NO166039B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av steroido(3,2-c)pyrazoler med antiandrogen virkning. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av steroido(3,2-c)pyrazoler med antiandrogen virkning. Download PDF

Info

Publication number
NO166039B
NO166039B NO862506A NO862506A NO166039B NO 166039 B NO166039 B NO 166039B NO 862506 A NO862506 A NO 862506A NO 862506 A NO862506 A NO 862506A NO 166039 B NO166039 B NO 166039B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
mol
pyrazol
dichloromethane
Prior art date
Application number
NO862506A
Other languages
English (en)
Other versions
NO862506L (no
NO862506D0 (no
NO166039C (no
Inventor
Robert George Christiansen
Malcolm Rice Bell
John Lawrence Herrmann Jr
Chester Joseph Opalka Jr
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO862506D0 publication Critical patent/NO862506D0/no
Publication of NO862506L publication Critical patent/NO862506L/no
Publication of NO166039B publication Critical patent/NO166039B/no
Publication of NO166039C publication Critical patent/NO166039C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av steroido[3,2-c]pyrazoler som er nyttige som antiandrogene midler.
US patent 3.704.295 beskriver steroido[3,2-c]pyrazoler med en substituent betegnet R' på den ene eller den andre av pyrazol-nitrogenatomene, hvor R' omfatter laverealkylradikaler, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, o.l.; monokarbocykliske arylradikaler, f.eks. fenyl, p-tolyl, o.l.; laverealkanoylradikaler, f.eks. acetyl, propionyl, butyryl o.l.; monokarbocykliske aroylradikaler, f.eks. benzoyl, p-nitrobenzoyl, p-toluyl, o.l.; monokarbocykliske aryl-laverealkanoylradikaler, f.eks. fenylacetyl, e-fenylpropionyl, p-klorfenylacetyl, o.l.; monokarbocykliske aryloksy-laverealkanoylradikaler, f.eks. fenoksyacetyl, p-klorfenoksyacetyl, p-metoksyfenoksyacetyl, o.l.; og karbamyl-og guanylradikalene. Når forbindelser hvor R' representerer acetyl-, karbamyl- eller guanylradikaler, er de monosubstituerte utgangshydrazinene mono-acyl-hydraziner, semikarbazid eller aminoguanidin, repektivt. Alternativt kan forbindelsene hvor R' representerer hydrogen, benyttes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene hvor R' representerer et acylradikal eller karbamylradikal ved omsetning av nevnte forbindelser hvor R' representerer hydrogen med det passende syreanhydrid, eller med cyansyre (alkalimetallcyanat i nærvær av mineralsyre), respektivt. Steroido[3,2-c]pyrazolene i det ovenfor nevnte patent er angitt å være i besittelse av nyttige metaboliske, hormonale eller anti-hormonale egenskaper. Spesielt viser de en eller flere av følgende aktiviteter: Anabolisk, androgen, slimavsondringshemmende, østrogen, progesta-sjonal og adrenal kortikal aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en forbindelse som har den strukturelle formel: hvor X er CH3, CH3CH2. CH3CH2CH2 eller C1CH2;
R6 er H eller CH3 når Y-Z er CH=C eller H når Y-Z er forskjellig fra CH=C;
<R>10 er H eller CH3;
R17cx tatt alene er E, CH3, CH2CH3, CH=CH2, C<=>CH eller CECBr;
R17e tatt alene er OH, 0C0CHC12, 0C0CF3, 0CH3, 0CH2SCH3, 0CH2S0CH3, OCH2S02CH3 eller OCH(CH2)40; og ^17a tatt sammen med R^7p er OCH2CH20.
Forbindelsene med formel I anvendes som antlandrogene midler.
I formel I er fortrinnsvis X CH3, Y-Z er
eller
R6 er H. R10 er CH3, <R>17a er CH3 eller C<=>CH
og R17p er OH.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles disse nye forbindelsene med formel (I) ved at man: a) sulfonylerer en forbindelse med strukturformelen: med en forbindelse som har strukturformelen hvor Q er Cl, Br eller OS02X; b) kondenserer en forbindelse som har strukturformelen: med en forbindelse som har strukturformelen: hvor R' er CH3 eller CH3CH2, eller c) kondenserer en forbindelse som har strukturformelen: med en forbindelse som har strukturformelen hvor R' er CH3, CH3CH2 eller C6H5; om ønsket, katalytisk hydrogenerer en oppnådd forbindelse med formel (I) hvor Ri7Q er CH=CH for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse hvor Ri7Q er CH=CH2, om ønsket, katalytisk hydrogenerer en oppnådd forbindelse med formel (I) hvor Ri7Q er CH-CItø eller C<=>CH for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse hvor Ri7o< er CH2CH3, om ønsket, bromerer en oppnådd forbindelse med formel (I) hvor Ri7a er C=CH for. oppnåelse av den tilsvarende forbindelse hvor Ri7a er C=Br, om ønsket, epoksyderer med en persyre en oppnådd forbindelse med formel (I) hvor Y-Z er CH-C eller oppnåelse av den tilsvarende forbindelse hvor Y-Z er
respektivt,
om ønsket, omdanner en oppnådd forbindelse med formel I hvor Ri7cx og <R>173 sammen er OCH2H2O til forbindelsen med formel (I) hvor <R>i7a <+> R173 sammen er en ketogruppe. og reduserer sistnevnte forbindelse med et metallhydrid for dannelse av forbindelsen hvor Ri7a er H, og R173 er OH,
om ønsket, dikloracetylerer en oppnådd forbindelse med formel (I) hvor <R>i7a er H, og R173 er OH, for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse hvor Ri7a er H, og R173 er 0C0CHC12, og
om ønsket, oksyderer med en persyre en oppnådd forbindelse med formel (I) hvor R173 er OCH2SCH3 for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse hvor R173 er OCH2SOCH3 eller 0CH2S02CH3.
