CN103951568A - 一种合成沙丁胺醇及其硫酸盐的新工艺 - Google Patents
一种合成沙丁胺醇及其硫酸盐的新工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种合成沙丁胺醇的新工艺，包括如下步骤：（1）氯甲基化反应：反应物对羟基苯甲醛和多聚甲醛在酸性条件下反应生成化合物1；（2）水解反应：化合物1在弱碱性条件下发生水解反应生成化合物2；（3）丙叉保护反应：反应物2在浓硫酸催化下双羟基被丙叉保护；（4）环氧化反应：反应物3在叶立德试剂和相转移催化剂作用下，利用强碱作用发生反应得到化合物4；（5）胺解开环反应：化合物4在叔丁胺中加热回流进行胺解开环反应得到化合物5；（6）水解脱保护反应：化合物5在酸性条件下发生水解反应得沙丁胺醇。本发明反应条件温和，易纯化，原料简单易得，总摩尔收率高达45%，产品纯度高达99.5%以上。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种合成沙丁胺醇及其硫酸盐的新方法。
背景技术
沙丁胺醇(salbutamol)，商品名：舒喘灵，是一种b-受体激动剂,其作用强而缓慢。于1962年由英国学者发现,由英国葛兰素(glaxo)公司开发,1968年首次上市,1988年在我国注册,国内于1975年生产。虽然这是个老品种药物，至今仍发挥不可替代的作用，近几年来在世界药品市场的销售额均名列20位之前。沙丁胺醇其剂型有片剂、胶囊剂、气雾剂及注射剂等。
由于经济的快速发展和人口的迅速增多，我国的雾霾天气越来越成为一个不容忽视的问题，雾霾天气引起的呼吸系统疾病是这几天大家一直关注的问题。霾的组成成分非常复杂，包括数百种大气化学颗粒物质。其中有害健康的主要是直径小于10微米的气溶胶粒子，如矿物颗粒物、海盐、硫酸盐、硝酸盐、有机气溶胶粒子、燃料和汽车废气等，它能直接进入并粘附在人体呼吸道和肺泡中。尤其是亚微米粒子会分别沉积于上、下呼吸道和肺泡中，引起急性鼻炎和急性支气管炎等病症。对于支气管哮喘、慢性支气管炎、阻塞性肺气肿和慢性阻塞性肺疾病等慢性呼吸系统疾病患者，雾霾天气可使病情急性发作或急性加重。沙丁胺醇作为选择性β2受体激动剂，能有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛。适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿等症。其在气管内吸收较慢，而且不易被体内的硫酸酶破坏，所以作用较强而持久，而且沙丁胺醇对心脏的β1受体的激动作用较弱，故其增加心率作用仅及异丙肾上腺素的1/10。随着呼吸系统疾病的高发，沙丁胺醇的用量还会居高不下，虽然目前沙丁胺醇的合成路线很多，但是很多路线都存在着工艺陈旧，收率低，难纯化，或者存在着剧毒，氢化等高危反应。
因此开发出新的沙丁胺醇合成工艺，对企业和社会都会有重要意义。
国内早期的生产合成技术路线如下:
上述合成路线中使用了溴素溴化工艺，毒性比较大，劳动保护要求高，胺化反应中乙酰氧基易被胺解，副产物较多，副反应较多收率较低，另外最后一步反应中用使用了贵金属钯，不仅生产成本高，产品有重金属超标的风险。
美国专利申请US5283359公开了如下一种合成路线：
这种合成路线的主要缺点是第一步傅克反应产生的含铝废水，第二步反应中大大过量的DMSO无法回收利用同样也产生大量废水，同时DMSO参与的氧化反应会产生大量二甲硫醚，污染空气。用硼烷二甲硫醚水对杨酸酯进行还原，安全和毒性也是生产上需严格控制的。
郑玉梅等人（化工中间体 2005（12）pp8-9）用水杨醛作为起始原料的如下合成方法：
该方法第一步反应，因芳环上的醛基存在，这步付克酰化收率不高，而且溴乙酰氯价格很高，所以这一方法不经济。最后一步反应用硼氢化物还原得产品，后处理十分复杂，因为国内外药典中都对沙丁胺醇这一药物有含硼量的指标控制。如下所示，这个化合物易于形成含硼络合物：
因此，该路线要将硼含量处理达到药品标准并不似文献报道中的简单。
此外，沈凯圣等（有机化学2003 23（6）pp542-545）报到了，对羟基苯甲醛为起始原料合成沙丁胺醇的如下方法：
