CN104497088B - 19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法 - Google Patents
19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种本发明的19‑去甲‑4‑雄甾烯‑3,17‑二酮的制备方法，该制备方法是以化合物Ⅰ为原料，经格氏反应、氧化及闭环反应、还原及闭环反应制备得到，反应路线如下所示。该制备方法的起始原料相对便宜、产品收率高、可节约生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种甾体激素药物的化学合成方法，具体涉及一种19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮(即4物)的制备方法。
背景技术
19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮是合成炔诺酮等药物的重要中间体，相比其它中间体而言，采用19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮合成上述避孕药的路线简单，收率高，成本低，市场需求量较大。但是，现有的19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法是以本身含有四个甾体母环的皂素为基础原料，经很多步反应最终制成酸性脱羧物，这种方法路线长，成本高，而且对环境污染也大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种起始原料相对便宜、产品收率高、可节约生产成本的19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法，所述制备方法是以化合物Ⅰ为原料，经格氏反应、氧化及闭环反应、还原及闭环反应制备得到，反应路线如下：
上述的制备方法中，优选的，所述氧化及闭环反应包括以下步骤：(a)将化合物Ⅱ加入第三有机溶剂中，加入催化剂吡啶和氧化剂，经反应后，得到氧化物中间体溶液；(b)将氧化物中间体溶液中加入碱、水和第四有机溶剂，经反应后，得到化合物Ⅲ。
上述的制备方法中，优选的，所述氧化及闭环反应的步骤(a)中，所述氧化剂为氯气、次氯酸钠、铬酸、铬酸盐和氧化铬中的一种或多种，优选氯气；所述第三有机溶剂为甲苯和/或丙酮，优选甲苯；所述反应温度为-50℃～10℃，优选为-30℃～-35℃；所述化合物Ⅱ、吡啶、氧化剂、第三有机溶剂的质量比为1∶1～5∶0.3～5∶4～20。
上述的制备方法中，优选的，所述氧化及闭环反应的步骤(b)中，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾和叔戊醇钾中的一种或多种，优选氢氧化钾；所述第四有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲醇和异丙醇中的一种或多种，优选甲苯；所述反应温度为50℃～70℃，优选为60℃～70℃；所述氧化物中间体溶液所用化合物Ⅱ、水、碱、第四有机溶剂的质量比为1∶1～5∶0.5～5∶2～20。
上述的制备方法中，优选的，所述还原及闭环反应包括以下步骤：(a)将化合物Ⅲ加入第五有机溶剂中，投入钯炭，通入氢气，经反应后，得到中间体溶液；(b)将第六有机溶剂与催化剂混合，然后加入中间体溶液，经反应后，得到化合物Ⅳ。
上述的制备方法中，优选的，所述还原及闭环反应的步骤(a)中，所述第五有机溶剂为甲苯、乙醇、正丙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种，优选乙醇；所述反应温度为0℃～50℃，优选20℃～40℃；所述化合物Ⅲ、钯炭、第五有机溶剂的质量比为1∶0.01～1∶1～10。
上述的制备方法中，优选的，所述还原及闭环反应的步骤(b)中，所述催化剂为硫酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种，优选硫酸；所述第六有机溶剂为甲苯、乙醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种，优选甲苯；所述反应温度为-10℃～10℃，优选0～5℃；所述中间体溶液所用化合物Ⅲ、催化剂、第六有机溶剂的质量比为1∶0.1～3∶1～10。
上述的制备方法中，优选的，所述格氏反应包括以下步骤：在氮气保护下，将化合物Ⅰ溶解在第二有机溶剂中，降温至-80℃～-25℃，然后在保温下滴加格氏试剂，滴毕后，经保温反应，得到化合物Ⅱ。