Det kan bevirkes en antiandrogen respons i et pattedyr ved administrasjon til pattedyret av en antiandrogen effektiv mengde av en forbindelse med formel I. Et farmasøytisk preparat omfatter en antiandrogen effektiv konsentrasjon av en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer.
De syntetiske mellomproduktene med formler II, III, IV, V og VI er kjente klasser av forbindelser og er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved metoder som spesifikt eller generelt er beskrevet i den kjemiske litteratur.
Forbindelsene med formel II er steroido[3,2-c]-pyrazo-ler, og er beskrevet i eller kan fremstilles ved metoder beskrevet i, ovennevnte US patent 3.704.295.
Forbindelsene med formel III hvor Q er Cl, som er sulfonylklorider, er kommersielt tilgjengelige. Forbindelsene med formel III hvor Q er OSO2X» er sulfon-syreanhydrider og er spesielt tilgjengelige eller kan fremstilles fra de tilsvarende sulfonsyrer ved oppvarming med fosforpentoksyd. Forbindelsene med formel III hvor Q er Br, som er sulfonylbromider, kan fremstilles fra de tilsvarende sulfoniske anhydrider ved oppvarming med hydrogenbromid ved 105°C.
Forbindelsene med formel IV, som er 2a-dimetoksymetyl-eller dietoksymetyl-3-ketosteroider, fremstilles ved dimetoksymetylering eller dietoksymetylering av de tilsvarende 3-ketosteroider med reagensen fremstilt fra trimetylortoformiat eller trietylortoformiat (det sistnevnte er foretrukket) og bortrifluorideterat (di-metoksykarbenium- eller dietoksykarbeniumfluoborat) ved lav temperatur ved metoden ifølge Mock et al. (William L. Mock og Huei-Ru Tsou, J. Org. Chem., 1981, vol. 46, sidene 2557-2561).
Forbindelsene med formel V, som er sulfonylhydrazider, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles fra de tilsvarende sulfonylklorider og hydrazinhydrat i etanol.
Forbindelsene med formel VI er 2-acetoksymetylen-, propionoksymetylen- eller benzoyloksymetylen-3-ketosteroider og fremstilles fra de tilsvarende kjente 2-hydroksymetylen-3-ketosteroider og eddiksyreanhydrid eller propionsyreanhydrid eller et blandet anhydrid derav, f.eks. det blandede anhydrid fremstilt fra syren og metansulfonylklorid, eller benzoylklorid, respektivt.
Metode a) utføres ved en temperatur i området 0-100°C i et inert oppløsriingsmiddel og i nærvær av en syre-akseptor for hydrogenkloridet, hydrogenbromidet eller sulfonsyren dannet som et biprodukt ved reaksjonen. Syreakseptoren er fortrinnsvis et tertiært amin. Det inerte oppløsningsmiddelet og syreakseptoren kan være den samme forbindelsen, f.eks. pyrldin, som er det foretrukne inerte oppløsningsmiddelet og syreakseptoren. Sulfonylering foregår hovedsakelig ved I-stillingen i pyrazolringen, men kan også foregå i en grad av opptil ca. 30# ved 2'-stillingen i pyrazolringen. Sepa-reringen av den ønskede l'-isomer fra 2'-isomeren kan derfor være nødvendig, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, kolonnekromatografi eller høytrykk-væskekromato-grafi (HPLC). Graden av 2'-sulfonylering er generelt mindre når 4-stillingen i steroidkjernen er substituert.
Metode b) som gir l'-isomeren med formel I selektivt, utføres ved en temperatur I området 0-100°C i et inert oppløsningsmiddel. Tetrahydrofuran er det foretrukne inerte oppløsningsmiddelet.
Metode c) som også gir l'-isomeren med formel I selektivt, utføres ved en temperatur i området 0-100°C i et inert oppløsningsmiddel. Eddiksyre eller en blanding av eddiksyre, og diklormetan er det foretrukne opp-løsningsmiddelet .
Noen forbindelser med formel I kan også fremstilles fra andre forbindelser med formel I eller fra nær beslektede forbindelser. En forbindelse med formel I hvor Ri7a er CH=CH kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelsen hvor R er C=CH ved katalytisk hydrogenering under anvendelse f.eks. av palladium på strontiumkarbonat som katalysator og pyridin som oppløsningsmiddel. En forbindelse med formel I hvor Ri7a er CH2CH3, kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelsen med formel I, hvor Ri7o( er CH=CH2 eller C<=>CH ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse f.eks. av palladium på karbon som katalysator og etanol som oppløsninsmiddel. En forbindelse med formel I hvor Ri7a er C=CBr, kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelsen med formel I hvor Ri7a er C<=>CH ved bromering under anvendelse f.eks. av N-bromsuksinimid. En forbindelse med formel I hvor Y-Z er
kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel I hvor Y-Z er CH=C eller
ved epoksydering med en persyre, f.eks. m-klorperbenzosyre. En forbindelse med formel I hvor Ri7a er H, og r17ck er 0H> kan fremstilles fra den tilsvarende 17-keto (17a og 173 er sammen okso)-forbindelsen oppnådd ved om-dannelse ved hydrolyse av forbindelsen med formel I hvor ^17a °g R173 sammen er OCH2<C>H2O) ved reduksjon med et metallhydrid, f.eks. natriumborhydrid. En forbindelse med formel I hvor Ri7a er H og Ri7g er OCOCHCI2, kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelsen med formel I hvor Ri7o< er H og R^7g er OH ved dikloracetylering under anvendelse f.eks. av dikloreddiksyreanhydrid. En forbindelse med formel I hvor Ri7p er OCH2SOCH3 eller OCH2SO2CH3, kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelsen med formel I, hvor Ri7p er OCH2SCH3 ved S-oksydasjon ved anvendelse av en persyre, f.eks. m-klorperbenzosyre.
