ES2334244T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados 2-sustituidos de estrona y estradiol. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de derivados 2-sustituidos de estrona y estradiol que comprende i) la preparación de un compuesto de fórmula general (II)** ver fórmula** donde R1 es un grupo alquilo C 1-C 10, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene 1-6 átomos de C; y el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace sencillo o doble; que comprende las etapas de a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** con un compuesto de fórmula general v donde R1 tiene el significado definido anteriormente, R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; y X se elige entre Cl o Br; para preparar un compuesto de fórmula general (VI) donde R1, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente; b) oxidar el grupo hidroxi del compuesto de fórmula general (VI) para generar un compuesto de fórmula general (VII) donde R1, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente; c) cerrar del anillo del anillo B del compuesto de fórmula general VII para preparar un compuesto con la fórmula general VIII donde R1, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente; d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII en una o más etapas a un compuesto de fórmula general II; ** ver fórmula** ii) la aromatización del compuesto de fórmula general II a un compuesto de fórmula general III donde R1 tiene el significado definido anteriormente; y iii) opcionalmente, reducir el compuesto de fórmula general III a un compuesto de fórmula general IV donde R1 tiene el significado definido anteriormente.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados
2-sustituidos de estrona y estradiol.
Esta invención se refiere a un procedimiento
para la preparación de derivados 2-sustituidos de
estrona y estradiol.
Es bien conocido el valor terapéutico de
17-cetoesteroides o
17-hidroxiesteroides tales como la estrona y el
estradiol. Además de los propios esteroides, también se ha
encontrado que los derivados de estrona y estradiol tiene valor
terapéutico. A este respecto se necesita mencionar especialmente los
derivados 2-alcoxi de estrona y estradiol, tales
como 2-metoxi-estradiol.
El 2-metoxiestradiol,
1,3,5(10)-estratrien-2,3,17b-triol-2-metil-éter
(2-ME2) es un metabolito endógeno de estradiol. El
2-ME2 tiene baja actividad estrogénica, pero se ha
encontrado que tiene otros efectos biológicos importantes, tales
como actividad anti-cancerosa, como se describe en
la presente memoria más adelante.
En las Patentes de los Estados Unidos Núms.
5.504.074, 5.661.143 y 5.892.069 se describen métodos para tratar
enfermedades de mamíferos caracterizadas por mitosis celulares
anómalas utilizando 2-ME2. Además en la solicitud
de patente internacional Núm.
WO-A-02/42319 se describe
2-ME2 para el tratamiento de enfermedades
caracterizadas por una angiogenesis anómala.
La mitosis celular no deseable es característica
de muchas enfermedades, incluyendo, pero no limitadas a, cáncer,
aterosclerosis, proliferación de tumores sólidos, fallos vasculares,
endometriosis, retinopatías, artropatías, y curación anómala de
heridas. Además, la mitosis celular es importante en una gran
variedad de funciones biológicas, incluyendo pero no limitadas al
desarrollo normal del embrión, la formación del cuerpo lúteo, la
proliferación cíclica del endometrio uterino, la curación de heridas
y las respuestas inflamatorias e inmunitarias.
En la Patente de los Estados Unidos Núm.
5.521.168 se describe el uso de 2-ME2 para disminuir
la presión intraocular. El 2-ME2 también inhibe la
angiogénesis tumoral pituitaria inducida por estrógenos y suprime el
crecimiento tumoral en ratas Fisher 344 como informan Banerjee,
S.K. et al. Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 39, March
1998.
Cualquier uso terapéutico de
2-ME2 en seres humanos requiere que
2-ME2 que tenga un alto nivel de pureza. En
particular, puesto que 2-ME2 tiene efectos que son
contrarrestados por el estradiol y otros metabolitos estrogénicos,
es deseable tener una preparación de 2-ME2
sustancialmente libre de tales contaminantes. Los efectos que se
pueden observar de tales estradiol, estrona y
2-hidroxiestradiol contaminantes incluyen efectos
estrogénicos tales como feminización, proliferación endometrial,
aumento del riesgo de cáncer uterino y de mama, efectos sobre el
desarrollo de los órganos sexuales, inhibición de la leucopoyesis y
efectos sobre las células hematopoyéticas. Además, el
4-hidroxiestradiol, el
4-metoxiestradiol y el estradiol son conocidos por
ser al menos carcinógenos sospechosos.
Estos descubrimientos han impulsado a los
autores de la presente invención a buscar nuevos procedimientos
sintéticos para la preparación de derivados 2-alcoxi
de estrona y estradiol tales como
2-metoxiestradiol.
Los procedimientos para la preparación de
2-ME2 son conocidos en la técnica. Por ejemplo, el
artículo titulado "Synthesis of
2-methoxyestrogens" de J. Fishman, publicado en
J. Am. Chem. Soc., el 5 de Marzo de 1958, páginas
1213-1216, describe la preparación de
2-metoxi-estradiol partiendo de
estradiol. Asimismo en la Patente de los Estados Unidos Núm.
6.051.726 se describe la preparación de
2-alcoxiestradioles partiendo de estradiol. Una
desventaja de tales procedimientos partiendo de estradiol, no
obstante, es el riesgo de que el producto final
2-ME2, esté contaminado con compuestos activos
estrogénicamente no deseados, tales como el compuesto de partida
estradiol y/o intermedios estrogénicos cualesquiera. Como se ha
explicado antes, tales impurezas estrogénicas son muy poco
deseables.
El documento Núm.
