CN105085602B - 2‑碘代丹参酮类化合物及其制备方法 - Google Patents

2‑碘代丹参酮类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑碘代丹参酮类化合物及其制备方法，2‑碘代丹参酮类化合物的结构通式为：本发明2‑碘代丹参酮类化合是通过在2位引入碘原子得到，经碘代得到的2‑碘代丹参酮类化合物容易发生化学反应，会容易转化为其它产物。本发明为丹参酮类化合物的独特分子结构很难进行修饰提供了一种参考方法，也为充分开发丹参酮类化合物的药用价值提供了一种途径。

Description

2-碘代丹参酮类化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及2-碘代丹参酮类化合物及其制备方法。
背景技术
我国传统中药丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)是多年生的唇形科(Labiatae)植物干燥的根和根茎，最早在《神农本草经》中有所记载，被列为上品，味苦，性微寒，归心、肝经，具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦的功效。丹参的有效成分主要是脂溶性丹参酮类化合物和水溶性丹酚酸类化合物，其中丹参酮是二萜醌类化合物，具有广泛的药理活性，在消炎，抑菌和治疗心血管、肝、胃、肾等疾病上都有非常重要的作用。在临床上，已经被用于治疗心血管疾病、肾脏疾患、中风、慢性迁延性肝炎以及感染性疾病，市场需求巨大。可是丹参的脂溶性成分丹参酮是二萜醌类化合物，不溶于水，其药效不能在体内得到充分的发挥，因此对丹参酮类化合物的结构进行修饰以便利于引入水溶性基团从而使其药效得到充分发挥就显得至关重要。
发明内容
在下文中给出关于本发明的简要概述，以便提供关于本发明的某些方面的基本理解。应当理解，这个概述并不是关于本发明的穷举性概述。它并不是意图确定本发明的关键或重要部分，也不是意图限定本发明的范围。其目的仅仅是以简化的形式给出某些概念，以此作为稍后论述的更详细描述的前序。
本发明实施例的目的是针对上述现有技术的缺陷，提供一种容易转化为其它产物，药效能够得到充分发挥的2-碘代丹参酮类化合物。
本发明还提供一种2-碘代丹参酮类化合物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种2-碘代丹参酮类化合物，其结构通式为：
其中，R选自4,4-2CH3-环己基、4,4-2CH3-1-环己烯基、4-CH3-苯基、4-CH3-3-环己烯基、4-CH3-4-CH2OH-环己基、4-CH2OH-4-OH环己基、4-CH3-4-COOCH3-环己基、4,4-2CH3-3-OH环己基和4-CH3-4-CHO-环己基中的一种。
本发明还提供一种2-碘代丹参酮类化合物的制备方法：在丹参酮类化合物的2位引入碘原子，通过碘代得到的2-碘代丹参酮类化合物；
所述丹参酮类化合物的结构通式为：
其中，R选自4,4-2CH3-环己基、4,4-2CH3-1-环己烯基、4-CH3-苯基、4-CH3-3-环己烯基、4-CH3-4-CH2OH-环己基、4-CH2OH-4-OH环己基、4-CH3-4-COOCH3-环己基、4,4-2CH3-3-OH环己基和4-CH3-4-CHO-环己基中的一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明2-碘代丹参酮类化合物是通过在丹参酮类化合物甲基呋喃环的2位引入碘原子得到，碘代得到的2-碘代丹参酮类化合物容易通过发生化学反应而转化为其它产物，达到提高药效和药理活性的目的。本发明为丹参酮类化合物的独特分子结构很难进行修饰提供了一种参考方法，也为充分开发丹参酮类化合物的药用价值提供了一种途径。本发明所需要的原料廉价易得，产品生产操作方法简便、安全，反应时间短(1.5小时以下)，对环境友好。制得的2-碘代丹参酮类化合物的产率高(95％以上)，有很好的工业应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的2-碘代丹参酮类化合物的制备方法流程图；
图2是本发明实施例提供的2-碘代丹参酮IIA的氢谱图；
图3是本发明实施例提供的2-碘代丹参酮IIA的碳谱图；
图4是本发明实施例提供的2-碘代丹参酮IIA的红外谱图；
图5是本发明实施例提供的2-碘代丹参酮I的氢谱图；
图6是本发明实施例提供的2-碘代丹参酮I的红外谱图；
图7是本发明实施例提供的2-碘代-8,9-去氢丹参酮IIA的氢谱图；
图8是本发明实施例提供的2-碘代-8,9-去氢丹参酮IIA的碳谱图；
图9是本发明实施例提供的2-碘代-8,9-去氢丹参酮IIA的红外谱图。
其中，图4、图6和图9中的横坐标均为波数(cm-1)，纵坐标均为透过率(％)。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。在本发明的一个附图或一种实施方式中描述的元素和特征可以与一个或更多个其它附图或实施方式中示出的元素和特征相结合。应当注意，为了清楚的目的，附图和说明中省略了与本发明无关的、本领域普通技术人员已知的部件和处理的表示和描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种2-碘代丹参酮类化合物，其结构通式为：
其中，R选自4,4-2CH3-环己基、4,4-2CH3-1-环己烯基、4-CH3-苯基、4-CH3-3-环己烯基、4-CH3-4-CH2OH-环己基、4-CH2OH-4-OH环己基、4-CH3-4-COOCH3-环己基、4,4-2CH3-3-OH环己基和4-CH3-4-CHO-环己基中的一种。
本发明还提供一种2-碘代丹参酮类化合物的制备方法：在丹参酮类化合物的2位引入碘原子，通过碘代得到的2-碘代丹参酮类化合物；
所述丹参酮类化合物的结构通式为：
其中，R选自4,4-2CH3-环己基、4,4-2CH3-1-环己烯基、4-CH3-苯基、4-CH3-3-环己烯基、4-CH3-4-CH2OH-环己基、4-CH2OH-4-OH环己基、4-CH3-4-COOCH3-环己基、4,4-2CH3-3-OH环己基和4-CH3-4-CHO-环己基中的一种。
参见图1，将丹参酮类化合物和溶剂加入容器中，第一次搅拌使其完全溶解，并加热，然后加入碘化试剂，然后冷却至室温，加入硫代硫酸钠溶液，进行第二次搅拌，有红色固体析出，过滤，干燥后制得2-碘代丹参酮类化合物。
进一步地，将丹参酮类化合物和溶剂加入容器中，第一次搅拌使其完全溶解，并加热，然后加入碘化试剂，然后冷却至室温，加入硫代硫酸钠溶液，进行第二次搅拌，有红色固体析出，过滤，干燥后制得2-碘代丹参酮类化合物；