I de nedenfor angitte eksempler er strukturer til produkter utledet fra strukturer av utgangsmaterialer og forventede forløp av preparative reaksjoner. Struktur-bekreftelse og bestemmelse av renhet for utgangsmaterialer og produkter er målt ved smeltetemperaturområdet (m.r.), elementanalyse, infrarød (IR) spektralanalyse, ultrafiolett (UV) spektralanalyse, kjernemagnetisk resonans (NMR), spektralanalyse, gasskromatografi (GC), høytrykk-væskekromatografi (HPLC) og tynnsjiktskromato-grafi (TLC).
Eksempel 1
A. Metansulfonylklorid (5,09 ml, 7,53 g, 0,0658 mol) ble tilsatt under omrøring og avkjøling ved isbad-temperatur til en oppløsning av (5a,17a)-l'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol-17-ol (14,60 g, 0,432 mol) i pyridin (75 ml). Blandingens temperatur steg til ca. 20°C etter tilsetningen og returnerte deretter til 0-5°C. TLC viste at reaksjonen var fullstendig etter 1 time. Vann (125 ml) ble deretter tilsatt med fortsatt omrøring og avkjøling. En olje utskilte seg og krystalliserte. Krystallene ble oppsamlet, vasket og tørket (15,50 g). Det resterende produkt (11 g) ble isolert ved ekstrak-sjon av moderluten med diklormetan.
Reaksjonen ble gjentatt ved bruk av 18,36 g (0,0542 mol) av (5a,17a )-l'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol-17-ol og 9,31 g (0,0813 mol) metansulfonylklorid. Produktet ble Isolert fullstendig ved dlklormetanekstraksjon.
De kombinerte produktene fra begge reaksjoner, av hvilke TLC viste en større hurtigere beveget flekk og én mindre langsommere beveget flekk, ble renset ved kolonne-kromatografl på silisiumdioksydgel (Whatmans LPS2, 500
g). Eluering ble begynt med diklormetan-eter (99:1). Fraksjoner på 400 ml ble oppsamlet. De faste restene av
fraksjoner 6-14 (23,25 g), for hvilke TLC bare viste den hurtigere bevegede flekken, ble kombinert og omkrystallisert fra azetonitril, hvilket ga (5a,17a)-l'-(metyl-sulfonyl)-l'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol-17-ol (18,59 g, 46SÉ utbytte, m.r. 200-202°C), forbindelsen med formel I
hvor X og R10 er CH3' Y~z er
Rf, er H, R17o( er CECH og R17p er 0H.
B. En blanding av (5a,17a)-l'-(metylsulfonyl)-17-[(metyltio )metoksy] -1 'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol (produkt fra del C i eksempel 26, 19,00 g, 0,0400 mol), metyliodid (10 ml, 0,16 mol), natriumbikarbonat (8,4 g, 0,10 mol), vann 0,72 ml, 0,040 og aceton (500 ml), ble omrørt under tilbakeløp i 20 timer. Mer metyliodid (10 ml) ble tilsatt, og omrøring og tilbakeløpskoking ble fortsatt I 24 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble strippet for lyktlge stoffer. Resten ble skilt mellom diklormetan (300 ml) og fortynnet vandig natriumtiosulfatoppløsning (300 ml). Diklormetanlaget ble separert, og det vandige laget ble igjen ekstrahert med diklormetan (50 ml). De kombinerte diklormetanekstraktene ble tørket og strippet for oppløsnings-middel. En oppløsning av resten i diklormetan (90 ml) og eter (10 ml) ble ført gjennom sllisiumdioksydgel (50 g) ved anvendelse av mer diklormetan-eter (9:1). Resten (15,5 g) fra den første reaksjonen (300 ml) ble omkrystallisert ton ganger fraacetonitril, hvilket ga ( 5 a , 17a )-l * -(metyl sul f onyl )-l 'H-pregn-20-yno [3 ,2-c]pyrazol-17-ol (12,31 g, 74* utbytte, m.r. 196-197°C). C. En oppløsning av (5a,17a)-l'-(metylsulfo-nyl)-l'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol-17-ol-trifluoracetat (ester) (produkt fra del C i eksempel 28 og hele produktet fra kondensasjonen av (2a,5a,17a)-2-(dietoksymetyl)-17-[(trifluoracetyl)oksy]pregn-20-yno-3-on (10,25 g, 0,0200 mol) og metansulfonylhydrazid (2,42 g, 0,0220 mol) ved metoden i del B i eksempel 20) i 100 ml av en oppløsning fremstilt fra kloroform (210 ml), etanol (100 ml) og konsentrert vandig ammoniakk (10 ml) ble hensatt ved romtemperatur i 2 timer, fortynnet med kloroform (250 ml) og vasket med fortynnet saltsyre (2N, 250 ml). Kloroformlaget ble tørket og strippet for kloroform under vakuum. En oppløsning av resten i diklormetan (95 ml) og eter (5 ml) ble ført gjennom sllisiumdioksydgel
(50 g) ved anvendelse av mer dlklormetan-eter (19:1, 600 ml). Inndampning av oppløsningsmiddelet og omkrystal-liserlng av resten fra azetonltrll ga (5a,17a )-l' -
(metylsulfonyl )-l'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol-17-ol (7,07 g, 85* utbytte, m.r. 202-203°C).
