CN106588757B - 一种羟基吡啶酮类贫铀促排剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种羟基吡啶酮类贫铀促排剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种羟基吡啶酮类贫铀促排剂及其制备方法和用途，其特征在于，以溴乙酸乙酯和2，3‑二羟基吡啶为原料进行溴取代反应得到羟基吡啶酮化合物；经过苄基保护羟基和皂化反应水解乙酯得到1位羧酸，使用硫酮活化羧基后，再使用赖氨酸与活化的3，2‑羟基吡啶酮类衍生物发生酰胺化反应得到苄基保护的目标产物前体，最后通过Pd/C在氢气条件下脱除苄基得到目标羟基吡啶酮类贫铀促排剂。本发明的化合物的结构特点是，双羟基吡啶酮具有独特的齿状结构，赖氨酸基团的引入使得可与金属离子形成稳定的配合物，从而可作为一种潜在的促排剂应用于生物体内贫铀促排等领域，其优点在于水溶性好、促排能力强、选择性高和毒性低。

Description

一种羟基吡啶酮类贫铀促排剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化合物人工合成技术领域，具体涉及一种羟基吡啶酮类贫铀促排剂及其制备方法和用途。该羟基吡啶酮类贫铀促排剂可应用于生物体内贫铀的促排、生物和环境去污及核燃料后处理领域。
背景技术
随着核技术应用范围日益扩大，由放射性金属(如铀、钚等锕系核素)在造福人类的同时也给人们带来了很多潜在的危害。放射性金属具有很强的化学毒性，可通过呼吸道、消化道、皮肤接触等方式进入人体造成重金属中毒。此外，放射性金属还具有核辐射危害，不仅表现在体外及体表的直接照射，还表现在放射性物质经呼吸道、消化道或皮肤进入体内，给人员造成的内照射。
解决放射性金属中毒最好的方法是服用或注射核素促排剂，促使核素尽快排出体外，以降低放射性金属对人体的危害。目前研究较多的核素促排剂主要包括氨酸螯合剂(如DTPA)、超分子螯合剂(如杯芳烃)、生物螯合剂(如抗坏血酸等)、邻苯二酚类(即CAM类)、羟基吡啶酮类(即HOPO类)等。
在众多核素促排剂中，由于羟基吡啶酮(HOPO)特殊的二齿结构特点、高度的选择性络合能力以及显著的生理活性，使其成为核素促排领域的一个研究热点。但是，目前关于HOPO的研究还存在一些缺点亟待解决，例如该类化学物对生物体的毒副作用，水溶性与脂溶性的平衡问题等。因此开发一种促排效果好，且对身体损伤性低的放射性核素促排剂是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是针对目前核技术发展的需要而提供的一种羟基吡啶酮类贫铀促排剂及其制备方法和用途，其结构特点是双羟基吡啶酮具有独特的齿状结构，带有水溶性羧酸根基团的赖氨酸的引入不仅使得可与金属离子形成稳定的配合物，而且解决了该类促排剂水溶性与脂溶性的平衡问题，得到了水溶性好、毒性低的促排剂。该衍生物可用于放射性核素铀、钚等核素的促排，还用于生物和环境去污及核燃料后处理领域。
本发明的目的由以下技术措施实现，其中所述原料份数除特殊说明外均为重量份数。
羟基吡啶酮类贫铀促排剂的结构式为：
羟基吡啶酮类贫铀促排剂的制备方法包括以下步骤：
羟基吡啶酮类贫铀促排剂的化学反应式如下：
并按以下工艺步骤和工艺参数制备：
1)HOPO-2-1的制备
将0.4～40份二羟基吡啶与3～350份溴乙酸乙酯混合投入反应瓶中，氮气保护，120～180℃条件下搅拌12～36h，反应降至室温，析出固体，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，再用乙醇重结晶，得到产物，产率48.1％～52.28％。
2)HOPO-2-2的制备
将1～130份中间产物HOPO-2-1和3～230份苄溴加入到40～400mL乙腈中，再加入2～200份碳酸钾，40～90℃条件下反应2～8h，降至室温，抽滤收集滤液，旋蒸后加入10～100份甲醇和水的混合液，甲醇︰水＝9︰1(v:v)，搅拌至澄清后，再加入0.5～50份氢氧化钠，室温反应0.5～2h，用盐酸调节使pH＜1，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗涤，再用乙醇重结晶，过滤，洗涤烘干得到产物，收率68.3～70.6％。
3)HOPO-2-3的制备
将0.5～50份中间产物HOPO-2-2，0.25～25份2-巯基噻唑啉，0.025～2.5份4-二甲氨基吡啶加入到10～100mL四氢呋喃中，室温搅拌反应0.5～2h，再加入0.5～50份2-巯基噻唑啉，氮气保护反应过夜，过滤、浓缩得到黄色固体产物，产率67.8～69.4％。
