물을 얻는 단계;
ii) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물로 방향족화시키는 단계; 및
iii) 임의로, 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물로 환원시키는 단계를 포함하는, 에스트론 및 에스트라디올의 2-치환-유도체의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112007011419287-PCT00044
화학식 II
Figure 112007011419287-PCT00045
화학식 III
Figure 112007011419287-PCT00046
화학식 IV
Figure 112007011419287-PCT00047
상기 화학식에서, R1은 C1-C10 알킬기, 알케닐기 또는 아릴기; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; 또는 R2가 1-6개의 C 원자를 갖는 알킬기 또는 알킬렌기인 -OR2, -O(CO)R2 또는 -R2-OH 기이고; 원자 9 및 10 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이다.
또한, 본 발명은, 상기 과정에서 중간체가 될 수 있는 여러 신규한 화합물 및 이들 신규한 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 다른 에스트로겐 중간체가 실질적으로 없는 2-알콕시-에스트론, 2-알콕시-에스트라디올 또는 이들의 혼합물을 제공한다.

Description

에스트론 및 에스트라디올의 2-치환-유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION 2-SUBSTITUTED-DERIVATIVES OF ESTRONE AND ESTRADIOL}
본 발명은 에스트론 및 에스트라디올의 2-치환-유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
에스트론 및 에스트라디올과 같은 17-케토 스테로이드 또는 17-히드록시 스테로이드의 치료적 가치는 널리 공지되어 있다. 스테로이드 자체에 더하여, 에스트론 및 에스트라디올의 유도체 역시 치료적 가치를 가지고 있다는 것이 밝혀졌다. 이 점에서 특히 2-메톡시-에스트라디올과 같은 에스트론 및 에스트라디올의 2-알콕시-유도체를 언급할 필요가 있다.
2-메톡시에스트라디올,1,3,5(10)-에스트라트리엔-2,3,17b-트리올-2-메틸-에테르(2-ME2)는 에스트라디올의 내부 대사 산물이다. 2-ME2는 에스트로겐 활성이 낮지만, 본원에서 하기에 개시한 바와 같이, 항암 활성과 같은 중요한 다른 생물학적 효과를 갖는다고 밝혀졌다.
미국 특허 5,504,074호, 566,143호 및 5,892,069호에, 2-ME2을 사용하여 비정상적 세포 유사분열을 특징으로 하는 포유류 질병을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 또한 WO-A-02/42319호에는 비정상적 혈관신생을 특징으로 하는 질병 상태의 치료를 위한 2-ME2가 개시되어 있다.
바람직하지 않은 세포 유사분열은 암, 동맥경화증, 고형 종양의 증식, 혈관 기능 부전, 자궁내막증, 망막병증, 관절질환, 및 비정상적 상처 치유를 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 질병의 특징이다. 게다가 세포 유사분열은, 배의 정상적인 발생, 황체의 형성, 자궁 내막의 주기 증식, 상처 치유 및, 염증 및 면역 반응을 포함하나 이에 한정되지 않는 광범위한 생물학적 기능에 있어 중요하다.
미국 특허 5,521,168호는, 안압을 낮추기 위한 2-ME2의 용도가 개시되어 있다. 2-ME2는 또한 에스트로겐-유도 뇌하수체 종양 혈관신생을 억제하고, 문헌(Banerjee, S.K. et al., Proc . Amer . Assoc . Cancer Res . 39, March 1998.)에 의해 보고된 바와 같이, Fisher 344 래트에서 종양 성장을 억제시킨다.
인간에 있어, 2-ME2의 임의의 치료적 용도에는 고순도의 2-ME2가 필요하다. 특히, 2-ME2는 에스트라디올 및 다른 에스트로겐 대사 산물에 의해 영향이 상쇄되기 때문에 이러한 오염 물질이 실질적으로 없는, 2-ME2의 제제가 바람직하다. 에스트라디올, 에스트론 및 2-히드록시에스트라디올의 오염으로 나타나는 영향에는 에스트로겐의 영향, 예컨대 여성화, 자궁내막 증식, 자궁 및 유방암의 위험성 증가, 생식기의 발달 효과, 백혈구 형성의 억제 및 조혈원시세포 상의 영향이 포함된다. 또한, 4-히드록시에스트라디올, 4-메톡시에스트라디올 및 에스트라디올은 적어도 의심되는 발암 물질로 공지되어 있다.
이 발견들은 우리에게, 2-메톡시에스트라디올과 같은 에스트론 및 에스트라디올 2-알콕시 유도체의 제조를 위한 새로운 합성 방법을 찾도록 고무하였다.
2-ME2의 제조 방법은 업계에 공지되어 있다. 예를 들면, "2-메톡시에스트로겐의 합성"이라는 제목의 논문(J. Fishman, J. Am . Chem . Soc .에 발표됨, 5 March 1958, pages 1213-1216)에 에스트라디올에서 출발하는 2-메톡시-에스트라디올의 제조가 개시되어 있다. 미국 특허 6,051,726호에도 에스트라디올에서 출발하는 2-알콕시에스트라디올의 제조가 개시되어 있다. 그러나 에스트라디올에서 출발하는 이러한 방법의 단점은 최종 생성물인 2-ME2가, 원치 않는 에스트로겐계 활성 화합물, 예컨대 출발 화합물 에스트라디올 및/또는 임의의 에스트로겐 중간체로 오염될 위험성이 있다는 것이다. 상기에 개시된 바와 같이, 그런 에스트로겐 불순물은 매우 바람직하지 않다.
EP-A-0776904호는 3-케토-5(10),9(11)-고나디엔-유도체의 알킬케탈의 제조의 완전히 다른 기술 분야에 관한 것이다. 그것의 실시예에, 에스트라-4,9-디엔-3,17-디온에서 출발하는 이러한 고나디엔-유도체의 제조가 개시되어 있다. 에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 화합물은, (+)5α-히드록시-7aβ-메틸-2,3,3aα,4,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-인덴-1-온-4α-(3-프로피온산)-락톤을 2-펜타논-네오펜틸아세탈-5-마그네슘 클로라이드와 응축시킴; 5α-히드록시기를 산화시킴; 제1 고리 (B)의 폐환; 케탈 분할; 및 제2 고리 (A)의 폐환에 의해 제조된다. EP-A-0776904호에는 에스트라-4,9-디엔-3,17-디온의 2-치환 유도체의 제조의 제안 또한 개시되어 있지 않다.