EP-A-0776904 se refiere al campo
técnico completamente diferente de la preparación de alquilcetales
de derivados de
3-ceto-5(10),9(11)-gonadieno.
En sus Ejemplos se describe la preparación de tal derivado de
gonadieno partiendo de
estra-4,9-dieno-3,17-diona.
El compuesto de
estra-4,9-dieno-3,17-diona
se prepara condensando
(+)5\alpha-hidroxi-7a\beta-metil-2,3,3a\alpha,4,5,6,7,7a-octahidro-1H-inden-1-ona-4\alpha-(ácido
3-propiónico)-lactona con
2-pentanona-neopentilacetal-5-
cloruro de magnesio; oxidando el grupo
5\alpha-hidroxi; cerrando el anillo del primer
anillo (B); escindiendo el cetal; y cerrando el anillo del segundo
anillo (A). El documento Núm.
EP-A-0776904 no describe ni sugiere
la preparación de derivados 2-sustituidos de
estra-4,9-dieno-3,17-diona.
Además H. Ali et al, J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1, 1991, página 2485-2491 describen la
posibilidad de una ruta utilizando 19-noresteroides
con un enlace doble localizado adecuadamente, seguido de
introducción selectiva de un grupo funcional en la posición C_{2}
o C_{4} y posterior aromatización del anillo A a 2- o
4-substituido-estradiol. No se
dieron Ejemplos específicos de tal sustitución en posición 2 de
acuerdo con esta ruta.
Otras preparaciones de estradioles sustituidos
en posición 2 las describen P.W. Le Quesne et al, en
Steroids, vol. 53/6, Junio de 1989, páginas
649-661; L.R. Axelrod et al, Chem.&Ind.,
Noviembre de 1959, páginas 1454-1455; y M.
Mihailovic, Tetrahedron, vol. 33, 1977, páginas
235-237.
Las siguientes figuras se han adjuntado para
ilustrar la presente invención:
Fig. 1: Esquema de reacción para la preparación
de
2-(3-cloro-1-metoxi-propil)-2,5,5,-trimetil-[1,3]dioxano.
Fig. 2: Esquema de reacción para la preparación
de 2-metoxi-estradiol.
Ventajosamente se ha encontrado ahora una nueva
ruta para preparar derivados 2-alcoxi de estrona y
estradiol. Además este procedimiento también se puede utilizar para
la preparación de otros derivados de estradiol y estrona.
En la ruta recién encontrada, la aromatización
del anillo A se lleva a cabo en la última etapa de la síntesis.
Como resultado, se prepara un producto final esencialmente libre de
intermedios estrogénicos. Ventajosamente la ruta recién encontrada
puede partir de sitolactona o uno de sus derivados. La sitolactona
es relativamente poco costosa haciendo dicha ruta económicamente
más atractiva que por ejemplo la ruta descrita por J. Fishman.
Por consiguiente esta invención proporciona un
procedimiento para la preparación de derivados
2-sustituidos de estrona y estradiol que
comprende
- i)
- la preparación de un compuesto de fórmula general (II) mediante reacción un compuesto de fórmula general (I)
- \quad
- en una o más etapas a un compuesto de fórmula general II
- \quad
- donde R1 es un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene 1-6 átomos de C; y el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace sencillo o doble.
- ii)
- la aromatización del compuesto de fórmula general II a un compuesto de fórmula general III
- \quad
- donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente; y
\newpage
- iii)
- opcionalmente, reducción del compuesto de fórmula general III a un compuesto de fórmula general IV
- \quad
- donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además esta invención proporciona algunos
compuestos novedosos, que pueden ser intermedios en el procedimiento
anterior, y procedimientos para preparar estos compuestos
novedosos.
Además, como se ha explicado antes, el
procedimiento de la invención se puede utilizar para preparar
2-alcoxi-estrona o
2-alcoxi-estradiol, o sus mezclas,
que no contienen esencialmente intermedios estrogénicos.
Como se ha indicado antes esta invención
proporciona un procedimiento para la preparación de estrona,
derivados de estrona, estradiol y/o derivados de estradiol. El
procedimiento es, no obstante, especialmente ventajoso para la
preparación de derivados 2-alcoxi de estrona y/o
estradiol. En una realización específica, por lo tanto, la presente
invención proporciona un procedimiento como se ha descrito antes
para la preparación de derivados 2-alcoxi de
estrona y/o estradiol, es decir estrona y/o estradiol sustituidos en
la posición 2 con un grupo alcoxi. Por otra parte, la presente
invención proporciona tal procedimiento para la preparación de
2-metoxi-estrona y/o
2-metoxi-estradiol. Como se ha
explicado antes tal procedimiento es especialmente ventajoso debido
a la minimización de cualquier intermedio estrogénico en el producto
final.
R1 en las fórmulas II, III y IV puede ser un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10
átomos de carbono, tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
pentilo, isopentilo, terc-pentilo o
neo-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o
decilo. En una realización específica en la que R1 es un grupo
alquilo, R1 es un grupo metilo o etilo. Los ejemplos de los grupos
en los que R1 es un grupo alquenilo incluyen etenilo, propenilo,
iso-propenilo, butenilo y pentenilo. Los ejemplos
de los grupos donde R1 es un grupo arilo incluyen fenilo, bencilo y
tolilo.
