FI83424C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade androsta-1,4-dien-3,17-dioner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade androsta-1,4-dien-3,17-dioner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83424C FI83424C FI862871A FI862871A FI83424C FI 83424 C FI83424 C FI 83424C FI 862871 A FI862871 A FI 862871A FI 862871 A FI862871 A FI 862871A FI 83424 C FI83424 C FI 83424C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dione
- diene
- formula
- compound
- ene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 83424
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten substi-tuoitujen androsta-1,4-dieeni-3,17-dionien valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 6- alkylideeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dionien valmistamiseksi. Perustutkimus ja kliiniset kokeet osoittavat, että aromatisoidut metaboliitit, so. estrogeenit ovat osallisina joihinkin hormoneista riippuviin syöpälajeihin 10 liittyviin patogeenisiin solumuutoksiin, kuten rintasyöpään, kohdun limakalvon ja munasarjojen syöpään.
Estrogeeneillä on myös vaikutusta eturauhasen hyvänlaatuiseen liikakasvuun.
Endogeenisiä estrogeeneja muodostuu välittömänä 15 prekursorina olevasta androsteenidionista tai testosteronista. Keskeinen merkitys on steroidin A-renkaan aro-matisointireaktiolla, joka tapahtuu aromataasientsyymin vaikutuksesta. Koska aromatisointi on ainutlaatuinen reaktio ja viimeinen vaihe estrogeenien biosynteesin reak-20 tiosarjassa, on katsottu, että inhiboimalla tehokkaasti aromataasia voidaan kontrolloida käytännössä verenkierrossa olevien estrogeenien määrää, estrogeeniriippuvai-sia suvunjatkamisprosesseja ja estrogeeniriippuvaisia kasvaimia.
25 Tunnettuja steroidiyhdisteitä, joiden on ilmoitet tu vaikuttavan aromataasia inhiboivasti, ovat esimerkiksi Δ1-testololaktoni (US-patenttijulkaisu 2 744 120), 4-hydroksiandrost-4-eeni-3,17-dioni ja sen esterit (esim. US-patenttijulkaisu 4 235 893), 10-(1,2-propadienyyli)-30 estr-4-eeni-3,17-dioni (US-patenttijulkaisu 4 289 762), 10-(2-propynyyli)-estr-4-eeni-3,17-dioni (J. Am. Chem. Soc. 103, 3221, 1981 ja US-patenttijulkaisu 4 322 416), 19-tioandrosteenijohdannaiset (EP-hakemusjulkaisu 100 566), androsta-4,6-dieeni-3,17-dioni, adrosta-1,4,6-trieeni-35 3,17-dioni (GB-hakemusjulkaisu 2 100 601) ja androsta- 2 83424 1,4-dieeni-3,17-dioni (Cancer Res. (suppl.) 42, 3327, 1982).
Sen lisäksi, että keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat voimakkaasti vaikuttavia aromataasi-inhibiit-5 toreita in vitro, niiden in vivo teho on erittäin hyvä, koska ne aikaisemmin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuina omaavat paremman metabolisen pysyvyyden.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan T mukaisten androsta-1,4-dieeni-3,17-dionien valmistamiseksi Är " R! CHR2 jossa R ja R2 toisistaan riippumatta ovat vety tai C^-Cg- 20 alkyyli, ja R1 on vety, halogeeni tai C1-Cg-alkyyli.
Edellä esitetty keksinnön mukaisten yhdisteiden kaava käsittää kaikki mahdolliset isomeerit, varsinkin ; sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden Z- ja E-iso- meerit, joissa R2 on -Cg-alkyyli sekä erikseen että 25 seoksena. Tämän hakemuksen kaavioissa katkoviivat (·· * · *) osoittavat substituenttien olevan Qs-asemassa- so. rengas- tason alapuolella, ja paksut yhtenäiset viivat ) osoittavat substituenttien olevan (^-asemassa, so. ren- gastason yläpuolella; aaltoviivat (t^w) osoittavat, et- 30 tä ryhmät voivat olla sekä o<-konfiguraatiossa että p- konf iguraatiossa. C.-C-alkyyliryhmä on edullisesti C,-
Ib Ί -alkyyliryhmä, varsinkin metyyli, etyyli, propyyli, tai tert-butyyli, edullisemmin metyyli tai etyyli. Näistä esimerkeistä ilmenee, että alkyyliryhmä voi olla suo-35 ra- tai haaraketjuinen ryhmä. Ilalogeeniatomi on esim.
Il 3 83424 kloori, fluori tai bromi, varsinkin kloori tai fluori, edullisemmin fluori.
Keksinnön mukaisia edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on vety tai C^-C4~alkyyli, R^ on ve-5 ty, fluori, kloori tai -C^-alkyyli, ja R2 on vety tai
CrC4"alkyyli*
Edullisempia keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) ovat sellaiset, joissa R on vety, metyyli tai etyyli, R1 on vety, fluori tai kloori, ja R2 on vety.
10 Erityisiä esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdis teistä ovat 6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, 1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, 1-etyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, 15 4-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni , 4-etyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,1 7-dioni, 4-fluori-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, 4-kloori-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, 6-etylideeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, 20 6-propylideeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, 4-fluori-1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, 4-kloori-1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, 25 1-metyyli-6-etylideeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni ja 4-fluori-6-etylideeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmällä, jossa a) dehydrataan kaavan II mukainen yhdiste
. rPS
Ra CHR2 v „ 4 83424 jossa Ra on vety tai -Cg-alkyyli, ja R ja R2 merkitsevät edellä määriteltyä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety tai -Cg-alkyyli, ja R ja R2 merkitsevät edellä määriteltyä, tai 5 b) kaavan III mukainen yhdiste 10 aiI)
o CHR
15 jossa R ja R2 merkitsevät edellä määriteltyä, saatetaan reagoimaan hydrohalogenointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on halogeeni, ja R ja R2 merkitsevät edellä määriteltyä, ja haluttaessa kaavan I mukaisten yhdisteiden isomeeriseos jae-20 taan erillisiksi isomeereiksi. Kaavan II mukaisen yhdisteen dehydraus voidaan suorittaa käsittelemällä yh-distettä sopivalla dehydrausaineella, esim. diklooridi-• ' syaanibentsokinonilla (DDQ), seleenidioksidilla tai klo- : raniililla. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti käsitte- 25 lemällä DDQ:11a inertissä liuottimessa, kuten dioksaanis-sa, bentseenissä, tolueenissa tai dikloorimetaanissa, lämpötilassa noin 40-120°C reaktioajan ollessa noin 12-72 tuntia.
Kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa reagoiva hyd-30 rohalogenointiaine on esimerkiksi halogeenivety tai tri-halogeeniboraani. Kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio halogeenivedyn tai trihalogeeniboraanin kanssa voi-daan suorittaa tunnetuin menetelmin, esim. siten kuin Camerino et ai., Il Farmaco, 11 (1956) tai A. Bowers et 35 ai., Tetrahedron 3, 14 (1958), ovat kuvanneet. Kun halo-geenivetyhappo on kloorivetyhappo tai bromivetyhappo, 5 83424 reaktio suoritetaan edullisesti etikkahapossa tai etanolissa lämpötila-alueella noin 0-100°C. Kun käytetään trihalogeeniboraania, esim. booritrifluoridia, reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, kuten 5 dietyylieetterissä, bentseenissä tai dikloorimetaanis-sa, lämpötila-alueella noin -30 - +50°C.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden isomeerien seokset voidaan jakaa erillisiksi isomeereiksi tavanomaisin sinänsä tunnetuin menetelmin. Esimerkiksi geometris-10 ten isomeerien seos voidaan jakaa fraktiokiteytyksellä tai kolonnikromatografisesti.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, cl R on -Cg-alkyyli ja R^ merkitsee edellä määriteltyä, voidaan syntetisoida sinänsä tunnetulla tavalla seuraa-15 van reaktiokaavion mukaisesti: 6 83424 CH ? 0 dv) (v)
« H
/ O CH ° o'^k^K/'1 (VI) (v,,) H Ra «/ joissa kaavoissa R^ on C^-Cg-alkyyli, R& on vety ja R£ . . merkitsee edellä määriteltyä. Kaavan IV mukaisen yhdis teen dehydraus kaavan V mukaisen yhdisteen saamiseksi voidaan suorittaa esimerkiksi H.J. Ringoldin et ai., Chemistry and Industry, 211, 1962, kuvaamalla tavalla. Edullisesti se suoritetaan käsittelemällä DDQ:lla kiehu-
II
7 83424 vassa dioksaanissa.
Kaavan VI mukainen yhdiste saadaan alkyloimalla kaavan V mukainen yhdiste tunnetulla tavalla. Alky-lointi suoritetaan edullisesti lisäämällä kaavan V mu-5 kaista yhdistettä inerttiin liuottimeen liuotettuna di-alkyylilitiumkuparin liuokseen samassa tai eri inertis-sä liuottimessa. Sopivia inerttejä liuottimia ovat esimerkiksi metyleenikloridi, tetrahydrofuraani, bentseeni ja dietyylieetteri, joista viimemainittu on edullisin.
10 Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötila-alueella noin -75°C:sta noin 20°C:seen/ ja edullinen lämpötila on noin -5 - 0°C. Reagenssien suhde ei ole kriittinen, mutta di-alkyylilitiumkuparia tulee olla läsnä vähintään 2 moolia. On huomattava, että additio tapahtuu selektiivisesti f-15 pinnalla; tämän mukaisesti 1-asemassa on eliminointiin sopiva aksiaalinen vetyatomi. Kaavan VII mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan VI mukaisesta yhdisteestä tunnetulla tavalla, esim. siten kuin M. Mori, Chem. Pharm. Bull (Tokio), 10, 386, 1962, on kuvannut. Kaavan 20 VI mukainen yhdiste voidaan siten bromata käsittelemällä 1-1,2 ekvivalentilla bromia etikkahapossa tai muussa sopivassa liuottimessa lämpötilassa noin 0-50°C, edullisesti huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 4-bro-mijohdannainen, joka ilman puhdistusta dehydrobroma-25 taan dimetyyliformamidi-liuoksessa litiumkloridilla noin 140-150°C:ssa. Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan VII mukaisesta yhdisteestä tunnetulla tavalla, esim. menetelmällä, jonka K. Annen, Synthesis, 34, 1982, on kuvannut. Edullisesti kaavan (VII) mukainen 30 yhdiste saatetaan reagoimaan substituoimattoman tai sopivasti -Cg-alkyylisubstituoidun formaldehydidietyyli-asetaalin kanssa kloroformissa palautusjäähdytyslämpöti-lassa fosforyylikloridin ja natriumasetaatin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti sama reaktio voidaan suorittaa muus-35 sa inertissä liuottimessa, esim. 1,2-dikloorietaanissa, 8 83424 dietyylieetterissä tai dioksaanissä, ja muun sopivan kon-densointiaineen läsnäollessa, esim. fosforipentoksidin tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R on vety, 5 on vety ja R2 merkitsee edellä määriteltyä, voidaan valmistaa kaupallisesti saatavasta androst-4-eeni-3,17-dionista samalla menetelmällä, joka edellä kuvattiin kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi lähtien kaavan VII mukaisesta yhdisteestä.
10 Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R on C.-C - a ib alkyyli ja R ja R2 merkitsevät edellä määriteltyä, voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, esimerkiksi seuraa-van reaktiokaavion mukaisesti: 15 ^ 20 (Vili) o (IX)
Ra (II) 30 Ra CHR2 - : Kaavan VIII mukainen yhdiste, so. androst-4-eeni-3,17- dioni tai sen 1-alkyylijohdannainen alkyloidaan Atwate-rin menetelmällä (N.W. Atwater, JACS 79, 5315, 1957) li-35 säämällä alkyylikloridia hitaasti palautusjäähdytysläm-
II
9 83424 pötilassa ketonin tert-butanoliliuokseen, joka sisältää vain hieman ylimäärin kalium-tert-butoksidia, jolloin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste, so. 4-alkyyliand-rost-4-eeni-3,17-dioni tai sen 1-alkyylijohdannainen.
5 Vaihtoehtoisesti androst-4-eeni-3,17-dioni ja sen 1-alkyylijohdannainen voidaan selektiivisesti tiomety-loida 4-asemassa formaldehydillä ja tiolilla emäksisissä olosuhteissa. Edullinen tioli on bentsyylimerkaptaani. Desulfuroimalla välituotteena saatu 4-tioeetteri saadaan 10 4-metyyliandrost-4-eeni-3,17-dioni tai vastaavasti sen 1-alkyylijohdannainen. Alkylideeniryhmän liittäminen kaavan IX mukaisen yhdisteen 6-asemaan voidaan suorittaa edellä kuvatulla menetelmällä (K. Annen et ai., Synthesis 1982, 34).
15 Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, esimerkiksi seuraavan reaktiokaa-vion mukaisesti: 25 CHR2 N) CHR2 ^or chr ίο 83 424
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan epoksidoida kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi sopivalla hapetusaineella, edullisesti väkevällä (36-%:inen) ^2^2 ''Ha alkalihyd-roksidin alkoholiliuoksessa, edullisesti KOH- tai NaOH-5 metanoliuoksessa, lämpötilassa noin 0-25°C aikana noin 2 tunnista useampaan vuorokauteen. Kaavan X mukaisen yhdisteen dehydraus kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa käsittelemällä sopivalla dehydrausai-neella, esim. diklooridisyaanibentsokinonilla jossakin 10 edellä mainituista liuottimista palautusjäähdytyslämpötilassa .