为了达到更好的制备效果，所述加热后容器内的温度为78～82℃时加入碘化试剂。
为了达到更好的制备效果，所述第一次搅拌和第二次搅拌均采用电磁搅拌器进行搅拌，或/和，所述第二次搅拌的时间为1～1.5小时。
为了达到更好的制备效果，每mmol丹参酮类化合物与每ml硫代硫酸钠溶液的用量比例为1:25～35；或/和，所述过滤后得到的滤饼每次用水，水洗三次，每mmol丹参酮类化合物与每ml的水的用量的比例为1：135～165，所述干燥的时间为1～2.5小时，干燥的温度为30～40℃。
所述容器为三口烧瓶。使用三口烧瓶可同时进行温度测量,可以边反应边加料。
为了达到更好的制备效果，所述碘化试剂是碘化钾-碘酸钾体系。
为了达到更好的制备效果，所述溶剂为冰醋酸，丹参酮类化合物(mmol)：冰醋酸(ml)＝1:(90～110)。
为了达到更好的制备效果，所述丹参酮类化合物、碘化钾和碘酸钾的摩尔比是：丹参酮类化合物：碘化钾：碘酸钾＝10:(5.5～10.5)：(3.5～7.5)，丹参酮类化合物与碘化试剂中的水的比例是丹参酮类化合物(mmol)：水(ml)＝1:(2.5～3.5)。
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明：
实施例1
2-碘代丹参酮IIA的结构式：
2-碘代丹参酮IIA的制备方法：在装有磁子的50ml三口烧瓶中加入0.3mmol丹参酮ⅡA和20ml冰醋酸用电磁搅拌器搅拌升温，在80℃的条件下加入0.315mmol碘化钾、0.5ml水和0.21mmol碘酸钾，搅拌反应1小时停止加热。冷却到室温，加质量百分比为5％的硫代硫酸钠溶液9ml，继续室温搅拌30分钟，有红色固体析出。过滤，滤饼每次用水10ml水洗三次，在35℃温度下真空干燥2小时。得产物124.8mg，产率98.99％。
参见图2、图3和图4，2-碘代丹参酮IIA的1H NMR(δ,CDCl3):7.64-7.62(d,1H),7.57-7.55(d,1H),3.19-3.18-3.16(t,2H),2.23(s,3H),1.81-1.80-1.78(m,2H),1.67-1.66-1.64(t,2H),1.31(s,6H)；13CNMR(δ,CDCl3):182.82,174.58,165.13,150.83,144.87,133.67,128.47,126.89,126.32,120.74,120.58,94.66,37.95,34.87,31.97,30.09,29.84,19.23,11.25；IR:2922(s,vC-H)；1670(s,vC＝O),1561(s,vAr),1525(m,vAr),1450(w,vAr),1162(s,vC-O),746(s,vC-I)。
实施例2
2-碘代丹参酮I的结构式：
2-碘代丹参酮I的制备：在装有磁子的50ml三口烧瓶中加入0.1mmol丹参酮I和25ml冰醋酸，用电磁搅拌器搅拌升温，在80℃的条件下加入0.105mmol碘化钾、0.3ml水和0.07mmol碘酸钾,反应1小时停止加热。冷却到室温，加入质量百分比为5％的硫代硫酸钠溶液3ml，继续搅拌30分钟，有深红色固体析出。过滤，滤饼每次用水5ml水洗三次，在30℃温度下真空干燥2.5小时，得到2-碘代丹参酮Ⅰ39.6mg，产率98.46％。
参见图5和图6，2-碘代丹参酮I的1HNMR(δ,CDCl3):9.29-9.27(d,1H),8.35-8.33(d,1H),7.87-7.85(d,1H),7.59-7.57-7.55(t,1H),7.37-7.36(d,1H),2.71(s,3H),2.30(s,3H)；IR:2920(s,vC-H),1666(s,vC＝O),1584(s,vAr),1538(m,vAr),1456(w,vAr),1153(s,vC-O),756(s,vC-I)。
实施例3
2-碘代-8,9-去氢丹参酮IIA的结构式：
2-碘代-8,9-去氢丹参酮IIA的制备：在装有磁子的50ml三口烧瓶中加入0.1mmol1,2-去氢丹参酮ⅡA和10ml冰醋酸搅拌升温，在82℃的条件下加入0.105mmol碘化钾、0.3ml水和0.07mmol碘酸钾,反应1.5小时停止加热，冷却至室温，加入质量百分比为5％的硫代硫酸钠溶液3ml，室温搅拌30分钟，有红色固体析出，过滤，滤饼每次用水5ml水洗三次，在40℃温度下真空干燥1小时。得到产物40.9mg，产率97.79％。
参见图7、图8和图9，产物的1HNMR(δ,CDCl3):7.85-7.82(d,1H),7.55(s,2H),6.37-6.32(m,1H),2.29-2.28(d,2H),2.23(s,3H),1.30(s,6H)；13CNMR(δ,CDCl3):183.59,174.64,164.98,149.11,137.70,134.54,130.49,128.43,126.71,124.53,122.78,121.90,120.79,94.76,37.95,34.35,28.49,11.26；IR:2921(s,vC-H),1669(s,vC＝O),1560(s,vAr),1523(m,vAr),1459(w,vAr),1160(s,vC-O),748(s,vC-I)。
在本发明上述各实施例中，实施例的序号仅仅便于描述，不代表实施例的优劣。对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详述的部分，可以参见其他实施例的相关描述。
在本发明的装置和方法等实施例中，显然，各部件或各步骤是可以分解、组合和/或分解后重新组合的。这些分解和/或重新组合应视为本发明的等效方案。同时，在上面对本发明具体实施例的描述中，针对一种实施方式描述和/或示出的特征可以以相同或类似的方式在一个或更多个其它实施方式中使用，与其它实施方式中的特征相组合，或替代其它实施方式中的特征。
应该强调，术语“包括/包含”在本文使用时指特征、要素、步骤或组件的存在，但并不排除一个或更多个其它特征、要素、步骤或组件的存在或附加。
最后应说明的是：虽然以上已经详细说明了本发明及其优点，但是应当理解在不超出由所附的权利要求所限定的本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变、替代和变换。而且，本发明的范围不仅限于说明书所描述的过程、设备、手段、方法和步骤的具体实施例。本领域内的普通技术人员从本发明的公开内容将容易理解，根据本发明可以使用执行与在此所述的相应实施例基本相同的功能或者获得与其基本相同的结果的、现有和将来要被开发的过程、设备、手段、方法或者步骤。因此，所附的权利要求旨在在它们的范围内包括这样的过程、设备、手段、方法或者步骤。