En una realización específica de la invención R1
en fórmula II, III y IV es -OH; o un grupo -OR2, donde R2 es un
grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. En una realización
adicional R1 es un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, es
decir un grupo -OR2, donde R2 es un grupo alquilo lineal o
ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales
grupos alcoxi incluyen metoxi-, etoxi-, propoxi-, isopropoxi-,
butiloxi-, pentiloxi-, hexiloxi-. En otra realización adicional R1
en las fórmulas II, III y IV es un grupo metoxi o etoxi, y en una
nueva realización adicional R1 es un grupo metoxi.
Cuando R1 es un grupo alcoxi, la invención
proporciona un procedimiento para la preparación de
2-alcoxi estrona y/o
2-alcoxi-estradiol. Reduciendo la
2-alcoxi-estrona, preparada de
acuerdo con etapa ii) del procedimiento, se puede obtener
2-alcoxi-estradiol.
El enlace entre los átomos 9 y 10 en la fórmula
II puede ser un enlace sencillo o doble. En una realización
específica de esta invención, no obstante, el enlace entre los
átomos 9 y 10 es un enlace doble.
La aromatización en la etapa ii) del compuesto
de fórmula general II al compuesto de fórmula general III, se puede
llevar a cabo de una manera conocida por los expertos en la técnica
para que sea adecuada para el procedimiento. Los ejemplos de tales
métodos de aromatización incluyen el uso de un agente de
aromatización tal como terc-pentóxido de potasio, y
anhídrido acético; y el uso de enzimas tales como aromatasa.
En una realización específica la aromatización
se lleva a cabo con pentóxido de potasio.
En otra realización específica la aromatización
se lleva a cabo utilizando litio en etilendiamina.
Cuando el enlace entre los átomos 9 y 10 en la
fórmula II es un enlace doble, la aromatización puede dar como
resultado dos isómeros del compuesto de fórmula general III, un
isómero 9-alfa-H y uno
9-beta-H. De estos, se prefiere la
preparación del isómero 9-alfa-H
existente naturalmente en el cuerpo humano. Ventajosamente la
aromatización de un compuesto de fórmula general II, donde el enlace
entre los átomos 9 y 10 es un enlace doble, con litio en
etilendiamina da como resultado una mezcla de isómeros que comprende
una mayoría del isómero
9-alfa-H.
En una realización adicional la reacción se
lleva a cabo en un disolvente adecuado. Los ejemplos de los
disolventes adecuados incluyen dietilamina, tetrahidrofurano; y sus
mezclas. La temperatura durante la reacción puede variar
ampliamente. En una realización la reacción se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo de 0º a 60ºC. En una realización
específica la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente
(20-25ºC).
En a otra realización adicional la mezcla se
sofoca con posterioriedad con una solución alcalina para eliminar
la sustancia de partida residual de la mezcla vía una extracción con
ácido-base.
La reducción en la etapa iii) del compuesto de
fórmula general III al compuesto de fórmula general IV, se puede
llevar a cabo de cualquier manera conocida por el experto en la
técnica para que sea adecuada para este propósito. En una
realización la reducción se lleva a cabo con la ayuda de un agente
reductor. Los ejemplos de los agentes reductores adecuados incluyen
NaBH_{4} y LiAlH_{4}. En una realización específica se utiliza
NaBH_{4} como agente reductor. En una realización adicional la
reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado. Los ejemplos de
los disolventes adecuados incluyen alcanoles tales como metanol y
etanol; dietilamina; tetrahidrofurano; y sus mezclas. La
temperatura durante la reacción puede variar ampliamente. En una
realización la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el
intervalo de 0º a 70ºC. En una realización específica la reacción
se lleva a cabo a temperatura ambiente
(20-25ºC).
Se considera que algunos de los compuestos de
fórmula general II son novedosos. Por tanto, esta invención también
proporciona un compuesto de fórmula general II
donde R1 y R2 son los especificados
antes en la presente memoria; y el enlace entre los átomos 9 y 10 es
un enlace sencillo o
doble.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización específica R1 es un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}, es decir un grupo -OR2,
donde R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6
átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen
metoxi-, etoxi-, propoxi-, isopropoxi-, butiloxi-, pentiloxi,
hexiloxi-. En otra realización adicional R1 en fórmulas II, III y
IV es un grupo metoxi o etoxi, y en una realización adicional R1 es
un grupo metoxi.
Ventajosamente el compuesto de fórmula general
II se prepara a partir de un compuesto con fórmula I, también
denominado
sitolactona((4aS-(4a\alpha,6a\alpha,9a\beta,9b\alpha))-decahidro-6a-metilciclopenta(f)(1)benzopiran-3,7-diona).
En una realización específica un compuesto con
la fórmula general II se prepara mediante un procedimiento que
comprende las etapas de
- 1. {}\hskip0.1cm a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula I
- \quad
- con un compuesto de fórmula general V
- \quad
- donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente; R3 y R4 independientemente son un grupo alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; y x se elige entre Cl o Br; para preparar un compuesto de fórmula general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R1, R2, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente;
- 2. {}\hskip0.1cm b)
- oxidar el grupo hidroxi del compuesto de fórmula general (VI) para generar un compuesto de fórmula general (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R1, R2, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente;
- 3. {}\hskip0.1cm c)
- cerrar el anillo del anillo B del compuesto de fórmula general VII para preparar un compuesto con fórmula general VIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R1, R2, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente;
- 4. {}\hskip0.1cm d)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII en una o más etapas a un compuesto de fórmula general II.
\newpage
En una realización específica la reacción de
acoplamiento de la etapa a) se lleva a cabo con la ayuda de una
reacción de Grignard, donde el compuesto de fórmula general V se
convierte primero en un compuesto de fórmula general Va.