D. a) Metansulfonylklorid (196 ml, 290 g, 250 mol) ble tilsatt i løpet av 1 time under omrøring ved romtemperatur til en blanding av ((5a , 17a )-17-hydroksy-2-(hydroksymetylen)-pregn-20-yn-3-on (295,2 g, 0,86 mol), natriumacetat (244 g, 2,9 mol) og isedik (1,6 1), og omrøring ble fortsatt natten over. Blandingen ble filtrert og eddiksyre (11) ble destillert fra filtratet under vakuum. Restblandingen ble helt langsomt i is-vann (8 1) under kraftig omrøring. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket to ganger med vann (600 ml hver gang), tørket (292,4 g), oppslemmet med metyl-t-butyleter (500 ml), oppsamlet ved filtrering på nytt, vasket med heksan-metyl-t-butyleter (1:1, 100 ml) og tørket, hvilket ga (5a,17a)-2-(acetoksymetylen)-17-hydroksypregn-20-yno-3-on (197 g, 60* utbytte, m.r. 122-129°C).
b) En oppløsning av metanulfonylhydrazid (82,5 g, 0,75 mol) i eddlkyre (100 ml) ble tilsatt under omrøring
i løpet av 5 min. til en blanding av (5a, 17a )-2-(acetoksymetylen)-17-hydroksypregn-20-yno-3-on (197 g, 0,51 mol) og eddiksyre (1 1). Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, hvilket ga en dyp gulfarget oppløs-ning som ble helt under kraftig omrøring i is-vann (6 1). Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vaket to ganger med vann (500 ml hver gang), presset tørr, vasket igjen to ganger med vann (500 ml hver gang), tørket (245 g), omkrystallisert, først fra azetonltrll (2,5 volumdeler) og deretter fra metanol
(6,6 volumdeler), tørket, malt og tørket på nytt, hvilket ga (5a,17a)-l'-(metylsulfonyl)-l'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol-17-ol (137,8 g, 65* utbytte, m.r. 194-196°C).
Eksempel 2
Ved metoden i del A i eksempel 1 ble (17e )-l'H-17-metylandrost-4-eno[3,2-c]pyrazol-17-ol (32,6 g, 0,100 mol) metan sulfonylert ved bruk av metansulfonylklorid (17,18 g, 11,6 ml, 0,149 mol) i pyridin (150 ml). Produktet ble renset ved HPLC på sllisiumdioksydgel ved bruk av diklormetan-eter (9:1) som elueringsmiddel fulgt av krystallisering fra eter og omkrystallisering fra azetonltrll, hvilket ga (17p )-17-metyl-l'-(metan-sulfonyl)-l'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17-ol (22,51 g, 56* utbytte, m.r. 203-205°C), forbindelsen med formel I hvor X, Rio °g R17a er CH3 • Y-Z er CH=C, R6 er H og R17e er OH.
Eksempel 3
Ved metoden i del A i eksempel 1 ble (17a )-l'H-pregn-4-en-20-yno[3,2-c]pyrazol-17-ol (33,7 g, 0,100 mol) metan sulfonylert ved bruk av metansulfonylklorid (17,18 g, 11,6 ml, 0,149 mol) i pyridin (150 ml). Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på sllisiumdioksydgel (E. Merck Kieselgel 60, 400 g). De faste restene fra fraksjonene (400 ml hver) 6-16 i diklormetan-eter (99:1 )-eluatet ble kombinert (14,11 g) og omkrystallisert fra metanol (50 ml)-vann (5 ml), hvilket ga (17a)-1'-(metansulfonyl)-l'H-pregn-4-en-2 0-yno[3,2-c]-17-ol (12,82 g, 32* utbytte, m.r. 205-207°C), forbindelsen med formel I hvor X og R10 er CH3, Y-Z er CH=C, R6 er H, <R>17a er C<=>CH, og R17e er OH.
Eksempel 4
Ved fremgansmåten i del A i eksempel 1 ble (5a,17a)-l'H-17-metylandrostano[3,2-c]pyrazol-17-ol (37,00 g, 0,113 mol) metan sulfonylert ved bruk av metansulfonylklorid (11,95 ml, 17,55 g, 0,15 mol) i pyridin (150 ml). Det krystallinske produktet (44,07 g) ble renset ved HPLC på sllisiumdioksydgel ved bruk av diklormetan-eter (9:1) som elueringsmiddel fulgt av omkrystallisering fra metanol, hvilket ga (5a,173)-17-metyl-l'-(metylsulfo-nyl)-l'H-androstano[3,2-c]-pyrazol-17-ol (25,47 g, 55* utbytte, m.r. 189-190°C), forbindelsen med formel I hvor X, Rig og Ri7o( er metyl, Y-Z er CH2-C, Rf, er H, og R173
H
er OH.
