CN108863753A - 一种沙丁胺醇杂质及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫酸沙丁胺醇起始物料中的杂质及杂质合成方法，该杂质具体为3‑(2‑溴乙酰基)‑2‑羟基苯甲醛。本发明公开的杂质为硫酸沙丁胺醇起始物料、原料药及其制剂中杂质的检测提供了新的对照品，更利于硫酸沙丁胺醇起始物料的质量研究与质量控制，进而控制硫酸沙丁胺醇原料药及其制剂的产品质量。

Description

一种沙丁胺醇杂质及其合成方法
技术领域
本发明属于化合物的合成技术领域，特别是涉及一种硫酸沙丁胺醇起始物料5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的杂质及其合成方法。
背景技术
硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁胺基)乙醇硫酸盐，分子式为C13H23NO7S，分子量为337.39。硫酸沙丁胺醇是由英国葛兰素公司(GSK)开发的强效速效选择性β-受体激动剂，商品名为 Ventolin，于1968年首次上市，1988年在我国注册。它的作用机制是通过选择性激动β2受体，使支气管平滑肌舒张。适应症包括：哮喘性支气管炎，支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病。该药物品种至今仍发挥不可替代的作用，近几年来在世界药品市场的销售额均名列20位之前。硫酸沙丁胺醇的剂型有片剂、胶囊剂、气雾剂及注射剂等。
药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。因此要求药物在治疗的范围内，不产生严重的毒性反应，不产生或较少产生副作用
药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。
为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量；若杂质具有基因毒性警示结构，则需通过对照品外标法标定准确含量。
通过研究发现，硫酸沙丁胺醇的起始物料5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛存在杂质3-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛。此杂质无相关报道，为新化合物，此杂质还具有欧盟发布的基因毒性警示结构，不但会影响硫酸沙丁胺醇起始物料质量分析和质量控制，还会影响硫酸沙丁胺醇的原料药和制剂产品质量研究。因此，我们急需制备杂质3-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛，用于对硫酸沙丁胺醇起始物料、原料药及其制剂的质量进行有效控制。
发明内容
本发明首次研发了一种新化合物及其制备方法，为硫酸沙丁胺醇起始物料、原料药和含有硫酸沙丁胺醇制剂的质量进行有效控制夯实了基础
具体的说，本发明提供一种如下结构所示的化合物：
同时，本发明还提供了上述化合物的合成方法，合成步骤包括：
a).将水杨醛溶于溶剂中，由还原剂催化发生还原反应，得到式1所示化合物
b).式1化合物溶于有机溶剂中，在催化剂催化下，与式1’所示化合物反应得到式2所示的化合物
其中R1为甲基、乙基、正丙基或异丙基，进一步地，R1为甲基；
c).式2化合物溶于有机溶剂中，在路易斯酸催化下，与式2’所示化合物反应得到式3所示化合物
其中X为Cl、Br或I，进一步的，X为Br；
d).式3化合物溶于有机溶剂中，在氧化剂催化下发生氧化反应，得到如式4 所示化合物
以上合成步骤进一步地，
步骤a)中所述的还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、异丙醇铝或二异丁基氢化铝，进一步为硼氢化钠；
步骤b)中所述催化剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、氯化亚锡或氯化亚铜，进一步为对甲苯磺酸；
步骤c)中所述路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、三氯化钛、三氟化硼-乙醚或无水氯化锌，进一步为三氯化铝；
步骤d)中所述氧化剂为戴斯马丁试剂、柯林斯试剂或2-碘酰基苯甲酸，进一步为戴斯马丁试剂。
以上合成步骤进一步地，
步骤a)中所述溶剂为水、醇类、醚类、酰胺类或烷烃类，优选的所述溶剂为水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，更优选的为水；
步骤b)中所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、丙酮，进一步为四氢呋喃；
步骤c)中所述有机溶剂为卤代烷烃类或取代芳环类，优选的所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳或硝基苯，更优选的为二氯甲烷；
步骤d)中所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚，进一步为二氯甲烷苯。
以上合成步骤进一步地，
所述步骤a)中水杨醛与还原剂的摩尔比为不大于1:1，进一步摩尔比为1:2；
所述步骤b)中式1所示化合物、式1’所示化合物、催化剂的摩尔比为1: (1～5):(0.007～0.145)，进一步摩尔比为1:3:0.043；
所以步骤c)中式2所示化合物、式2’所示化合物、路易斯酸的摩尔比为 1:(3～6):(2～4)，进一步摩尔比为1:5:2.98；
所述步骤d)中式3所示化合物与氧化剂的摩尔比为不大于1:1，进一步为1:1.5。
以上合成步骤进一步地，
所述步骤a)中水杨醛的溶液浓度为不小于0.05g/mL，进一步为0.1g/mL；
所述步骤b)中式1所示化合物的溶液浓度为不小于0.05g/mL，进一步为 0.1g/mL，式1’所示化合物的溶液浓度为不小于0.125g/mL，进一步为0.25g/mL；
