CN103130714B - 富勒烯基丙二酰胺苄氧基吡啶酮衍生物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种富勒烯基丙二酰胺苄氧基吡啶酮衍生物及其制备方法。该衍生物的结构如下式首先以羟基吡啶酮为原料，用氯化苄对羟基进行保护生成苄氧基吡啶酮，苄氧基吡啶酮再和丙二酰氯生成丙二酰胺苄氧基吡啶酮衍生物，该丙二酰胺类化合物可通过Bingel反应生成一种富勒烯衍生物，最后经氢解反应可得到一种新型的富勒烯基羟基吡啶酮衍生物，该富勒烯羟基吡啶酮衍生物可作为一种潜在的螯合剂在生物促排剂领域中获得应用前景。

Description

富勒烯基丙二酰胺苄氧基吡啶酮衍生物及其制备方法

技术领域

本发明属于化合物人工合成技术领域，具体设计富勒烯羟基吡啶酮衍生物及其制备技术。该富勒烯基羟基吡啶酮衍生物可作为金属螯合剂应用于生物体重金属促排剂中。

背景技术

随着重金属的应用范围日益扩大，由重金属引发的中毒同时也威胁着人体健康。重金属在体内的含量一旦超标，会和体内有机配体结合成金属络合物从而使机体丧失原有的生理生化功能而致病变。鉴于重金属中毒的毒性机制，解决重金属中毒的一种有效办法就是服用或者注射络合剂；这些络合剂与金属络合形成稳定的化合物，并能和体内的有机配体竞争，使重金属和体内配体结合之前跟络合剂络合，最终经人体新陈代谢系统排出体外，该方法是目前促排剂领域最主要的研究方向。

在众多金属促排剂中，羟基吡啶酮(HOPO)以其特殊的二齿结构特点、高度的选择络合能力以及显著的生理活性，从而成为重金属促排剂领域的一个研究热点，羟基吡啶酮对铁、铀、钚等金属离子的促排研究也逐渐展开。三价铁离子与铀酰离子有相似的分子结构，因而在实验研究中作为常见的促排离子使用。

羟基吡啶酮类化合物是一类很有研究应用价值的化合物，对它的研究也正在深入地开展，它存在的一些缺点也亟待解决。羟基吡啶酮类化合物本身对三价镧系金属离子有良好选择性络合作用，但该化合物对生物体的毒副作用也是阻碍其应用于临床的主要因素；同时，要平衡其水溶性与脂溶性，也是未来促排剂合成的重要因素。

富勒烯自1985年由英国科学家Harold W.Kroto发现以来，就一直备受关注。富勒烯独特的分子形态结构赋予它独特的物理、化学性能，富勒烯及其衍生物独特的性质使它有望在生物医药领域得到广泛的应用。目前，富勒烯C₆₀在清除体内自由基、抗HIV病毒活性、DNA的裂解等方面的应用都已经取得了重大的成果。富勒烯独特的结构，使它成为药物设计的理想基体，可根据需要接上多种集团，因而也被称为药物设计中的“化学针插”。

发明内容

本发明的目的之一，是提供一种兼具羟基吡啶酮和富勒烯的独特性能的物质。羟基吡啶酮类化合物对金属离子有较强的螯合功能，它利用两个相邻的氧原子与金属离子络合，形成具有一定离域化的五元环，该类配体对铁和镧系元素等离子具有较高的选择性络合能力，但与人体内生理所需的金属离子如铜、锌、钙等离子的螯合能力差，无明显的毒副作用，且口服效果较好。富勒烯是一种很强的抗氧化物质，其抗氧化能力足维生素C的125倍，同时它还具有清除自由基、活化皮肤细胞等作用，因此被喻为“吸收自由基的海绵”；富勒烯还具有抗HIV、抑制细菌活性等作用，所以富勒烯衍生物在生物医药方向有良好的应用前景。将羟基吡啶酮引入到富勒烯上，其用作螯合金属的金属螯合剂或生物促排剂，使羟基吡啶酮衍生物也具备富勒烯一些优异的生物化学性质；