4)HOPO-2-4的制备
将0.8～80份中间产物HOPO-2-3，0.4～40份L-赖氨酸甲酯盐酸盐，0.5～50份三乙胺加入到5～500mL四氢呋喃中，氮气保护下室温搅拌反应1～3d。反应完毕后，加入500mL饱和食盐水，1000mL二氯甲烷，萃取收集有机相，旋蒸，得到浅黄色固体产物，产率65.4～75.6％。
5)HOPO-2-5的制备
将0.5～50份中间产物HOPO-2-4加入到10～500mL甲醇和水的混合液中，甲醇：水＝9：1(v:v)，再加入0.1～10份氢氧化钠固体，搅拌反应1～3h。反应完毕后用盐酸调节使pH＜1.0时，析出的大量固体，过滤，滤饼用水洗至中性，抽干，得产物，产率90.5～93.8％。
6)HOPO-2的制备
将0.5～5份中间产物HOPO-2-5溶于4～400mL 95％乙醇中，加入0.2～20份Pd/C(10％)，H2条件下反应6～10h；过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，抽干，向所得固体加入5～50mL甲醇，5～50mL甲基叔丁基醚打浆10～40min，过滤，洗涤滤饼得浅粉灰色固体产品，产率91.7～93.2％。
结构表征与性能测试
1采用核磁共振1H NMR测试羟基吡啶酮类贫铀促排剂中间体HOPO-2-1 1H NMR图谱，详见图1所示，结果表明1H NMR(500MHz,DMSO)：δ＝9.11(s,1H),7.12(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),6.72(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),6.10(t,J＝7.1Hz,1H),4.70(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,2H)ppm。
2采用核磁共振1H NMR测试羟基吡啶酮类贫铀促排剂中间体HOPO-2-2 1H NMR图谱，详见图2所示，结果表明1H NMR(500MHz,DMSO)δ＝12.95(s,1H),7.44–7.30(m,4H),7.24(dd,J＝6.9,1.6Hz,1H),6.92(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.13(t,J＝7.1Hz,1H),5.01(s,2H),4.60(s,2H)ppm。
3采用核磁共振1H NMR测试羟基吡啶酮类贫铀促排剂中间体HOPO-2-3 1H NMR图谱，详见图3所示，结果表明1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝7.45–7.28(m,5H),6.88(dd,J＝6.9,1.6Hz,1H),6.71(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.10(t,J＝7.2Hz,1H),5.45(s,2H),5.12(s,2H)ppm。
4采用核磁共振1H NMR测试羟基吡啶酮类贫铀促排剂中间体HOPO-2-4 1H NMR图谱、详见图4所示，结果表明1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ＝7.44(t,J＝8.4Hz,4H),7.37–7.26(m,5H),7.09–7.02(m,2H),6.97–6.91(m,2H),6.21(td,J＝7.5,1.4Hz,2H),5.06(s,4H),4.78(m,2H),4.55–4.45(m,3H),3.71(s,3H),1.87(td,J＝13.6,7.9Hz,1H),1.78–1.67(m,1H),1.61–1.41(m,5H)ppm。
5采用核磁共振1H NMR测试羟基吡啶酮类贫铀促排剂中间体HOPO-2-5 1H NMR图谱、详见图5所示，结果表明：1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ＝7.43(t,J＝8.3Hz,4H),7.37–7.25(m,6H),7.09(t,J＝5.5Hz,2H),6.97(t,J＝6.9Hz,2H),6.24(dd,J＝12.5,7.1Hz,2H),5.05(s,4H),4.78(m,2H),4.49(ddd,J＝13.6,12.5,5.2Hz,3H),3.21–3.14(m,1H),1.89(dd,J＝12.3,7.8Hz,1H),1.74(ddd,J＝13.8,11.8,6.9Hz,1H),1.64–1.42(m,5H)ppm。