Los disolventes adecuados para esta reacción
incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano y sus mezclas.
En una realización específica se utiliza
magnesio en polvo, que es activado con dibromoetano, después de lo
cual se añade el compuesto de fórmula general V para preparar el
compuesto de fórmula general Va. El último se añade en porciones a
una solución o suspensión que comprende el compuesto de fórmula
general I para generar un compuesto de fórmula general VI. En una
realización adicional la reacción se lleva a cabo a temperatura de
reflujo y a presión atmosférica (1,2 Kg/cm^{2}). Preferiblemente
el producto obtenido se purifica mediante cristalización en una
mezcla 1:1 de heptano y acetato de etilo. Preferiblemente, X es
Cl.
La oxidación del grupo hidroxi del compuesto de
fórmula general VI para generar un compuesto de fórmula general VII
en la etapa b) se puede llevar a cabo mediante cualquier método de
oxidación conocido por los expertos en la técnica para que sea
adecuado para este propósito. Los ejemplos de los métodos de
oxidación adecuados incluyen el tratamiento con un agente oxidante
tal como ácido crómico, óxido de cromo/piridina, cloro/piridina,
dicromato cálcico, cromatos de piridina y
N-bromosuccinimida; y la oxidación de Oppenhauer. En
una realización específica la oxidación se lleva a cabo mediante
oxidación con ácido crómico en acetona. En una segunda realización
la oxidación se lleva a cabo con perrutenato de
tetra-n-propilamonio (TPAP) y
N-oxido de N-metilmorfolina (NMO).
Como disolvente se puede utilizar diclorometano.
El cierre del anillo del anillo B del compuesto
de fórmula general VII para preparar un compuesto con la fórmula
general VIII en la etapa c) se puede llevar a cabo de cualquier
manera conocida por los expertos en la técnica para que sea
adecuada para este propósito. Por anillo B se entienden los átomos
de carbono que forman el anillo B en el derivado de estrona o
estradiol producto final. En una realización específica la etapa de
cierre del anillo se lleva a cabo mediante una condensación
aldólica en condiciones alcalinas, cuya condensación es en una
realización adicional seguido de una deshidratación del producto
aldólico. Los ejemplos de las bases adecuadas que se pueden
utilizar incluyen terc-butóxido de potasio,
terc-pentóxido de potasio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio. Los expertos en la técnica advertirán
adicionalmente que se pueden utilizar muchas más bases. En una
realización adicional la reacción se lleva a cabo en un disolvente
adecuado. Los ejemplos de los disolventes adecuados incluyen
tolueno; alcanoles tales como metanol, etanol e isopropanol;
tetrahidrofurano; y sus mezclas. En una realización específica se
utiliza como disolvente una mezcla de metanol, tolueno y agua. La
temperatura durante la reacción puede variar ampliamente. En una
realización la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el
intervalo de 0º a 80ºC. En una realización específica la reacción se
lleva a cabo a temperatura ambiente (20º-25ºC). En otra realización
específica la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el
intervalo de 55º a 75ºC. En una realización adicional el compuesto
obtenido de fórmula general VIII se purifica mediante
cristalización en un disolvente adecuado tal como un alcohol. En una
realización específica el compuesto de fórmula general VIII se
purifica mediante cristalización en isopropanol.
La preparación de un compuesto de fórmula
general II a partir del compuesto de fórmula general VIII de acuerdo
con la etapa d) se puede llevar a cabo mediante cualquier manera
conocida por los expertos en la técnica para que sea adecuada para
este propósito. En una realización específica la reacción de la
etapa d) comprende
- d1)
- la hidrólisis de un compuesto de fórmula general VIII, donde el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace doble, para obtener un compuesto de fórmula general IX,
- \quad
- donde R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente;
- d2)
- cierre del anillo del anillo A para obtener un compuesto de fórmula general II, donde el enlace discontinuo entre los átomos 9 y 10 es un enlace doble, del compuesto de fórmula general IX.
- \quad
- En una realización alternativa la reacción de la etapa d) comprende
- d3)
- hidrogenación del enlace doble entre los átomos 9 y 10 del compuesto de fórmula general VIII para obtener un compuesto de fórmula general X;
- d4)
- hidrólisis del compuesto de fórmula general X para obtener un compuesto de fórmula general XI;
- d5)
- cierre del anillo del anillo A en el compuesto de fórmula general XI, para obtener un compuesto de fórmula general II, donde el enlace discontinuo entre los átomos 9 y 10 es un enlace sencillo.
Por anillo A se entienden aquellos átomos de
carbono que forman el anillo A en el derivado de estrona o estradiol
producto final.
La hidrólisis de la etapa d1) se puede llevar a
cabo de cualquier manera conocida por los expertos en la técnica
para que sea adecuada para este propósito. En una realización la
hidrólisis se lleva a cabo en condiciones ácidas. Los ejemplos de
los agentes de hidrólisis adecuados incluyen hidrohalógenos, ácidos
fosfóricos, ácidos sulfónicos y sulfúricos, tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido para-tolueno
sulfónico y ácido fosfórico. En una realización el ácido sulfúrico
(H_{2}SO_{4}) se utiliza como agente de hidrólisis. Cualquier
disolvente conocido por los expertos en la técnica para que sea
adecuado para este propósito se puede utilizar como disolvente
durante la reacción. Los ejemplos de los disolventes adecuados
incluyen alcanoles C_{1}-C_{6}, tales como
metanol, etanol, propanol e isopropanol. En una realización se
utiliza etanol como disolvente. La temperatura durante la reacción
puede variar ampliamente. En una realización la reacción se lleva a
cabo a una temperatura en el intervalo de 0º a 40ºC, y en una
realización específica la reacción se lleva a cabo a temperatura
ambiente (20º-25ºC).