本发明的目的之二，是提供上述物质的制备方法。

本发明的技术方案是：

富勒烯羟基吡啶酮衍生物，该衍生物的结构如下式

式中：R为甲基、乙基等其中之一。

所述富勒烯羟基吡啶酮衍生物的制备方法，以羟基吡啶酮为原料，通过羟基的保护化反应、酰胺反应合成丙二酰胺苄氧基吡啶酮，该丙二酰胺类化合物和富勒烯C₆₀通过Bingel反应生成富勒烯基丙二酰胺苄氧基吡啶酮衍生物，最后经氢解反应即可脱保护合成富勒烯羟基吡啶酮类衍生物。

所述丙二酰氯与苄氧基吡啶酮的摩尔比为1∶1～1∶100，富勒烯与丙二酰胺苄氧基吡啶酮衍生物的摩尔比为0.5∶1～1∶10，溶剂质量为反应质量的10～1000倍。

所述羟基吡啶酮为N-对胺基苯基-2-甲基-3-羟基-4-羟基吡啶酮、N-对胺基苯基-2-乙基-3-羟基-4-羟基吡啶酮之一。

所述特定条件是由无机碱、有机溶剂和水等混合溶剂，在微波辅助条件下回流得到。

所述特定条件是由有机溶剂和缚酸剂等混合得到。

所述特定条件是由有机溶剂、催化剂在无水、无氧、避光等条件下得到。

所述无机碱是氢氧化钠、氢氧化钾之一；所述有机溶剂是甲醇、乙醇之。

所述缚酸剂是无水碳酸钠、DMF和三乙胺之一；所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷、氯仿、甲醇、石油醚和二氯甲烷之一。

所述催化剂为DBU、CBr₄、I₂之一；所述溶剂为苯、二甲苯、甲苯、氯苯、甲醇、氯仿、邻二氯苯、吡啶和石油醚之一。

具体制备方法包括步骤：将羟基吡啶酮和氯化苄置于反应器中，控温至0℃～100℃，在微波炉中搅拌反应0.1～12h，反应完毕后进行纯化处理，既：先旋蒸除去反应溶剂，加适量二氯甲烷溶解，碱洗、水洗，旋蒸除去二氯甲烷，所得的固体用少量乙醇溶解后，再加入大量乙醚进行沉降，抽滤得到的固体经硅胶色谱柱分离即可得到苄氧基吡啶酮衍生物。

将丙二酰氯和苄氧基吡啶酮衍生物置于反应器中，控温至0℃～100℃，搅拌0.5～5d，反应完毕后进行纯化处理，既：用适量蒸馏水洗涤反应液，除去未反应的原料及缚酸剂，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，旋蒸得到的固体经硅胶色谱柱即可分离，展开剂为甲醇∶氯仿＝1∶1～1∶50。

将富勒烯、催化剂和丙二酰胺苄氧基吡啶酮投入到反应容器中，控温至0℃～100℃，在无水、无氧、避光的条件下搅拌反应1～100h，反应完毕后进行纯化处理，既：旋蒸除去溶剂，使用柱色谱法分离，使用不同的展开剂即可分离出富勒烯基丙二酰胺类衍生物。

本发明的有益效果：

富勒烯是碳的同素异形体，是由60个碳原子通过大π键体系构成的特别稳定的对称足球状分子，具有独特的生物化学性质，因此将一些对重金属有良好络合作用的羟基吡啶酮衍生物引入到富勒烯球上，形成富勒烯羟基羟基吡啶酮衍生物，兼具富勒烯和羟基吡啶酮的生物化学性能，为重金属中毒的治疗提供一种新型的促排剂，在重金属促排剂研究领域具有良好的发展潜力和市场前景。