这条路线设计比较合理，成本也比较低，但文献中没有对实验步骤和反应条件做具体描述。而对此路线研究过程中发现双酯保护的苯甲醛与硫叶立德试剂反应时，因反应系统中有强碱存在， 酯并不稳定，会产生较多副反应。
因此，依然有待于提出改进的合成沙丁胺醇的新工艺。
发明内容
本发明的目的即在于提供一种改进的合成沙丁胺醇的新工艺，以解决已有合成工艺的副反应多、收率低、后处理麻烦等技术缺陷。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种合成沙丁胺醇的新工艺，包括如下步骤：
反应历程如下：
包括如下步骤：
（1） 氯甲基化反应：反应物对羟基苯甲醛和多聚甲醛在酸性条件下反应生成化合物1；
（2） 水解反应：化合物1在弱碱性条件下发生水解反应生成化合物2；
（3） 丙叉保护反应：反应物2在浓硫酸催化下双羟基被丙叉保护；
（4） 环氧化反应：反应物3在叶立德试剂和相转移催化剂作用下，利用强碱作用发生反应得到化合物4；
（5） 胺解开环反应：化合物4在叔丁胺中加热回流进行胺解开环反应得到化合物5；
（6） 水解脱保护反应：化合物5在酸性条件下发生水解反应得沙丁胺醇。
其中化合物3的制备参考文献CN1413976。
所述步骤（1）中，反应溶剂选自浓盐酸，反应时间为6-10小时，反应温度为10-80℃，优选反应温度为25-30℃，反应8小时，反应收率可达90%以上。
所述步骤（2）中，反应溶剂选自水与四氢呋喃的混合液，水与四氢呋喃的体积比为2:1—1:3，优选1:1，反应时间为4-12小时，反应温度为0-80℃，所用的弱碱为碳酸氢钠或碳酸钠，优选碳酸氢钠做碱性，反应温度25-30℃，反应6小时，反应收率可达85%以上。
所述步骤（3）中，反应溶剂选自丙酮，反应时间为6-12小时，反应温度为0-60℃，优选反应时间8小时，反应温度25-30℃，反应收率可达85%以上。
所述步骤（4）中，相转移催化剂为季胺类相转移催化剂，其用量为反应物的0.01-0.1当量；所述强碱为氢氧化钾或氢氧化钠，其用量范围为1-2当量, 优选四丁基溴化铵做相转移催化剂，用量是0.02当量，所用强碱优选氢氧化钾，优选用量为1.2当量，反应收率可达80%以上。
步骤（4）使用叶立德试剂和强碱作用，然后加入化合物3和相转移催化剂在0-80℃反应2-6小时，过滤除去无机盐，蒸除溶剂，得到化合物4，不经纯化直接用于下步反应，其中，所述叶立德试剂选自三甲基碘化亚砜、三甲基溴化锍或甲基硫酸三甲基锍。
所述步骤（5）中，胺解开环反应在闷罐中进行，反应温度为80-120℃、反应时间为10-20小时，优选反应温度100-105℃，反应时间为12小时，反应收率可达90%以上。
此外，本发明所述工艺还包括步骤（5）结束后对化合物5的重结晶过程：将化合物5加入石油醚：乙酸乙酯为1：2-1：3的混合溶剂中，加热回流至溶清，冷却结晶；所述冷却结晶过程中先降温至30℃养晶1小时，然后在2小时内逐渐冷却至0-5℃，保温析晶4小时。
该步骤用来提高中间体5的纯度，从而在下步水解过程中减少因为杂质纯在影响下步反应的收率和纯度。
所述步骤（6）中，所用酸为盐酸、硫酸或醋酸，反应溶剂为水：醇类溶剂体积比为1:1-2:1，优选1：1水/甲醇、水/乙醇或水/异丙醇的混合液，反应时间为5-10小时，反应温度为20-40℃，反应结束后用碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾调节pH值为9-10，产物析出。所得产品纯度可达98%以上，直接用下步成盐反应，不需要再次精制，减少了因为多次精制的损耗。
所述工艺还包括步骤（6）后沙丁胺醇的成盐过程：将沙丁胺醇加热溶于乙醇、异丙醇或甲醇中，滴加0.5当量硫酸，冷却至0-5℃，过滤，干燥得硫酸沙丁胺醇。
本发明所述的当量，除特殊说明外，均指摩尔当量。
具体合成路线图可如下：
本发明的优势是：环氧化反应和叔丁胺开环反应收得到定量得收率，整个工艺过程反应条件温和，易纯化，原料简单易得，总摩尔收率高达45%，产品纯度高达99.5%以上，产品成本大大降低，是一种理想的可推广性高的沙丁胺醇及其硫酸盐的制备新工艺。