Eksempel 5
Ved metoden 1 del A i eksempel 1 ble (17a)-l'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol-17-ol (16,30 g, 0,0482 mol) etan sulfonylert ved bruk av etansulfonylklorid (9,17 g, 0,071 mol) i pyridin (150 ml). Det krystallinske produktet (16,75 g) ble renset ved HPLC på sllisiumdioksydgel ved bruk av diklormetan-eter (9:1) som elueringsmiddel fulgt av omkrystallisering fra etanol, hvilket ga (5a,17a)-l'-(etylsulfonyl)-l'H-pregn-20-yno[3.2-c]pyrazol-17-ol (12,11 g, 58* utbytte, m.r. 191-193°C), forbindelsen med formel I hvor X er CH3CH2, Y-Z er CH2-C, Rfc er H, R^q er CH3» R17a er C<=>CH oh R173 er
H
0H.
Eksempel 6
Ved metoden i del A i eksempel 1 ble (17a)-l'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol-17-ol (16,10 g, 0,0476 mol) propan sulfonylert ved bruk av propansulfonylklorid (10,12 g, 0,071 mol) i pyridin (150 ml). Det krystallinske produktet (13,54 g) ble renset ved HPLC på sllisiumdioksydgel ved bruk av diklormetan-eter (19:1) som elueringsmiddel fulgt av omkrystallisering fra metanol, hvilket ga (10,97 g, 52* utbytte, n.r. 182-183°C), forbindelsen med formel I hvor X er CH3CH2CH2» Y-Z er CH2-C, R^ er
H
H, R^o er C<H>3, Ri7a er C<=>CH, og Ri7g er OH.
Eksempel 7
En blanding av en oppløsning av (5a,17p )-l'-(metylsulf onyl )-l'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol-17-ol (produkt fra eksempel 1, 19,4 g, 0,00466 mol) i pyridin (300 ml) og palladium på strontiumkarbonat-katalysator (2*, 1,9
g) ble hydrogenert under mekanisk rysting ved romtemperatur i 6,5 timer under trykk som begynte ved 2,8
kg/cm<2>, ble hensatt natten over uten hydrogen og filtrert gjennom infusoriejord. Filtersjiktet ble vasket med etylacetat og filtratet ble strippet for flyktige stoffer under vakuum. Siden TLC viste at resten inneholdt uendret utgangsmateriale, ble den rehydroge-nert ved den samme metoden. En oppløsning av prouktet i diklormetan ble avfarget med trekull og strippet for oppløsningsmiddel. Resten ble krystallisert fra etanol i to utbytter, hvilket ga (5a,17a)1'H-pregn-20-eno[3,2-c]pyrazol-17-ol (11,2 g, m.r. 171,5-173°C; 3 g; 73* utbytte), forbindelsen med formel I hvor X og R^q er CH3, X-Y er CH2-C, R6 er H, R17a er CH=CH2 og R17<p> er
H
OH.
Eksempel 8
Ved metoden i del A i eksempel 1 ble (5a, 17a )-l 'H-19-norpregn-20-yno[3,2-c]pyrazol-17-ol (20 g, 0,062 mol) metansulfonylert ved bruk av metansulfonylklorid (10 ml) i pyridin (400 ml). Produktet ble renset ved HPLC på sllisiumdioksydgel ved bruk av heksan-eter (1:1) som elueringsmiddel. Fremgangsmåten ble gjentatt ved bruk av de samme materialmengder og den samme rensemetoden. Produktene ble kombinert og krystallisert fra etylacetat-heksan, hvilket ga (5a,17a )-l'-(metylsulfonyl)-l'H-19-norpregn-20-yno[3,2-c]pyrazol-17-ol (8,2 g, 17* utbytte, m.r. 176-178°C), forbindelsen med formel I hvor X er CH3, X-Y er CH2-C, R& og R1() er H» R17a er C<=>CH, og
H
R17B er 0H*
Eksempel 9
En blanding av en oppløsning av (5a,17a)-l<*->(metylsulfo-nyl)-l'H-pregn-20-yno[3,2-c)pyrazol-17-ol (produkt i eksempel 1, 13 g, 0,0312 mol) og (5a,17a)-l'-(metylsulf onyl)-l'H-pregn-20-eno[3,2-c]pyrazol-17-ol (produkt i eksempel 7, 3 g, 0,0072 mol) i etanol (300 ml) og palladium-på-karbonkatalysator (10*, 1,6 g) ble hydrogenert med mekanisk rysting ved romtemperatur under trykk som begynte ved 2,8 kg/cm<2>. Etter 3,3 timer viste det seg ved TLC at hydrogener ingen var ufullstendig og ble derfor fortsatt i ytterligere 4 timer og begynte også ved 2,8 kg/cm<2>. Blandingen ble filtrert gjennom infusoriejord. Filtersjiktet ble vasket med etylacetat, og filtratet ble strippet for flyktige stoffer under vakuum. Krystallisering av resten fra etanol ga (5a , 17a )-l '-(metylsulfonyl)-l'H-pregnano[3,2-c]pyrazol-17-ol (10,1 g, 63* utbytte, m.r. 194-195,5°C), forbin-deisen med formel I hvor X og R^q er ^3, Y-Z er CH2-C, Rf, er H, Ri7a er CH2CH3 og Ri7p er OH. h
Eksempel 10
Ved metoden 1 del A 1 eksempel 1 hie (17e )-4,17-dimetyl-1'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17-ol (34,0 g, 0,10 mol) metansulfonylert ved bruk av metansulfonylklorid (17,19 g, 11,6 ml, 0,1 mol) i pyridin (150 ml). Reaksjonstiden var 1,5 timer. 3-(dimetyl)propylamin (10 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble bråkjølt i fortynnet saltsyre (2N, 1200 ml) inneholdende is. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket (41,30 g) og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga (173)-4,17-dimetyl-l'-(metyl-sulfonyl)-l'H-androst-4-eno[3.2-c]pyrazol-17-ol (30,13 g, 72* utbytte, m.r. 219-220°C), forbindelsen med formel I hvor X, RiQ og Ri7a er CH3, Y-Z er C=C , R6 er H, og
CH3
Rl7p er OH.