더욱이 문헌(H.Ali et al, J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1, 1991, page 2485-2491)는 적당한 위치의 이중 결합, 이어서 C2 또는 C4 위치에서의 작용기의 선택적 도입 및 이후 A-고리의 2- 또는 4-치환-에스트라디올로의 방향족화로 19-노 르스테로이드를 사용하는 방법의 가능성을 개시하고 있다. 이 방법에 따른 이러한 2-치환의 특수한 예는 개시되어 있지 않다.
2-치환 에스트라디올의 다른 제조는 P.W. Le Quesne 외 기타(Steroids, vol. 53/6, June 1989, page 649-661); L.R. Axelrod 외 기타(Chem.&Ind., November 1959, page 1454-1455); 및 M. Mihailovic(Tetrahedron, vol. 33, 1977, page 235-237)에 개시되어 있다.
하기의 도면은 본 발명을 예시하기 위해 첨부되었다:
도 1은 2-(3-클로로-1-메톡시-프로필)-2,5,5,-트리메틸-[1,3]디옥산 제조의 반응식이다.
도 2는 2-메톡시-에스트라디올 제조의 반응식이다.
발명의 개요
에스트론 및 에스트라디올의 2-알콕시-유도체를 제조하는 새로운 방법이 유리하게 밝혀졌다. 게다가 이 방법은 에스트라디올 및 에스트론의 다른 유도체의 제조에도 사용할 수 있다.
새롭게 밝혀진 방법에서, A-고리의 방향족화는 합성의 마지막 단계에서 수행된다. 결과적으로, 최종 생성물은 에스트로겐 중간체가 실질적으로 없이 제조된다. 새롭게 밝혀진 방법은 시토락톤 또는 그것의 유도체로부터 유리하게 출발할 수 있다. 시토락톤은 비교적 저렴하므로 이러한 방법은 예를 들어 J. Fishman이 개시한 방법보다 더 경제적이다.
따라서 본 발명은
i) 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계로서, 1 이상의 단계로, 하기 화학식 I의 화합물을 반응시켜서 하기 화학식 II의 화합물을 얻는 단계;
ii) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물로 방향족화시키는 단계; 및
iii) 임의로, 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물로 환원시키는 단계를 포함하는 에스트론 및 에스트라디올의 2-치환-유도체의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112007011419287-PCT00001
Figure 112007011419287-PCT00002
Figure 112007011419287-PCT00003
Figure 112007011419287-PCT00004
상기 화학식들에서, R1은 C1-C10 알킬기, 알케닐기 또는 아릴기; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; 또는 R2가 1-6개의 C 원자를 갖는 알킬기 또는 알킬렌기인 -OR2, -O(CO)R2 또는 -R2-OH 기이며; 원자 9 및 10 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이다.
또한, 본 발명은, 상기 방법에서 중간체일 수 있는 몇몇의 신규한 화합물 및 이 신규한 화합물들을 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 상기에 개시된 바와 같이, 본 발명의 방법은 실질적으로 에스트로겐 중간체가 없는 2-알콕시-에스트론 또는 2-알콕시-에스트라디올, 또는 이들의 혼합물을 제조하는 데 사용할 수 있다.
발명의 상세한 설명
상기에 개시된 바와 같이 본 발명은 에스트론, 에스트론-유도체, 에스트라디 올 및/또는 에스트라디올-유도체의 제조 방법을 제공한다. 그러나 이 방법은 에스트론 및/또는 에스트라디올의 2-알콕시 유도체를 제조하는 데 특히 유리하다. 그러므로 특정 구체예에서 본 발명은 상기에 개시된 바와 같이, 에스트론 및/또는 에스트라디올의 2-알콕시 유도체, 즉, 2 위치에서 알콕시기로 치환된 에스트론 및/또는 에스트라디올의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 2-메톡시-에스트론 및/또는 2-메톡시-에스트라디올의 제조를 위한 이러한 방법을 제공한다. 최종 생성물 중 임의의 에스트로겐 중간체가 최소화되기 때문에, 상기에 개시된 바와 같이 이러한 방법은 특히 유리하다.
화학식 II, III 및 IV에서 R1은 1-10개의 C 원자를 갖는 분지형 또는 선형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, t-펜틸 또는 네오-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실일 수 있다. R1이 알킬기인 특정 구체예에서, R1은 메틸 또는 에틸기이다. R1이 알케닐기인 기의 예에는 에테닐, 프로페닐, 이소-프로페닐, 부테닐 및 펜테닐이 포함된다. R1이 아릴기인 기의 예에는 페닐, 벤질 및 톨릴이 포함된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 화학식 II, III 및 IV에서 R1은 -OH이거나; 또는 R2가, 1-6개의 C 원자를 갖는 알킬기인 -OR2기이다. 추가의 구체예에서, R1은 C1-C6-알콕시기, 즉, R2가 1-6개의 C 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기인 -OR2기이다. 이러한 알콕시기의 예에는 메톡시-, 에톡시-, 프로폭시-, 이소프로폭시-, 부틸옥시-, 펜틸옥시, 헥실옥시-가 포함된다. 다른 구체예에서 화학식 II, III 및 IV 중 R1은 메톡시 또는 에톡시기이고, 또 다른 구체예에서 R1은 메톡시기이다.
R1이 알콕시기인 경우, 본 발명은 2-알콕시 에스트론 및/또는 2-알콕시-에스트라디올의 제조 방법을 제공한다. 본 방법의 단계 ii)에 따라 제조된, 2-알콕시-에스트론을 환원시켜, 2-알콕시-에스트라디올을 얻을 수 있다.