El cierre del anillo del anillo A de la etapa
d2) se puede llevar a cabo de cualquier manera conocida por los
expertos en la técnica para que sea adecuada para este propósito. En
una realización específica la etapa de cierre del anillo se lleva a
cabo mediante una condensación aldólica en condiciones alcalinas,
cuya condensación es en una realización adicional seguido de una
deshidratación del producto aldólico. Los ejemplos de las bases
adecuadas que se pueden utilizar incluyen
terc-butóxido de potasio,
terc-pentóxido de potasio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio. Los expertos en la técnica advertirán
adicionalmente que se pueden utilizar muchas más bases. En una
realización adicional la reacción se lleva a cabo en un disolvente
adecuado. Los ejemplos de los disolventes adecuados incluyen
tolueno; alcanoles tales como metanol, etanol e isopropanol;
tetrahidrofurano; y sus mezclas. La temperatura durante la reacción
puede variar ampliamente. En una realización la reacción se lleva a
cabo a una temperatura en el intervalo de 0º a 80ºC. En una
realización específica la reacción se lleva a cabo a temperatura
ambiente (20º-25ºC).
La hidrogenación de la etapa d3) se puede llevar
a cabo de cualquier manera conocida por los expertos en la técnica
para que sea adecuada para este propósito. En una realización se
utilizan Pd/C e hidrógeno para la hidrogenación. En una realización
adicional la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado. Los
ejemplos de los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano;
alcanoles tales como metanol, etanol e isopropanol; y sus mezclas.
En una realización específica se utiliza etanol como disolvente. La
temperatura durante la reacción puede variar ampliamente. En una
realización la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el
intervalo de 0º a 80ºC. En una realización específica la reacción se
lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 25º a 60ºC.
La hidrólisis de la etapa d4) se puede llevar a
cabo de cualquier manera conocida por los expertos en la técnica
para que sea adecuada para este propósito. En una realización la
hidrólisis se lleva a cabo en condiciones ácidas. Los ejemplos de
los agentes de hidrólisis adecuados incluyen hidrohalógenos, ácidos
fosfóricos, ácidos sulfónicos y sulfúricos, tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
para-toluenosulfónico y ácido fosfórico. En una
realización se utiliza ácido sulfúrico (H_{2}SO_{4}) como agente
de hidrólisis. Se puede utilizar cualquier disolvente conocido por
los expertos en la técnica para que sea adecuado para este propósito
como disolvente durante la reacción. Los ejemplos de los
disolventes adecuados incluyen alcanoles
C_{1}-C_{6}, tales como metanol, etanol,
propanol e isopropanol. En una realización se utiliza etanol como
disolvente. La temperatura durante la reacción puede variar
ampliamente. En una realización la reacción se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo de 0º a 40ºC, y en una realización
específica la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente
(20º-25ºC).
El cierre del anillo del anillo A de la etapa
d5) se puede llevar a cabo de cualquier manera conocida por los
expertos en la técnica para que sea adecuada para este propósito. En
una realización específica la etapa de cierre del anillo se lleva a
cabo mediante una condensación aldólica en condiciones alcalinas,
cuya condensación es en una realización adicional seguido de una
deshidratación del producto aldólico. Los ejemplos de las bases
adecuadas que se pueden utilizar incluyen
terc-butóxido de potasio,
terc-pentóxido de potasio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio. Los expertos en la técnica advertirán
adicionalmente que se pueden utilizar muchas más bases. En una
realización adicional la reacción se lleva a cabo en un disolvente
adecuado. Los ejemplos de los disolventes adecuados incluyen
tolueno; alcanoles tales como metanol, etanol e isopropanol;
tetrahidrofurano; y sus mezclas. La temperatura durante la reacción
puede variar ampliamente.
En una realización la reacción se lleva a cabo a
una temperatura en el intervalo de 0º a 80ºC. En una realización
específica la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente
(20º-25ºC).
Varios de los intermedios mencionados
anteriormente se consideran novedosos. Por tanto la presente
invención también proporciona un compuesto de fórmula general V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y su contraparte activada con Mg de
fórmula general
Va
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R1, R2, R3 y R4, tienen los
significados definidos anteriormente; y X se elige entre Cl o Br. En
una realización adicional R3 y R4 son independientemente grupos
metilo o etilo. En una realización específica R3 y R4 son grupos
metilo y R1 es un grupo metoxi. Los ejemplos de los compuestos
adecuados de acuerdo con la fórmula general V incluyen por ejemplo
2-(3-cloro-1-metoxi-propil)-2,5,5-trimetil-[1,3]dioxano
y
2-(3-bromo-1-metoxipropil)-2,5,5-trimetil-[1,3]dioxano.
Los ejemplos de los compuestos adecuados de acuerdo con fórmula
general Va incluyen por ejemplo
3-metoxi-2-pentanona-neopentilacetal-5-cloruro
de magnesio y bromuro de
3-metoxi-2-pentanona-neopentilacetal-5-magnesio.
Preferiblemente, X es Cl.