Kaavan TV mukaiset yhdisteet ja kaavan VIII mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, ovat tunnettuja yhdisteitä.
15 Kaavan VIII mukaiset yhdisteet, joissa R on C^-
Cg-alkyyli, ovat kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joita saadaan edellä kuvatulla tavalla. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat endogeenisten androgeenien biotransformaatioinhibiittoreita, so. ne inhiboivat ste-20 roidaalista aromataasia. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää vaihtoehtona sisäeritysrauhasen poistolle, esim. munasarjojen, aivolisäkkeen tai lisämunuaisen poistolle, käsiteltäessä pitkälle edennyttä hor-moniriippuvaista rinta-, haima-, kohdun limakalvon tai 25 munasarjojen syöpää.
: Kaavan I mukaisia aromataasi-inhibiittoreita voi daan käyttää myös suvunjatkamisen kontrolliin, sillä vähentämällä estrogeenitasoa in vivo seurauksena on suku-rauhasia inhiboiva aktiivisuus ja kohdun riittämätön ke-30 hittyminen; aromataasi-inhibiittorit saattavat olla sa-. . maila implantaatioinhibiittoreita.
. . Keksinnön mukaisten yhdisteiden toisena käyttöalu- eena on eturauhasen liikakasvun tai hyperplasian käsit- tely, joka liikakasvu johtuu liiallisesta estrogeenituo- 35 tannosta ja estrogeeni/androgeenisuhteen muuttumisesta
II
11 83424 liian suureksi. Keksinnön mukaisten yhdisteiden aroma-taasi-inhibitio määritettiin esim. sekä in vitro (ihmisen istukan aromataasi) että in vivo rotilla (munasarjojen aromataasi).
5 Esimerkiksi /6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17- dionin^ (sisäinen koodi FCE 24304) aktiivisuutta verrattiin hyvin tunnettujen seuraavien aromataasi-inhibiit-torien aktiivisuuteen: 4-hydroksiandrost-4-eeni-3,17-dioni (4-OH-A), Δ-testololaktoni, androsta-1,4-dieeni-10 3,17-dioni (A.M.H. Brodie, Cancer Research (suppl. 42, 3312, 1982; D.F. Covey ja W.F. Hood, Cancer Research (suppl.) 42, 3327, 1982) ja 6-metyleeniandrost-4-eeni- 3,17-dioni, joka on esitetty GB-patenttijulkaisussa 929 985 sopivana välituotteena terapeuttisesti arvokkai-15 den 6«-metyyli-steroidihormonien valmistuksessa; mainitulla GB-patenttijulkaisun yhdisteellä ei kuitenkaan ollut terapeuttista vaikutusta. a) Aromataasi-inhibitio in vitro
Entsyymisysteemi eristettiin ihmisen istukan mikro-20 somifraktiosta standardimenetelmällä. Kokeena käytettiin Thompsonin ja Siiterin (E.A. Thompson ja P.K. Sii-teri, J. Biol. Chem. 249, 5364, 1974) esittämää koetta, 3 jossa määritetään aromatisaatiosuhde mittaamalla H~0:n 3 ^ vapautuminen 4-/ip,2f>- Hyandrosteeni-3,17-dionista.
25 Kaikki inkuboinnit suoritettiin ravistuskojeessa 37°C:n vesihauteessa 10 mM fosfaattipuskurissa (pH 7,5), joka sisälsi 100 mM KC1, 1 mM EDA ja 1 mM ditiotreitolia.
Kokeet suoritettiin 1 ml:n inkubaatiotilavuudessa, joka sisälsi 50 nM 4-/ H/androsteenidionia, inhibiittoria 30 vaihtelevina konsentraatioina, 100 jiM NADPH ja 0,05 mg mikrosomiproteiineja. 15 minuutin inkuboinnin jälkeen reaktio pysäytettiin lisäämällä kloroformia (5 ml) . 5 minuutin linkoamisen (1500 x g) jälkeen vesifaasista 3 otettiin määrätilavuuksia (0,5 ml) muodostuneen H20:n 35 määrittämiseksi. Jokaisen yhdisteen konsentraatio, jo- 12 83424 ka tarvittiin vähentämään kontrolliaromataasia 50 % (ICrn)
bU
määritettiin esittämällä graafisesti inhibitio-% inhi-biittorikonsentraation logaritmin funktiona. Jokaisen yhdisteen suhteellinen teho verrattuna 4-OH-A:n tehoon 5 laskettiin seuraavasti: 4-OH-A:n ICcn ou
Suhteellinen teho= - koeyhdisteen ICj-q 10 b) Aromataasi-inhibitio in vivo-rotilla
Aikuisia naarasrottia käsiteltiin antamalla ihonalaisesti 4 päivän välein 2 kertaa 100 IU tiineen tamman seerumigonadotropiinia (PMSG) munasarjojen aromataa-15 siaktiivisuuden lisäämiseksi Brodien menetelmällä (A.M.H. Brodie et ai., Steroids 38, 693, 1981). 3 vrk toisen PMSG-käsittelyn jälkeen 6 eläimen ryhmille annettiin jokaiselle oraalisesti väliainetta (0,5-%:inen Methocel) tai inhibiittoria annos 30 mg/kg. 24 tuntia myöhemmin 20 eläimet tapettiin, munasarjoista eristettiin mikrosome-ja ja niiden aromataasiaktiivisuus määritettiin käyttäen samankaltaista menetelmää kuin kohdassa a) kuvattu. Inkubointi suoritettiin 30 min aikana 1 ml:n tilavuuksille, jotka sisälsivät 0,1 mg mikrosomiproteiineja, 100 25 nM 4-^H/androsteenidionia ja 10 juM NADPHita. Kontrolli-aromataasin aktiivisuuden inhibitio laskettiin.
Il 13 83424
Taulukko: Ihmisen kohdun limakalvon aromataasin inhibi-tio in vitro ja rotan munasarjojen aromataasin inhibitio in vivo _In vitro In vivo
Yhdiste IC50 (suhteellinen) Aromataasi-inhi- nM teho) bitio-% annoksel- ____la 30 mg/kg p.o.
4-hydroksi- 44 (1,00) inaktiivinen androst-4- määritelty eeni-3,17-dioni ^-testolo- 8240 (0,005) inaktiivinen laktoni (testolak- toni) 6-metyleeni- 74 (0,59) inaktiivinen androst-4-eeni-3,17-dioni androsta- 112 (0,39) 37 1,4-dieeni -3,17-dioni 6-metyleeni- 39 (1,13) 81 . . androsta- 1,4-dieeni- 3,17-dioni (FCE 24304) 14 83424
Taulukon tuloksista voidaan selvästi todeta, että uusi yhdiste, 6-raetyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni (FCE 24304) on erittäin vaikuttava aromataasi-inhibiittori sekä in vitro että in vivo.