화학식 II 중 원자 9 및 10 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합일 수 있다. 그러나 본 발명의 특정 구체예에서, 원자 9 및 10 사이의 결합은 이중 결합이다.
단계 ii)에서 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 방향족화는, 이 공정에 적합하다고 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 수행될 수 있다. 이러한 방향족화 방법의 예에는 t-오산화칼륨 및 아세트산무수물과 같은 방향족화제의 사용 및 아로마타아제와 같은 효소의 사용이 포함된다.
특정 구체예에서, 방향족화는 오산화칼륨으로 수행한다.
다른 특정 구체예에서, 방향족화는 에틸렌 디아민 중 리튬을 사용하여 수행한다.
화학식 II의 원자 9 및 10 사이의 결합이 이중 결합일 경우, 방향족화의 결과로 화학식 III의 화합물의 두 이성질체, 9-알파-H- 및 9-베타-H-이성질체가 얻어진다. 이들 중, 인체에 자연히 존재하는 9-알파-H 이성질체의 제조가 바람직하다. 유리하게는, 에틸렌 디아민 중 리튬으로 화학식 II(원자 9 및 10 사이의 결합은 이중 결합임)의 화합물을 방향족화하여, 9-알파-H 이성질체의 대부분을 포함하는 이성질체의 혼합물을 얻는다.
추가의 구체예에서, 반응은 적합한 용매 내에서 수행한다. 적합한 용매의 예에는 디에틸 아민, 테트라히드로푸란 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응 동안 온 도는 광범위하게 변화할 수 있다. 한 구체예에서, 반응은 0℃ 내지 60℃의 범위의 온도에서 수행한다. 특정 구체예에서, 반응은 실온(20℃-25℃)에서 수행한다.
추가의 구체예에서, 혼합물은 그 후, 염기성 용액으로 급냉(quenching)시켜, 산-염기 추출을 통해 혼합물로부터 잔여 출발 물질을 제거한다.
단계 iii)에서, 화학식 III의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 환원은 이 목적에 적합하다고 당업자에 공지된 임의의 방법으로 수행될 수 있다. 한 구체예에서, 환원은 환원제의 도움으로 수행된다. 적합한 환원제의 예에는 NaBH4 및 LiAlH4가 포함된다. 특정 구체예에서, NaBH4를 환원제로 사용한다. 추가의 구체예에서, 반응은 적합한 용매 내에서 수행한다. 적합한 용매의 예에는 메탄올 및 에탄올과 같은 알칸올; 디에틸 아민; 테트라히드로푸란; 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응 동안 온도는 광범위하게 변화할 수 있다. 한 구체예에서, 반응은 0℃ 내지 70℃의 범위의 온도에서 수행된다. 특정 구체예에서, 반응은 실온(20℃-25℃)에서 수행한다.
화학식 II의 화합물 중 일부는 신규하다고 여겨진다. 그러므로, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물도 제공한다:
화학식 II
Figure 112007011419287-PCT00005
상기 화학식에서, R1 및 R2는 본원에서 상기에 개시한 바와 같고; 원자 9 및 10 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이다.
특정 구체예에서, R1은 C1-C6-알콕시기, 즉 -OR2기(여기서, R2는 1-6개의 C 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기임)이다. 이러한 알콕시기의 예에는 메톡시-, 에톡시-, 프로폭시-, 이소프로폭시-, 부틸옥시-, 펜틸옥시, 헥실옥시-가 포함된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 II, III 및 IV 중 R1은 메톡시 또는 에톡시기이고, 다른 구체예에서 R1은 메톡시기이다.
화학식 II의 화합물은, 시토락톤((4aS-(4aα,6aα,9aβ,9bα))-데카히드로-6a-메틸시클로-펜타(f)(1)벤조피란-3,7-디온)이라고도 명명되는 화학식 I의 화합물로부터 제조하는 것이 유리하다.
특정 구체예에서, 화학식 II의 화합물은
a) 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계;
b) 하기 화학식 VI의 화합물의 히드록시기를 산화시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 생성하는 단계;
c) 하기 화학식 VII의 화합물의 B-고리를 폐환시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계; 및
d) 하기 화학식 VIII의 화합물을 1 이상의 단계로 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법으로 제조한다:
화학식 I
Figure 112007011419287-PCT00006
화학식 V
Figure 112007011419287-PCT00007
화학식 VI
Figure 112007011419287-PCT00008
화학식 VII
Figure 112007011419287-PCT00009
화학식 VIII
Figure 112007011419287-PCT00010
상기 화학식들에서, R1 및 R2는 상기에 정의된 의미를 갖고; R3 및 R4는 독립적으로 1-6개의 C 원자를 포함하는 알킬기이며; X는 Cl 또는 Br에서 선택된다.
특정 구체예에서, 단계 a) 중 커플링 반응은, 먼저 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 Va의 화합물로 전환하는 그리냐르 반응의 도움으로 수행한다:
화학식 Va
Figure 112007011419287-PCT00011
이 반응에 적합한 용매에는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 이들의 혼합물이 포함된다.
특정 구체예에서, 디브로모에탄으로 활성화된 분말 마그네슘을 사용하고 그 후, 화학식 V의 화합물을 첨가하여 화학식 Va의 화합물을 제조한다. 상기 화학식 Va의 화합물을, 화학식 I의 화합물을 포함하는 용액 또는 현탁액에 일부분씩 첨가하여 화학식 VI의 화합물을 생성한다. 추가의 구체예에서, 반응은 환류 온도 및 대 기압(1 bar)에서 수행한다. 바람직하게는, 수득된 생성물을 헵탄 및 아세트산에틸의 1:1 혼합물로부터 결정화하여 정제한다.
