SU576956A3

SU576956A3 - Способ получени производных 3(3 оксо-17 -окси-6,7-метиленандростен-4-ил-17 )-пропионовой кислоты

Info

Publication number: SU576956A3
Application number: SU7201870515A
Authority: SU
Inventors: Эдвард Арт Глен
Original assignee: Мерк Энд Ко Инк (Фирма)
Priority date: 1972-05-22
Filing date: 1972-12-29
Publication date: 1977-10-15
Also published as: JPS5058053A; JPS5339425B2; FR2185402A2; NL7217841A; BE792624A; US3763147A; LU66776A1; FR2185402B2

Description

-(3 - оксо - 17/3 - окси - 6,7 - метиленандростен - 4 -ил- 17а) - пропионатформулы

- -ЙН СНгСООМ

(Ш)

в которой R, X, у и пунктирна лини между томами углерода в положени х 1 и 2 имеют приведенные значени , а М - катион щелочного гидролизующего агента,

или вьщел ют «ли подкисл ют и получают соответствующее производное свободной проионовой кислоты формулы I.

6,7 - метилен - 20 - ошРеакцию лактонов норспироксен - 4) - диона

роксен - 4 - {или 19 лизующим средством удоб3 ,21 со щелочным гащх

но осуществл ть раств ) рением стероида в спирте,

например в этаноле, ме аноле, и нагреванием полу

енного раствора с ук ванным водным щелочным идролизующим средством, например с водньпи

щелочного металла, такой аствором гидроокиси , гидроокиси кали . Спирт ак гидроокиси натри атем упаривают из гиЛролизованной смео, остаточный водный растйор экстрагируют органическим растворителем, не смеишвающимс с водсж, на1фимер хлороформом, и юдный раствор подвергают лиофильной сушке с по пучением гидро изованиого лактона, представл ю «его собой соль соответствующей З - (3 - оксо - 17/3 - окси - 6,7 метиленандростен - 4 - лл - Па- ил) - пропионовой кислоты с почти количеотвенным вьдходом.

Стероидные лактош , примен емые в качестве исходных веществ, удоано получать реакцией метилида диметилоксосульфрни с содержащим кислород в 3-ем положении соответствующим 20 - спироксадиеном - 4,6.

Ниже приведены примеры (1 и 2) получени исходных лактонов.

Пример.К тщательно высушенной смеси 1,8 г 56,37%-ной диспер ии гидрида натри в минеральном масле (0,04246 молей) и 9,81 г (0,04246 молей + 5%-ныи избыток) йодистого триметилсульфоксони , вы :1ерживаемой в атмосфере азота и охлажденной ; о температуры примерно ШС, медленно добавл вт 50мл сухого диметилсульфоксида с такой скс ростью, чтобы не происходило избыточное пено )бразование. Полученную смесь перемешивают температуре примерно 20° С в течение примерю 2,5 час до вступлени в реакцию всего гидрида натри . К образованной таким образом реакционной смеси, содержащей метилид димепшоксосульфони , выдерживаемой в почти безводном состо гни и в атмосфере азота, быстро добавл ют при перемешивании при комнат3 ,0 г (0,0947 молей) 20

ной температуре раствор

-шшроксадиен - 4,6 - она - 3 в 5 мл диметилс ьфоксида . Реакци протекает в течение ночи при комнатной температуре, и полученную реакционную смесь затем ввод т примерно в 100 мл смеси льда с водой. Полученную водную смесь экстрагируют двум порци ми по 100 мл эфира и соединенные экстракты промывают трем порци ми воды по 25 мл. Промытый эфирный экстракт высуишвают над безводным сульфатом натри и упаривают досуха под вакуумом. Полученную желтую пену весом примерно 3,9 г суспендируют в иетролейном эфире и т раствор добавлением бензола. Полученный раствор хроматографируют на колонке с окисью алюмини (при соотношении 30 вес.ч. окиси алюмини на 1 вес.ч. неочищенного продукта реакции), смоченной петролейным эфиром. Колонку злюируют смесью эфира с петролейным эфиром (10:90) до элюировани минерального масла. Затем повыщншт содержание эфира в элюирующем растворителе на 10% с получением смеси эфира с петролейньдм эфиром при соотнощении компонентов 60:40. Упаривание элюата с соотнощением 60:40 приводит к получению 6|3, 7/3 - метилен - 20 -спироксен - .4 - она-3 в виде масла. Затем дл элюированк колонки примен ют повышенные концентрации эфира, доход щие до 100%. После упаривани элюата, содержащего 100% эфира, получают почти чистый 6/3,7/3- метилен - 20 - с нроксен- 4 - он - 3 в виде кристаллов. Каждую фракцию, образующуюс при хроматографии, обрабатывают этими кристаллами в виде затравки. Фракции, частично или полностью кристаллизующиес , соедин ют и получают примерно 900 мг 6/3,7/5 - метилен 120 - спироксен - 4 - ош - 3. После перекристаллизации из эфира, дважды из гексана, а затем из .метанола получают аналитически чистый 6,7 - метелен - 20 - спироксен - 4 - он - 3 с т.пл. 153-155° С. По заказанной методике, но при использовании в качестве исходного материала 20 - спироксадаен 4,6 - диона - 3,21 (вместо 20 - спироксадиен - 4,6 она -3) с примерно эквимол рным количеством мехилида диметилоксосульфони получают 6/3, 7j3

-метилен - 20 - спироксен - 4 - дион - 3,21 и 6/3,7/3

-метилен - 20 - спироксен - 4 - диои - 3,21.