Eksempel 11
m-klorperbenzosyre (80* ren, 7,11 g, 0,033 mol) ble tilsatt til en oppløsning av (173 )-4,17-dimetyl-l'-(me tyl sul f onyl )-l 'H-androst-4-eno[3 , 2-c]pyrazol-17-ol (produkt i eksempel 10, 12,56 g, 0,00300 mol) i diklormetan (200 ml). Blandingen ble hensatt i 4 dager ved romtemperatur, deretter filtrert. Filtratet ble vasket med vandig natriumsulfittoppløsning og mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørket og strippet for oppløsningmiddel. Omkrystallisering av det resulterende, faste stoffet (13,07 g, m.r. 186-187°C) fra diklormetan-metanol ga (4a,5a,173 )-4,5-epoksy-4,17-dimetyl-l *-(metylsulfonyl)-l'H-androstano[3,2-c]pyrazol-
17-c-l (11,33 g, 87* utbytte, m.r. 199-200°C), forbindelsen med formel I hvor X, R^q °g Rl7a er CH3, Y-Z er
Rf, er H, og Ri7fc er OH.
Eksempel 12
Ved metoden i del A i eksempel 1 ble (5a, 17a )-l 'H-androstano[3,2-c]pyrazol-17-ol (3,60 g, 0,0100 mol, 32,73 g, 0,0907 mol) i to forløp metansulfonylert ved bruk av metansulfonylklorid (1,26 g, 0,85 ml, 0,0011 mol), 7,51 ml, 10,90 g, 0,0932 mol) i pyridin (25 ml, 125 ml). De kombinerte produktene ble renset ved kolonnekromatografi på sllisiumdioksydgel (Whatmans LPS2, 1 kg) ved bruk av diklormetan-eter (99:1) som elueringsmiddel. Fraksjoner på 800 ml ble tatt. Omkrystallisering av den kombinerte resten (17,30 g) av fraksjoner 16-23 fra diklormetan (50 ml) -metanol (300 ml) (sluttvolum 150 ml), ga (5a, 17p )-l'-(metylsulfonyl)-lH'-androstano[3,2-c]pyrazol-17-ol-hydrat (4:1) (13,42 g, 33* utbytte, m.r. 176-178°C) forbindelsen med formel I hvor X og R10 er CH3, Y-Z er CH2-C, R^ og Ri7a er H, og R17p er 0H. H
Eksempel 13
A. I to drlftsforløp ble en blanding av 4-metyl-1 ' -(metyl sul f onyl )-l *H-androst-4-eno[3 , 2-c]-pyrazol-17-on-cyklisk-17-(l,2-etandlylacetal) (produkt I eksempel 14, 2,0 g, 0,0045 mol; 62,2 g, 0,14 mol) og eddiksyre (80*, 12,5 mol, 40 ml) oppvarmet på et dampbad. Råproduktene ble oppsamlet ved filtrering 1 to utbytter, kombinert og omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga 4-metyl-l'-(metylsulfonyl)-l'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17-on (43,45 g, 75* utbytte, m.r. 240, 5-242,5°C).
B. En oppløsning av natriumborhydrid (1,19 g, 0,050 mol) i vann (9 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 4-metyl-1'-(metylsulfonyl)-l<*>H-androst-4-eno[3,2-c]-pyrazol-17-on (20,1 g, 0,0500 mol) I tetrahydrofuran (650 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Aceton (200 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 0,5 timer og strippet for flyktige stoffer. Diklormetan ble tilsatt, og blandingen ble filtrert. Resten (20,7 g) fra inndampning av filtratet ble oppsamlet fra acetonitril (18,4 g, m.r. 154-165°C), kombinert med produkt (0,68 g, m.r. 154-164°C) fra et tidligere forsøk i liten målestokk (0,003 mol steroid), og omkrystallisert fra acetonitril, hvilket ga (17p)-4-mety 1-1' - (metyl sul f onyl )-l 'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17-ol (16,4 g, 77* utbytte, m.r. 158-166°C med omstørknlng og omsmeltlng ved 199-201°C), forbindelsen
med formel I hvor X og R^q er metyl, Y-Z er
R6 og <R>17o! er H, og R17p er OH.
Eksempel 14
Ved metoden 1 del A i eksempel 1 ble 4-metyl-l'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17-on-cyklisk-17-(l,2-etandiylacetal) (12,0 g, 0,0326 mol) metansulfonylert ved bruk av metansulfonylklorid (4 ml, 0,052 mol) i pyridin (100 ml). Produktet ble omkrystallisert to ganger fra acetonitril, hvilket ga 4-metyl-l'-(metylsulf onyl )-l'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17-on-cyklisk-17-(1,2-etandiylacetal) (10,7 g, 73* utbytte, m.r. 234-237°C), forbindelsen med formel I, hvor X og R^o er CH3, Y-Z er C=C, R5 er H og <R>i7a og <R>i7g sammen er OCH2CH2O.