단계 b)에서 화학식 VII의 화합물을 생성하기 위한 화학식 VI의 화합물의 히드록시기의 산화는, 이 목적에 적합하다고 당업자에 공지된 임의의 산화 방법으로 수행할 수 있다. 적합한 산화 방법에 예에는 크롬산, 산화크롬/피리딘, 염소/피리딘, 중크롬산칼슘, 크롬산피리딘 및 N-브로모숙신이미드와 같은 산화제로 처리하는 방법 및 오펜하우어 산화 방법이 포함된다. 한 특정 구체예에서, 산화는 아세톤 중 크롬산으로 산화시켜 수행할 수 있다. 두 번째 구체예에서, 산화는 테트라-n-프로필 암모늄 퍼루테네이트(TPAP) 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드(NMO)로 수행한다. 대안적 용매로서 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
단계 c)에서 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 화학식 VII 화합물의 B-고리의 폐환은, 이 목적에 적합하다고 당업자에 공지된 임의의 방법으로 수행할 수 있다. B-고리는 최종 생성물인 에스트론- 또는 에스트라디올 유도체 중 B-고리를 형성하는 탄소 원자들을 의미한다. 한 특정 구체예에서, 폐환 단계는 알칼리 상태 하에서 알돌 축합에 의해 수행되고, 추가의 구체예에서 상기 축합에 이어서 알돌 생성물의 탈수가 일어난다. 사용할 수 있는 적합한 염기의 예에는 칼륨-t-부톡시드, 칼륨-t-펜톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨이 포함된다. 당업자들은 또한 더 많은 염기들이 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 추가의 구체예에서, 반응은 적합한 용매 내에서 수행한다. 적합한 용매의 예에는 톨루엔; 알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올; 테트라히드로푸란; 및 이들의 혼합물이 포함된다. 특정 구체예에서, 메탄올, 톨루엔 및 물의 혼합물을 용매로 사용한다. 반응 동안 온도는 광범위하게 변화할 수 있다. 한 구체예에서, 반응은 0℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행한다. 특정 구체예에서, 반응은 실온(20℃-25℃)에서 수행한다. 다른 특정 구체예에서, 반응은 55℃ 내지 75℃ 범위의 온도에서 수행한다. 추가의 구체예에서, 수득한 화학식 VIII의 화합물을 알콜과 같은 적합한 용매로 결정화하여 정제한다. 특정 구체예에서, 화학식 VIII의 화합물은 이소프로판올 중에서 결정화하여 정제한다.
단계 d)에 따라, 화학식 VIII의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조는 이 목적에 적합하다고 당업자에 공지된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다. 한 특정 구체예에서, 단계 d)의 반응은
d1) 원자 9 및 10 사이의 겹합이 이중 결합인 화학식 VIII의 화합물을 가수분해하여, 하기 화학식 IX의 화합물을 얻는 단계; 및
d2) A-고리를 폐환시켜, 화학식 IX의 화합물로부터 화학식 II(여기서, 원자 9 및 10 사이의 점선으로 표시된 결합은 이중 결합임)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
화학식 IX
Figure 112007011419287-PCT00012
상기 화학식에서 R1 및 R2는 상기에 정의된 의미를 갖는다.
대안적 구체예에서, 단계 d)의 반응은
d3) 화학식 VIII의 화합물의 원자 9 및 10 사이의 이중 결합을 수소화하여 하기 화학식 X의 화합물을 얻는 단계;
d4) 하기 화학식 X의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 XI의 화합물을 얻는 단계; 및
d5) 하기 화학식 XI의 화합물 중 A-고리를 폐환시켜 화학식 II(여기서, 원자 9 및 10 사이의 점선으로 표시된 결합은 단일 결합임)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
화학식 X
Figure 112007011419287-PCT00013
화학식 XI
Figure 112007011419287-PCT00014
A-고리는 최종 생성물인 에스트론- 또는 에스트라디올 유도체 중 A-고리를 형성하는 탄소 원자들을 의미한다.
단계 d1)의 가수분해는, 이 목적에 적합하다고 당업자에 공지된 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 한 구체예에서, 가수분해는 산성 조건 하에서 수행한다. 적합한 가수분해제의 예에는 히드로할로겐, 인산, 술폰산 및 황산, 예컨대 염산, 황산, 파라-톨루엔 술폰산 및 인산이 포함된다. 한 구체예에서, 황산(H2SO4)은 가수분해제로서 사용한다. 이 목적에 적합하다고 당업자에 공지된 임의의 용매를 반응 동안 용매로 사용할 수 있다. 적합한 용매의 예에는 C1-C6 알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올이 포함된다. 한 구체예에서, 에탄올을 용매로 사용한다. 반응 동안 온도는 광범위하게 변화할 수 있다. 한 구체예에서, 반응은 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행하고, 특정 구체예에서는 반응을 실온(20℃-25℃)에서 수행한다.
단계 d2)의 A-고리의 폐환은, 이 목적에 적합하다고 당업자에 공지된 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 한 특정 구체예에서, 폐환 단계는 알칼리 조건 하에서 알돌 축합에 의해 수행되고, 추가의 구체예에서 상기 축합에 이어서 알돌 생성물의 탈수가 일어난다. 사용할 수 있는 적합한 염기의 예에는 칼륨-t-부톡시드, 칼륨-t-펜톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨이 포함된다. 당업자들은 또한 더 많은 염기들이 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 추가의 구체예에서, 반응은 적합한 용매에서 수행한다. 적합한 용매의 예에는 톨루엔; 알칸올 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올; 테트라히드로푸란; 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응 동안 온도는 광범위하게 변화할 수 있다. 한 구체예에서, 반응은 0℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행한다. 특정 구체예에서, 반응은 실온(20℃-25℃)에서 수행한다.
단계 d3)의 수소화는, 이 목적에 적합하다고 당업자에 공지된 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 한 구체예에서, Pd/C 및 수소를 수소화에 사용한다. 추가의 구체예에서, 반응은 적합한 용매 내에서 수행한다. 적합한 용매의 예에는 테트라히드로푸란; 알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올; 및 이들의 혼합물이 포함된다. 특정 구체예에서, 에탄올을 용매로 사용한다. 반응 동안 온도는 광범위하게 변화할 수 있다. 한 구체예에서, 반응은 0℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행한다. 특정 구체예에서, 반응은 25℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행한다.