5 In vitro uuden yhdisteen FCE 24304:n teho on noin 3- kertainen androsta-1,4-dieeni-3,27-dionin tehoon verrat-tuna ja 200-kertainen Λ -testololaktonin tehoon verrattuna. Vaikka sen in vitro teho on vain vähän parempi kuin 4-OH-A:n teho, se on epätavallisen hyvän pysyvyytensä seu-10 rauksena epaattisen metabolismin suhteen erittäin tehokas in vivo annostettuna oraalisesti, kun sen sijaan 4-OH-A on tehoton.
Tosiasiassa 4-OH-A:n pääasiallinen epäkohta sitä annettaessa terapeuttisena kasvainten vastaisena aineena 15 naisille on, että annostuksen tulee olla parenteraali- nen, koska oraalisen annostuksen jälkeen yhdiste on erittäin laajalti konjugoitunut (R.C. Coombes et ai., Lancet II, 1 237 , 1 984) .
Kun ottaa huomioon keksinnön mukaisten yhdisteiden 20 korkean terapeuttisen indeksin, niitä voidaan turvallisesti käyttää lääketieteessä. Esimerkiksi keksinnön mu-- kaisten yhdisteiden likimääräinen akuutti myrkyllisyys (LDj.q) hiirellä joka määritettynä antamalla yksittäisiä kasvavia annoksia ja mittaamalla tulos käsittelyn jälkeen 25 7:tenä päivänä, havaittiin vähäiseksi. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella erilaisina annosmuotoi-na, esim. oraalisesti tabletteina, kapseleina, sokeri-tai kalvopäällysteisinä tabletteina, nesteliuoksina tai -suspensioina, rektaalisesti suppositoreina, parenteraa-30 lisesti esim. lihaksensisäisesti tai suonensisäisellä injektiolla tai infuusiolla.
Annoksen suuruus on riippuvainen potilaan iästä, painosta, tilasta ja annostustavasta; esimerkiksi keksinnön .··· mukaisen edustavan yhdisteen FCE 24304 :n sopiva annos "· - 35 oraalisessa annostuksessa aikuiselle potilaalle voi olla ‘ noin 10 - noin 150 - 200 mg annosta kohti 1-5 kertaa vrk:ssa.
15 83424
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä rajoittamatta sitä.
Esimerkki 1 0,50 g 6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dionia ja 0,57 5 g diklooridisyaanibentsokinonia keitettiin palautusjääh dyttäen 20 ml:ssa vedetöntä dioksaania noin 15 tuntia. DDQ:n poistamiseksi suspensio suodatettiin aluminiumoksi-din lävitse. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, orgaaninen kerros pestiin vedellä, kui-10 vattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin va-kuumissa. Raakatuote kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 40-%:ista heksaani/etyyliasetaatti-seosta, jolloin saatiin 0,25 g puhdasta 6-metyleeniand- rosta-1,4-dieeni-3,17-dionia, sp. 188-191°C,A 247 nm ^ max 15 (£1 3,750) .
Saatu: C 81,01 H 8,05. Kaavasta laskettu: 2 0 24 2 C 81,04 H 8,16 .
Noudattamalla edellä kuvattua menetelmää valmistetaan seuraavat yhdisteet: 20 1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, saatu C 81,18 H 8,37; laskettu kaavasta C21H26°2: C 81 ,25 H 8,44; 1-etyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, saatu: C 81,32 H 8,62; laskettu kaavasta C22H28°2: 25 C 81,44 H 8,70; 4-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, saatu: C 81,5 H 8,32; laskettu kaavasta C2iH26°2: C 81,25 H 8,44; 4-etyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni; 30 6-etylideeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni; 6-propylideeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni ja 1-metyyli-6-etylideeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni. Esimerkki 2 6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dionin (0,50 g), se-35 leenidioksidin (0,50 g) ja tert-butyylialkoholin (200 ml) seosta kuumennettiin typpikehässä palautusjäähdyttäen noin 30 tuntia. Jäähtynyt liuos suodatettiin ja haihdutettiin sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös a c C\ > r* i liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml), liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, liuos pestiin peräkkäin vedellä, ammoniumsulfidiliuoksella, kylmällä 17-%:isella ammoni-umhydroksidilla, kylmällä laimealla kloorivetyhapolla, 5 vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten kuiviin. Raakatuote kromatografoitiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 0,20 g puhdasta 6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dionia, sp. 188-191 C. Analogisella menetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet: 10 1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, saatu: C 81,8 H 8,37; laskettu kaavasta C21H26°2; C 81,25 H 8,44; 1-etyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, saatu: C 81,32 H 8,62; laskettu kaavasta C22H28°2: 15 C 81 ,44 H 8,70; 4-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni,
saatu: C 81,15 H 8,32; laskettu kaavasta Co1H~,0o: C
Z l Zb Z
81,25 H 8,44; 4-etyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni; 20 6-etylideeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni; 6-propylideeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni ja 1-metyyli-6-etylideeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni.
; Esimerkki 3 . . 4,5-epoksi-6-metyleeniandrost-1-eeni-3,17-dionin 2^ (1,0 g) liuosta jääetikassa (10 ml) käsiteltiin HC1- kaasulla huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Sakka suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä, kuivattiin ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina heksaa-ni/etyyliasetaattiseosta, jolloin saatiin 0,8 g puhdasko ta 4-kloori-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dionia.
Saatu: C 71,40 H 6,91 Cl 10,53; laskettu kaavasta C20H23C1O2: C 72,61 H 7,01 C1 10,72.
NMR 6ppm: 0,84 (3H, s); 1,24 (3H, s), 5,13 (1H, s); 6,37 (1H, d); 7,08 (1H, d) .
35 MS (m/z): 330.
Noudattamalla edellä esitettyä menetelmää käyttäen lähtöaineina sopivaa 4,5-epoksijohdannaista ja sopivaa halogeenivetykaasua valmistetaan seuraavat yhdisteet:
II
β * Λ Ο Λ 17 Οοτί,η 4-bromi-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, saatu: C 63,90 H 6,03 Br 21,15; laskettu kaavasta C20H23BrO2: C 64/00 H 6,18 Br 21/29; 4-fluori-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, 5 Saatu: C 76,35 H 7,34 F 6,01; laskettu kaavasta C20Ho3FO2: C 76,41 H 7,37 F 6,04; 4-k 1oori-1-molyyli-6-metyloeniandrosta-1,4-d ieeni-3,17-dioni; 4-bromi-1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-10 dioni; 4-fluori-1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni, saatu: C 76,75 H 7,62 F 5,71; iaskettu kaavasta C21H25F02: C 76/80 H 7/67 F 5/79? 15 4-kloori-6-etylideeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni; 4-bromi-6-etylideeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni ja 4-fluori-6-etylideeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni.