6采用核磁共振1H NMR测试羟基吡啶酮类贫铀促排剂1H NMR图谱，详见图6所示，结果表明，1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ＝7.06(d,J＝6.8Hz,2H),6.84(d,J＝7.3Hz,2H),6.24(t,J＝7.1Hz,2H),4.88(s,1H),4.65(t,J＝15.4Hz,3H),4.45(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),3.25(dt,J＝13.6,6.8Hz,2H),1.89(dd,J＝12.7,8.2Hz,2H),1.76(dt,J＝14.4,8.4Hz,2H),1.63–1.40(m,5H)ppm。
7采用核磁共振13C NMR测试羟基吡啶酮类贫铀促排剂13C NMR图谱详见图7所示，结果表明：13C NMR(126MHz,CD3OD)：δ＝173.96,167.97,158.80,146.71,128.98,128.94,116.11,106.51,106.46,52.15,51.85,51.52,38.64,30.73,28.08,22.31ppm。
本发明的有益效果：
羟基吡啶酮类衍生物具有独特的齿状结构，对重金属具有良好的络合作用。将带有水溶性羧酸根基团的赖氨酸引入到羟基吡啶酮类衍生物结构上，不仅可与金属离子形成稳定的配合物，而且解决了该类促排剂水溶性与脂溶性的平衡问题，得到了水溶性好、毒性低的新型金属促排剂。该衍生物可用于放射性核素铀、钚等核素的促排，还用于生物和环境去污及核燃料后处理领域。
附图说明
图1为羟基吡啶酮类贫铀促排剂制备过程中中间体HOPO-2-1 1H NMR图谱
图2为羟基吡啶酮类贫铀促排剂制备过程中中间体HOPO-2-2 1H NMR图谱
图3为羟基吡啶酮类贫铀促排剂制备过程中中间体HOPO-2-3 1H NMR图谱
图4为羟基吡啶酮类贫铀促排剂制备过程中中间体HOPO-2-4 1H NMR图谱
图5为羟基吡啶酮类贫铀促排剂制备过程中中间体HOPO-2-5 1H NMR图谱
图6为羟基吡啶酮类贫铀促排剂1H NMR图谱
图7为羟基吡啶酮类贫铀促排剂13C NMR图谱
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，但不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容对本发明作出一些非本质性的改进和调整。
实施例1
1)HOPO-2-1的制备
将0.4份二羟基吡啶与3份溴乙酸乙酯混合投入反应瓶中，氮气保护，120℃条件下搅拌24h，反应降至室温，析出固体，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，再用乙醇重结晶，得到产物，产率52.28％。
2)HOPO-2-2的制备
将1份中间产物HOPO-2-1和3份苄溴加入到40乙腈中，再加入2份碳酸钾，60℃条件下反应4h，降至室温，抽滤收集滤液，旋蒸后加入10份甲醇和水的混合液，甲醇︰水＝9︰1(v:v)，搅拌至澄清后，再加入0.5份氢氧化钠，室温反应0.5h，用盐酸调节使pH＜1，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗涤，再用乙醇重结晶，过滤，洗涤烘干得到产物，收率69.8％。
3)HOPO-2-3的制备
将0.5份中间产物HOPO-2-2，0.25份2-巯基噻唑啉，0.025份4-二甲氨基吡啶加入到10mL四氢呋喃中，室温搅拌反应0.5h，再加入0.52-巯基噻唑啉，N2保护反应过夜，过滤、浓缩得到黄色固体产物，产率69.4％。
4)HOPO-2-4的制备
将0.8份中间产物HOPO-2-3，0.4份L-赖氨酸甲酯盐酸盐，0.5份三乙胺加入到5mL四氢呋喃中，N2保护下室温搅拌反应3天。反应完毕后，加入500mL饱和食盐水，1000mL二氯甲烷，萃取收集有机相，旋蒸，得到浅黄色固体产物，产率68.1％。
5)HOPO-2-5的制备
将0.5份中间产物HOPO-2-4加入到10mL甲醇和水的混合液中，甲醇：水＝9：1(v:v)，，再加入0.1份氢氧化钠固体，搅拌反应1h。反应完毕后搅拌调节使pH＜1.0，析出的大量固体，过滤，滤饼用水洗至中性，抽干，得产物，产率93.8％。
6)HOPO-2的制备
将0.5份中间产物HOPO-2-5溶于4mL 95％乙醇中，加入0.2份Pd/C(10％)，H2条件下反应9h；过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，向所得固体加入5mL甲醇，5mL甲基叔丁基醚打浆10min，过滤，洗涤滤饼得浅粉灰色固体产品，产率93.2％。