\newpage
Los compuestos de fórmula general (V) se pueden
preparar por ejemplo mediante halogenación de un compuesto de
propeno adecuadamente sustituido; sustitución de un átomo de
halógeno por un grupo nitrilo; adición de un grupo metilo mediante
una reacción de Grignard y conversión en el compuesto de
5-cloro-pentan-2-ona
sustituido en su posición 3 con un grupo apropiado; y reacción con
neopentilglicol en condiciones ácidas para obtener el compuesto de
fórmula general (V). La preparación de
2-(3-cloro-1-metoxi-propil)-2,5,5-trimetil-[1,3]dioxano
se ilustra en la Figura 1.
Además la invención proporciona un compuesto de
fórmula general (VI)
donde R1, R2, R3 y R4, tienen los
significados definidos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Incluso adicionalmente la invención proporciona
un compuesto de fórmula general VII
donde R1, R2, R3 y R4, tienen los
significados definidos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Incluso adicionalmente la invención proporciona
un compuesto con fórmula general VIII
donde R1, R2, R3 y R4, tienen los
significados definidos
anteriormente.
\newpage
Incluso adicionalmente la invención proporciona
un compuesto de fórmula general IX,
donde R1 y R2 tienen los
significados definidos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Incluso adicionalmente la invención proporciona
un compuesto de fórmula general X,
donde R1, R2, R3 y R4 se definen
como
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Incluso adicionalmente la invención proporciona
un compuesto de fórmula general XI
donde R1 y R2 se definen como
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos no limitantes y el esquema de reacción de la figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se suspendió polvo de magnesio de Malla 50 (10
g) en tetrahidrofurano seco (70 ml). La suspensión se calentó hasta
50ºC.
Después de añadir dibromoetano (500 \mul), se
produjo una reacción vigorosa. Se añadió una porción inicial de
2-(3-cloro-1-metoxi-propil)-2,5,5-trimetil-[1,3]dioxano
(2 g).
Después de agitar durante 1 h a reflujo se
añadió
2-(3-cloro-1-metoxi-propil)-2,5,5-trimetil-[1,3]dioxano
(35 g).
Después de agitar a reflujo durante 20 h la
mezcla de reacción se enfrió a 20ºC.
Se dejó que el magnesio que no había reaccionado
sedimentara y la capa superior se recogió en una jeringa y se
añadió a una suspensión de
(4aS-(4a\alpha;6a\alpha,9a\alpha,9b\alpha))-decahidro-6a-metilciclo-penta(f)(1)benzopiran-3,7-diona
(sitolactona, 28 g) en tetrahidrofurano (110 ml) a -35ºC.
Después de agitar durante 4 h a -30ºC la
temperatura se aumentó a 20ºC en 1 h.
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de
amonio (10 g en 200 ml agua) a la mezcla de reacción en 40 min.
La suspensión se agitó durante 1 h y se filtró
sobre un filtro Dicalite®.
El filtro se lavó con diclorometano (2x 100
ml).
Después de una destilación a vacío sin
disolvente a 30ºC, el residuo se extrajo con diclorometano (5x 100
ml).
La capa orgánicas se combinaron y se
concentraron a vacío a 30ºC.
Después de secar se obtuvieron 51,6 g de
(3a\alpha,4\alpha,5\alpha,7a\beta)5-hidroxi-7a-metil-4[6-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)-6-metoxi-3-oxohexil]-octahidro-1H-inden-1-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de
(3a\alpha,4\alpha,5\alpha,7a\beta)5-hidroxi-7a-metil-4[6-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)-6-metoxi-3-oxohexil]-octahidro-1H-inden-1-ona
(85 g) en diclorometano (450 ml), se añadieron
N-metilmorfolina (35 g) y amonioperrutenato de
tetrapropilo (2 g) a 20ºC.
Después de agitar a 20ºC durante 20 h se añadió
sílice (50 g).
La mezcla de reacción se filtró a través de un
filtro Dicalite® con sílice y el filtro se lavó con diclorometano
(500 ml).
El producto filtrado se evaporó hasta sequedad a
30ºC. Se obtuvieron 75,36 g de
(3a\alpha,4\alpha,7a\beta)-5-oxo-7a-metil-4[5-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)-6-metoxi-3-oxohexil]-octahidro-1H-inden-1-ona
bruta que contenían aproximadamente 10% de sustancia de
partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se suspendió terc-butóxido de
potasio (6,4 g) en tolueno (100 ml) y 2-propanol (32
ml) a 20ºC.
Se añadió una solución de
(3a\alpha,4\alpha,7a\beta)-5-oxo-7a-metil-4[6-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)-6-metoxi-3-oxohexil]-octahidro-1H-inden-1-ona
(80 g) en tolueno (400 ml) a la mezcla de
terc-butóxido de
potasio/tolueno/2-propanol en 30 min.
Después de agitar la mezcla de reacción durante
2 h a 20ºC, la mezcla de reacción se aciduló con ácido acético (8
ml) a pH = 4,
Después de añadir agua (300 ml) y agitar durante
15 min a 20ºC, las capas se separaron.
La capa acuosa se extrajo con tolueno (3 x 100
ml) y la capa orgánica combinada se extrajo con una solución de
hidróxido de sodio (5 g) en agua (100 ml). La capa orgánica se
evaporó hasta sequedad a vacío a 50ºC.
El residuo se disolvió en
2-propanol (300 ml) a 50ºC y la solución se enfrió a
10ºC.
Después de agitar durante 2 h a 10ºC se obtuvo
una primera cosecha de cristales de color blanco (7,8 g).
Las aguas madre se evaporaron hasta sequedad y
se recogieron en heptano (50 ml).
La solución se agitó a 70ºC durante 30 min y
después se enfrió a 20ºC.
