CN101792445B - L-赤型生物喋呤的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及L-赤型生物喋呤的制备方法,作为临床使用的非典型高苯丙氨酸血症的治疗药物(R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]-5,6,7,8-四氢-4(3H)-喋啶酮盐酸盐的制备中间体,属于药物化学技术领域。制备方法依次为:L-(+)-阿拉伯糖1与烷基硫醇发生缩醛反应;加入磺酰氯进行磺酰化反应;还原脱除磺酸酯基;脱除缩硫醛保护基团;与肼反应得到腙类化合物;与酸酐或酰氯反应;与2,4,5-三氨基嘧啶酮反应,再加入氧化剂;脱除酰基,得到L-赤型生物喋呤。本发明通过使用无臭味的硫醇,使得反应体系无需安装除臭设备,节约成本,优化了工作环境,各步反应条件温和,周期短,易于操作。
Description
技术领域
本发明涉及L-赤型生物喋呤的制备方法,作为临床使用的非典型高苯丙氨酸血症的治疗药物(R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]-5,6,7,8-四氢-4(3H)-喋啶酮盐酸盐(通用名:盐酸沙丙喋呤(Sapropterin hydrochloride))的制备中间体L-赤型生物喋呤的制备方法,属于药物化学技术领域。
背景技术
化学式I表示L-赤型生物喋呤是自然界广泛存在的喋啶类的一种。
化学式II表示(R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]-5,6,7,8-四氢-4(3H)-喋啶酮(BH4)是生物体内羟基化反应和加氧酶中必须的辅酶,是一氧化氮合成酶(NOS)的最重要的辅酶;盐酸沙丙喋呤是被不少国家批准使用的药物,用来治疗非典型高苯丙氨酸血症的唯一有效的治疗药物。
已经报道的制备(R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]-5,6,7,8-四氢-4(3H)-喋啶酮(BH4)的方法是由L-赤型生物喋呤氢化还原得到的,因此,已经报道了许多制备L-赤型生物喋呤的方法。都是经由5-脱氧-L-阿拉伯糖与三氨基尿嘧啶缩合制备的。
比如,Andrews等人(J.Chem.Soc.1969,928)报道了5-脱氧-L-阿拉伯糖与2-氨基-4-氯-3-硝基-6-羟基嘧啶的缩合制备法。Welustock J.(US3505329)Taylor E.C.(J.Am.Chem.Soc.1979,98,2301)报道的方法以L-鼠李糖为原料,与乙硫醇反应生成相应的缩硫醛,再把缩硫醛氧化为砜,在与碱作用脱除一个碳得到关键原料5-脱氧-L-阿拉伯糖。5-脱氧-L-阿拉伯糖再与三氨基尿嘧啶缩合,即2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶反应生成生物喋呤。后来这一方法被多次改进和完善,为唯一的工业化制备方法,见式(1)。但是,使用的乙硫醇具有令人难以忍受的恶臭,必须使用除臭装置,其沸点低也给生产带来不变。另外此法在制备5-脱氧-L-阿拉伯糖过程中生产周期较长。
发明内容
本发明的目的是为了解决已有技术在制备L-赤型生物喋呤过程中臭味大、反应周期长的问题,提出L-赤型生物喋呤的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
本发明的L-赤型生物喋呤的制备方法,其中L-赤型生物喋呤的的结构式如式I所示,其具体制备步骤如下:
1)将L-(+)-阿拉伯糖1溶于浓盐酸,搅拌,再加入烷基硫醇,搅拌,发生缩醛反应,反应时间为10~48小时;将产物用乙酸乙酯萃取,将萃取液用干燥剂干燥,干燥后过滤除去干燥剂,得到滤液;