Claims (5)

1.一种2-碘代丹参酮类化合物的制备方法，其特征在于：将丹参酮类化合物和溶剂加入容器中，第一次搅拌使其完全溶解，并加热，然后加入碘化试剂，然后冷却至室温，加入硫代硫酸钠溶液，进行第二次搅拌，有红色固体析出，过滤，干燥后制得2-碘代丹参酮类化合物；
所述加热后容器内的温度为78～82℃时加入碘化试剂；
所述第二次搅拌的时间为1～1.5小时；
每mmol丹参酮类化合物与每ml硫代硫酸钠溶液的用量比例为1:25～35；
所述2-碘代丹参酮类化合物的结构通式为：
其中，R选自4,4-2CH3-环己基、4,4-2CH3-1-环己烯基、4-CH3-苯基、4-CH3-3-环己烯基、4-CH3-4-CH2OH-环己基、4-CH2OH-4-OH环己基、4-CH3-4-COOCH3-环己基、4,4-2CH3-3-OH环己基和4-CH3-4-CHO-环己基中的一种；
所述碘化试剂是碘化钾-水-碘酸钾体系；
所述丹参酮类化合物、碘化钾和碘酸钾的摩尔比是：10:5.5～10.5：3.5～7.5；每mmol丹参酮类化合物与每ml碘化试剂中的水的比例为1:2.5～3.5。
2.根据权利要求1所述的2-碘代丹参酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述第一次搅拌和第二次搅拌均采用电磁搅拌器进行搅拌。
3.根据权利要求1所述的2-碘代丹参酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述过滤后得到的滤饼每次用水，水洗三次，每mmol丹参酮类化合物与每ml的水的用量的比例为1：135～165，所述干燥的时间为1～2.5小时，干燥的温度为30～40℃。
4.根据权利要求1所述的2-碘代丹参酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述容器为三口烧瓶。
5.根据权利要求1所述的2-碘代丹参酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为冰醋酸，每mmol丹参酮类化合物：每ml冰醋酸为1:90～110。
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