CN104478871A - 一种胆碱m受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法，化学结构式为：制备：将R-奎宁-3醇、碱、有机溶剂混合，滴加甲基草酰氯，滴毕后加热搅拌回流1-20h，分离提纯，得到物质A；将2-溴噻吩与镁粉的四氢呋喃溶液中加入碘引发反应，反应1-5h制成2-溴噻吩的格氏试剂，加入物质A，室温搅拌反应10-30min，然后加热回流4-6h，分离提纯，制得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯，然后与3-苯氧丙基溴反生季铵化反应得到阿地溴铵。本发明制备的阿地溴铵反应操作简单，收率高，价格便宜，反应路线短，三废少，易于工业化生产。

Description

一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法
技术领域
本发明属于治疗抗慢性阻塞性肺病药物胆碱M受体拮抗剂药物及其制备领域，特别涉及一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法。
背景技术
慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常见的呼吸系统疾病，是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆并呈进行性发展。阿地溴铵为每日2次用药，属于吸入性长效抗M胆碱药，该药为选择性M3受体拮抗剂，可用于用于长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关的支气管痉挛(肺部气道变窄)，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。其对M3胆碱能受体有高度选择性，进入体内后可与M2和M3受体结合，但其与M3受体结合的更加牢固，半衰期是M2受体的6倍，因此，其作用时间长，属长效胆碱能受体拮抗剂，而其对抗M2受体的不良反应如心动过速等，则相对较少。另外，阿地溴铵将叔氨基季铵化后，降低了其口服生物利用度及透过血脑屏障的能力，通过吸入给药后，全身不良反应更少。(Stone,L.E.；Skelley,J.W.；Kyle,J.A.；Elmore,L.K.Aclidinium bromide for thetreatment of chronic obstructive pulmonary disease.American Journal of Health-SystemPharmacy,2014,71(5),386-393.；Jones,P.Aclidinium Bromide Twice Daily for the Treatmentof Chronic Obstructive Pulmonary Disease:A Review.Advances in Therapy,2013,30(4):354-368.)
有关阿地溴铵的合成，文献报道的合成路线主要有以下2种合成方法，第一种合成方法是由2,2-二噻吩乙醇酸甲酯(2)与R-3-羟基奎宁醇(3)在甲苯中缩合，得到2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，收率只有40％，而后与3-苯氧丙基溴(5)反应进行季铵化，制得阿地溴铵(1)(Prat,M.；Fernandez,D.；Buil,M.A.；Crespo,M.I.；Casals,G.；Ferrer,M.；Tort,L.；Castro,J.；Monleon,J.M.；Gavalda,A.；Miralpeix,M.；Ramos,I.；Domenech,T.；Vilella,D.；Anton,F.；Huerta,J.M.；Espinosa,S.；Lopez,M.；Sentellas,S.；Gonzalez,M.；Alberti,J.；Segarra,V.；Cardenaa,A.；Beleta,J.；Ryder,H..Discovery of NovelQuaternary Ammonium Derivatives of(3R)-Quinuclidinol Esters as Potent and Long-ActingMuscarinic Antagonists with Potential for Minimal Systemic Exposure after InhaledAdministration:Identification of(3R)-3-{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane Bromide(Aclidinium Bromide),Journal ofMedicinal Chemistry,2009:52(16),5076-5092.)。徐艳等也报道了将2,2-二噻吩乙醇酸甲酯与3-羟基奎宁醇反应，产物不经分离，直接与3-苯氧丙基反应，采用一锅煮法制得阿地溴铵。在该合成路线中，缩合一步收率低，且使用手性的3-奎宁醇，合成成本低。(徐艳,王涛,苟远诚,黄莉莎,王绪，侯春,马苏峰，一锅法制备阿地溴铵的工艺，申请号：201410004516.3，申请日：2014年1月6日。)
合成方法一：
第二种合成方法是苟远诚等报道的关于阿地溴铵的合成，首先将草酰氯与R-3-奎宁醇反应，得到草酸二-R-奎宁-3-基酯(7)，而后与经2-溴噻吩与镁粉反应制得的格氏试剂反应，制得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，而后与路线一报道的方法一样，将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)与3-苯氧丙基溴反应进行季铵化，制得阿地溴铵。(苟远诚,王涛,黄莉莎,侯春,徐艳,马苏峰，一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3-(R)-基酯制备方法，申请号：201410004537.5，申请日：2014年1月6日。)
方法二：
在上述两种合成方法中第一种方法由2,2-二噻吩乙醇酸甲酯(2)与R-3-羟基奎宁醇(3)在甲苯中缩合，得到2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，收率只有40％，收率低；方法二：首先将草酰氯与R-3-奎宁醇反应，得到草酸二-R-奎宁-3-基酯(7)，而后与经2-溴噻吩与镁粉反应制得的格氏试剂反应，制得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，在反应中使用了大量、昂贵的R-3-奎宁醇，造成最终药品阿地溴铵生产成本高。综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低和生产成本高等缺点，在大规模生产中成本相对较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法，该方法工艺简单、反应时间短、成本低、环境友好、纯度和收率高、适合工业化生产。
本发明的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵，所述阿地溴铵的结构式：
熔点：226～228℃；
性状：白色固体；
2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的核磁氢谱和碳谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.53(d,J＝4.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,2H),7.19(s,2H),6.98(dd,J＝19.8,12.1Hz,5H),5.25(s,1H),4.11–3.93(m,3H),3.78–3.36(m,6H),3.21(d,J＝7.6Hz,1H),2.33(s,1H),2.14(d,J＝6.7Hz,2H),1.96(dd,J＝14.6,9.8Hz,2H),1.74(d,J＝31.8Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:18.14,20.81,22.20,23.95,53.20,54.35,59.73,61.08,65.08,69.77,76.87,114.98,121.40,126.15,126.30,126.71,126.77,127.21,127.25,130.03,147.25,147.30,158.59,170.84.