CH3
Eksempel 15
Ved metoden i del A 1 eksempel 1 ble (17a)-l'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17-ol (36,0 g, 0,115 mol) metan sulfonylert ved bruk av metansulfonylklorid (13,83 g, 9,35 mol, 0,120 mol) 1 pyridin (250 ml). Produktet ble renset ved HPLC på sllisiumdioksydgel (17,02 g) fulgt av omkrystallisering fra kloroform (200 ml) - etanol (200 ml)
(sluttvolum 300 ml), hvilket ga (17p)-l'-(metylsulfo-nyl)-l'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17-ol (13,83 g, 31* utbytte, m.r. 227-229°C), forbindelsen med formel I hvor X og R10 er CH3, Y-Z er CH=C, Rf, og <R>17o( er H, og R17p er OH.
Eksempel 16
Eterisk etylmagnesiumbromid (3,1 molar, 55 ml, 0,17 mol) ble tilsatt til tetrahydrofuran (250 ml) i løpet av 1,7 timer mens acetylen ble boblet gjennom oppløsningen. Den resulterende blanding ble avkjølt i et isbad, og en oppløsning av 4-metyl-l'-(metylsulfonyl)-l'-H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17-on, produkt i del A i eksempel 13, (32,4 g, 0,0804 mol) i tetrahydrofuran (380 ml) ble tilsatt. Isbadet ble fjernet, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3,3 timer, deretter bråkjølt i mettet vandig ammoniumklorldoppløsning (1,2 1). Lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske lagene ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløs-ning og strippet for flyktige stoffer. En oppløsning av den resterende gule gummi (36 g) ble kromatografert på en kolonne av sllisiumdioksydgel (500 g). Fraksjoner på 400 ml ble tatt. Elueringsmiddelet for fraksjoner 1-2 var diklormetan-heksan (3:1), for fraksjoner 3-7 diklormetan-heksan (7:1), for fraksjoner 8-18 diklormetan, for fraksjoner 19-22 diklormetan-eter (19:1). Resten av fraksjoner 11-21 (14,9 g) ble kombinert med den tilsvarende rest av et 0,0497 mol-driftsforløp (6,35 g) og omkrystallisert tre ganger fra toluen, hvilket ga (17a)-4-metyl-l'(metylsulfonyl)-l'-H-pregn-4-en-20-yno[3,2-c]pyrazol-17-ol (12,45 g, 22* utbytte, m.r. 221-224°C), forbindelsen med formel (I) hvor X og R^q er CH3, Y-Z er OC, R6 er H, R17o( er C=CH, og R17B er OH.
CH3
Eksempel 17
Ved metoden i eksempel 7 ble i to forløp (17a)-4-metyl-1'-(metyl sul fonyl)-l'H-pregn-4-en-20-yno[3,2-c]Pyrazol-17-ol (produkt fra eksempel 16, ca. 3,7 g, ca. 0,0086 mol; 2,25 g, 0,00525 mol) hydrogenert over palladium-på-strontiumkarbonat-katalysator i pyridin. De kombinerte produktene ble krystallisert og omkrystallisert fra acetonitril, hvilket ga (17a)-4-metyl-l'H-metylsulfo-nyl)-l'H-pregna-4,20-dieno[3,2-c]pyrazol-17-ol (2,5 g, 42* utbytte, m.r. 195-196°C), forbindelsen med formel I hvor X og Rio er CH3, Y-Z er C=C, Rf, er H, Ri7cx er
C<H>3
CH=CH2, og Ri7p er 0H.
Eksempel 18
I to forløp ble klormetylsulfonylklorid (1,7 ml, 0,019 mol; 4 ml, 0,044 mol) tilsatt til en oppløsning av (5a,17a)-l'H-pregn-20-yno[3,2-cPyrazol-17-ol (3,38 g, 0,0100 mol; 8,5 g, 0,025 mol) i pyridin (20 ml, 35 ml). Den resulterende oppløsning ble hensatt ved romtemperatur i 1-3 timer og deretter helt i vann (300 ml, 350 ml). De gummlaktige produktene ble renset ved en kombinasjon av krystallisasjon fra cykloheksan eller tetraklormetan og kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel og kombinert, hvilket ga (5[ ,17a)-l'-[(klormetyl)sulfonyl]-1'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol-17-ol (5,4 g, 34* utbytte, m.r. 168-170°C), forbindelsen med formel (I) hvor X er C1CH£, Y-Z er CH2-C, R5 er
H
H, R10 er CH3, Ri7a er CECH, og Ri7g er OH.
Eksempel 19
Ved metoden i del A i eksempel 1 ble I to forløp ( 6a , 17p )-6-metyl-l 'H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17-oI (ca. 0,01 mol og ca. 0,05 mol) metansulfonylert ved bruk av metansulfonylklorid (0,5 ml, 6 ml) i pyridin (35 ml, 150 ml). Produktene (3,5 g, 18 g) ble kombinert og renset ved kolonnekromatografi på sllisiumdioksydgel (400 g, eluering med 19:1 diklormetan-etylacetat) fulgt av omkrystallisering fra acetonitril, hvilket ga (6a , 17P )-6-metyl-l '-(me tyl sul f onyl )-l *H-androst-4-eno-[3,2-c]pyrazol-17-ol (2,4 g, 10* utbytte, m.r. 183-188°C), forbindelsen med formel (I) hvor X, R^ og R10 er CH3, Y-Z er CH=C, R17a er H, og R17p er OH.