上述的制备方法中，优选的，所述格氏反应中，所述第二有机溶剂为四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃，优选为四氢呋喃；将化合物Ⅰ溶解在第二有机溶剂中时，更优选的，降温至-70℃～-60℃；制备所述格氏试剂所用的镁、化合物Ⅰ、第二有机溶剂的质量比为1∶5～10∶10～20。
上述的制备方法中，优选的，所述格氏试剂是由以下方法制备得到：在氮气保护下，将镁投入第一有机溶剂中，滴加缩酮物溶液，于20℃～60℃下进行反应，得到格氏试剂；
所述格氏试剂的制备过程中：所述第一有机溶剂为无水乙醚和/或四氢呋喃，优选为无水乙醚；所述缩酮物溶液中，缩酮物为2-(3-氯丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷、2-(3-溴丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷或2-(3-碘丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷，更优选2-(3-氯丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷，溶剂为醚类溶剂，优选四氢呋喃；反应温度更优选为20℃～40℃；所述镁、第一有机溶剂、缩酮物的质量比为1∶5～20∶7～10。
本发明中，硫酸、磷酸和高氯酸的质量均指不含溶剂水的质量。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明的制备方法采用的起始原料经发酵而得，价格便宜，合成步骤也相对较短，各步反应相对容易实现，收率较高，总的质量收率可达80％。该制备方法使生产更加经济、安全、环保，更适合工业生产，避免使用相对昂贵的起始原料。
具体实施方式
以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。以下实施例中所采用的原材料和仪器均为市售。
一种本发明的19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法，该制备方法是以化合物Ⅰ为原料，经格氏反应、氧化及闭环反应、还原及闭环反应制备得到，反应路线如下：
上述氧化及闭环反应的步骤为：将化合物Ⅱ加入第三有机溶剂中，加入催化剂吡啶和氧化剂，保温反应，分离得到氧化物中间体溶液；将氧化物中间体溶液加入碱、水和第四有机溶剂，保温反应，分离，干燥后，得到化合物Ⅲ。
上述还原及闭环反应的步骤为：将化合物Ⅲ加入第五有机溶剂中，加入钯炭，通入氢气，保温反应，分离、浓缩后，得到中间体溶液；混合第六有机溶剂和催化剂，催化剂为硫酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种，加入中间体溶液，反应，分离，干燥，得化合物Ⅳ。
本发明的制备方法具体包括以下步骤：
(1)格氏反应
(a)氮气保护下，室温下将镁投入第一有机溶剂中，滴加缩酮物溶液，4h～8h滴加完毕，滴毕后，保温反应2h～4h，再自然降温至0℃备用，得格氏试剂。该步骤中，第一有机溶剂为无水乙醚和/或四氢呋喃，优选为无水乙醚；缩酮物溶液中，缩酮物为2-(3-氯丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷、2-(3-溴丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷或2-(3-碘丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷，更优选2-(3-氯丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷，溶剂为醚类溶剂，优选四氢呋喃；保温反应时的反应温度是20℃～60℃，优选为20℃～40℃。镁、第一有机溶剂、缩酮物的质量比为1∶5～20∶7～10。
(b)氮气保护下，将化合物Ⅰ溶解在第二有机溶剂中，降温至-80℃～-25℃，优选为-70℃～-60℃，保温，滴加上述备用的格氏试剂，3h～4h滴完，滴毕后，保温2h～3h，再萃灭、浓缩、分层、离心、萃取，得化合物Ⅱ。该步骤中，第二有机溶剂为四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃，优选为四氢呋喃。制备格氏试剂所用的镁(即步骤(a)所用的镁)、化合物Ⅰ、第二有机溶剂的质量比为1∶5～10∶10～20。
(2)氧化及闭环反应