所述的烷基硫醇的碳原子数大于等于9;L-(+)-阿拉伯糖1与烷基硫醇物质的量之比为1∶2~10;L-(+)-阿拉伯糖1与浓盐酸的比例关系为1g∶1~10mL;
2)将步骤1)得到的滤液冷却至0℃,然后再加入磺酰氯,搅拌,反应时间为5~50小时;反应完成后用碱性水溶液洗涤数次,分层,有机相用硫酸镁干燥,过滤,然后除去溶剂,得到产物3;
所述的在加入磺酰氯之前还可以加入碱性物质,磺酰氯与步骤1)中加入的L-(+)-阿拉伯糖1的质量比为1∶1~10;碱性物质为三乙胺、碳酸氢盐、碳酸盐或氢氧化物;磺酰氯为对甲基苯磺酰氯、甲基磺酰氯或三氟甲基磺酰氯;碱性水溶液为碳酸氢盐水溶液、碳酸盐水溶液或氢氧化物水溶液;
3)将步骤2)得到的产物3还原脱除磺酸酯基,得到化合物4;
所述的还原所用的还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾;
4)将步骤3)得到的化合物4脱除缩硫醛保护基团,得到化合物5,化合物5为5-脱氧阿拉伯糖;
5)将步骤4)得到的化合物5与肼反应,反应得到腙类化合物6;
所述的化合物5与肼的物质的量的比为1∶1~10;
6)将步骤5)得到的腙类化合物6与酸酐或酰氯反应,转化为相应的酯类化合物7;
所述的腙类化合物6与酸酐或酰氯的物质的量之比为1∶3~10;
7)将步骤6)得到的酯类化合物7与2,4,5-三氨基嘧啶酮反应,反应温度为0~100℃,反应时间为1~24小时,再加入氧化剂,反应时间为0.1~10小时,得到化合物8;
所述的酯类化合物7与2,4,5-三氨基嘧啶酮物质的量之比为1∶1~10;酯类化合物7与氧化剂的物质的量之比为1∶1~10;氧化剂为碘或过氧化物;过氧化物优选为过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸或过氧化苯甲酸;
8)将步骤7)得到的化合物8与酸酐或酰氯反应,得到化合物9;
所述的化合物8与酸酐或酰氯的物质的量之比为1∶1~10;
9)将步骤8)得到的化合物9脱除酰基,得到目标化合物I,即L-赤型生物喋呤;
上述各步骤的反应式如式(2)所示:
式中,R1=CnH2n+1,n≥9;R2=CnH2n+1CO,n=1~20或R2=C6H5CO。
有益效果
本发明通过使用无臭味的硫醇,使得反应体系无需安装除臭设备,节约成本,优化了工作环境,各步反应条件温和,周期短,易于操作。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
L-赤型生物喋呤的制备方法,其具体制备步骤如下:
1)将10gL-(+)-阿拉伯糖1溶于20mL浓盐酸,搅拌,再加入18mL正十二烷基硫醇,搅拌,发生缩醛反应,反应时间为18小时;将产物用乙酸乙酯萃取,将萃取液用硫酸镁干燥,干燥后过滤除去硫酸镁,得到滤液;
2)将步骤1)得到的滤液冷却至0℃,然后加入10mL三乙胺,然后再加入12.6g对甲基苯磺酰氯,搅拌,反应时间为24小时;反应完成后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次,分层,有机相用硫酸镁干燥,过滤,然后减压蒸馏除去溶剂,得到产物3’;
3)将步骤2)得到的产物3’溶于200mL四氢呋喃中,冷却到0℃,然后加入2.2g四氢铝锂,逐渐升温至室温,反应2小时,将反应溶液倒入冰水混合物中,反应终止,得到化合物4’;
4)将步骤3)得到的化合物4’加入到11g二甲基亚砜中,再加入100mL浓度为6mol/L的盐酸,搅拌直至形成均相溶液,静止后分出下层水相,将水相用冰盐水冷却,然后缓慢滴加浓度为6mol/L的氢氧化钠溶液中和至pH为6.5,减压除去水,过滤除去不溶物,得到的滤液再次减压蒸馏除去水,过滤,用甲醇洗涤不溶物,反复减压蒸馏和过滤5次,得到化合物5为5-脱氧-L-阿拉伯糖;
