CN101070323A - 一类卟啉衍生物、其制备方法及其作为小分子抗氧化剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卟啉衍生物及其药学上可以接受的盐,以及其制备方法,所述卟啉衍生物为M-5,10,15,20-四[2-乙多醇单甲醚基-取代苯基]卟啉,其中M为Fe,Mn,Co,Ni,Cu,Zn,Sn,Cr,V,Pt金属离子中的一种。本发明的卟啉衍生物,可以有效的阻止卟啉与DNA的结合、减少不同异构体之间的相互转换,减小卟啉的毒性,增加卟啉作为药物的实用性。所述卟啉衍生物可以作为小分子抗氧化剂用于调节人体细胞间或细胞内过氧化物的浓度,保护人体免受过氧自由基和由过氧自由基衍生的其它过氧化物的伤害,预防和治疗由于有害过氧化物的存在而引起的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种取代卟啉衍生物、其制备方法及其作为小分子抗氧化剂的应用,特别是卟啉衍生物、其制备方法及其作为小分子抗氧化剂在调节人体细胞间或细胞内过氧化物浓度方面的应用。
背景技术
过氧化物是人体正常生理代谢过程中的一种产物。存在于人体细胞内和细胞间的过氧化物包括O2 -·,OH-·,ONOO-及H2O2。由于过氧化物具有高度化学活泼性,能够与组成人体细胞的物质如细胞膜和染色体起反应,从而导致疾病的发生。
氧气具有活性,能够参与重要新陈代谢过程,对维持生命有重要作用。但氧气也会引起对生物体的损害。在体内,氧气被转化为多种能损害脱氧核苷酸、蛋白质和磷脂类的过氧化物。这些反应蓄积的结果可削弱细胞的功能,甚至引起疾病。研究认为,过氧化物在脑血栓、慢性支气管炎、哮喘、风湿性关节炎、癌症、老年痴呆症、帕金森式症、由败血病引起的休克、糖尿病、由于人体接受放射性治疗而引起的后遗症、爱滋病、老化症和心力衰竭等多种疾病中,起到一定作用。
自由基是一类含有未成对电子的高能量不稳定化合物。人体内的有害过氧化物包括O2 -·,OH-·,ONOO-及H2O2。这类过氧化物产生于身体内的生理反应,例如重新给氧和放射性治疗的过程。ONOO-是O2和NO-的作用产物。,OH-·是放射性治疗的过程中经常产生的一种自由基。这个自由基是化学中最活泼的自由基。它可以与身体内的化学物质起反应并引起连锁反应。它甚至可以和脱氧核苷酸上的基团起反应从而破坏细胞的遗传和复制。放射性治疗对人体的毒害作用有可能起始于自由基的产生。重新给氧给受到破坏的组织会产生大量的过氧自由基。
人体内有三种能够分解自由基天然的抗自由基酶。一种存在于细胞质内,一种存在于线粒体内,一种存在于细胞基质中。上述三种抗自由基酶都是分子量在10000以上的高分子物质,存在于人体细胞内或人体细胞之间,但不能穿过细胞膜。当人体内自由基的含量较低时,这些天然存在的酶能够有效的分解这些自由基,从而起到保护人体的作用。但是当人体内自由基的含量较高时,这些天然存在的酶只能够分解部分自由基,剩余的不能被分解的自由基就会对人体造成较大的伤害。
人体内天然存在的抗自由基的酶能够催化下列反应:
2O2 -+2H+→ O2+H2O2
该反应能够除去氧自由基并且生成过氧化氢。过氧化氢虽然不是一种自由基,但对细胞有毒害作用。过氧化氢可以进一步的被身体内的其它酶除去。
抗氧化酶在保护身体抵抗自由基侵犯的过程中起着重要的作用。但是,该酶本身是一种高分子,在血液循环中半衰期很短,不能进入细胞,成本又高,这些限制了它作为药物的可行性。
有效的清除人体内不能及时被天然的抗自由基的酶分解的过氧化物的方法有两种。一种是加入一种扑获剂。当过氧化物形成的一瞬间,既被扑获剂分子消灭。扑获剂分子的数量跟自由基的数量通常是1∶1的关系。另外的一种方法是加入一种小分子抗氧化剂(催化剂),当过氧化物形成的一瞬间既被催化分解。采用小分子催化剂的优点是用少量的药物就能达到除去大量过氧化物的目的。
锰和铁的卟啉化合物已经被用来研究作为小分子抗氧化剂的可行性。杜克大学和普林斯顿大学是这方面研究的先锋,Kachadourian.R.等人在Inorganic Chemistry,1999,38.391-396中公开了“Syntheses and Superoxide Dismuting Activities of Partially(1-4)-Chlorinated Derivatives of Manganese(III)meso-Tetrakis(N-ethylpyridinium-2-yl)porphyrin”;Ferrer-Sueta等人在Chemical Research in Toxicology,1999.12,442-449中公开了“Catalytic Scavenging of Peroxynitrite by Isomeric Mn(III)