附图说明
图1为化合物3的核磁谱图；
图2为化合物4的核磁谱图；
图3为化合物5的核磁谱图；
图4为化合物6的核磁谱图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
（1） 化合物1的制备
在反应瓶中加入40毫升浓盐酸、10克对羟基苯甲醛、4.8g多聚甲醛，25-30℃搅拌反应8小时，过滤，所得滤饼用20ml水洗涤，所得红色潮品14g直接用于下步反应。
（2）化合物2的制备
在反应瓶中加入30毫升水、45ml四氢呋喃、14g化合物（1）的潮品，搅拌下加入6.4g碳酸氢钠，在25-30℃搅拌反应8小时，静置分层，上层四氢呋喃层继续用20ml水洗涤，干燥浓缩，所得浓缩残液10g直接用于下步反应
（3） 化合物3的制备
在反应瓶中加入70ml丙酮，0.4ml浓硫酸，10g化合物（2），在25-30℃搅拌反应8小时，加入2ml三乙胺调节pH=7-7.5，减压浓缩至干，加入50ml二氯甲烷和30ml水，搅拌萃取10分钟，二氯甲烷层减压浓缩至干，向浓缩残液中加入50ml石油醚，加热至50℃搅拌溶解，然后冷却至0-5℃搅拌析晶2小时，过滤，的化合物（3）8g，纯度97%，三步总收率65%。（产品核磁谱图见图1）
（4） 化合物4的制备
在反应瓶中加入50毫升乙腈、8.5克三甲基溴化锍、氢氧化钾3.5克，50℃搅拌10分钟，然后加入9.6克化合物（3），60℃反应3小时，反应毕，冷却，过滤掉溴化钾，滤液浓缩至干得油状物 GC 96% 得产品10克，收率97%。（产品核磁谱图见图2）
（5） 化合物5的制备
在不锈钢压力罐中加入叔丁胺80毫升、化合物（4）20克，升温至110℃反应15小时，冷却至室温，在浓缩回收过量叔丁胺，残留物加入石油醚：乙酸乙酯为1:2的混合溶剂，加热回流至溶清，先降温至30℃养晶1小时，然后在2小时内逐渐冷却至0-5℃，保温析晶4小时。过滤，干燥，得产品22.5克 收率81%，纯度95%。（产品核磁谱图见图3）
（6）化合物6的制备
在反应瓶中，加入化合物（5）20克，80毫升50%乙醇，加入2克浓盐酸，室温下搅拌10小时，用10%的氢氧化钠中和至PH=9-10，析出固体产物，过滤，少量水洗，干燥得产品13.7克，收率80%，纯度96%（产品核磁谱图见图4）。
（7）硫酸沙丁胺醇的制备
将步骤6制备的沙丁胺醇10克加入反应瓶中，加入100毫升乙醇，加热至溶清，稍冷，慢慢滴入0.5当量硫酸，析出结晶，冷却至10℃过滤，干燥得硫酸沙丁胺醇11.7克收率97.5%，HPLC纯度99.6%。
实施例2
（1） 化合物1的制备
在反应瓶中加入60毫升浓盐酸、15克对羟基苯甲醛、7.2g多聚甲醛，20-25℃搅拌反应10小时，过滤，所得滤饼用20ml水洗涤，所得红色潮品22g直接用于下步反应。
（2） 化合物2的制备
在反应瓶中加入45毫升水、45克四氢呋喃、22g化合物（1）的潮品，搅拌下加入9.6g碳酸氢钠，在25-30℃搅拌反应10小时，静置分层，上层四氢呋喃层继续用30ml水洗涤，干燥浓缩，所得浓缩残液16g直接用于下步反应
（3） 化合物3的制备
在反应瓶中加入110ml丙酮，0.7ml浓硫酸，16g化合物（2），在25-30℃搅拌反应10小时，加入3.2ml三乙胺调节pH=7-7.5，减压浓缩至干，加入75ml二氯甲烷和45ml水，搅拌萃取10分钟，二氯甲烷层减压浓缩至干，向浓缩残液中加入75ml石油醚，加热至50℃搅拌溶解，然后冷却至0-5℃搅拌析晶2小时，过滤，的化合物（3）13g，纯度96%，三步总收率68%。
（4） 化合物4的制备
在反应瓶中加入100毫升乙腈、二甲硫醚10克、16克硫酸二甲酯室温搅拌12小时，然后加入氢氧化钾7克，50℃搅拌10分钟，然后加入19.2克化合物（3），60℃反应4小时，反应毕，冷却，过滤掉溴化钾，滤液浓缩至干得油状物 GC纯度 96%，产品19.6克。
（5） 化合物5的制备