Después de agitar la suspensión a 20ºC durante
50 h, se obtuvo una segunda cosecha de cristales de color blanco
(11,5 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B y
C
Una solución de
(3a\alpha,4\alpha,5\alpha,7a\beta)5-hidroxi-7a-metil-4[6-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)-6-metoxi-3-oxohexil]-octahidro-1H-inden-1-ona
(147 g) en una mezcla de tolueno (690 ml) y piridina (162 ml) se
enfrió a -2ºC.
Se introdujo gas cloro (42 g) en la mezcla de
reacción en 2 h.
Después de agitar la mezcla de reacción a -2ºC
durante 2 h, la mezcla de reacción se vertió en una solución de
sulfuro sódico (93 g) y carbonato sódico (78 g) en agua (750 ml) a
10ºC.
La mezcla se agitó a 20ºC durante 30 min y las
capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno (4x 150
ml).
La capa orgánica combinada se evaporó hasta
sequedad a vacío a 50ºC.
El residuo se disolvió en tolueno (660 ml).
Se añadió una solución de hidróxido de potasio
(127,5 g) en agua (185 ml) y metanol (430 ml) a la solución en
tolueno.
Después de agitar a 65ºC durante 45 min la
mezcla de reacción se enfrió a 20ºC.
Las capas se separaron y la capa orgánica se
lavó con metanol al 50% (ac) (2x 175 ml). Los extractos en
metanol/agua combinados se lavaron con diclorometano (4x 100 ml).
La capa orgánica combinada se evaporó hasta sequedad a vacío a 40ºC
y el residuo se suspendió en 2-propanol (250 ml) a
50ºC.
Después de agitar a 50ºC durante 15 min la
suspensión se agitó durante 1 h a 10ºC y los cristales se separaron
mediante filtración y se lavaron con 2-propanol (2x
10 ml).
Después de secar se obtuvieron 58,04 g de
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una suspensión de
(3a\beta,9a\beta,9b\alpha)-2,3,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-decahidro-3a-metil-6-(2-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxano-2-il)-2-metoxi-etil)-1H-benz(e)indeno-3,7-diona
(16,2 g) en etanol (200 ml) se le añadió ácido sulfúrico (2 ml) (pH
= 2) a 20ºC.
La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 2
h.
Se añadió una solución de acetato de sodio (3,5
g) en agua (100 ml) a la mezcla de reacción.
La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC.
Después de añadir diclorometano (100 ml) y agua
(100 ml) la mezcla se agitó durante 30 min a 20ºC y las capas se
separaron.
La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x
50 ml). Los extractos en diclorometano se combinaron y se
evaporaron hasta sequedad a 50ºC, obteniendo 16,7 g de producto
bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se añadió una solución de
2-metoxi-(+)4,5-seco-estr-9-en-3,5,17-triona
(10 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió en 30 min a una
suspensión de terc-butóxido de potasio (750 mg) en
tetrahidrofurano (50 ml) a 20ºC.
Después de agitar a 20ºC durante 7 h la mezcla
de reacción se neutralizó a pH = 6 con ácido sulfúrico 4,0 N.
La mezcla de reacción se concentró a vacío a
35ºC.
El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml)
y se extrajo con agua (2x 50 ml).
La capa orgánica se evaporó hasta sequedad a
35ºC y se obtuvieron 8,1 g de producto bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Se añadió lentamente litio (0,58 g) a
etilendiamina (100 ml) a 100ºC.
Después de agitar la mezcla durante 30 min a
100ºC se enfrió a 20ºC.
Se añadió una solución de
2-metoxi-estra-4,9-dieno-3,17-diona
(5 g) en etilendiamina (20 ml) en 30 min al reactivo a 20ºC.
Después de agitar durante 3 h a 20ºC la mezcla
de reacción se vertió en agua (250 ml).
Se aciduló con ácido sulfúrico a pH = 7.
Después de agitar durante 12 h a 20ºC se
obtuvieron cristales de color pardo claro y se separaron mediante
filtración.
El producto bruto (6 g) se filtró sobre sílice
para eliminar las sales inorgánicas, proporcionando 1,7 g de
producto. La razón de isómero 9\alpha-H a isómero
9\alpha-H formado fue aproximadamente 7:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
A 20ºC se disolvió
2-metoxi-estra-4,9-dieno-3,17-diona
(500 mg, 1,66 mmoles) en tetrahidrofurano (12,5 ml). Después de eso
se añadió una solución de terc-pentóxido de potasio
1,7 M en tolueno (5 ml de tolueno, 8,5 mmoles de
terc-pentóxido de potasio). La reacción se sofocó
con 25 ml de una solución 1M de hidróxido de sodio (NaOH). La capa
acuosa se separó y el pH se llevó a 4 con ácido sulfúrico 2M.
Después de la extracción con tres porciones de diclorometano (15
ml), se obtuvieron 200 mg de producto bruto vía evaporación hasta
sequedad de la capa orgánica.
Pareció que la primera capa orgánica
(tetrahidrofurano/tolueno) contenía una considerable cantidad de
producto. Después de la evaporación hasta sequedad se obtuvieron
250 mg de producto.
La razón de isómero 9\alpha-H
formado a isómero 9\alpha-H formado fue de
aproximadamente 1:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
A una solución de
2-metoxiestrona (2 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se
le añadieron hidróxido de sodio al 33% (200 \mul) y agua (2 ml) a
20ºC.
Se añadió lentamente borohidruro de sodio (0,25
g) a la mezcla de reacción.