本发明的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，包括：
(1)0-10℃条件下，将醇、碱、有机溶剂混合，滴加甲基草酰氯，滴毕后加热搅拌(20-100℃)回流1-20h，分离提纯，得到物质A；其中甲基草酰氯和醇的摩尔比为1.0～2.0:1.0；醇、碱与有机溶剂的比例为1.0mol:1.0～2.0mol:500～1000mL；
(2)将2-溴噻吩与镁粉的四氢呋喃溶液中加入碘引发反应，反应1-5h制成2-溴噻吩的格氏试剂，加入物质A，室温搅拌反应10-30min，然后加热回流(60℃)4-6h，分离提纯，制得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯；其中2-溴噻吩的格氏试剂和物质A的摩尔比为1.0～2.0:1.0；
(3)将上述2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯、3-苯氧丙基溴、溶剂混合，加热搅拌回流(60-120℃)12-24h，即得阿地溴铵；其中2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯、3-苯氧丙基溴、溶剂的比例关系为1.0mol:1.0～2.0mol:500～1000mL。
所述步骤(1)中醇为3-奎宁醇或R-3-奎宁醇；碱为有机碱或无机碱；有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环中的一种。
所述有机碱为吡啶、三乙胺、甲基二异丙基胺中的一种或几种；无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种。
所述步骤(1)中甲基草酰氯和醇的摩尔比为1.0～2.0:1.0。
所述步骤(1)中回流温度为20℃～所用溶剂的回流温度。
所述步骤(1)中分离提纯：加入2N盐酸，搅拌5-10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取2-5次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液。
所述步骤(2)中分离提纯：加入饱和氯化铵溶液，搅拌5-10分钟，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。
所述步骤(3)中溶剂为无水乙腈、乙醇、甲醇和丙酮。
本方法采用草酰氯单甲酯(10)与R-3-奎宁醇反应，得到化合物(11)，而后与2-溴噻吩与镁粉制备的格氏试剂反应，由于立体位阻原因，格氏试剂与立体位阻小的甲酯反应得到2-羟基-2,2-二噻吩基乙酸-3-奎宁醇(R)-基酯(4)，最后将2-羟基-2,2-二噻吩及乙酸-3-奎宁醇(R)-基酯(4)与3-苯氧丙基溴反生季铵化反应得到阿地溴铵，总收率达25-30％。
有益效果
本发明在制备阿地溴铵的过程中，以甲基草酰氯、R-3-奎宁醇和2-溴噻吩为起始原料，经酰化反应和格氏反应、与3-丙氧基溴反生亲核取代等三步反应制备阿地溴铵，缩短了反应时间，降低了三废处理，该方法同样收率较高。该制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。
附图说明
图1：阿地溴铵的核磁共振氢谱；
图2：阿地溴铵的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
取3-奎宁醇63.5g(0.50mol)、吡啶60.5mL(0.75mol)和二氯甲烷500mL加入至1000mL圆底烧瓶中，冰水浴冷却至0～10℃，滴加甲基草酰氯67.1g(0.55mol)，滴毕42℃加热搅拌回流8h，反应毕，将反应液加入2N盐酸200mL，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液，得到白色固体草酸甲基3-奎宁醇酯盐酸盐83.1g，收率78.1％，mp:162～164℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.90-2.25(m,5H),2.54(s,1H),3.36(brs,5H),3.84(s,1H),3.93(s,3H),12.48(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:157.24,156.62,77.44,77.13,76.81,69.78,53.91,52.50,46.36,45.57,24.04,20.37,17.01.ESI-MS:240[M+H]+。
实施例2
取无水四氢呋喃500mL，2-溴噻吩48.9g(0.30mol)，镁粉7.2g(0.3mol)，先向反应液中加入少量2-溴噻吩，加入2粒碘引发反应。然后滴加2-溴噻吩，30分钟滴完，继续室温搅拌反应2h，搅拌下分次加入草酸甲基3-奎宁醇酯盐酸盐37.4g(0.15mol)、滴毕，滴毕室温搅拌反应30分钟，而后60℃加热搅拌回流6h，反应毕，加入饱和氯化铵溶液200mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到白色30.2g，收率57.7％，mp:149～151℃。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:1.24(m,2H),1.54-1.58(m,3H),1.91(m,1H),2.45(m,1H),2.58-2.60(m,3H),3.07-3.36(m,1H),4.80-4.82(m,1H),6.69-7.02(m,2H),7.11-7.12(m,2H),7.36(m,1H),7.49-7.51(m,2H).