П р и м е р 2. Смесь 309 мг (0,00131 мол ) 2,3 дихлор - 5,6 - дицианобензохионона, 14,4 мл сухого диокеана и 309мг (0,0010 мол ) 6а,7а- мегилен20 - спироксен - 4 она - 3 нагревают при температуре кипени в атмосфере азота в течение примерно 3 час. Реакционную смесь охлаждают, разбавл ют примерно 15мл этилацетага и этилацетатный слой отдел ют и промывают 1,0н. водным раствором гидроокиси натри и водой до отсутстви гидроокиси натри в промьшных водах. Промытый этилацетатный раствор высушивают над безводным сульфатом натри , упаривают и получают примерло 335 мг красного масла, которое хроматографируют с помощью колонки с силикагелем (30:1), смоченным петролей1п 1М эфиром. Колонку элюируют смесью эфира с петролейным эфиром, сначала в

соотношении 10:90, затем 20:30 и наконец 30:70. Упаривание элюата с соотнотлением 30:, О приводит к получению кристаллов, которые после перекристаллизации , сна чала из смеси эфира с петролейным эфиром, из эфгфа, а затем из этилацетата, содержащего небольшое количество петролейного эфира, образуют примерно 71 мг почти чистого бо, lot- метилен - 20 - спироксадиен 1,4 - она - 3.

В соответствии с указанной методикой, но при использовании в качестве исходного стероида 6, 7/3-метилен - 20 - спироксен - 4 - она - 3 вместо бо, 7а-метилен - 20 - спироксен - 4 - она - 3 получают 6, 7/3 - метилен - 20 - спироксадиен - 1,4 - он - 3.

Аналогично, примен в качестве исходною стероида бо; 7а- метилен - 20 спироксен - 4 - днон-3 ,21 или 6, 7/3 - мр.тклен 20 - спироксен - 4 дион 3,21, получают 6а, 7а - метилен - 20 спироксадиен - 1,4 - дион - 3,21 и 6/3,7/3 - метилен 20 - спироксадиен - 1,4 - дион - 3,21.

Пример 3. К 177 мг 6/3, 7ft - метилен - 20 спироксен 4 - диока - 3,21, растворенного в 4мл этанола, добавл ют 4,5 мл водного 0,1 М раствора гидроокиси натри . Смесь нагревают до температуры кипени с обратным холодильником в течение 4 час. Этанол упаривают из реакционной смеси под вакуумом и остаточную водную смесь разбавл ют дополнительным количеством воды. Полученную CNKCb экстрагируют хлороформом, а затем эфиром и/осгаточный водный раствор (который содержит натриевую соль гидролизованного лактона) подвергают лиофильной сушке. По:пучают З - (3 оксо 17 ft окси 6/3, 7 - метиленандростен - 4 - ил 7а) - пропионат натри с почти количественным выходом, т.пл. 241-244 С (с разложением).

8 соответствии с указанной методикой, но при использовании 0,1 М водного раствора гидроокиси кали вместо водного раствора гидроокиси натри получают с почти количественным выходом З - (3оксо - 17/3 - окси - 6, 7/3 метиленандростен - 4-илП (Х) - пропионат кали .

При использовании в качестве исходного стероида 6|3, 7р - метилен- 20 спироксадиен 1,4 днона - 3,21 получают З - (3 - оксо - 17 окси 6, 7 - :Метиленандростадиен - 1,4 - ил - 17о;) пропионат натри с т.пл.185-193° С (с разложением ) и З - (3 - оксо 17 - окси - 6/3, 7 метиленавдростадиен - 1,4 - ил - Па) пропионат кали .

Аналогично, использу в качестве исходного материала 6|3, 7(3 - метилен - 20, - спироксен 4 трион - 3,11,21, получают натриевые и калиевые соли 3 - (3,11 - диоксо - 17 - окси - 6/3, 7 металенандростен - 4 - ил - Па) - пропионовсй кислоты, а при использовании в качестве исходного материала 6|3, 7/3 - метилен - 20 - спироксен - 4 - ол 11/3 - диона - 3,21 получают натриев то и калиевую соли 3 - (3 - оксо - - диокси - 6/3, 7/3 метиленандроотен - 4 - ил - 17) - пропионовой кислоты.