所述步骤c)中式2所示化合物的溶液浓度为不小于0.05mg/mL，进一步为 0.1g/mL；
所述步骤d)中式3所示化合物的溶液浓度为0.05～0.15g/mL，进一步为 0.1g/mL。
以上合成步骤进一步地，
所述步骤a)反应时间不少于1h，优选的为2～5h；反应温度为0～50℃；
所述步骤b)反应时间不少于3h，优选的为4～8h；反应温度为0～60℃
所述步骤c)反应时间不少于10h，优选的为15～30h；反应温度为0～45℃
所述步骤d)反应时间不少于0.5h，优选的为1～3h；反应温度为0～45℃。
以上合成步骤进一步地，
步骤a)反应完毕后先将pH调节至酸性，再进行萃取、洗涤、浓缩得到目标化合物，pH调节剂为稀盐酸，调节pH至4～5；
步骤b)反应完毕后先用碱水溶液淬灭反应，再进行萃取、洗涤、浓缩得到目标化合物，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾，进一步为碳酸钠；
步骤c)反应完毕后于10℃以下淬灭反应，再进行洗涤、浓缩、制备纯化得到目标化合物；
步骤d)反应完毕后过滤、洗涤、浓缩、柱层析纯化得到目标化合物。
本发明的有益效果在于首次提供一种新化合物及其合成方法；所得化合物作为硫酸沙丁胺醇原料药和硫酸沙丁胺醇起始物料的杂质对照品，可用于硫酸沙丁胺醇起始物料、原料药、含有硫酸沙丁胺醇制剂的质量研究，能有效的、准确的监控沙丁胺醇起始物料和沙丁胺醇中的有关物质和疑似基因毒性残留，从而使沙丁胺醇原料药符合有关物质标准和基因毒性标准，保证沙丁胺醇药品临床使用的安全性和有效性。
附图说明
图1为式4化合物的氢谱图；
图2为式4化合物的LCMS的TIC谱图；
图3为沙丁胺醇起始物料5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛中3-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛杂质的HPLC的检测色谱图。
具体实施方式
一、3-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的合成工艺为：
步骤a：2-羟甲基苯酚的制备
将水杨醛(12g，0.098mol)加入水(120ml)中，降温至5℃以下，分批次加入硼氢化钠(7.4g，0.196mol)。加毕后保持温度5～15℃，反应2.5h。控温0～15℃，滴加1mol/L稀盐酸，调节pH＝4～5，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液30～35℃减压浓缩至干，得目标化合物(11.4g，收率：94％)，浅黄色液体。
步骤b：2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二恶英的制备
将2-羟甲基苯酚(11.4g，0.092mol)，加入到干燥后的四氢呋喃(114ml) 中，室温下依次加入2,2-二甲氧基丙烷(28.7g，0.276mol)、对甲苯磺酸(0.7g， 0.004mol)，室温反应6h。将反应液缓慢倒入饱和碳酸钠溶液中淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液 30～35℃减压浓缩至干，得目标化合物(13.4g，收率：89％)，浅棕色液体。
步骤c：2-溴-1-[2-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙酮的制备
将2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二恶英(13.4g，0.082mol)加入到二氯甲烷(134ml)中，氮气置换后于氮气流下加入三氯化铝(58.8g，0.244mol)，溴乙酰溴(82.8g，0.410mol)，于38～42℃反应22h，降温至-5～0℃，缓慢滴入冰水中淬灭反应，滴毕后搅拌0.5h，有机相经水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于35～40℃浓缩至干。残余物经制备色谱制备，得到目标化合物(4.8g，收率：24％)，白色固体。
步骤d：3-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的制备
将2-溴-1-[2-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙酮(4.8g，0.020mol)加入到二氯甲烷(48mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(12.7g，0.030mol)，室温搅拌1.5h。过滤，滤液经水洗涤，再经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于35～40℃浓缩干，得到的残余物通过三氧化二铝柱层析(以石油醚/乙酸乙酯＝40：1 (v/v)为流动相)分离纯化得到目标化合物(3.1g，收率：64％)，浅褐色固体
二、3-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的相关表征数据
(1)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.31(1H,s),10.23(1H,s),8.11～8.14 (1H,dd,J＝8Hz,4Hz),7.95～7.97(1H,dd,J＝8Hz,4Hz),7.12(1H,t,J＝8Hz), 4.60(2H,s)ppm，以CDCl3为溶剂，具体如图1所示。
(2)分子量：EM(计算值):241.0；LCMS:240.9。
(3)LCMS的TIC图谱信息见表2，谱图如图2所示，具体条件如表1：
表1 LCMS条件
其它条件均可按本领域常规技术手段进行操作。
表2
峰 出峰时间(min) 峰面积 峰面积比％ 峰高 峰高比％
1 3.254 3286939 100 2535239 100.00