5)将步骤4)得到的化合物5溶于350mL甲醇中,然后加入18g苯肼,搅拌1小时后减压除去溶剂得到橙色粘稠液体,然后将橙色粘稠液体用50mL乙醚洗涤两次,弃去乙醚溶液,得到苯腙化合物6;
6)将步骤5)得到的苯腙化合物6溶于400mL二氯甲烷中,然后再加入72mL三乙胺、0.1gDMAP和51.8mL乙酸酐,室温反应过夜后用饱和碳酸氢钠洗涤,洗涤后用硫酸镁干燥,过滤除去硫酸镁,然后减压蒸馏除去溶剂得到黄橙色的液体化合物7’;
7)将步骤6)得到的黄橙色的液体化合物7’溶于300mL甲醇中,再加入300mL含有13.6g乙酸钠晶体和1.5gNa2S2O4的水溶液,然后再加入13.3g2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶,反应温度为45℃,反应时间为8小时,然后冷却至室温,再加入800mL含有43.6g碘的甲醇溶液,反应时间为30分钟,然后再加入硫代硫酸钠中和过量的碘,有棕色沉淀析出,过滤,用水洗涤滤饼,干燥,得到1’,2’-二乙酰氧基-L-生物喋呤8’;
8)将步骤7)得到的1’,2’-二乙酰氧基-L-生物喋呤8’溶于200mL吡啶,然后再加入25mL乙酸酐,室温反应,过夜后用饱和碳酸氢钠洗涤,洗涤后用硫酸镁干燥,过滤除去硫酸镁,然后减压蒸馏除去溶剂得到红橙色化合物9’;
9)将步骤8)得到的红橙色化合物9’溶于400mL甲醇中,然后再加入400mL浓氨水,50℃反应1小时后用活性炭脱色,冷却至室温,有棕色沉淀析出,过滤,将滤饼干燥,得到10.6g目标化合物I,即L-赤型生物喋呤。
上述各步骤的反应式如式(3)所示:
实施例2
L-赤型生物喋呤的制备方法,其具体制备步骤如下:
1)将10gL-(+)-阿拉伯糖1溶于20mL浓盐酸,搅拌,再加入18mL正十二烷基硫醇,搅拌,发生缩醛反应,反应时间为18小时;将产物用乙酸乙酯萃取,将萃取液用硫酸镁干燥,干燥后过滤除去硫酸镁,得到滤液;
2)将步骤1)得到的滤液冷却至0℃,然后加入10mL三乙胺,然后再加入12.6g对甲基苯磺酰氯,搅拌,反应时间为24小时;反应完成后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次,分层,有机相用硫酸镁干燥,过滤,然后减压蒸馏除去溶剂,得到产物3’;
3)将步骤2)得到的产物3’溶于200mLDMSO中,冷却到0℃,然后加入2.2g硼氢化钠,逐渐升温至室温,反应5小时,将反应溶液倒入冰水混合物中,反应终止,得到化合物4’;
4)将步骤3)得到的化合物4’加入到11g二甲基亚砜中,再加入100mL浓度为6mol/L的盐酸,搅拌直至形成均相溶液,静止后分出下层水相,将水相用冰盐水冷却,然后缓慢滴加浓度为6mol/L的氢氧化钠溶液中和至pH为6.5,减压除去水,过滤除去不溶物,得到的滤液再次减压蒸馏除去水,过滤,用甲醇洗涤不溶物,反复减压蒸馏和过滤5次,得到化合物5为5-脱氧-L-阿拉伯糖;
5)将步骤4)得到的化合物5溶于350mL甲醇中,然后加入18g苯肼,搅拌1小时后减压除去溶剂得到橙色粘稠液体,然后将橙色粘稠液体用50mL乙醚洗涤两次,弃去乙醚溶液,得到苯腙化合物6;
6)将步骤5)得到的苯腙化合物6溶于400mL二氯甲烷中,然后再加入72mL三乙胺、0.1gDMAP和56mL乙酸氯,室温反应过夜后用饱和碳酸氢钠洗涤,洗涤后用硫酸镁干燥,过滤除去硫酸镁,然后减压蒸馏除去溶剂得到黄橙色的液体化合物7’;