(a)将化合物Ⅱ投入第三有机溶剂中，投入催化剂吡啶，搅拌并降温，控温反应温度为-50℃～10℃，优选为-30℃～-35℃，加入氧化剂进行反应，2h～8h反应完毕，经保温、萃灭、分层和萃取，得氧化中间体溶液。该步骤中，氧化剂为氯气、次氯酸钠、铬酸、铬酸盐和氧化铬中的一种或多种，优选氯气；第三有机溶剂为甲苯和/或丙酮，优选甲苯。化合物Ⅱ、吡啶、氧化剂、第三有机溶剂的质量比为1∶1～5∶0.3～5∶4～20。
(b)将氧化物中间体溶液在搅拌下加入碱和水，溶清后加入第四有机溶剂，升温进行反应，反应温度是50℃～70℃，优选为60℃～70℃，保温反应，分层，洗涤，萃取，浓缩，降温甩滤，烘干，得化合物Ⅲ。该步骤中，碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔戊醇钾中的一种或多种，优选氢氧化钾；第四有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲醇和异丙醇中的一种或多种，优选甲苯。氧化物中间体溶液所用化合物Ⅱ(即步骤(a)所用化合物Ⅱ)、水、碱、第四有机溶剂的质量比为1∶1～5∶0.5～5∶2～20。
(3)还原及闭环反应
(a)将化合物Ⅲ投入第五有机溶剂中，投入钯炭，通入氢气，搅拌，保温0℃～50℃，优选20℃～40℃，反应2h～4h，反应毕，过滤、浓缩、萃取、洗涤、浓缩，得中间体溶液。该步骤中，第五有机溶剂为甲苯、乙醇、正丙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种，优选乙醇。化合物Ⅲ、钯炭、第五有机溶剂的质量比为1∶0.01～1∶1～10。
(b)在另一反应器中加入第六有机溶剂，再加入催化剂，降温后加入中间体溶液，反应，反应完后萃灭、分层、洗涤、浓缩、离心、烘干，得化合物Ⅳ。该步骤中，催化剂为硫酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种，优选硫酸；第六有机溶剂为甲苯、乙醇、叔丁醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种，优选甲苯；反应温度为-10℃～10℃，优选0～5℃。中间体溶液所用化合物Ⅲ(即步骤(a)所用化合物Ⅲ)、催化剂、第六有机溶剂的质量比为1∶0.1～3∶1～10。
实施例1：
一种本发明的19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法，该制备方法是以化合物Ⅰ为原料，经格氏反应、氧化及闭环反应、还原及闭环反应制备得到，反应路线如下：
(1)格氏反应
(a)室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次加入70ml无水乙醚、8.5g镁，升温至30℃，反应启动后开始滴加此前配好60g的缩酮物(具体为2-(3-氯丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷)和50ml的四氢呋喃混合物，5～6小时滴完，后保温3小时，自然搅拌4小时，降温至0度备用，得格氏试剂。
(b)氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次加入175ml四氢呋喃、50g化合物Ⅰ，搅拌降温至-70℃，开始滴加前述制备好的格氏试剂，3～4小时滴完，保温反应3小时，TLC检测体系反应完全，加入到预先配好的并冷至0℃左右的220g质量分数为8.5％的氯化铵水溶液中，加入300ml甲苯萃取，分层，水层用100ml甲苯萃取，再分层。合并甲苯层，得含化合物Ⅱ的甲苯液450ml左右。
(2)氧化及闭环反应
(a)室温，往一洁净的装配温度计、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次加入上述含化合物Ⅱ的甲苯液，120ml吡啶，搅拌降温至-40℃左右，体系控温于-35～-25℃，通入氯气约20g，通完保温反应2小时，TLC检测反应完。将反应体系滴加至由500ml水，50g亚硫酸钠，45g碳酸钠组成的水溶液中，静置分层，得到氧化物中间体溶液。
(b)将氧化物中间体溶液中加入100ml水、75g氢氧化钾，搅拌溶解。加入250ml甲苯，升温至65℃左右搅拌2小时，降温至50℃左右静置分层，水层合并用60ml的甲苯萃取，分层。合并所有的甲苯层，用60ml×8的水洗至中性，甲苯层负压浓缩至浓不出为止，加入石油醚搅拌降温至10℃以下，过滤抽干后于40～50℃烘干，得化合物Ⅲ47.2g。
(3)还原及闭环反应