N-Methylpyridylporphyrins in the Presence of Reductants”;Lee.J等人在Journal of theAmerican Chemical Society,1998,120,7493-7501中公开了“Mechanisms of IronPorphyrin Reactions with Peroxynitrite”,此外Lee,J.等人还在Journal of the AmericanChcmical Society,1998.120,6053-6061.中公开了“Manganese Porphyrins asRedox-Couplcd Peroxynitrite Reductases”。上述研究结果显示,锰和铁的卟啉化合物具有良好的抗过氧化物的性能,较好的生物相容性和很小的毒性。
综上所属,如果能够研制出一种质量稳定,具有良好的药动力学性质和能够有效的分解过氧化物的抗氧化剂将会对人类的健康保健做出重大贡献。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卟啉衍生物,所述卟啉衍生物具有较大的位阻,可以有效地阻止卟啉与DNA的结合,同时减少了不同异构体之间的相互转换,从而减小了卟啉的毒性,并增加了用卟啉异构体的混合物作为药物的实用性。
本发明的另一目的在于提供一种卟啉衍生物的制备方法,该方法简单、收率高、适合大规模生产。
本发明的再一目的在于提供一种卟啉衍生物作为小分子抗氧化剂在调节人体细胞间或细胞内过氧化物浓度方面的应用。所述的卟啉衍生物能够保护人体免受过氧自由基和由过氧自由基衍生的其它过氧化物的伤害,并且用来预防和治疗由于有害过氧化物的存在而引起的疾病。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案为:一种卟啉衍生物,所述的卟啉衍生物具有如下结构:
其中R1为-H、-(CH2CH2O)nCmH2m-1、-(CH2CH2O)nCmH2m+1,m=1-10,n=0-10;R2为-H、-F、-Cl、-(CH2CH2O)nCmH2m-1、-(CH2CH2O)nCmH2m+1,m=1-10,n=0-10;M是下列金属的金属离子中的一种:Fe,Mn,Co,Ni,Cu,Zn,Sn,Cr,Pd,Pt,V。
本发明包括结构式I所示的金属卟啉衍生物的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磷酸盐及其它可以在医学上应用的盐。
本发明的小分子抗氧化剂可以具有四种不同的异构体。在不同的温度下,这四种异构体的比例不同。这四种异构体能够相互转化。在适当的条件下,利用HPLC能够分离这些异构体。本发明的小分子抗氧化剂可以是任何一种异构体,也可以是几种异构体的混合物。
本发明的金属卟啉衍生物的不同金属具有不同的性质,可以与不同的有害过氧化物反应。本发明中优选卟啉与铁的络合物。
本发明的金属卟啉衍生物,可以作为小分子抗氧化剂,通过降低O2 -·自由基,OH-·自由基,ONOO-和H2O2在人体细胞或组织中的含量来达到治疗疾病的目的。本发明的金属卟啉衍生物,可用于降低或防止由于脑血栓的形成对人体大脑的损伤,从而达到治疗脑血栓的目的。本发明同样适用于治疗慢性支气管炎、哮喘、风湿性关节炎、癌症、老年痴呆症、帕金森式症、由败血病引起的休克、糖尿病、由于人体接受放射性治疗而引起的后遗症、爱滋病、干性老年黄斑变性症、老化症和心力衰竭疾病。本发明的金属卟啉衍生物能够催化分解人体内的有害过氧化物并且能够穿越细胞膜进入人体细胞。
本发明的金属卟啉衍生物的合成方法如下:
合成方法1:
其中MX为金属盐。
具有邻位取代基的苯甲醛与吡咯在酸性物质的催化作用下,一定温度下反应1小时至3天,蒸出酸后,剩余物经分离提纯得到卟啉。醛与吡咯的摩尔比为1∶0.5-2,此处的酸性物质为一元有机酸酸,如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、三氯乙酸,或者三氟化硼的乙醚或乙腈溶液等,优选丙酸。反应温度视不同的酸可以采用室温至回流温度。