7)将步骤6)得到的黄橙色的液体化合物7’溶于300mL甲醇中,再加入300mL含有13.6g乙酸钠晶体和1.5gNa2S2O4的水溶液,然后再加入13.3g2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶,反应温度为45℃,反应时间为8小时,然后冷却至室温,再加入300mL过氧化氢,反应时间为60分钟,然后再加入硫代硫酸钠中和过量的过氧化氢,有棕色沉淀析出,过滤,用水洗涤滤饼,干燥,得到1’,2’-二乙酰氧基-L-生物喋呤8’;
8)将步骤7)得到的1’,2’-二乙酰氧基-L-生物喋呤8’溶于200mL吡啶,然后再加入25mL乙酸酐,室温反应,过夜后用饱和碳酸氢钠洗涤,洗涤后用硫酸镁干燥,过滤除去硫酸镁,然后减压蒸馏除去溶剂得到红橙色化合物9’;
9)将步骤8)得到的红橙色化合物9’溶于400mL甲醇中,然后再加入400mL浓氨水,50℃反应1小时后用活性炭脱色,冷却至室温,有棕色沉淀析出,过滤,将滤饼干燥,得到10.6g目标化合物I,即L-赤型生物喋呤。
Claims (4)
1.L-赤型生物喋呤的制备方法,其中L-赤型生物喋呤的结构式如式I所示,
其特征在于其具体制备步骤如下:
1)将L-(+)-阿拉伯糖1溶于浓盐酸,搅拌,再加入烷基硫醇,搅拌,发生缩醛反应,反应时间为10~48小时;将产物用乙酸乙酯萃取,将萃取液用干燥剂干燥,干燥后过滤除去干燥剂,得到滤液;
L-(+)-阿拉伯糖1与烷基硫醇物质的量之比为1∶2~10;L-(+)-阿拉伯糖1与浓盐酸的比例关系为1g∶1~10mL;
2)将步骤1)得到的滤液冷却至0℃,然后再加入磺酰氯,搅拌,反应时间为5~50小时;反应完成后用碱性水溶液洗涤数次,分层,有机相用硫酸镁干燥,过滤,然后除去溶剂,得到产物3;
所述的磺酰氯与步骤1)中加入的L-(+)-阿拉伯糖1的质量比为1∶1~10;
3)将步骤2)得到的产物3用还原剂还原脱除磺酸酯基,得到化合物4;
所述还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾;
4)将步骤3)得到的化合物4脱除缩硫醛保护基团,得到化合物5,化合物5为5-脱氧阿拉伯糖;
5)将步骤4)得到的化合物5与肼反应,反应得到腙类化合物6;
所述的化合物5与肼的物质的量的比为1∶1~10;
6)将步骤5)得到的腙类化合物6与酸酐或酰氯反应,转化为相应的酯类化合物7;
所述的腙类化合物6与酸酐或酰氯的物质的量之比为1∶3~10;
7)将步骤6)得到的酯类化合物7与2,4,5-三氨基嘧啶酮反应,反应温度为0~100℃,反应时间为1~24小时,再加入氧化剂,反应时间为0.1~10小时,得到化合物8;
所述的酯类化合物7与2,4,5-三氨基嘧啶酮物质的量之比为1∶1~10;酯类化合物7与氧化剂的物质的量之比为1∶1~10;氧化剂为碘或过氧化物;
8)将步骤7)得到的化合物8与酸酐或酰氯反应,得到化合物9;
所述的化合物8与酸酐或酰氯的物质的量之比为1∶1~10;
9)将步骤8)得到的化合物9脱除酰基,得到目标化合物I,即L-赤型生物喋呤;
上述各步骤的反应式如式(2)所示:
式中,R1=CnH2n+1,n≥9;R2=CnH2n+1CO,n=1~20或R2=C6H5CO。
2.根据权利要求1所述的L-赤型生物喋呤的制备方法,其特征在于:步骤1)中的烷基硫醇的碳原子数大于等于9。
3.根据权利要求1所述的L-赤型生物喋呤的制备方法,其特征在于:步骤2)中在加入磺酰氯之前还可以加入碱性物质,碱性物质为三乙胺、碳酸氢盐、碳酸盐或氢氧化物;磺酰氯为对甲基苯磺酰氯、甲基磺酰氯或三氟甲基磺酰氯;碱性水溶液为碳酸氢盐水溶液、碳酸盐水溶液或氢氧化物水溶液。
4.根据权利要求1所述的L-赤型生物喋呤的制备方法,其特征在于:过氧化物优选为过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸或过氧化苯甲酸。
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