三、硫酸沙丁胺醇起始物料5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛中3-(2-溴乙酰基) -2-羟基苯甲醛的检测
空白溶剂：乙腈。
供试品溶液：精密称取25mg沙丁胺醇起始原料5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛于50mL容量瓶中，加入用乙腈:水＝7:3的稀释液40mL，超声至样品完全溶解，冷却至室温，然后用稀释液稀释至刻度，摇匀，即得浓度为每1mL含0. 5mg样品的供试品溶液。采用如下高效液相色谱条件进行检测，色谱条件见表 3，谱图如图3所示，谱图信息见表4。
表3 HPLC条件
表4
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种如式4所示的化合物：
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：
a).将水杨醛溶于溶剂中，由还原剂催化发生还原反应，得到式1所示化合物
b).式1化合物溶于有机溶剂中，在催化剂催化下，与式1’所示化合物反应得到式2所示的化合物
其中R1为甲基、乙基、正丙基或异丙基，进一步地，R1为甲基；
c).式2化合物溶于有机溶剂中，在路易斯酸催化下，与式2’所示化合物反应得到式3所示化合物
其中X为Cl、Br或I，进一步为Br；
d).式3化合物溶于有机溶剂中，在氧化剂催化下发生氧化反应，得到如式4所示化合物
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，
步骤a)中所述还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、异丙醇铝或二异丁基氢化铝，进一步为硼氢化钠；
步骤b)中所述催化剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、氯化亚锡或氯化亚铜，进一步为对甲苯磺酸；
步骤c)中所述路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、三氯化钛、三氟化硼-乙醚或无水氯化锌，进一步为三氯化铝；
步骤d)中所述氧化剂为戴斯马丁试剂、柯林斯试剂或2-碘酰基苯甲酸，进一步为戴斯马丁试剂。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，
步骤a)中所述溶剂为水、醇类、醚类、酰胺类或烷烃类，优选的所述溶剂为水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，更优选的为水；
步骤b)中所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、丙酮，进一步的为四氢呋喃；
步骤c)中所述有机溶剂为取代烷烃类或取代芳环类，优选的所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳或硝基苯，更优选的为二氯甲烷；
步骤d)中所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚，进一步为二氯甲烷。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，
所述步骤a)中水杨醛与还原剂的摩尔比为不大于1:1，进一步摩尔比为1:2；
所述步骤b)中式1所示化合物、式1’所示化合物、催化剂的摩尔比为1:(1～5):(0.007～0.145)，进一步摩尔比为1:3:0.043；
所以步骤c)中式2所示化合物、式2’所示化合物、路易斯酸的摩尔比为1:(3～6):(2～4)，进一步摩尔比为1:5:2.98；
所述步骤d)中式3所示化合物与氧化剂的摩尔比为不大于1:1，进一步为1:1.5。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，
所述步骤a)中水杨醛的溶液浓度为不小于0.05g/mL，进一步为0.1g/mL；
所述步骤b)中式1所示化合物的溶液浓度为不小于0.05g/mL，进一步为0.1g/mL，式1’所示化合物的溶液浓度为不小于0.125g/mL，进一步为0.25g/mL；
所述步骤c)中式2所示化合物的溶液浓度为不小于0.05mg/mL，进一步为0.1g/mL；
所述步骤d)中式3所示化合物的溶液浓度为0.05～0.15g/mL，进一步为0.1g/mL。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，
所述步骤a)反应时间不少于1h，优选的为2～5h；反应温度为0～50℃；
所述步骤b)反应时间不少于3h，优选的为4～8h；反应温度为0～60℃
所述步骤c)反应时间不少于10h，优选的为15～30h；反应温度为0～45℃
所述步骤d)反应时间不少于0.5h，优选的为1～3h；反应温度为0～45℃。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，该反应还包括以下后处理步骤：
步骤a)反应完毕后先将pH调节至酸性，再进行萃取、洗涤、浓缩得到目标化合物；
步骤b)反应完毕后先用碱水溶液淬灭反应，再进行萃取、洗涤、浓缩得到目标化合物，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾；
步骤c)反应完毕后于10℃以下淬灭反应，再进行洗涤、浓缩、制备纯化得到目标化合物；
步骤d)反应完毕后过滤、洗涤、浓缩、柱层析纯化得到目标化合物。
9.根据权利要求8所述合成方法，其特征在于
所述步骤a)中pH调节剂为稀盐酸，调节pH至4～5；
步骤b)中所述碱为碳酸钠。
10.权利要求1所述化合物作为硫酸沙丁胺醇起始物料、硫酸沙丁胺醇、或其作为单一活性成分制剂或者复方制剂质量研究的对照品的用途，所述活性成分为硫酸沙丁胺醇。
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