(a)室温，往一洁净的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次加入134ml体积浓度为90％的乙醇、67.0g化合物Ⅲ、2.0g钯炭，通入氢气，搅拌升温至40℃左右保温反应3小时，TLC检测无原料不再减少。降温后负压浓缩尽乙醇，加入300ml甲苯及134ml的水搅拌，静置，分层。水层用90ml×2的甲苯萃取二次后弃去。合并甲苯层用70ml的水洗涤，静置分层。分尽水后的甲苯层常压浓缩掉200ml左右的甲苯，得中间体溶液，氮气保护下降温0℃备用。
(b)室温，氮气保护下，往另一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的1000ml四口圆底烧瓶中依次加入100ml甲苯，100g质量分数为98％的浓硫酸，搅拌降温至0℃。将备用的中间体溶液加入其中反应15分钟，TLC检测至反应完，加入200ml水萃灭，分层，水层用67ml×2的甲苯萃取二次。合并甲苯层用134ml×2的水洗涤二次。分去水层，甲苯层负压浓缩至干，降温后抽干，于50℃烘干，得化合物Ⅳ38.0g，HPLC纯度为97.5％(收率77.98％)。
实施例2：
一种本发明的19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法，该制备方法是以化合物Ⅰ为原料，经格氏反应、氧化及闭环反应、还原及闭环反应制备得到，反应路线如下：
该制备方法包括以下步骤：
(1)格氏反应
(a)室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的100ml四口圆底烧瓶中依次加入130ml无水乙醚、17g镁，升温至30℃，反应启动后开始滴加此前配好20g的缩酮物(具体为2-(3-溴丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷)保温2小时。再滴加120g的缩酮物和100ml的四氢呋喃混合物，5～6小时滴完，保温3小时，自然搅拌4小时，加入150ml的四氢呋喃，降温至室温备用。
(b)氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的1000ml四口圆底烧瓶中依次加入350ml四氢呋喃、100g化合物Ⅰ，搅拌降温至-70℃，开始滴加前述制备好的格氏试剂，3～4小时滴完，保温反应3小时，TLC检测体系反应完全，加入到预先配好的并冷至0℃左右的450g质量分数为9％的氯化铵水溶液中，后通过不断补水等体积负压浓缩至无四氢呋喃，加入600ml甲苯萃取，分层，水层用200ml甲苯萃取，再分层。甲苯层用于下一步反应。
(2)氧化及闭环反应
(a)室温，往一洁净的装配温度计、机械搅拌的1000ml四口圆底烧瓶中依次加入化合物Ⅱ的甲苯液、240ml吡啶，搅拌降温至0℃左右，体系控温于-35～-30℃，通氯气约40g，通完保温反应2小时，TLC检测反应完。将反应体系滴加至由1000ml水，100g亚硫酸钠，90g碳酸钠组成的水溶液中，静置分层，得氧化物中间体溶液。
(b)将氧化物中间体溶液中加入200ml水，150g氢氧化钾，搅拌溶解。加入500ml甲苯，升温至65℃左右搅拌2小时，降温至50℃左右静置分层，甲苯层用180ml水和180ml甲醇洗涤组成的混和液洗涤两次。水层合并用120ml的甲苯萃取，分层。合并所有的甲苯层，用120ml×8的水洗至中性，甲苯层负压浓缩至浓不出为止，加入石油醚搅拌降温至10℃以下，过滤抽干后于40～50℃烘干，得化合物Ⅲ118.5g。
(3)还原及闭环反应
(a)室温，往一洁净的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的1000ml四口圆底烧瓶中依次加入270ml体积浓度为90％的乙醇、136.0g化合物Ⅲ、4g钯炭，通入氢气，搅拌升温至40℃左右保温反应3小时，TLC检测无原料不再减少。负压浓缩尽乙醇，加入600ml甲苯及268ml的水搅拌，静置，分层。水层用180ml×2的甲苯萃取二次后弃去。合并甲苯层用150ml的水洗涤，静置分层。分尽水后的甲苯层常压浓缩掉400ml左右的甲苯，得中间体溶液，氮气保护下降温0℃备用。
(b)室温，氮气保护下，往另一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的2000ml四口圆底烧瓶中依次加入200ml甲苯，200g质量分数为98％的浓硫酸，搅拌降温至0℃。将备用的水解物甲苯液加入其中反应15分钟，TLC检测至反应完，加入400ml水萃灭，分层，水层用135ml×2的甲苯萃取二次。合并甲苯层用270ml×2的水洗涤二次。分去水层，甲苯层负压浓缩至干，降温后抽干，于50℃烘干，得化合物Ⅳ75.4g，HPLC纯度为96.3％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法是以化合物Ⅰ为原料，经格氏反应、氧化及闭环反应、还原及闭环反应制备得到，反应路线如下：