卟啉与金属盐在适当溶剂中加热反应1-24小时,蒸出溶剂后,剩余物经分离提纯得到铁-卟啉络合物。卟啉与金属盐的摩尔比为1∶1-10;金属盐为以上所述的Fe,Mn,Co,Ni,Cu,Zn,Sn,Cr,Pt,V任何形式的盐,优选盐酸盐和乙酸盐;溶剂可以选用N,N二甲基甲酰胺,甲醇,乙醇,乙睛,1,4-二氧六环,二甲基亚砜,二氯甲烷,三氯甲烷等;反应温度视不同的反应物可以采用室温至回流温度。
合成方法2:
其中X为卤原子、苯磺酸、对甲苯磺酸,MX为金属盐。
2-甲氧基苯甲醛与吡咯在酸性物质的催化作用下,一定温度下反应1小时至3天,蒸出酸后,剩余物经分离提纯得到邻甲氧基卟啉。醛与吡咯的摩尔比为1∶0.5-2;此处的酸性物质为一元有机酸酸,如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、三氯乙酸,或者三氟化硼的乙醚或乙腈溶液等,优选丙酸;反应温度视不同的酸可以采用室温至回流温度。
邻甲氧基卟啉溶解在酸性溶液中、适当温度下水解1-24小时,经分离提纯得到邻羟基卟啉。酸性溶液为熔融的吡啶盐酸盐或氢溴酸盐,氢溴酸等,反应温度视不同的酸可以采用室温至回流温度。
邻羟基卟啉溶解在适当溶剂中,在无机碱存在下,适当温度下与ROCH2CH2X反应1-36小时,经分离提纯得到卟啉。溶剂可以选用极性大的N,N二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙睛、丙酮、1,4-二氧六环等;无机碱可以选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等;反应温度视不同的酸可以采用室温至回流温度。
卟啉与金属盐在适当溶剂中加热反应1-24小时,蒸出溶剂后,剩余物经分离提纯得到铁-卟啉络合物。卟啉与金属盐的摩尔比为1∶1-10;金属盐为以上所述的Fe,Mn,Co,Ni,Cu,Zn,Sn,Cr,Pt,V任何形式的盐,优选盐酸盐和乙酸盐;溶剂可以选用N,N二甲基甲酰胺,甲醇,乙醇,乙睛,1,4-二氧六环,二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷等;反应温度视不同的反应物可以采用室温至回流温度。
在实际应用中,本发明的金属卟啉衍生物的小分子抗氧化剂可以分为口服和针剂两种。做为口服,可以制作成片状或者胶囊,活性组分的比例可以在0.1-g0%之间。作为针剂,通常用水作为溶剂。药物的使用量在0.01-200mg/Kg/天之间。作为小分子抗氧化剂用来治疗脑血栓、心力衰竭等疾病。
下面结合附图和具体实施例详细描述本发明,所述的实施例用于描述本发明,而不是限制本发明。
具体实施方式
实施例1:铁(III)-5,10,15,20-四[2-(2-甲氧基)乙氧基]苯基卟啉盐酸盐的制备
13.2克2-甲氧乙氧基苯甲醛加入到300毫升丙酸中,加热至稍微回流,快速加入4.9克吡咯,继续加热回流6小时,减压蒸出丙酸,剩余物经柱层析分离得到3.1克卟啉。将所得卟啉溶解在100毫升N,N二甲基甲酰胺中,加入5.5克氯化亚铁四水合物,加热回流5小时,减压蒸出N,N二甲基甲酰胺,剩余物柱层析经分离得到2.6克铁-卟啉络合物。质谱:964[(M-Cl-)+]
实施例2:钴(III)-5,10,15,20-四[2-(2-甲氧基)乙氧基]苯基卟啉盐酸盐的制备
12.6克2-甲氧乙氧基苯甲醛和4.7克吡咯加入到600毫升二氯甲烷中,搅拌15分钟,加入15毫升三氟化硼的乙醚溶液,反应2小时,加入16.5克DDQ,加热回流2小时,蒸出溶剂,剩余物经柱层析分离得到2.3克卟啉。将所得卟啉溶解在100毫升中,加入2.4克二氯化钴的六水合物,加热回流10小时,减压蒸出N,N二甲基甲酰胺,剩余物柱层析经分离得到1.7克-钴-卟啉盐酸盐。质谱:967[(M-Cl-)+]
实施例3:锰(III)-5,10,15,20-四[2-(2-甲氧基)乙氧基]苯基卟啉盐酸盐的制备
9.9克2-甲氧乙氧基苯甲醛和3.7克吡咯加入到360毫升二氯甲烷中,搅拌5分钟,加入11毫升三氟乙酸,加热回流8小时,蒸出二氯甲烷和三氟乙酸,剩余物经柱层析分离得到1.6克卟啉。将所得卟啉溶解在100毫升甲醇中,加入5.5克二氯化锰四水合物,加热回流16小时,减压蒸出甲醇,剩余物柱层析经分离得到1.3克锰-卟啉盐酸盐。质谱:963[(M-Cl-)+]