Esimerkki 4 4,5-epoksi-6-metyleeniandrost-1-eeni-3,17-dionin 20 (1,0 g) liuosta dietyylieetterissä (100 ml) käsiteltiin booritrifluoridieetteraatilla (1,4 ml) 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos pestiin 5-%:isella natriumkarbonaat-tiliuoksella, vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin pyridiiniin (20 ml) 25 ja liuokseen lisättiin 0°C:ssa 0,4 ml tionyylikloridia.
5 minuutin kuluttua lisättiin vettä ja tuote uutettiin eetteriin. Eetteriuutteet pestiin 2-m kloorivetyhapolla, vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin. Saatu raa-katuote kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluent-30 tina heksaani/etyyliasetaattiseosta, jolloin saatiin 0,6 g puhdasta 4-fluori-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni- 3,17-dionia.
Saatu: C 76,30 H 7,35 F 5,91; laskettu käävästä: C20H23FO2: C 76/40 H 7/37 F 6'04-35 Edellä kuvatulla menetelmällä valmistetaan seuraavat yhdisteet: 4-fluori- 1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni; 4-fluori-6-etylideeniandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni.
18 Ö ύ 4 ^ 4
Esimerkki 5 6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni (5 g) liuotettiin 200 ml:aan metanolia, ja liuos jäähdytettiin 0°C: seen. Sitten lisättiin jääkylmää 36-%:ista (17 5 ml) ja 2-%:ista NaOH-liuosta (9 ml). Seosta sekoitettiin tunnin ajan, seisotettiin sitten 5°C:ssa 20 tuntia ja seos kaadettiin 1400 ml:aan jäävettä samalla voimakkaasti sekoittaen. Tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,2 g (80 %) 4,5-epoksi-6-10 metyleeniandrosta-3,1 7-dionia (**- ja ^»-epoksidin seos).
NMR Sppm: 0,90 (3H, s), 0,97 (3H, s), 3,52 (1H, s), 4,92 (1H, leveä), 5,06 (1H, leveä).
4,5-epoksi-6-metyleeniandrosta-3,17-dionia (3 g) ja diklooridisyaanibentsokinonia (1,7 g) liuotettuna 60 ml: 15 aan vedetöntä dioksaania kuumennettiin palautusjäähdyt täen noin 15 tuntia. Jäähtynyt liuos suodatettiin alu-miniumoksidin lävitse ja liuotin haihdutettiin vakuumis-sa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, orgaaninen liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutet-20 tiin vakuumissa. Raakatuote kromatografoitiin silikagee-
Iillä käyttäen eluenttina heksaani/etyyliasetaattiseosta | ' (10-40 %) , jolloin saatiin 1,5 g puhdasta 4,5-epoksi-6- metyleeniandrost -1 -eeni-3,1 7-dionia .
NMR 6 ppm: 0,93 (3H, s), 1,13 (3H, s), 3,71 (1H, d), 5,03 25 (2H, m), 5,86 (1H, d), 6,78 (1H, d).
Noudattamalla edellä kuvattua menetelmää käyttäen siinä sopivaa 6-alkylideeniandrost-4-eeni-3,17-dionia valmistetaan seuraavat yhdisteet: 1-metyyli-4,5-epoksi-6-metyleeniandrost-1-eeni-3,17-dioni; 30 1-etyyli-4,5-epoksi-6-metyleeniandrost-1-eeni-3,17-dioni; 4,5-epoksi-6-etylideeniandrost-1-eeni-3,17-dioni; 1-metyyli-4,5-epoksi-6-etylideeniandrost-1-eeni-3,17-dioni ja 1-etyyli-4,5-epoksi-6-etylideeniandrost-1-eeni-3,17-dioni.
Il 1 n *7 * r\ a
Esimerkki 6
Litiumdimetyylikuparin liuos valmistettiin typpikehäs- sä lisäämällä 1,6-m metyylilitiumin eetteriliuokseen 0°C:ssa kuprojodidin lietteeseen vedettömässä eetterissä.
Liuosta sekoitettiin 6°C:ssa 20 minuuttia, sitten lisät-5 tiin 20 minuutin aikana 5«-androst-1-eeni-3,17-dionia vedettömässä tetrahydrofuraanissa ja sekoittamista jatkettiin vielä 30 minuuttia. Seos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridin vesiliuokseen, sitten lisättiin bent-seeniä ja saatu seos suodatettiin nopeasti diatomiitin 10 lävitse. Orgaaninen kerros pestiin ammoniumkloridin vesiliuoksella, vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin si-likageelillä käyttäen eluenttina heksaani/etyyliasetaat-tiseoksia (10-20 %), jolloin saatiin 1^-metyyli-5&-andros-ta-3,17-dioni.
IR(KBr): 1710 cm 1 (3-okso), 1 740 cm 1 (17-okso).
1 ^-metyyli-50(-androsta-3,1 7-dionin (3,025 g, 10 mmol) liuokseen jääetikassa (100 ml) lisättiin tipoittain 20-20 25°C:ssa voimakkaasti sekoittaen bromin (1,60 g, 10 mmol) liuos jääetikassa (30 ml), joka sisälsi 1 tipan 47-%:is-ta HBr:ä. 20 minuutin kuluttua kaikki bromi oli reagoinut. Liuos kaadettiin veteen ja saatu sakka koottiin, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saa-25 tiin 3,82 g (100 %) epäpuhdasta 4-bromi-1^-metyyli-50irand- rosta-3,17-dionia.
IR(KBr): 1740 cm 1 (3-okso, 17-okso).
Edellä saadun epäpuhtaan bromiyhdisteen liuosta dime-tyyliformamidissa (100 ml) sekoitettiin yhdessä kuivatun . . 20 litiumkloridin (7 g) kanssa 140-150°C:ssa. Jäähtynyt liuos kaadettiin veteen ja saatu öljymäinen tuote uutettiin eetterillä. Orgaaninen uute pestiin 10-%:isella kloorive-tyhapolla ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin sitten vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä 35 käyttäen eluentteina heksaani/etyyliasetattiseoksia (10— 30 %) , jolloin saatiin 2,4 g (80 %) 1/3-metyyliandrost-4-eeni-3,17-dionia.
IR (KBr): 1 620 (Δ4) , 1660 (3-okso), 1 735 cm"1 (17-okso).