단계 d4)의 가수분해는, 이 목적에 적합하다고 당업자에 공지된 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 한 구체예에서, 가수분해는 산성 조건 하에 수행한다. 적합한 가수분해제의 예에는 히드로할로겐, 인산, 술폰산 및 황산, 예컨대 염산, 황산, 파라-톨루엔 술폰산 및 인산이 포함된다. 한 구체예에서, 황산(H2SO4)는 가수분해제로 사용한다. 이 목적에 적합하다고 당업자에 공지된 임의의 용매는 반응 동안 용매로 사용한다. 적합한 용매의 예에는 C1-C6 알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올이 포함된다. 한 구체예에서, 에탄올을 용매로 사용한다. 반응 동안 온도는 광범위하게 변화할 수 있다. 한 구체예에서, 반응은 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행하고, 특정 구체예에서는 반응을 실온(20℃-25℃)에서 수행한다.
단계 d5)의 A-고리의 폐환은, 이 목적에 적합하다고 당업자에 공지된 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 한 특정 구체예에서, 폐환 단계는 알칼리 조건 하에서 알돌 축합에 의해 수행하고, 추가의 구체예에서 상기 축합에 이어서 알돌 생성물의 탈수가 일어난다. 사용할 수 있는 적합한 염기의 예에는 칼륨-t-부톡시드, 칼륨-t-펜톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨이 포함된다. 당업자들은 또한 더 많은 염기들이 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 추가의 구체예에서, 반응은 적합한 용매 내에서 수행한다. 적합한 용매의 예에는 톨루엔; 알칸올 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올; 테트라히드로푸란; 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응 동안 온도는 광범위하게 변화할 수 있다. 한 구체예에서, 반응은 0℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행한다. 특정 구체예에서, 반응은 실온(20℃-25℃)에서 수행한다.
상기에서 언급한 다수의 중간체는 신규하다고 사료되어진다. 그러므로 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 및 하기 화학식 Va의, 상기 화합물의 Mg 활성화된 대응물을 제공한다:
화학식 V
Figure 112007011419287-PCT00015
화학식 Va
Figure 112007011419287-PCT00016
상기 화학식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에 정의된 의미를 갖고; X는 Cl 또는 Br로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, R3 및 R4는 독립적으로 메틸 또는 에틸기이다. 특정 구체예에서, R3 및 R4는 메틸기이고 R1은 메톡시기이다. 화학식 V에 따른 적합한 화합물의 예에는, 예컨대 2-(3-클로로-1-메톡시-프로필)-2,5,5-트리메틸-[1,3]디옥산 및 2-(3-브로모-1-메톡시-프로필)-2,5,5-트리메틸-[1,3]디옥산이 포함된다. 화학식 Va에 따른 적합한 화합물의 예에는, 예컨대 3-메톡시-2-펜타논-네오펜틸아세탈-5-마그네슘 클로라이드 및 3-메톡시-2-펜타논-네오펜틸아세탈-5-마그네슘 브로마이드가 포함된다.
화학식 V의 화합물은, 예컨대 적합하게 치환된 프로펜 화합물의 할로겐화; 니트릴기에 의한, 한 할로겐 원자의 치환; 그리냐르 반응에 의한 메틸기의 첨가 및 적합한 기에 의해 3 위치에서 치환된 5-클로로-펜탄-2-온 화합물로의 전환; 및 산성 조건 하에 네오펜틸글리콜과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다. 2-(3-클로로-1-메톡시-프로필)-2,5,5-트리메틸-[1,3]디옥산의 제조는 도 1에 도시하였다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 VII, VIII, IX, X, 및 XI의 화합물을 추가로 제공한다:
화학식 VI
Figure 112007011419287-PCT00017
화학식 VII
Figure 112007011419287-PCT00018
화학식 VIII
Figure 112007011419287-PCT00019
화학식 IX
Figure 112007011419287-PCT00020
화학식 X
Figure 112007011419287-PCT00021
화학식 XI
Figure 112007011419287-PCT00022
상기 화학식들에서 R1, R2, R3 및 R4는 상기에 정의된 의미를 갖는다.
본 발명은 다음의 비제한적 실시예 및 도 2의 반응식으로 예시된다.
실시예 1
단계 A: (3aα,4α,5α,7aα)5-히드록시-7a- 메틸 -4[7-(2,5,5- 트리메틸 -1,3-디옥산-2-일)-5- 메톡시 -3- 옥소헥실 ]-1H- 인덴 -1-온의 제조
마그네슘 분말 50 메쉬(Mesh)(10 g)을 건조한 테트라히드로푸란(70 ml)에 현탁하였다. 이 현탁액을 50℃까지 가열하였다. 디브로모에탄(500 μl)을 첨가하자, 격렬한 반응이 일어났다. 2-(3-클로로-1-메톡시-프로필)-2,5,5-트리메틸-[1,3]디옥산의 초기 일부(2 g)를 첨가하였다.
환류에서 1시간 교반 후에 2-(3-클로로-1-메톡시-프로필)-2,5,5-트리메틸-[1,3]디옥산(35 g)을 첨가하였다.
환류에서 20시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다.
미반응 마그네슘은 침강되게 두고 상층을 주사기에 담아, -35℃에서 테트라히드로푸란(110 ml) 중 (4aS-(4aα,6aα,9aα,9bα))-데카히드로-6a-메틸시클로-펜타(f)(l)벤조피란-3,7-디온(시토락톤, 28 g)의 현탁액에 첨가하였다.
-30℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 온도를 1시간 내에 20℃로 증가시켰다.
염화암모늄 용액(200 ml 물 중 10 g)을 40분 내에 반응 혼합물에 적가하였다.
이 현탁액을 1시간 동안 교반시키고 Dicalite® 필터로 여과하였다.
필터는 디클로로메탄(2 x 100 ml)으로 세정하였다.