实施例4:铁(III)-5,10,15,20-四[2-2[-(2-甲氧基)]乙氧基乙氧基]苯基卟啉盐酸盐的制备
15.6克2-甲氧基苯甲醛溶解在500毫升丙酸中,加热至稍微回流,快速加入6.9克吡咯,加热回流5小时,减压蒸出丙酸,剩余物经柱层析分离提纯得到3.5克邻甲氧基卟啉。将所得邻甲氧基卟啉与20克吡啶盐酸盐混合,加热至回流,反应1小时,冷却至室温,加入100毫升水溶解,用50毫升二氯甲烷提取两次,合并提取液,水洗,无水硫酸钠干燥,蒸干,得2.3克邻羟基卟啉。将所得邻羟基卟啉溶解在30毫升N,N二甲基甲酰胺中,加入0.9克碳酸钾,1克2-[2-(2-甲氧基)乙氧基]乙氧基对甲基苯磺酸酯,加热回流8小时,经分离提纯得到1.9克卟啉。将所得卟啉溶解在20毫升N,N二甲基甲酰胺中,加入2.7克氯化亚铁四水合物,加热回流反应4小时,蒸出溶剂后,剩余物经分离提纯得到1.5克铁-卟啉盐酸盐。质谱:1140[(M-Cl-)+]
实施例5:铁(III)-5,10,15,20-四[4-氟-2-(2-甲氧基)乙氧基]苯基卟啉盐酸盐的制备
1克4-氟2-甲氧乙氧基苯甲醛加入到20毫升乙酸中,加热至稍微回流,快速加入0.5克吡咯,继续加热回流2小时,减压蒸出乙酸,剩余物经柱层析分离得到0.4克卟啉。将所得卟啉溶解在10毫升N,N二甲基甲酰胺中,加入0.5克氯化亚铁四水合物,加热回流5小时,减压蒸出N,N二甲基甲酰胺,剩余物柱层析经分离得到0.3克铁-卟啉络合物。质谱:1036[(M-Cl-)+]
实施例6:铁(III)-5,10,15,20-四[5-氟-2-(2-甲氧基)乙氧基]苯基卟啉盐酸盐的制备
1克5-氟2-甲氧乙氧基苯甲醛加入到20毫升乙酸中,加热至稍微回流,快速加入0.5克吡咯,继续加热回流2小时,减压蒸出乙酸,剩余物经柱层析分离得到0.2克卟啉将所得卟啉溶解在10毫升N,N二甲基甲酰胺中,加入0.3克氯化亚铁四水合物,加热回流5小时,减压蒸出N,N二甲基甲酰胺,剩余物柱层析经分离得到0.15克铁-卟啉络合物。质谱:1036[(M-Cl-)+]
脑血栓是指血液在大脑中的流动受阻。手术后重新疏通血流,能够对大脑引起进一步的损害,这叫做重新给氧引起的损害。许多科学家认为,脑血栓和重新给氧引起的损害至少有一部分是由自由基引起的。本发明的卟啉衍生物可以作为小分子抗氧化剂用来治疗脑血栓,减轻由于脑血栓的发生造成的脑细胞的死亡和重新给氧引起的损害,用量为0.5-100毫克/千克体重。
急性心肌梗死,通常称作心力衰竭。它是由于供应心脏血液的冠状动脉血流受阻导致心脏组织死亡而引起的。长期或永久性的血流受阻使得部分心肌缺氧,最终导致心肌细胞的死亡。如果通过自然的或医疗手段介入,血流被很快疏通,梗死引起的损害可能被去除或减轻。但是,血流的再疏通也会对心肌细胞及其临近组织细胞造成伤害。这种伤害叫做局部缺血性重新给氧引起的损害。研究证明,自由基在对血流受阻造成的损害和局部缺血性重新给氧引起的损害中都有重要作用。因此,本发明的卟啉衍生物作为小分子抗氧化剂可以减少组织损伤,使心力衰竭的病人受益。
由于在放射性治疗的过程中产生大量的自由基,因而对人体产生很大的副作用。本发明的卟啉衍生物作为小分子抗氧化剂可以治疗由于人体接受放射性治疗而引起的后遗症,起到辅助治疗的作用。
慢性支气管炎,哮喘,风湿性关节炎,老年痴呆症,癌症,帕金森式症,由败血病引起的休克,糖尿病,干性老年黄斑变性症,老化症等疾病也直接与自由基对人体细胞造成的破坏有关。所以本发明的卟啉衍生物作为小分子抗氧化剂也可以用来治疗这些疾病。
Claims (9)
1.一种卟啉衍生物,为具有如下结构的卟啉衍生物或其药学上可接受的盐:
其中R1为-H、-(CH2CH2O)nCmH2m-1、-(CH2CH2O)nCmH2m+1,m=1-10,n=0-10:R2为-H、-F、-Cl、-(CH2CH2O)nCmH2m-1、-(CH2CH2O)nCmH2m+1,m=1-10,n=0-10;M是下列金属的金属离子中的一种:Fe,Mn,Co,Ni,Cu,Zn,Sn,Cr,Pd,Pt,V。
2.根据权利要求1所述的卟啉衍生物,其中R1是甲基。
3.根据权利要求1所述的卟啉衍生物,其中R1是-CH2CH2OCH3。
4.根据权利要求1所述的卟啉衍生物,其中R2是-F。