；
所述还原及闭环反应包括以下步骤：（a）将化合物Ⅲ加入第五有机溶剂中，投入钯炭，通入氢气，经反应后，得到中间体溶液；（b）将第六有机溶剂与催化剂混合，然后加入中间体溶液，经反应后，得到化合物Ⅳ，所述催化剂为硫酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化及闭环反应包括以下步骤：（a）将化合物Ⅱ加入第三有机溶剂中，加入催化剂吡啶和氧化剂，经反应后，得到氧化物中间体溶液；（b）将氧化物中间体溶液中加入碱、水和第四有机溶剂，经反应后，得到化合物Ⅲ。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化及闭环反应的步骤（a）中，所述氧化剂为氯气、次氯酸钠、铬酸、铬酸盐和氧化铬中的一种或多种；所述第三有机溶剂为甲苯和/或丙酮；所述反应温度为-50℃～10℃；所述化合物Ⅱ、吡啶、氧化剂、第三有机溶剂的质量比为1∶1～5∶0.3～5∶4～20。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化及闭环反应的步骤（b）中，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾和叔戊醇钾中的一种或多种；所述第四有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲醇和异丙醇中的一种或多种；所述反应温度为50℃～70℃；所述氧化物中间体溶液所用化合物Ⅱ、水、碱、第四有机溶剂的质量比为1∶1～5∶0.5～5∶2～20。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原及闭环反应的步骤（a）中，所述第五有机溶剂为甲苯、乙醇、正丙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种；所述反应温度为0℃～50℃；所述化合物Ⅲ、钯炭、第五有机溶剂的质量比为1∶0.01～1∶1～10。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原及闭环反应的步骤（b）中，所述第六有机溶剂为甲苯、乙醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种；所述反应温度为-10℃～10℃；所述中间体溶液所用化合物Ⅲ、催化剂、第六有机溶剂的质量比为1∶0.1～3∶1～10。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格氏反应包括以下步骤：在氮气保护下，将化合物Ⅰ溶解在第二有机溶剂中，降温至-80℃～-25℃，然后在保温下滴加格氏试剂，滴毕后，经保温反应，得到化合物Ⅱ。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述格氏反应中，所述第二有机溶剂为四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃；将化合物Ⅰ溶解在第二有机溶剂中时，降温至-70℃～-60℃；制备所述格氏试剂所用的镁、化合物Ⅰ、第二有机溶剂的质量比为1∶5～10∶10～20。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂是由以下方法制备得到：在氮气保护下，将镁投入第一有机溶剂中，滴加缩酮物溶液，于20℃～60℃下进行反应，得到格氏试剂；
所述格氏试剂的制备过程中：所述第一有机溶剂为无水乙醚和/或四氢呋喃；所述缩酮物溶液中，缩酮物为2-(3-氯丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷、2-(3-溴丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷或2-(3-碘丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷，溶剂为醚类溶剂；反应温度为20℃～40℃；所述镁、第一有机溶剂、缩酮物的质量比为1∶5～20∶7～10。
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