La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a
20ºC y se neutralizó con ácido acético a pH = 7.
Después de agitar durante 30 min las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x 10
ml).
Las capas orgánicas se combinaron y se
evaporaron hasta sequedad a 35ºC.
El residuo (2,1 g) se cromatografió sobre sílice
(200 g) con una mezcla de tolueno y acetato de etilo (razón en
volumen de tolueno a acetato de etilo 9:1).
Las cristalizaciones en acetona y etanol
produjeron 400 mg de 2-metoxiestradiol.
Claims (19)
1. Un procedimiento para la preparación de
derivados 2-sustituidos de estrona y estradiol que
comprende
- i)
- la preparación de un compuesto de fórmula general (II)
- \quad
- donde R1 es un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene 1-6 átomos de C; y el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace sencillo o doble;
- \quad
- que comprende las etapas de
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula I
- \quad
- con un compuesto de fórmula general v
- \quad
- donde R1 tiene el significado definido anteriormente, R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; y X se elige entre Cl o Br; para preparar un compuesto de fórmula general (VI)
- \quad
- donde R1, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente;
- b)
- oxidar el grupo hidroxi del compuesto de fórmula general (VI) para generar un compuesto de fórmula general (VII)
- \quad
- donde R1, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente;
- c)
- cerrar del anillo del anillo B del compuesto de fórmula general VII para preparar un compuesto con la fórmula general VIII
- \quad
- donde R1, R3 y R4, tienen los significados definidos anteriormente;
- d)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII en una o más etapas a un compuesto de fórmula general II;
- ii)
- la aromatización del compuesto de fórmula general II a un compuesto de fórmula general III
- \quad
- donde R1 tiene el significado definido anteriormente; y
- iii)
- opcionalmente, reducir el compuesto de fórmula general III a un compuesto de fórmula general IV
- \quad
- donde R1 tiene el significado definido anteriormente.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, donde en los compuestos de fórmulas generales II,
III, y IV R1 es un grupo -OR2, donde R2 es un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 o 2, donde en el compuesto de fórmula general II el
enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace doble.
4. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la
aromatización en la etapa ii) se lleva a cabo con la ayuda de litio
en etilendiamina.
5. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la
reducción en la etapa iii) se lleva a cabo utilizando NaBH_{4}
como agente reductor.
6. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde la
reacción en la etapa a) se lleva a cabo con la ayuda de una
reacción de Grignard, donde el compuesto de fórmula general V se
convierte primero en un compuesto de fórmula general Va
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, y
X tienen los significados definidos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto de fórmula general II
donde R1 es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un
grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OR, donde
R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene 1-6
átomos de C; y el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace
sencillo o
doble.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, donde la reacción de la etapa d) comprende
- d1)
- hidrólisis de un compuesto de fórmula general VIII, donde el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace doble, para obtener un compuesto de fórmula general IX,
- \quad
- donde R1 es un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde R2 es un grupo alquilo o alquileno que tiene 1-6 átomos de C;
- d2)
- cierre del anillo del anillo A para obtener un compuesto de fórmula general II, donde el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace doble, del compuesto de fórmula general IX.
\newpage
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, donde la reacción de la etapa d) comprende
- d3)
- hidrogenación del enlace doble entre los átomos 9 y 10 del compuesto de fórmula general VIII para obtener un compuesto de fórmula general X;
- d4)
- hidrólisis del compuesto de fórmula general X para obtener un compuesto de fórmula general XI;
- d5)
- cierre del anillo del anillo A en el compuesto de fórmula general XI, para obtener un compuesto de fórmula general II, donde el enlace entre los átomos 9 y 10 es un enlace sencillo.
10. Un compuesto de fórmula general V
donde R1 es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un
grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde
R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende de 1 a 6 átomos de
carbono; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que
comprende de 1 a 6 átomos de carbono; y x se elige entre Cl o
Br.
11. Un compuesto de fórmula general (VI)
donde R1 es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un
grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde
R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende hasta 6 átomos de
carbono; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que
comprende de 1 a 6 átomos de
carbono.
\global\parskip0.900000\baselineskip
12. Un compuesto de fórmula general (VII)
donde R1 es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un
grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde
R2 es un grupo alquilo o alquileno grupo que comprende de 1 a 6
átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo
que comprende de 1 a 6 átomos de
carbono.
13. Un compuesto de fórmula general VIII
donde R1 es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un
grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde
R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende de 1 a 6 átomos de
carbono; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que
comprende de 1 a 6 átomos de
carbono.
14. Un compuesto de fórmula general IX,
donde R1 es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un
grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde
R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende de 1 a 6 átomos de
carbono.
15. Compuesto de fórmula general X,
donde R1 es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un
grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OR, donde
R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende de 1 a 6 átomos de
carbono; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que
comprende de 1 a 6 átomos de
carbono.
\global\parskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de fórmula general XI,
donde R1 es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo o arilo; -CN: -OH; o un
grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde
R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende de 1 a 6 átomos de
carbono.
17. Un compuesto de fórmula general Va
donde R1, es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo o arilo; -CN; -OH; o un
grupo -OR2, -O(CO)R2 o -R2-OH, donde
R2 es un grupo alquilo o alquileno que comprende de 1 a 6 átomos de
carbono; R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo que
comprende de 1 a 6 átomos de carbono; y X se elige entre Cl o
Br.
18. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 10 o 17 donde X es Cl.
19. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde X es Cl.
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