30℃의 진공에서 무용매 증류한 후, 잔류물을 디클로로메탄(5x 100 ml)으로 추출하였다.
30℃의 진공에서 유기층을 조합하고 농축시켰다.
건조 후, 51.6 g의 미정제 (3aα,4α,5α,7aα)5-히드록시-7a-메틸-4[7-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-메톡시-3-옥소헥실]-1H-인덴-1-온을 얻었다.
실시예 2
단계 B: (3aα,4β,5α,7aβ)-5-옥소-7a- 메틸 -4[6-(2,5,5- 트리메틸 -1,3-디옥산-2-일)-5- 메톡시 -3- 옥소헥실 ]-1H- 인덴 -1-온의 제조, 히드록시기의 산화
디클로로메탄(450 ml) 중 (3aα,4α,5α,7aα)5-히드록시-7a-메틸-4[7-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-메톡시-3-옥소헥실]-1H-인덴-1-온(85 g)의 용액에, N-메틸모르폴린(35 g) 및 테트라프로필 암모늄퍼루테네이트(2 g)을 20℃에서 첨가하였다.
20℃에서 20시간 동안 교반시킨 후, 실리카(50 g)를 첨가하였다.
이 반응 혼합물을 실리카 Dicalite® 필터에서 실리카로 여과하고, 필터를 디클로로메탄(500 ml)으로 세정하였다.
여액을 30℃에서 증발 건조하였다.
약 10%의 출발 물질을 포함하여 75.36 g의 미정제 (3aα,4β,5α,7aβ)-5-옥소-7a-메틸-4[6-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-메톡시-3-옥소헥실]-1H-인덴-1-온을 얻었다.
실시예 3
단계 C: (3aα,9aα,9bβ)-4,5,8,9,9a,9b- 헥사히드로 -3a- 메틸 -6-(2-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)-1- 메톡시 -에틸)-1H- 벤즈(e)인덴 -3,7(2H,3 aH )- 디온의 제조, B-고리의 형성
칼륨 t-부톡시드(6.4 g)를 20℃에서 톨루엔(100 ml) 및 2-프로판올(32 ml)에 현탁시켰다.
톨루엔(400 ml) 중 (3aα,4α,5α-7aα)-5-옥소-7a-메틸-4[6-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-메톡시-3-옥소헥실]-1H-인덴-1-온(80 g)을 칼륨 t-부톡시드/ 톨루엔/ 2-프로판올 혼합물에 30분 내에 첨가하였다.
반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 아세트산(8 ml)으로 pH = 4로 산성화시켰다.
물(300 ml)을 첨가한 후, 20℃에서 15분간 교반시키자 층이 분리되었다.
수층을 톨루엔(3 x 100 ml)으로 추출하고, 조합된 유기층을 물(100 ml) 중 수산화나트륨(5 g)의 용액으로 추출하였다. 유기층을 50℃의 진공에서 증발 건조하였다.
잔류물을 50℃에서 2-프로판올(300 ml)에 용해시키고, 이 용액을 10℃로 냉각시켰다.
10℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 백색 결정(7.8 g)의 첫 번째 수확물을 얻었다.
모액은 증발 건조하였고, 헵탄(50 ml)에 흡수시켰다.
이 용액을 70℃에서 30분간 교반시킨 다음 20℃로 냉각시켰다.
현탁액을 20℃에서 50시간 동안 교반시킨 후, 백색 결정(11.5 g)의 두 번째 수확물을 얻었다.
실시예 4
단계 B 및 C: (3aα,9aα,9bβ)-4,5,8,9,9a,9b- 헥사히드로 -3a- 메틸 -6-(2-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)-1- 메톡시 -에틸)-1H- 벤즈(e)인덴 -3,7(2H,3 aH )- 디 온의 제조; 산화 및 알돌 축합 조합
톨루엔(690 ml) 및 피리딘(162 ml)의 혼합물 중 (3aα,4α,5α,7aα)5-히드록시-7a-메틸-4[7-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-메톡시-3-옥소헥실]-1H-인덴-1-온(147 g)의 용액을 -2℃로 냉각시켰다.
염소 기체(42 g)를 2시간 이내에 반응 혼합물로 유도하였다.
상기 반응 혼합물을 -2℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이 반응 혼합물을 10℃에서 물(750 ml) 중 아황산나트륨(93 g) 및 탄산나트륨(78 g)의 용액에 부었다.
혼합물을 20℃에서 30분간 교반시키자 층이 분리되었다. 수층을 톨루엔(4 x 150 ml)으로 추출하였다.
조합된 유기층을 50℃의 진공에서 증발 건조하였다.
잔류물은 톨루엔(660 ml)에 용해시켰다.
물(185 ml) 및 메탄올(430 ml) 중 수산화칼륨(127.5 g)의 용액을 톨루엔 용액에 첨가하였다.
65℃에서 45분간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다.
층이 분리되었고 유기층을 50% 메탄올(수용액)(2 x 175 ml)로 세정하였다. 조합된 메탄올/물 추출물을 디클로로메탄(4 x 100 ml)으로 세정하였다.
조합된 유기층을 40℃의 진공에서 증발시켜서 건조하였고, 잔류물은 50℃에서 2-프로판올(250 ml)에 현탁하였다.
50℃에서 15분간 교반시킨 후, 그 현탁액을 10℃에서 1시간 동안 교반하고 결정을 여과로 분리하여 2-프로판올(2 x 10 ml)로 세정하였다.
건조 후, 58.04 g의 생성물을 얻었다.
실시예 5
단계 D: 2- 메톡시 -(+)4,5- 세코 - 에스트르 -9-엔-3,5,17- 트리온의 제조, 케탈의 가수분해
에탄올(200 ml) 중 (3aα,9aα,9bα)-4,5,8,9,9a,9b-헥사히드로-3a-메틸-6-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)-1-메톡시-에틸)-1H-벤즈(e)인덴-3,7(2H,3aH)-디온(16,2 g)의 현탁액(pH = 2)에, 20℃에서 황산(2 ml)을 첨가하였다.