5.根据权利要求1所述的卟啉衍生物,其中M是Fe(III)。
6.根据权利要求1所述的卟啉衍生物,其中M是Mn(1II)。
7.根据权利要求1所述的卟啉衍生物,所述的药学上可以接受的卟啉衍生物的盐为卟啉衍生物的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐或磷酸盐。
8.权利要求1所述的卟啉衍生物的合成方法为,其中:
合成方法1:具有邻位取代基的苯甲醛与吡咯在的催化作用下,一定温度下反应1小时至3天,蒸出酸后,剩余物经分离提纯得到卟啉。醛与吡咯的摩尔比为1∶0.5-2,此处的酸性物质为一元有机酸酸,如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、三氯乙酸,或者三氟化硼的乙醚或乙腈溶液等,优选丙酸。反应温度视不同的酸可以采用室温至回流温度。
卟啉与金属盐在适当溶剂中加热反应1-24小时,蒸出溶剂后,剩余物经分离提纯得到铁-卟啉络合物。卟啉与金属盐的摩尔比为1∶1-10;金属盐为以上所述的Fe,Mn,Co,Ni,Cu,Zn,Sn,Cr,Pd,V任何形式的盐,优选盐酸盐和乙酸盐;溶剂可以选用N,N二甲基甲酰胺,甲醇,乙醇,乙睛,1,4-二氧六环,二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷等;反应温度视不同的反应物可以采用室温至回流温度。
合成方法2:2-甲氧基苯甲醛与吡咯在的催化作用下,一定温度下反应1小时至3天,蒸出酸后,剩余物经分离提纯得到邻甲氧基卟啉。醛与吡咯的摩尔比为1∶0.5-2;此处的酸性物质为一元有机酸酸,如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、三氯乙酸,或者三氟化硼的乙醚或乙腈溶液等,优选丙酸;反应温度视不同的酸可以采用室温至回流温度。
将邻甲氧基卟啉在酸性溶剂中、在适当温度下水解1-24小时,经分离提纯得到邻羟基卟啉。酸性溶液为熔融的吡啶盐酸盐或氢溴酸盐,氢溴酸等,反应温度视不同的酸可以采用室温至回流温度。
邻羟基卟啉溶解在适当溶剂中,在无机碱存在下,适当温度下与ROCH2CH2X反应1-36小时,经分离提纯得到卟啉。溶剂可以选用N,N二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙睛、丙酮、1,4-二氧六环等;无机碱可以选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等;反应温度视不同的酸可以采用室温至回流温度。
卟啉与金属盐在适当溶剂中加热反应1-24小时,蒸出溶剂后,剩余物经分离提纯得到铁-卟啉络合物。卟啉与金属盐的摩尔比为1∶1-10;金属盐为以上所述的Fe,Mn,Co,Ni,Cu,Zn,Sn,Cr,Pd,V任何形式的盐,优选盐酸盐和乙酸盐;溶剂可以选用N,N二甲基甲酰胺,甲醇,乙醇,乙睛,1,4-二氧六环,二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷等;反应温度视不同的反应物可以采用30℃至回流温度。
9.权利要求1所述的卟啉衍生物作为小分子抗氧剂在用作制备治疗脑血栓、慢性支气管炎、哮喘、风湿性关节炎、癌症、老年痴呆症、帕金森式症、由败血病引起的休克、糖尿病、由于人体接受放射性治疗而引起的后遗症、爱滋病、干性老年黄斑变性症、老化症和心力衰竭疾病的药物上的用途。
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PB01 | Publication | ||
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C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Gong Xianchang Document name: Notice of application for publication of patent for invention and entry into the substantive examination procedure |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20071114 |