在不锈钢压力罐中加入叔丁胺100毫升、化合物（4）20克，升温至100℃反应18小时，冷却至室温，在浓缩回收过量叔丁胺，残留物加入石油醚：乙酸乙酯为1:3混合溶剂，加热回流至溶清，先降温至30℃养晶1小时，然后在2小时内逐渐冷却至0-5℃，保温析晶4小时。过滤，干燥，得产品23克，收率83%，纯度95%
（6）化合物6的制备
在反应瓶中，加入化合物（5）20克，80毫升50%异丙醇，加入9克浓盐酸，室温下搅拌8小时，用10%的氢氧化钾中和至PH=9-10，析出固体产物，过滤，少量水洗，干燥得产品14克，收率82%，纯度95%。
（7）硫酸沙丁胺醇的制备
将步骤6制备的沙丁胺醇10克加入反应瓶中，加入100毫升异丙醇，加热至溶清，稍冷，慢慢滴入0.5当量硫酸，析出结晶，冷却至10℃过滤，干燥得硫酸沙丁胺醇11.5克，收率96%，HPLC纯度99% 。
实施例3
( 1 ) 化合物1的制备
在反应瓶中加入80毫升浓盐酸、20克对羟基苯甲醛、9.6g多聚甲醛，20-25℃搅拌反应12小时，过滤，所得滤饼用20ml水洗涤，所得红色潮品25g直接用于下步反应。
（2）化合物2的制备
在反应瓶中加入50毫升水、50ml四氢呋喃、25g化合物（1）的潮品，搅拌下加入6.8g碳酸钠，在25-30℃搅拌反应12小时，静置分层，上层四氢呋喃层继续用20ml水洗涤，干燥浓缩，所得浓缩残液20g直接用于下步反应
（3）化合物3的制备
在反应瓶中加入80ml丙酮，1ml浓硫酸，20g化合物（2），在25-30℃搅拌反应10小时，加入5ml三乙胺调节pH=7-7.5，减压浓缩至干，加入80ml二氯甲烷和40ml水，搅拌萃取10分钟，二氯甲烷层减压浓缩至干，向浓缩残液中加入60ml石油醚，加热至50℃搅拌溶解，然后冷却至0-5℃搅拌析晶2小时，过滤，的化合物（3）15g，纯度95%，三步总收率61%。
（4）化合物4的制备
在反应瓶中加入80毫升乙腈、13克三甲基溴化锍、氢氧化钠5克，50℃搅拌10分钟，然后加入15克化合物（3），50℃反应2小时，反应毕，冷却，过滤掉溴化钾，滤液浓缩至干得油状物 GC 93% 得产品14.5克，收率90%。
（5）化合物5的制备
在不锈钢压力罐中加入叔丁胺40毫升、化合物（4）10克，升温至110℃反应12小时，冷却至室温，在浓缩回收过量叔丁胺，残留物加入石油醚：乙酸乙酯为1:1的混合溶剂，加热回流至溶清，先降温至30℃养晶1小时，然后在2小时内逐渐冷却至0-5℃，保温析晶4小时。过滤，干燥，得产品12克 收率85%，纯度93%。
（6）化合物6的制备
在反应瓶中，加入化合物（5）10克，70毫升50%甲醇，加入1克浓盐酸，室温下搅拌8小时，用10%的氢氧化钠中和至PH=9-10，析出固体产物，过滤，少量水洗，干燥得产品6.5克，收率76%，纯度97%。
（7）硫酸沙丁胺醇的制备
将步骤6制备的沙丁胺醇5克加入反应瓶中，加入40毫升乙醇，加热至溶清，稍冷，慢慢滴入0.5当量硫酸，析出结晶，冷却至10℃过滤，干燥得硫酸沙丁胺醇5.8克收率97%，HPLC纯度99.3%。
实施例4
与实施例1相比，区别点仅在于：步骤1中，反应时间为8小时，反应温度为35-40℃；步骤2中反应时间为6小时，反应温度为30-35℃，所用的弱碱为碳酸钠；步骤3中反应时间为10小时，反应温度为20-25℃；步骤4中强碱为氢氧化钾，其用量为2当量；叶立德试剂为三甲基溴化锍，反应温度为55-60℃，反应时间为3小时；步骤5中反应温度为120-125℃，反应时间为8小时；所述冷却结晶过程中先降温至30℃养晶1小时，然后在2小时内逐渐冷却至0-5℃，保温析晶4小时；步骤6中所用酸为硫酸，反应溶剂为1:1的水/异丙醇的混合液，反应温度为20-25℃，反应时间为8小时，且本实施例不含沙丁胺醇的成盐过程。
本实施例终产物沙丁胺醇的总收率为36%，纯度为99%。
实施例5
与实施例1相比，区别点仅在于：步骤1中，反应时间为10小时，反应温度为25-30℃；步骤2中反应时间为6小时，反应温度为25-30℃，所用的弱碱为碳酸氢钠；步骤3中反应时间为8小时，反应温度为30-35℃；步骤4中强碱为氢氧化钾，其用量为1.5当量；叶立德试剂为三甲基溴化锍，反应温度为50-55℃，反应时间为3小时；步骤5中反应温度为100-110℃，反应时间为10小时；所述冷却结晶过程中先降温至30℃养晶1小时，然后在2小时内逐渐冷却至0-5℃，保温析晶4小时；步骤6中所用酸为盐酸，反应溶剂为1:1的水/乙醇的混合液，反应温度为20-25℃，反应时间为6小时，且本实施例不含沙丁胺醇的成盐过程。