그 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다.
물(100 ml) 중 아세트산나트륨(3.5 g)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다.
이 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다.
디클로로메탄(100 ml) 및 물(100 ml)을 첨가한 후, 이 혼합물을 20℃에서 30분간 교반시키자 층이 분리되었다.
수층을 디클로로메탄(3 x 50 ml)으로 추출하였다.
디클로로메탄 추출물을 조합시키고, 50℃에서 증발 건조하여 16.7 g의 미정제 생성물을 얻었다.
실시예 6
단계 E: 2- 메톡시 - 에스트라 -4,9- 디엔 -3,17- 디온의 제조 및 정제, A-고리의 형성
테트라히드로푸란(50 ml) 중 2-메톡시-(+)4,5-세코-에스트르-9-엔-3,5,17-트 리온(10 g)의 용액을, 20℃에서 30분 내에 테트라히드로푸란(50 ml) 중 칼륨 t-부톡시드(750 mg)의 현탁액에 첨가하였다.
20℃에서 7시간 동안 교반시킨 후, 그 반응 혼합물을 4,0 N의 황산으로 pH = 6으로 중화시켰다.
상기 반응 혼합물을 35℃의 진공에서 농축시켰다.
그 잔류물을 디클로로메탄(100 ml)에 용해시키고 물(2 x 50 ml)로 추출하였다.
유기층은 35℃에서 증발 건조하여 8.1 g의 미정제 생성물을 얻었다.
실시예 7
단계 F: 2- 메톡시 -에스트론의 제조, 방향족화
리튬(0,58 g)을 100℃에서 천천히 에틸렌 디아민(100 ml)에 첨가하였다.
이 혼합물을 100℃에서 30분간 교반시킨 후, 20℃로 냉각시켰다.
에틸렌 디아민(20 ml) 중 2-메톡시-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온(5 g)의 용액을 20℃에서 30분 내에 시약에 첨가하였다.
20℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물(250 ml)에 부었다.
이것을 황산으로 pH = 7로 산성화시켰다.
20℃에서 12시간 동안 교반시킨 후, 담갈색의 결정을 얻어 여과로 분리하였다.
미정제 생성물(6 g)을 실리카에서 여과하여 무기염을 제거하고 1.7 g의 생성물을 얻었다. 형성된 9α-H 이성질체 대 형성된 9α-H 이성질체의 비율은 7:1이었 다.
실시예 8
단계 F: 2- 메톡시 -에스트론의 제조, 방향족화
20℃에서 2-메톡시-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온(500 mg, 1.66 mmol)을 테트라히드로푸란(12.5 ml)에 용해시켰다. 그 후, 톨루엔 중 1.7 M의 t-오산화칼륨의 용액(5ml 톨루엔, 8.5 mmol의 t-오산화칼륨)을 첨가하였다. 반응물을 1M의 수산화나트륨(NaOH) 용액 25 ml로 급냉시켰다. 수층이 분리되었고, 2M의 황산으로 pH를 4가 되게 하였다. 3부분의 디클로로메탄(15 ml)으로 추출 후, 유기층을 증발 건조하여 200 mg의 미정제 생성물을 얻었다.
제 1 유기층(테트라히드로푸란/톨루엔)은 다량의 생성물을 포함하는 것으로 보였다. 증발 건조 후, 250 mg의 생성물을 얻었다.
형성된 9α-H 이성질체 대 형성된 9α-H 이성질체의 비율은 약 1:1이었다.
실시예 9
단계 G: 2- 메톡시 - 에스트라디올의 제조, 환원
테트라히드로푸란(15 ml) 중 2-메톡시에스트론(2 g)의 용액에 33% 수산화나트륨(200μl) 및 물(2 ml)을 20℃에서 첨가하였다.
수소화붕소나트륨(0.25 g)을 상기 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다.
이 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 아세트산으로 pH = 7로 중화시켰다.
30분간 교반시킨 후, 층이 분리되었고 수층은 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 추출하였다.
유기층을 조합하고, 35℃에서 증발 건조하였다.
그 잔류물(2.1 g)을 실리카(200 g)에서 톨루엔 및 아세트산에틸의 혼합물(톨루엔 대 아세트산에틸의 부피비는 9:1)로 크로마토그래피 하였다.
아세톤 및 에탄올로부터 결정화하여 400 mg의 2-메톡시에스트라디올을 얻었다.

Claims (17)

  1. i) 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계로서, 1 이상의 단계로, 하기 화학식 I의 화합물을 반응시켜서 하기 화학식 II의 화합물을 얻는 단계;
    ii) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물로 방향족화시키는 단계; 및
    iii) 임의로, 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물로 환원시키는 단계를 포함하는, 에스트론 및 에스트라디올의 2-치환-유도체의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112007011419287-PCT00023
    화학식 II
    Figure 112007011419287-PCT00024
    화학식 III
    Figure 112007011419287-PCT00025
    화학식 IV
    Figure 112007011419287-PCT00026
    상기 화학식들에서, R1은 C1-C10 알킬기, 알케닐기 또는 아릴기; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; 또는 R2가 1-6개의 C 원자를 갖는 알킬기 또는 알킬렌기인 -OR2, -O(CO)R2 또는 -R2-OH 기이며; 원자 9 및 10 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II, III, 및 IV의 화합물에서 R1은 -OR2기(여기서 R2는 1-6개의 C 원자를 갖는 알킬기임)인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물에서 원자 9 및 10 사이의 결합이 이중 결합인 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)에서 방향족화가 에틸렌 디아민 중 리튬의 도움으로 수행되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에서 환원이 NaBH4를 환원제로 사용하여 수행되는 것인 방법.
  6. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    Figure 112007011419287-PCT00027
    상기 화학식에서, R1은 C1-C10 알킬기, 알케닐기 또는 아릴기; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; 또는 R2가 1-6개의 C 원자를 갖는 알킬기 또는 알킬렌기인 -OR2, -O(CO)R2 또는 -R2-OH 기이고; 원자 9 및 10 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이다.