实施例2
1)HOPO-2-1的制备
将4份二羟基吡啶与40份溴乙酸乙酯混合投入反应瓶中，氮气保护，150℃条件下搅拌12h，反应降至室温，析出固体，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，再用乙醇重结晶，得到产物，产率50.05％。
2)HOPO-2-2的制备
将12份中间产物HOPO-2-1和24份苄溴加入到100mL乙腈中，再加入20份碳酸钾，80℃条件下反应4h，降至室温，抽滤收集滤液，旋蒸后加入50份甲醇和水的混合液，甲醇︰水＝9︰:1(v:v)，搅拌至澄清后，再加入5份氢氧化钠，室温反应1h，用盐酸调使pH＜1，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗涤，再用乙醇重结晶，过滤，洗涤烘干得到产物，收率68.3％。
3)HOPO-2-3的制备
将5份中间产物HOPO-2-2，2.5份2-巯基噻唑啉，0.25份4-二甲氨基吡啶加入到50mL四氢呋喃中，室温搅拌反应1h，再加入5份2-巯基噻唑啉，N2保护反应过夜，过滤、浓缩得到黄色固体产物，产率67.8％。
4)HOPO-2-4的制备
将8份中间产物HOPO-2-3，4份L-赖氨酸甲酯盐酸盐，5份三乙胺加入到50mL四氢呋喃中，N2保护下室温搅拌反应3天。反应完毕后，加入50mL饱和食盐水，100mL二氯甲烷，萃取收集有机相，旋蒸，得到浅黄色固体产物，产率65.4％。
5)HOPO-2-5的制备
将5份中间产物HOPO-2-4加入到250mL甲醇和水的混合液中，甲醇：水＝9：1(v:v)，，再加入1份氢氧化钠固体，搅拌反应1h。反应完毕后搅拌调节使pH＜1.0，析出的大量固体，过滤，滤饼用水洗至中性，抽干，得产物，产率90.5％。
6)HOPO-2的制备
将1份中间产物HOPO-2-5溶于40mL 95％乙醇中，加入2份Pd/C(10％)，H2条件下反应8h；过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，向所得固体加入10mL甲醇，10mL甲基叔丁基醚打浆10min，过滤，洗涤滤饼得浅粉灰色固体产品，产率91.7％。
实施例3
1)HOPO-2-1的制备
将40份二羟基吡啶与350份溴乙酸乙酯混合投入反应瓶中，氮气保护，180℃条件下搅拌36h，反应降至室温，析出固体，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，再用乙醇重结晶，得到产物，产率48.1％。
2)HOPO-2-2的制备
将130份中间产物HOPO-2-1和230份苄溴加入到400mL乙腈中，再加入200份碳酸钾，90℃条件下反应8h，降至室温，抽滤收集滤液，旋蒸后加入100份甲醇和水的混合液，甲醇︰水＝9︰1(v:v)，搅拌至澄清后，再加入50份氢氧化钠，室温反应2h，用盐酸调节使pH＜1，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗涤，再用乙醇重结晶，过滤，洗涤烘干得到产物，收率68.3％。
3)HOPO-2-3的制备
将50份中间产物HOPO-2-2，25份2-巯基噻唑啉，2.5份4-二甲氨基吡啶加入到100mL四氢呋喃中，室温搅拌反应2h，再加入50份2-巯基噻唑啉，N2保护反应过夜，过滤、浓缩得到黄色固体产物，产率69.8％。
4)HOPO-2-4的制备
将80份中间产物HOPO-2-3，40份L-赖氨酸甲酯盐酸盐，50份三乙胺加入到500mL四氢呋喃中，N2保护下室温搅拌反应3天。反应完毕后，加入500mL饱和食盐水，1000mL二氯甲烷，萃取收集有机相，旋蒸，得到浅黄色固体产物，产率75.6％。
5)HOPO-2-5的制备
将50份中间产物HOPO-2-4加入到500mL甲醇和水的混合液中，甲醇：水＝9：1(v:v)，再加入10份氢氧化钠固体，搅拌反应3h。反应完毕后搅拌调节使pH＜1.0时，析出的大量固体，过滤，滤饼用水洗至中性，抽干，得产物，产率92.9％。
6)HOPO-2的制备
将5份中间产物HOPO-2-5溶于400mL 95％乙醇中，加入20份Pd/C(10％)，H2条件下反应8h；过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，向所得固体加入50mL甲醇，50mL甲基叔丁基醚打浆40min，过滤，洗涤滤饼得浅粉灰色固体产品，产率91.9％。
应用实例1