20 83424
Natriumasetaatin dg), vedettömän kloroformin (30 ml), formaldehydidietyyliasetaalin (30 ml, 0,24 mol), fosforyy-likloridin (3,8 ml, 0,04 mol) ja 1^-metyyliandrost-4-eeni- 3,17-dionin (0,811 g, 2,7 mmol) seosta sekoitettiin palau-5 tusjäähdytyslämpötilassa noin 7 tuntia, so. kunnes lähtö aine oli hävinnyt. Suspension annettiin jäähtyä, ja siihen lisättiin voimakkaasti sekoittaen tipoittain kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta kunnes vesikerroksen pH oli al- kalinen (noin 1 tunti). Orgaaninen kerros erotettiin, 10 neutraloitiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla.
Liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja öljymäinen jäännös puhdistettiin käyttäen eluenttina heksaani/etyyliasetaatti seosta. Puhdasta 1|*>-metyyli-6-metyleeniand-rost-4-eeni-3,17-dionia saatiin 60 %:n saannolla (0,195 15 g) * IR (KBr): 3100 (6=CH2), 1735 (17-okso), 1680 (3-okso), 1630, 1660 cm“1 (Δ4) ja 6=CH2> .
Seuraavat yhdisteet valmistetaan analogisella menetelmällä : 20 1P-etyyli-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni; 1 p>-metyyli-6-etylideeniandrost-4-eeni-3,1 7-dioni ja 1 (*-etyyli-6-etylideeniandrost-4-eeni-3,1 7-dioni .
Esimerkki 7
Androst-4-eeni-3,17-dionin tert-butanoliliuos kuumen-25 nettiin kiehuvaksi ja lisättiin kiehuvaan kalium-tert- butoksidin tert-butanoliliuokseen. Sitten lisättiin hitaasti metyylikloridia tert-butanolissa. Liuos jäähdytettiin, tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja laimennettiin vedellä. Ylimääräinen tert-butanoli pois-30 tettiin vakuumissa ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina heksaani/etyyliasetaattiseosta. Eluaatti haihdutettiin ja 35 jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 4-metyy- liandrost-4-eeni-3,17-dioni.
IR (KBr): 1735 (17-okso), 1660 (3-okso), 1620 cm'1 (Δ*)· Vaihtoehtoisessa menetelmässä androst-4-eeni-3,17-dionin, tiofenolin 40-%:isen vesipitoisen formaldehydin, trietyy-
II
2i 83424 liamiinin ja etanolin seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen noin 48 tuntia. Jäähtynyt liuos kaadettiin NaOH-vesiliuokseen ja tuote eristettiin uuttamalla eetteriin. Eetteriuutteet pestiin vedellä ja kuivattiin magnesium-5 sulfaatilla. Jäännöstä hierrettiin heksaanissa sivutuot teena muodostuneen tiofenolin ja formaldehydin konden-saatiotuotteen poistamiseksi. Näin saatu 4-fenyylitio-metyyliandrost-4-eeni-3,17-dioni desulfuroitiin liuottamalla asetoniin ja lisäämällä liuos Raney-nikkelin 10 suspensioon kiehuvassa (palautusjäähdytys) asetonissa.
Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen noin 5 tuntia. Kuuma liuos suodatettiin ja katalysaattori pestiin kiehuvalla etanolilla ja vedellä. Yhdistetyt suodok-set konsentroitiin vakuumissa, jolloin tuote erottui kiin-15 teänä massana. Kiteyttämällä uudelleen asetoni/heksaani-seoksesta saatiin 4-metyyliandrost-4-eeni-3,17-dioni.
Natriumasetaatin (1 g), vedettömän kloroformin (30 ml), formaldehydietyyliasetaalin (30 ml, 0,24 mol), fosforyy-likloridin (3,8 ml, 0,04 mol) ja 4-metyyli-androst-4-ee-20 ni-3,17-dionin (0,91 g, 2,7 mmol) seosta keitettiin palautus j äähdyttäen noin 7 tuntia, eli kunnes lähtöaine oli hävinnyt. Suspensio sai jäähtyä ja siihen lisättiin tipoittain voimakkaasti sekoittaen kyllästettyä natriu-karbonaattiliuosta kunnes vesikerroksen pH oli alkalinen 25 (noin 1 tunti). Orgaaninen kerros erotettiin, neutraloitiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina heksaani/etyyliasetaattiseosta. Näin 30 saatiin puhdasta 4-metyyli-6-metyleeniandrost-4-eeni- 3,17-dionia 60 %:n saannolla.
IR (KBr): 3080 (6=CH2), 1735 (17-okso), 1665 (3-okso), 1635, 1595 cm"1 (&4) ja 6=CH2>.
22 83424
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisella menetelmällä: 1, 4-dimetyyli-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,1 7-dioni ; 1p-etyyli-4-metyyli-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dio-5 ni; 1p,4-dietyyli-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni; 4-metyyli-6-etylideeniandrost-4-eeni-3,17-dioni ja ip,4-dimetyyli-6-etylideeniandrost-4-eeni-3,17-dioni.