  7. a) 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계;
    b) 하기 화학식 VI의 화합물의 히드록시기를 산화시켜 하기 화학식 VII의 화 합물을 생성하는 단계;
    c) 하기 화학식 VII의 화합물의 B-고리를 폐환시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계; 및
    d) 1 이상의 단계로, 하기 화학식 VIII의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112007011419287-PCT00028
    화학식 II
    Figure 112007011419287-PCT00029
    화학식 V
    Figure 112007011419287-PCT00030
    화학식 VI
    Figure 112007011419287-PCT00031
    화학식 VII
    Figure 112007011419287-PCT00032
    화학식 VIII
    Figure 112007011419287-PCT00033
    상기 화학식들에서, R1은 C1-C10 알킬기, 알케닐기 또는 아릴기; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; 또는 R2가 1-6개의 C 원자를 갖는 알킬기 또는 알킬렌기인 -OR2, -O(CO)R2 또는 -R2-OH 기이고; 원자 9 및 10 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R3 및 R4는 독립적으로 1-6개의 C 원자를 포함하는 알킬기이며; X는 Cl 또는 Br에서 선택된다.
  8. 제7항에 있어서, 단계 d)의 반응이
    d1) 원자 9 및 10 사이의 겹합이 이중 결합인 화학식 VIII의 화합물을 가수분해하여, 하기 화학식 IX의 화합물을 얻는 단계; 및
    d2) A-고리를 폐환시켜, 하기 화학식 IX의 화합물로부터 화학식 II(여기서, 원자 9 및 10 사이의 결합은 이중 결합임)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것인 방법:
    화학식 IX
    Figure 112007011419287-PCT00034
    상기 화학식에서, R1은 C1-C10 알킬기, 알케닐기 또는 아릴기; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; 또는 R2가 1-6개의 C 원자를 갖는 알킬기 또는 알킬렌기인 -OR2, -O(CO)R2 또는 -R2-OH 기이다.
  9. 제7항에 있어서, 단계 d)의 반응이
    d3) 화학식 VIII의 화합물의 원자 9 및 10 사이의 이중 결합을 수소화하여 하기 화학식 X의 화합물을 얻는 단계;
    d4) 하기 화학식 X의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 XI의 화합물을 얻는 단계; 및
    d5) 하기 화학식 XI의 화합물 중 A-고리를 폐환시켜, 화학식 II(여기서, 원자 9 및 10 사이의 결합은 단일 결합임)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것인 방법:
    화학식 X
    Figure 112007011419287-PCT00035
    화학식 XI
    Figure 112007011419287-PCT00036
  10. 하기 화학식 V의 화합물:
    Figure 112007011419287-PCT00037
    상기 화학식에서, R1은 C1-C10 알킬기, 알케닐기 또는 아릴기; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; 또는 R2가 1-6개의 C 원자를 포함하는 알킬기 또는 알킬렌기인 -OR2, -O(CO)R2 또는 -R2-OH 기이고; R3 및 R4는 독립적으로 1-6개의 C 원자를 포함하는 알킬기이며; X는 Cl 또는 Br에서 선택된다.
  11. 하기 화학식 VI의 화합물:
    화학식 VI
    Figure 112007011419287-PCT00038
    상기 화학식에서, R1은 C1-C10 알킬기, 알케닐기 또는 아릴기; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; 또는 R2가 1-6개의 C 원자를 포함하는 알킬기 또는 알킬렌기인 -OR2, -O(CO)R2 또는 -R2-OH 기이고; R3 및 R4는 독립적으로 1-6개의 C 원자를 포함하는 알킬기이다.
  12. 하기 화학식 VII의 화합물:
    화학식 VII
    Figure 112007011419287-PCT00039
    상기 화학식에서, R1은 C1-C10 알킬기, 알케닐기 또는 아릴기; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; 또는 R2가 1-6개의 C 원자를 포함하는 알킬기 또는 알킬렌기인 -OR2, -O(CO)R2 또는 -R2-OH 기이고; R3 및 R4는 독립적으로 1-6개의 C 원자를 포함하는 알킬기이다.
  13. 하기 화학식 VIII의 화합물:
    화학식 VIII
    Figure 112007011419287-PCT00040
    상기 화학식에서, R1은 C1-C10 알킬기, 알케닐기 또는 아릴기; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; 또는 R2가 1-6개의 C 원자를 포함하는 알킬기 또는 알킬렌기인 -OR2, -O(CO)R2 또는 -R2-OH 기이고; R3 및 R4는 독립적으로 1-6개의 C 원자를 포 함하는 알킬기이다.
  14. 하기 화학식 IX의 화합물:
    화학식 IX
    Figure 112007011419287-PCT00041
    상기 화학식에서, R1은 C1-C10 알킬기, 알케닐기 또는 아릴기; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; 또는 R2가 1-6개의 C 원자를 포함하는 알킬기 또는 알킬렌기인 -OR2, -O(CO)R2 또는 -R2-OH 기이다.
  15. 하기 화학식 X의 화합물:
    화학식 X
    Figure 112007011419287-PCT00042
    상기 화학식에서, R1은 C1-C10 알킬기, 알케닐기 또는 아릴기; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; 또는 R2가 1-6개의 C 원자를 포함하는 알킬기 또는 알킬렌기인 -OR2, -O(CO)R2 또는 -R2-OH 기이고; R3 및 R4는 독립적으로 1-6개의 C 원자를 포함하는 알킬기이다.
  16. 하기 화학식 XI의 화합물:
    화학식 XI
    Figure 112007011419287-PCT00043
    상기 화학식에서, R1은 C1-C10 알킬기, 알케닐기 또는 아릴기; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; 또는 R2가 1-6개의 C 원자를 포함하는 알킬기 또는 알킬렌기인 -OR2, -O(CO)R2 또는 -R2-OH 기이다.
  17. 에스트로겐 중간체가 실질적으로 없는 2-알콕시-에스트론, 2-알콕시-에스트라디올 또는 이들의 혼합물.
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