实施例3
取R-3-奎宁醇63.5g(0.50mol)、吡啶60.5mL(0.75mol)和二氯甲烷500mL加入至1000mL圆底烧瓶中，冰水浴冷却至0～10℃，滴加甲基草酰氯67.1g(0.55mol)，滴毕45℃加热搅拌回流8h，反应毕，将反应液加入2N盐酸200mL，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液，得到白色固体草酸甲基-R-3-奎宁醇酯，收率68.5％，mp:176～178℃。
实施例4
用草酸甲基-R-3-奎宁醇酯代替实施例2中草酸甲基奎宁-3-基酯，制得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯，收率58.0％，mp:176～178℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.25(s,1H),1.52(d,J＝17.5Hz,3H),1.92(s,1H),2.54(dt,J＝31.9,19.8Hz,6H),3.10(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),4.82(s,1H),7.01(d,J＝3.3Hz,2H),7.12(s,2H),7.49(s,2H).
实施例5
取3-奎宁醇63.5g(0.50mol)溶于二氯甲烷500mL溶液中，冰水浴冷却至0～10℃，滴加甲基草酰氯67.1g(0.55mol)，滴毕室温搅拌反应8h，反应毕，将反应液加入2N盐酸200mL，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液，得到白色固体草酸甲基3-奎宁醇酯盐酸盐59.5g，收率55.8％，mp:162～163℃。
实施例6
取3-奎宁醇63.5g(0.50mol)、三乙胺138.0mL(1.0mol)和二氯甲烷500mL加入至1000mL三颈瓶中，冰水浴冷却至0～10℃，滴加甲基草酰氯67.1g(0.55mol)，滴毕45℃加热搅拌回流10h，反应毕，将反应液加入2N盐酸200mL，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物草酸甲基3-奎宁醇酯97.2g，收率78.1％，直接用于下步反应。
实施例7
取无水四氢呋喃400mL，2-溴噻吩27.4g(0.17mol)，镁粉4.1g(0.17mol)，先向反应液中加入少量2-溴噻吩，加入2粒碘引发反应,，然后滴加2-溴噻吩，30分钟滴完，继续室温搅拌反应2h，搅拌下分次加入草酸甲基3-奎宁醇酯31.9g(0.15mol)、滴毕，滴毕室温搅拌反应30分钟，而后60℃加热搅拌回流6h，反应毕，加入饱和氯化铵溶液200mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到白色固体34.2g，收率65.3％，mp:148-151℃。
实施例8
取R-3-奎宁醇63.5g(0.50mol)、三乙胺138.0mL(1.0mol)和二氯甲烷500mL加入至1000mL三颈瓶中，冰水浴冷却至0～10℃，滴加甲基草酰氯67.1g(0.55mol)，滴毕50℃加热搅拌回流10h，反应毕，将反应液加入2N盐酸200mL，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物草酸甲基3-奎宁醇酯，收率68.5％，mp:168～171℃，直接用于下步反应。
实施例9
取无水四氢呋喃400mL，2-溴噻吩27.4g(0.17mol)，镁粉4.1g(0.17mol)，先向反应液中加入少量2-溴噻吩，加入2粒碘引发反应，然后滴加2-溴噻吩，30分钟滴完，继续室温搅拌反应2h，搅拌下分次加入草酸甲基-R-3-奎宁醇酯31.9g(0.15mol)、滴毕，滴毕室温搅拌反应30分钟，而后60℃加热搅拌回流6h，反应毕，加入饱和氯化铵溶液200mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到白色固体，收率58.0％，mp:177-179℃。
实施例10
取3-奎宁醇63.5g(0.50mol)、碳酸钾0.75mol和二氯甲烷500mL加入至1000mL圆底烧瓶中，冰水浴冷却至0～10℃，滴加甲基草酰氯67.1g(0.55mol)，滴毕50℃加热搅拌回流8h，反应毕，将反应液加入2N盐酸200mL，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液，得到白色固体草酸甲基3-奎宁醇酯，收率38.5％，mp:168～171℃。
实施例11
取3-奎宁醇63.5g(0.50mol)、吡啶60.5mL(0.75mol)和二氯甲烷800mL加入至1000mL圆底烧瓶中，冰水浴冷却至0～10℃，滴加甲基草酰氯183.0g(1.50mol)，滴毕50℃加热搅拌回流6h，反应毕，将反应液加入2N盐酸200mL，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液，得到白色固体草酸甲基3-奎宁醇酯87.3g，收率82.1％，mp:165～167℃。
实例12