Il
Claims (2)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten androsta-1,4-dieeni-3,17-dionien 5 valmistamiseksi CHjO oilXT (I)
10 Tn R, CHR_ 1 2 jossa R ja R2 toisistaan riippumatta ovat vety tai C1-C6-alkyyli, ja Ra on vety, halogeeni tai C1-C6-alkyyli, 15 tunnettu siitä, että a) dehydrataan kaavan II mukainen yhdiste n CHR Ra 2 jossa Re on vety tai C1-C6-alkyyli, ja R ja R2 merkitsevät 25 edellä määriteltyä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on vety tai Cj-C6-alkyyli, ja R ja R2 mer kitsevät edellä määriteltyä; tai b) kaavan III mukainen yhdiste
30 CH30 35 2 24 83424 jossa R ja R2 merkitsevät edellä määriteltyä, saatetaan reagoimaan hydrohalogenointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on halogeeni ja R ja R2 merkitsevät edellä määriteltyä; 5 ja haluttaessa kaavan I mukaisten yhdisteiden iso- meeriseos erotetaan erillisiksi isomeereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-metyleeniand-rosta-1,4-dieeni-3,17-dioni. Il 25 83424
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8517360 | 1985-07-09 | ||
| GB858517360A GB8517360D0 (en) | 1985-07-09 | 1985-07-09 | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862871A0 FI862871A0 (fi) | 1986-07-07 |
| FI862871A FI862871A (fi) | 1987-01-10 |
| FI83424B FI83424B (fi) | 1991-03-28 |
| FI83424C true FI83424C (fi) | 1991-07-10 |
Family
ID=10582036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862871A FI83424C (fi) | 1985-07-09 | 1986-07-07 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade androsta-1,4-dien-3,17-dioner. |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4808616A (fi) |
| JP (1) | JPS6212797A (fi) |
| KR (1) | KR950003614B1 (fi) |
| CN (1) | CN86104664B (fi) |
| AT (1) | AT395157B (fi) |
| AU (1) | AU578840B2 (fi) |
| BE (1) | BE905067A (fi) |
| BG (1) | BG61370B2 (fi) |
| BR (1) | BR1100240A (fi) |
| CA (1) | CA1277656C (fi) |
| CH (1) | CH668599A5 (fi) |
| CS (2) | CS257794B2 (fi) |
| CZ (1) | CZ413591A3 (fi) |
| DE (1) | DE10199030I1 (fi) |
| DK (1) | DK163520C (fi) |
| ES (2) | ES8801304A1 (fi) |
| FI (1) | FI83424C (fi) |
| FR (1) | FR2584725B1 (fi) |
| GB (2) | GB8517360D0 (fi) |
| GR (1) | GR861780B (fi) |
| HK (1) | HK94190A (fi) |
| HU (1) | HU194274B (fi) |
| IE (1) | IE58949B1 (fi) |
| IL (1) | IL79336A (fi) |
| IT (1) | IT1196436B (fi) |
| MY (1) | MY102294A (fi) |
| NL (2) | NL193616C (fi) |
| NO (2) | NO165547C (fi) |
| NZ (1) | NZ216763A (fi) |
| PH (1) | PH21785A (fi) |
| PT (1) | PT82944B (fi) |
| SE (1) | SE468988B (fi) |
| SG (1) | SG80490G (fi) |
| SK (1) | SK413591A3 (fi) |
| SU (2) | SU1442077A3 (fi) |
| UA (1) | UA6046A1 (fi) |
| YU (2) | YU44585B (fi) |
| ZA (1) | ZA865079B (fi) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| GB8617107D0 (en) * | 1986-07-14 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives |
| GB8622330D0 (en) * | 1986-09-17 | 1986-10-22 | Erba Farmitalia | 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives |
| DE3715869A1 (de) * | 1987-05-07 | 1988-11-17 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
| GB8721383D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | Preparation of methylene derivatives |
| GB8801697D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Erba Farmitalia | Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione |
| KR0180008B1 (ko) * | 1991-03-28 | 1999-04-01 | 야마구찌 다까시 | 신규 옥사-또는 아자스테로이드 유체 |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| GB9201224D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Erba Carlo Spa | Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation |
| HU221191B1 (en) * | 1992-09-30 | 2002-08-28 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 7-substituted oxasteroid compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| GB9313420D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one-derivatives and process for their preparations |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| AU5873300A (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare exemestane |
| GB9930839D0 (en) * | 1999-12-30 | 2000-02-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for treating gynecomastia |
| GB0005257D0 (en) * | 2000-03-03 | 2000-04-26 | Pharmacia & Upjohn Spa | Breast cancer hormonal therapy |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| GB0017635D0 (en) * | 2000-07-18 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor combined therapy |
| EP1322333A2 (en) * | 2000-08-09 | 2003-07-02 | Pharmacia Italia S.p.A. | Composition for combined use of aromatase inhibitors |
| US20040024044A1 (en) * | 2000-09-08 | 2004-02-05 | Di Salle Enrico | Exemestane as chemopreventing agent |
| CA2434611A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-09-19 | Pharmacia Italia Spa | Combined method for treating hormono-dependent disorders |
| US20040082557A1 (en) * | 2001-01-26 | 2004-04-29 | Wajszczuk Charles Paul | Methods for treating estrogen-dependent disorders |
| DK3143995T3 (en) | 2001-02-19 | 2019-01-28 | Novartis Pharma Ag | Rapamycin derivative for the treatment of lung cancer |
| KR20030094415A (ko) | 2001-05-16 | 2003-12-11 | 노파르티스 아게 | Ν-｛5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐｝-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를포함하는 배합물 |
| GB0120147D0 (en) * | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Metris Therapeutics Ltd | Treatment method |
| US20040043938A1 (en) * | 2001-11-06 | 2004-03-04 | Dinesh Purandare | Combination therapy for estrogen-dependent disorders |
| GB0128510D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1652757B (zh) | 2002-05-16 | 2012-02-08 | 诺瓦提斯公司 | Edg受体结合剂在癌症中的应用 |
| CN1317293C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-05-23 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种依西美坦的合成工艺 |
| CN1304413C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-03-14 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种抗癌药物依西美坦制备方法 |
| US20040186160A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-09-23 | Sugen, Inc. | Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors |
| WO2005027916A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and aromatase inhibitors |
| US20050101579A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Shippen Eugene R. | Endometriosis treatment protocol |
| ATE548375T1 (de) * | 2004-01-16 | 2012-03-15 | Cedarburg Pharmaceuticals Inc | Exemestan und zwischenprodukte davon und verfahren zu dessen herstellung |
| US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| US20080119447A1 (en) * | 2005-09-30 | 2008-05-22 | James Yarger | 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use |
| US10174070B2 (en) * | 2005-09-30 | 2019-01-08 | Endece Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| CA2624269C (en) | 2005-09-30 | 2016-03-22 | Endece, Llc | Exemestane compounds, compositions and related uses thereof |
| US8168621B2 (en) | 2005-09-30 | 2012-05-01 | Endece, Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| DE102006008074B4 (de) * | 2006-02-22 | 2013-08-14 | RUHR-UNIVERSITäT BOCHUM | Behandlung von Krebs mit Geruchsrezeptor-Liganden |
| AU2007247112B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-08-26 | Novartis Ag | Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof |
| US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| US20080275259A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-06 | Scinopharm Taiwan, Ltd | Process for preparing aromatase inhibitors |
| CA2702710C (en) | 2007-10-16 | 2013-05-07 | Repros Therapeutics, Inc. | Trans-clomiphene for metabolic syndrome |
| EP2070943A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Crystal Pharma, S.A. | Process for obtaining 6-Alkylidenandrost-1,4-diene-3one |