本实施例终产物沙丁胺醇的总收率为38，纯度为99.1%。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种合成沙丁胺醇的新工艺，其特征在于：反应历程如下：
包括如下步骤：
（1）氯甲基化反应：反应物对羟基苯甲醛和多聚甲醛在酸性条件下反应生成化合物1；
（2）水解反应：化合物1在弱碱性条件下发生水解反应生成化合物2；
（3）丙叉保护反应：反应物2在浓硫酸催化下双羟基被丙叉保护；
（4）环氧化反应：反应物3在叶立德试剂和相转移催化剂作用下，利用强碱作用发生反应得到化合物4；
（5）胺解开环反应：化合物4在叔丁胺中加热回流进行胺解开环反应得到化合物5；
（6）水解脱保护反应：化合物5在酸性条件下发生水解反应得沙丁胺醇。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述步骤（1）中，反应溶剂选自浓盐酸，反应时间为6-10小时，反应温度为10-80℃。
3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述步骤（2）中，反应溶剂选自水与四氢呋喃的混合液，水与四氢呋喃的体积比为2:1-1:3，优选1:1，反应时间为6-12小时，反应温度为0-80℃，所用的弱碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述步骤（3）中，反应溶剂选自丙酮，反应时间为6-12小时，反应温度为0-60℃。
5.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述步骤（4）中，相转移催化剂为季胺类相转移催化剂，其用量为反应物的0.01-0.1当量；所述强碱为氢氧化钾或氢氧化钠，其用量范围为1-2当量。
6.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：步骤（4）使用叶立德试剂和强碱作用，然后加入化合物3和相转移催化剂在0-80℃反应2-6小时，过滤除去无机盐，蒸除溶剂，得到化合物4，不经纯化直接用于下步反应，其中，所述叶立德试剂选自三甲基碘化亚砜、三甲基溴化锍或甲基硫酸三甲基锍。
7.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述步骤（5）中，胺解开环反应在闷罐中进行，反应温度为80-120℃、反应时间为10-20小时。
8. 根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述工艺还包括步骤（5）结束后对化合物5的重结晶过程：将化合物5加入石油醚：乙酸乙酯为1:2—1:3的混合溶剂中，加热回流至溶清，冷却结晶；所述冷却结晶过程中先降温至30℃养晶1小时，然后在2小时内逐渐冷却至0-5℃，保温析晶4小时。
9.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述步骤（6）中，所用酸为盐酸、硫酸或醋酸，反应溶剂水：醇类溶剂体积比为1:1-2:1，优选1：1的水/甲醇、水/乙醇或水/异丙醇的混合液，反应时间为5-10小时，反应温度为20-40℃，反应结束后用碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾调节pH值为9-10，产物析出。
10.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述工艺还包括步骤（6）后沙丁胺醇的成盐过程：将沙丁胺醇加热溶于乙醇、异丙醇或甲醇中，滴加0.5当量硫酸，冷却至0-5℃，过滤，干燥得硫酸沙丁胺醇。
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