П р и М е р 4. К 177 мг 6, 7)3 - метилен - 20 спироксадиен - 1,4 - триона - 3,11,21,растворешюго в 4 мл этанола, добавл ют 4,5 мл 0,1 М раствора гидроокиси натри . Смесь щелочного характера

нагревают до температуры киле1ш и кишт т в течение примерно 4 час. Этанол упаривают из реакционной смеси под вакуумом и полученную смесь разбавл ют дополнительным количеством воды. Полученную смесь экстрагируют хлороформом, а

затем эфиром и остаточный водцый раствор (который содержит натриевую соль гидролизованного лактона) подвергают лиофильной сушке. Получают З - (3,11 - диоксо - 17/3 - окси - 6, 7/3 метиленандростадиен - 1,4 - ил - Па) пропионата

натри с почти количественным выходом.

В соответствии с указанной методикой, но при истюльзованин 0,1 М водного раствора пцфоокнси ка.пи вместо водного раствора гидроокиси натри.ч получают с почти количественным выходом З (3,11 - диоксо - 17|3 -|окси - 6/3,7 - метиленандростадиен - 1,4 - ил - Па) - пропионат кали .

При использовании в качестве исходаого стероида 6,7 - метилен - 20 - спироксадиен 1,4 - ол 11 - диона - 3,21 получают З -1(3 - оксо - 11/3, диокот 6,10 метиле нандростадиен - 1,4 - ил 17а ) - пропионат натри и З - (3 - оксо - 11, 17 диохси - 6)3, 7Д метиленандростадиен - ил Па ) - пропионат кали .

Аналогично, использу в качестве исходного

материала 6/3j 7 - метилен - 9а фтор - 20 спироксадиен - 1,4 - трион - 3,11,21, получают натриевую и калиевую соли 3 - (3,11 - диоксо- 9а-фтор-17|3. окси - 6, 7/3 метиландростадиен - 1,4 - ил Па) пропионовой кислоты, а при использовании в качестве исходного материала 6/3, 7(3 - метилен - 9а фтор 20 - спироксадиен - 1,4 ол -11/3 - диона 3,21 получают натриевую и калиевую соли З (3-оксо - 9а фтор - ИД, 17 - диокси - 6, 70 метиленандростадиен - 1,4 нл - Па) - пропионовой кислоты.

П р и М е р 5. |В соответствии с методикой примеров 1 и 2, но при использовании ;следующих стероидных исходных веществ: (1) ба, 7а- метилен- 20 - спироксен - 4 - дионн - 3,21; (2) 6а, 7а метилен 20 - спироксадион - 1,4 - дион 3,21 получают натриевые и калиевые сол соответствующих производных прошюновой кислоты, пор дковый номер которых соответствует пор дковому номеру стероидных исходных веществ: (1) З (3- оксо - 17 - окси 6а, 7а- метиле андростен - 4,ил - 17о - пропионовой кислоты; (2) З - (3 оксо - 17Д - окск - 6а, 7о;- метиленандростаднен ,4 - ил- Па) - пропионовой кислоты.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных З - (3 оксо - 17/3 - окси - 6,7 - меаиленандростен - 4 - ил - Па) во - прогшоновой кислоты общей формулы I

Чсн,сн,(1оог

tH

Y Я

I X

CH,

в которой R - метил

X - водород,

У - два атома водороЬа

ИЛИ фармадевтически

Z - атом водоро;д приемлемый катион щел чного металла,

пунктирна лини мЬжду

атомами углерода в положени х 1 и 2 кольца указьгаает на возможное отлич ющийс присутствие двойно|1

сг зк той 6,7 - меь.пеи - 20 тем , что стероидный лн) 1 формулы И спироксен - 4 - диона 3,

,

в которой R,X, У и

пунктирна лини между 1 и 2 имеют укаатомами углерода, в положени х занные значени .

подвергают взаимодействию со (лелочным гидролизующим агентом, образующийс при эюм З (3 - оксо - 17(3 - оком - 6,7 - метиле на luipoc те н - 4 -ил- 17а) - иропионат формулы III

ОН (Ч( / 1 X,- -СНгЙИ СООК

в которой R, X, у и пунктирна лини между атомами углерода в положени х 1 и 2 имеют приведенные значени , а М - катион щелочного 1идро)газутощего агента,

или выдел ют или подкисл ют полученный продукт щелочного гидролиза и получают соответствующее производное свободной пропионовой кислоты формулы I.

Конвенционный приоритет по признакам: 22.05.72 - способ получени производных З -{3 - оксо - окси - бо, Та- метиленандростен -4-ил - Па) пропионовой кислоты.

29.12.72 - способ получени производных З - (3 - оксо - 17(3 - окси - 60, 7/3 - метчленандростен - 4-ил - 17) - пропионовой кислоты.