取无水乙腈500mL，2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯12.5g(0.06mol)，3-苯氧丙基溴10.7g(0.05mol)，80℃加热搅拌回流24h，反应毕，冷却，抽滤得白色固体30.2g，收率57.7％，mp:226～228℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.53(d,J＝4.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,2H),7.19(s,2H),6.98(dd,J＝19.8,12.1Hz,5H),5.25(s,1H),4.11-3.93(m,3H),3.78-3.36(m,6H),3.21(d,J＝7.6Hz,1H),2.33(s,1H),2.14(d,J＝6.7Hz,2H),1.96(dd,J＝14.6,9.8Hz,2H),1.74(d,J＝31.8Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:18.14,20.81,22.20,23.95,53.20,54.35,59.73,61.08,65.08,69.77,76.87,114.98,121.40,126.15,126.30,126.71,126.77,127.21,127.25,130.03,147.25,147.30,158.59,170.84；ESI(MS)：m/z＝484.0[M-Br]+。
实例13
取无水乙腈500mL，2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-奎宁-3-基酯12.5g(0.06mol)，3-苯氧丙基溴10.7g(0.05mol)，加热搅拌回流24h，反应毕，冷却，抽滤得消旋的阿地溴铵，收率68.5％，mp:221～223℃。
实施例14
用乙醇代替实施例12中无水乙腈，制得阿地溴铵，收率52.5％。
实施例15
用甲醇醇代替实施例12中无水乙腈，制得阿地溴铵，收率62.0％。
实施例16
用丙酮代替实施例13中无水乙腈，制得消旋阿地溴铵，收率56.5％。

Claims (9)

1.一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵，其特征在于：所述阿地溴铵的结构式：
2.如权利要求1所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，包括：
(1)0-10℃条件下，将醇、碱、有机溶剂混合，滴加甲基草酰氯，滴毕后加热搅拌20-100℃条件下回流1-20h，分离提纯，得到物质A；其中甲基草酰氯和醇的摩尔比为1.0～2.0:1.0；醇、碱与有机溶剂的比例为1.0mol:1.0～2.0mol:500～1000mL；
(2)将2-溴噻吩与镁粉的四氢呋喃溶液中加入碘引发反应，反应1-5h，制成2-溴噻吩的格氏试剂，加入物质A，室温搅拌反应10-30min，然后60℃加热回流4-6h，分离提纯，制得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯；其中2-溴噻吩的格氏试剂和物质A的摩尔比为1.0～2.0:1.0；
(3)将上述2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯、3-苯氧丙基溴、溶剂混合，加热搅拌60-120℃下回流12-24h，即得阿地溴铵；其中2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯、3-苯氧丙基溴、溶剂的比例关系为1.0mol:1.0～2.0mol:500～1000mL。
3.根据权利要求2所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中醇为3-奎宁醇或R-3-奎宁醇；碱为有机碱或无机碱；有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述有机碱为吡啶、三乙胺、甲基二异丙基胺中的一种或几种；无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中甲基草酰氯和醇的摩尔比为1.0:1.0。
6.根据权利要求2所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中回流温度为20℃～45℃。
7.根据权利要求2所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中分离提纯：加入2N盐酸，搅拌5-10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取2-5次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液。
8.根据权利要求2所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中分离提纯：加入饱和氯化铵溶液，搅拌5-10分钟，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。
9.根据权利要求2所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中溶剂为无水乙腈、乙醇、甲醇、丙酮中的一种或几种。
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