本发明制备方式采用一般的药物合成法，分离提纯容易，产率高，适合工业化生产。

附图说明

图1N-对胺基苯基-2-甲基-3-苄氧基-4-羟基吡啶酮的红外图谱

图2N-对胺基苯基-2-甲基-3-苄氧基-4-羟基吡啶酮的¹H NMR图谱

图3丙二酰胺苄氧基吡啶酮的红外图谱

图4丙二酰胺苄氧基吡啶酮的¹H NMR图谱

图5富勒烯基丙二酰胺衍生物的红外图谱

图6富勒烯基丙二酰胺衍生物的¹H NMR图谱

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。

N-对胺基苯基-2-甲基-3-苄氧基-4-羟基吡啶酮的制备方法：

在100ml三口烧瓶中分别加入N-对胺基苯基-2-甲基-3-羟基-4-羟基吡啶酮8.64g，氢氧化钠1.75g，水6ml，甲醇50ml组成的溶液，加入氯化苄5ml，混合均匀后放入微波炉中波炉的功率设置为300w，在65℃下反应回流30min分钟。反应完毕后，将反应液转移到100ml圆底烧瓶中，旋转蒸发至干。用200ml二氯甲烷将旋蒸得到的油状物溶解，用1mol/L的NaOH溶液洗涤(50ml×2)，再用蒸馏水洗涤(50ml×2)。洗涤后的液体用无水Na₂SO₄干燥，过滤。旋蒸除去二氯甲烷，得到橙红色油状物。所得橙红色油状物用少量乙醇溶解，再加入大量的乙醚进行沉降，抽滤，可得黄色固体。抽滤后所得的固体以硅胶色谱柱分离，甲醇∶氯仿＝1∶20(体积比)为展开剂，保留白色色带的物质，旋蒸得白色固体。产率为45％。所得苄氧基吡啶酮衍生物的红外图谱如图1，¹H NMR图谱如图2。FT-IR(KBr)v：3434，3347，3232，3027，2961，2890，1640，1619，1567，1511，1477，1458，1358，1281，1162，953，824，752，700，536；¹H NMR(CDCl₃；300MHz)δ：1.81(s，3H)，4.01(s，2H)，5.24(s，2H)，6.42(d，2H，J＝7)，6.68(d，2H，J＝8)，6.87(d，2H，J＝8)，7.2(m，5H)。

丙二酰胺苄氧基吡啶酮衍生物的制备方法：

在250ml圆底烧瓶，将1.836g N-对胺基苯基-2-甲基-3-苄氧基-4-羟基吡啶酮溶解于100ml干燥的二氯甲烷中，并加入1ml三乙胺做缚酸剂，在冰浴条件下搅拌均匀。将刚制备的0.72g丙二酰氯用20ml干燥的二氯甲烷稀释，在冰浴搅拌条件下，用恒压滴液漏斗将丙二酰氯缓慢滴加到圆底烧瓶中，并在恒压滴液漏斗上连接干燥管保证反应体系处于无水状态，在1h之内滴加完毕。滴加完毕后，再升温至室温下反应12h，得橘红色反应液。将反应液转移到分液漏斗中，用大量蒸馏水洗涤，直至上层为无色，保留有机层，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，旋蒸除去二氯甲烷。粗产物用硅胶柱分离，展开剂为甲醇∶氯仿＝1∶8(体积比)，最后得到白色固体既为目标物丙二酰胺苄氧基吡啶酮衍生物，产率为57％。所得丙二酰胺苄氧基吡啶酮衍生物的红外图谱如图3，¹H NMR图谱如图4。FT-IR(KBr)v：3247，3189，3115，3056，2826，2855，1697，1684，1625，1546，1508，1454，1409，1394，1287，1253，1172，834，751，701，601，519；¹HNMR(CDCl₃；300MHz)δ：1.71(s，3H)，3.59(s，1H)，5.08(s，2H)，6.43(d，1H，J＝7)，7.04(d，2H，J＝8)，7.25(m，7H)，7.65(d，2H)。