| CN101468023B (zh) * | 2007-12-26 | 2011-02-02 | 上海复星医药（集团）股份有限公司 | 依西美坦片及其制备工艺 |
| WO2009093262A2 (en) * | 2008-01-21 | 2009-07-30 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing aromatase inhibitor exemestane |
| GB0813628D0 (en) * | 2008-07-25 | 2008-09-03 | Arrow Int Ltd | Stable coated anti-cancer agent |
| WO2010076811A2 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of exemestane |
| ES2587977T3 (es) | 2009-05-01 | 2016-10-28 | Celloxess Llc | Tratamiento de la infertilidad masculina secundaria al estrés oxidativo de esperma |
| DE102010003494A1 (de) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose |
| AU2011237592B2 (en) | 2010-04-08 | 2016-10-27 | Emory University | Substituted androst-4-ene diones |
| WO2011128434A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Treatment of endocrine resistant breast cancer |
| AU2011302065B2 (en) | 2010-09-14 | 2016-12-01 | Endece, Llc | 6-substituted demethyl-estradiol derivatives as ER-beta agonists |
| JP2015508825A (ja) | 2012-02-29 | 2015-03-23 | レプロス セラピューティクス インコーポレイティド | アンドロゲン欠乏症を治療するための併用療法 |
| KR20160110963A (ko) * | 2014-02-11 | 2016-09-23 | 노파르티스 아게 | 암 치료를 위한 pi3k 억제제를 포함하는 제약 조합물 |
| AU2016352592B2 (en) | 2015-11-10 | 2023-04-27 | Paracrine Therapeutics Ab | Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen |
| CN112409432B (zh) * | 2020-11-16 | 2023-07-07 | 陕西理工大学 | 一种依西美坦的合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB929985A (fi) * | ||||
| US2744120A (en) * | 1953-01-14 | 1956-05-01 | Olin Mathieson | 1-dehydrotestololactone |
| US3112305A (en) * | 1960-11-07 | 1963-11-26 | British Drug Houses Ltd | 6-methylene-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation |
| GB1042291A (en) * | 1961-11-08 | 1966-09-14 | Organon Labor Ltd | í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof |
| DK120154B (da) * | 1968-02-29 | 1971-04-19 | Schering Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 4-amino-3-oxosteroid-4,6-diener af androstan- eller pregnanrækken eller deres ammoniumsalte. |
| BE759143A (fr) * | 1969-11-19 | 1971-05-19 | Upjohn Co | Procede de preparation d'un nouveau compose steroide |
| US4235893A (en) * | 1978-05-08 | 1980-11-25 | Brodie Angela M | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis |
| DE3004508C2 (de) * | 1980-02-05 | 1981-12-10 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden |
| DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4512986A (en) * | 1983-07-26 | 1985-04-23 | Research Triangle Institute | Progrestationally active steroids |
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
-
1985
- 1985-07-09 GB GB858517360A patent/GB8517360D0/en active Pending
-
1986
- 1986-06-24 ES ES556550A patent/ES8801304A1/es not_active Expired
- 1986-07-02 IT IT21004/86A patent/IT1196436B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-07-04 HU HU862820A patent/HU194274B/hu unknown
- 1986-07-04 IL IL79336A patent/IL79336A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 CH CH2706/86A patent/CH668599A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 AT AT0181986A patent/AT395157B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 AU AU59799/86A patent/AU578840B2/en not_active Expired
- 1986-07-07 FI FI862871A patent/FI83424C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 IE IE182186A patent/IE58949B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 US US06/882,364 patent/US4808616A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-07 NZ NZ216763A patent/NZ216763A/en unknown
- 1986-07-08 SU SU864027793A patent/SU1442077A3/ru active
- 1986-07-08 PT PT82944A patent/PT82944B/pt unknown
- 1986-07-08 YU YU1201/86A patent/YU44585B/xx unknown
- 1986-07-08 PH PH33989A patent/PH21785A/en unknown
- 1986-07-08 CN CN86104664A patent/CN86104664B/zh not_active Expired
- 1986-07-08 SE SE8603046A patent/SE468988B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 DK DK324386A patent/DK163520C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 BE BE0/216890A patent/BE905067A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 JP JP61158891A patent/JPS6212797A/ja active Granted
- 1986-07-08 NL NL8601785A patent/NL193616C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 DE DE2001199030 patent/DE10199030I1/de active Pending
- 1986-07-08 GB GB08616585A patent/GB2177700B/en not_active Expired
- 1986-07-08 KR KR1019860005489A patent/KR950003614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 GR GR861780A patent/GR861780B/el unknown
- 1986-07-08 UA UA4027793A patent/UA6046A1/uk unknown
- 1986-07-08 ZA ZA865079A patent/ZA865079B/xx unknown
- 1986-07-08 NO NO862753A patent/NO165547C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 FR FR8609922A patent/FR2584725B1/fr not_active Expired
- 1986-07-08 CA CA000513267A patent/CA1277656C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-09 CS CS865214A patent/CS257794B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-07-09 CS CS873216A patent/CS258498B2/cs not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-26 ES ES557466A patent/ES8802429A1/es not_active Expired
- 1987-06-05 YU YU1036/87A patent/YU44628B/xx unknown
- 1987-10-15 SU SU874203488A patent/SU1501923A3/ru active
-
1988
- 1988-07-26 US US07/225,674 patent/US4904650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 MY MYPI88001585A patent/MY102294A/en unknown
-
1990
- 1990-10-03 SG SG804/90A patent/SG80490G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK941/90A patent/HK94190A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-30 SK SK4135-91A patent/SK413591A3/sk unknown
- 1991-12-30 CZ CS914135A patent/CZ413591A3/cs unknown
-
1994
- 1994-02-22 BG BG98516A patent/BG61370B2/bg unknown
-
1997
- 1997-04-08 BR BR1100240-9A patent/BR1100240A/pt active IP Right Grant
-
2000
- 2000-09-14 NL NL300017C patent/NL300017I2/nl unknown
- 2000-10-05 NO NO2000009C patent/NO2000009I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83424C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade androsta-1,4-dien-3,17-dioner. | |
| EP0260975B1 (en) | 4-substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| JP2677626B2 (ja) | １７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体 | |
| EP0253591B1 (en) | New 6- or 7-methylenandrosta-1, 4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| US4808578A (en) | 6-Alkylidene 10 β-alkynylestrene derivatives and pharmaceutical methods for their use | |
| US4840943A (en) | Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation | |
| HUT64364A (en) | Process for producing /3.2-c/pyrozole- and /3,2-d/triazole-steroids of antiandrogenic effect and pharmaceutical preparatives containing them | |
| US4810423A (en) | 1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| NO166039B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av steroido(3,2-c)pyrazoler med antiandrogen virkning. | |
| FI84273B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-substituerad androsta-1,4-dien-3,17 dionderivat. | |
| DK167574B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en 16,17-acetalsubstitueret androstan-17beta-(2-oxoethylenoxy)-forbindelse | |
| Popper et al. | Antiandrogenic and progestational activity of some 17-oxygenated 15-dehydro steroids | |
| HU187551B (en) | Process for preparing androstene-17-thiones and -dithioketals | |
| US5457097A (en) | Androst-4-eno[4,5-b]pyrrole derivatives | |
| HU199157B (en) | Process for producing 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| DE3622841A1 (de) | Substituierte androsta-1,4-dien-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung | |
| NO131131B (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A. |
|
| MA | Patent expired |