将实施例2制备的羟基吡啶酮类贫铀促排剂配制成浓度为2.5mg/mL水溶液，用于染铀小鼠内铀的促排，降低小鼠体内血液和肾脏中铀的含量，从而降低小鼠铀中毒的程度。建立染铀小鼠动物模型，1h后通过静脉注射的方式将羟基吡啶酮类贫铀促排剂溶液注入小鼠模型体内，3h后模型体内血液中铀的含量由8.12ug/g降为6.84ug/g。12h后模型体内肾脏中的铀的含量由89.61ug/g降为53.85ug/g。
应用实例2
将实施例2制备的双3，2-羟基吡啶酮类衍生物配制成浓度为2.5mg/mL水溶液，用于染铀生物体内铀的促排，降低生物体内肝脏中铀的含量，从而降低生物体铀中毒的程度。建立染铀小鼠动物模型，1h后通过静脉注射的方式将羟基吡啶酮类贫铀促排剂溶液注入小鼠模型体内，6h后模型体内肝脏中的铀的含量由99.06ug/g降为61.57ug/g。12h后模型体内肝脏中的铀的含量由59.82ug/g降为25.49ug/g。

Claims (3)

1.一种羟基吡啶酮类贫铀促排剂，其特征在于，该化合物的结构如下式：
2.根据权利要求1所述羟基吡啶酮类贫铀促排剂的制备方法，特征在于该方法包括以下步骤：
羟基吡啶酮类贫铀促排剂的化学反应式如下：
并按以下工艺步骤和工艺参数制备：
1)HOPO-2-1的制备
将0.4～40份二羟基吡啶与3～350份溴乙酸乙酯混合投入反应瓶中，氮气保护，120～180℃条件下搅拌12～36h，反应降至室温，析出固体，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，再用乙醇重结晶，得到产物，产率48.1％～52.28％；
2)HOPO-2-2的制备
将1～130份中间产物HOPO-2-1和3～230份苄溴加入到40～400mL乙腈中，再加入2～200份碳酸钾，40～90℃条件下反应2～8h，降至室温，抽滤收集滤液，旋蒸后加入10～100份甲醇和水的混合液，甲醇︰水＝9︰1(v:v)，搅拌至澄清后，再加入0.5～50份氢氧化钠，室温反应0.5～2h，用盐酸调节使pH＜1，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗涤，再用乙醇重结晶，过滤，洗涤烘干得到产物，收率68.3～70.6％；
3)HOPO-2-3的制备
将0.5～50份中间产物HOPO-2-2，0.25～25份2-巯基噻唑啉，0.025～2.5份4-二甲氨基吡啶加入到10～100mL四氢呋喃中，室温搅拌反应0.5～2h，再加入0.5～50份2-巯基噻唑啉，氮气保护反应过夜，过滤、浓缩得到黄色固体产物，产率67.8～69.4％；
4)HOPO-2-4的制备
将0.8～80份中间产物HOPO-2-3，0.4～40份L-赖氨酸甲酯盐酸盐，0.5～50份三乙胺加入到5～500mL四氢呋喃中，氮气保护下室温搅拌反应1～3d，反应完毕后，加入500mL饱和食盐水，1000mL二氯甲烷，萃取收集有机相，旋蒸，得到浅黄色固体产物，产率65.4～75.6％；
5)HOPO-2-5的制备
将0.5～50份中间产物HOPO-2-4加入到10～500mL甲醇和水的混合液中，甲醇：水＝9：1(v:v)，再加入0.1～10份氢氧化钠固体，搅拌反应1～3h，反应完毕后用盐酸调节使pH＜1.0，析出的大量固体，过滤，滤饼用水洗至中性，抽干，得产物，产率90.5～93.8％；
6)HOPO-2的制备
将0.5～5份中间产物HOPO-2-5溶于4～400mL 95％乙醇中，加入0.2～20份10％Pd/C，H2条件下反应6～10h；过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，向所得固体加入5～50mL甲醇，5～50mL甲基叔丁基醚打浆10～40min，过滤，洗涤滤饼得浅粉灰色固体产品，产率91.7～93.2％。
3.根据权利要求1所述羟基吡啶酮类贫铀促排剂的用途，其特征在于该化合物用于贫铀促排、生物和环境去污及核燃料后处理领域。
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一种新型双3,4-羟基吡啶酮类衍生物的合成及铀络合研究;郑荣宗等;《安全与环境学报》;20150630;第15卷(第3期);第243-246页
一种新型羟基吡啶酮衍生物的合成;陈晓娟等;《安全与环境学报》;20130430;第13卷(第2期);第227-229页
羟基吡啶酮促排铀和钚的研究进展;廖琪丽等;《中国药物化学杂志》;20050228;第15卷(第1期);第60-63页

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