富勒烯基丙二酰胺衍生物的制备方法：

用锡箔纸将500ml三口烧瓶包住保证反应免受光照的辐射，在烧瓶中分别加入360mg富勒烯、340mg丙二酰胺苄氧基吡啶酮衍生物和188mg的I₂，将以上三种物质溶解于200ml干燥的混合溶剂中(甲苯∶吡啶＝4∶1，体积比)，在反应液里滴加200μL的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。在氮气保护下，保证反应体系处于避光、无水、无氧的反应条件，在室温下反应12h。反应完毕后，抽滤，得澄清的棕色反应液，旋干。旋干得到的黑色固体用硅胶柱分离，先用CS₂做洗脱剂将未反应的C₆₀分离，再用甲醇∶氯仿＝1∶10(体积比)为洗脱剂，并分离出黑红色色带的物质。将第一次硅胶柱分离出的黑红色物质，再过一次硅胶柱，洗脱剂为甲醇∶氯仿＝1∶8(体积比)，可分离出纯净的富勒烯丙二酰胺衍生物。所得产物红外图谱如图5，¹H NMR图谱如图6。FT-IR(KBr)v：3247，3189，3115，3056，2826，2855，1697，1684，1625，1546，1508，1454，1409，1394，1287，1253，1172，834，751，701，601，519；¹H NMR(CDCl₃；300MHz)δ：1.77(s，3H)，5.13(s，2H)，6.45(d，2H，J＝7)，7.28(m，14H)，7.88(d，2H，J＝8)。

应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (5)

1.一种富勒烯羟基吡啶酮衍生物，其特征在于，该衍生物的结构如下式

式中：R为甲基、乙基之一。

2.权利要求1所述富勒烯羟基吡啶酮衍生物的制备方法，其特征在于，以羟基吡啶酮为原料，通过羟基的保护化反应、酰胺反应合成丙二酰胺苄氧基吡啶酮，该丙二酰胺类化合物和富勒烯C₆₀通过Bingel反应生成富勒烯基丙二酰胺苄氧基吡啶酮衍生物，最后经氢解反应即可脱保护合成富勒烯羟基吡啶酮类衍生物；

具体包括以下步骤：

步骤1)：将N-对胺基苯基-2-甲基-3-羟基-4-羟基吡啶酮或N-对胺基苯基-2-乙基-3-羟基-4-羟基吡啶酮、以及氯化苄和NaOH溶解于适量甲醇水溶液中后置于微波反应炉中，反应功率设置为100w～1000w，控温至0℃～100℃，在微波炉中搅拌反应0.1～12h，反应完毕后进行纯化处理即可得到苄氧基吡啶酮衍生物；

步骤2)：在反应器中，用干燥的溶剂将苄氧基吡啶酮衍生物溶解后，加入缚酸剂，在冰浴条件下，将用干燥溶剂稀释后的丙二酰氯缓慢滴加到反应器中；滴加完毕后，再控温至0℃～100℃，搅拌0.5～5d，反应完毕后进行纯化处理，即：用适量蒸馏水洗涤反应液，除去未反应的原料及缚酸剂，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，旋蒸得到的固体经硅胶色谱柱即可分离，分离时采用的展开剂为甲醇∶氯仿＝1∶1～1∶50；

步骤3)：将富勒烯、催化剂和丙二酰胺苄氧基吡啶酮溶解于适量干燥的反应溶剂中，然后投入到反应容器中，控温至0℃～100℃，在无水、无氧、避光的条件下搅拌反应1～100h，反应完毕后进行纯化处理，即：旋蒸除去溶剂，使用柱色谱法分离，分离时使用不同的展开剂即可分离出富勒烯基丙二酰胺类衍生物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中)，丙二酰氯与苄氧基吡啶酮的摩尔比为1∶1～1∶100；所述步骤3)中，富勒烯与丙二酰胺苄氧基吡啶酮衍生物的摩尔比为0.5∶1～1∶10，溶剂质量为反应原料质量的10～1000倍。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述缚酸剂是无水碳酸钠、DMF和三乙胺之一；所述溶剂为1，2-二氯乙烷、氯仿、甲醇、石油醚和二氯甲烷之一。

5.如权利要求2所述富勒烯基丙二酰胺苄氧基吡啶酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述催化剂为DBU、CBr₄、I₂之一；所述溶剂为苯、二甲苯、甲苯、氯苯、甲醇、氯仿、邻二氯苯、吡啶和石油醚之一。