Eksempel 20
A. Under en argonatmosfære ved mindre enn —30°C ble bortrifluorideterat (100 ml, 115,4 g, 0,704 mol) tilsatt til en oppløsning av trietylortoformiat (109,5 ml, 97,56 g, 0,658 mol) i diklormetan (300 ml). Temperaturen ble hevet til 0°C, holdt der i 15 min., deretter senket til -70°C. En oppløsning av (5a,17p)-17-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]androstan-3-on (0,3 mol) 1 diklormetan (250 ml + 50 ml for skylling) ble deretter tilsatt, fulgt av diisopropyletylamin (166,5 ml, 123,5 g, 0,955 mol), Idet det sistnevnte ble foretatt mens temperaturen ble holdt ved mindre enn -55°C. Temperaturen ble senket til -70°C i 1 time. Blandingen ble deretter bråtilsatt til vandig natrium-bikarbonatoppløsning (3 1, fremstilt ved oppløsning av 300 g natriumbikarbonat i 3,5 1 vann). Lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (250 ml). De kombinerte diklormetanlagene ble vasket to ganger med kald saltsyre (2N 1200 ml, 600 ml), deretter med halvmettet vandig natriumbikarbonatoppløs-nlng (800 ml), tørket og strippet for diklormetan. Resten ble triturert med heksan, hvilket ga (2a,5a,173)-2-(dietoksymetyl)-17-[(tetrahydro-2-H-pyran-2-yl)-oksy]-androstan-3-on (70,57 g, 49* utbytte, m.r. 165-168°C).
B. En oppløsning av metansulfonylhydrazid (3,33 g, 0,0303 mol) i tetrahydrofuran (70 ml, 30 ml for skylling) ble tilsatt under omrøring til en oppløsning av (2a,5a,173)-2-(dietoksymetyl)-17-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]androstan-3-on (11,92 g, 0,025 mol) i tetrahydrofuran (190 ml). Blandingen ble hensatt i tre dager ved romtemperatur, oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer og strippet for flyktige stoffer. Resten ble renset ved krystallIsering og omkrystallisering fra metanol, hvilket ga (5a,173)-l'-(metylsulfonyl)-17-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1'H-androstano[3,2-c]pyrazol (7,70 g 65* utbytte, m.r. 168-169°C), forbindelsen med formel (I) hvor X og R^q er CH3, Y-Z er CH2-C, Rf, og <R>i7a er H, og Ri7P er 0CH(CH2 ^O.
E
Eksempel 21
Dlkloreddiksyre anhydrid (4,60 g, 0,02 mol) ble tilsatt under avkjøling til en oppløsning av (173 )-4-metyl-l'-(metylsulf onyl )-l 'E-androst-4-eno[3 , 2-c]pyrazol-17-ol (produkt fra eksempel 13, 4,05 g, 0,0100 mol) 1 pyridin
(25 ml). Blandingen ble fortynnet med saltsyre (2N, 200 ml) og ekstrahert med diklormetan (100 ml). Diklor-metanekstraktet ble vasket med mettet vandig natrium-hydroksydoppløsning (100 ml), tørket og strippet for flyktige stoffer. Krystallisering av resten fra diklormetan-metanol ga (17<p>)-4-metyl-l'-(metylsulfonyl)-l'H-androst-4-eno [3 , 2-c] pyrazol-17-ol - dikloracetat(ester )
(3,60 g, 70* utbytte, m.r. 207-208°C), forbindelsen med formel I hvor X og R^j er CH3, Y-Z er C=C, R6 og Ri7a
CH3
er H.og <R>i7e er OCOCHCI2.
Eksempel 22
Ved metoden i eksempel 1 ble (5a,173)-l'-(metylsulfo-nyl)-l'H-androstano[3,2-c]pyrazol-17-ol (produkt fra eksempel 12, 11,78 g, 0,0300 mol) dikloracetylert ved bruk av dikloreddiksyreanhydrid (14,39g, 0,0600 mol + 1 ml) i pyridin. Reaksjonsblåndingen ble brått tilsatt saltsyre (2N, 1 1). Omkrystallisering av råproduktet (15,52 g, m.r. 167-172°C) fra acetonitril ga (5a,173)-1 * -(metylsulfonyl )-l *H-androstano[3,2-c]pyrazol-17-ol-dikloracetat (ester) (10,85 g,72* utbytte, m.r. 207-208°C), forbindelsen med formel (I) hvor X og R^q er CH3, Y-Z er CH2-C, R6 og R17ot er H, og R17e er
H
er 0C0CHC12.
Eksempel 23
Ved metoden i del A i eksempel 1 ble (17a )-17-hydroksy-1'H-pregn-4-en-20-yno[3,2-c]pyrazol-4-karbonitril (10,71 g, 0,0300 mol) metansulfonylert ved bruk av metansulfonylklorid (4 ml, 592 g, 0,0516) i pyridin (150 ml). Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på sllisiumdioksydgel ved bruk av diklormetan-eter (99:1) som elueringsmiddel fulgt av krystallisering fra metanol, hvilket ga (17a)-17-hydroksy-l<*->(metylsulfonyl-1'H-pregn-4-en-20-yno[3,2-c]pyrazol-4-karbonitril (4,60 g, 35* utbytte, m.r. 238-240°C), forbindelsen med formel (I) hvor X og R10 er CH3, Y-Z er OC, Rf, er H og Ri7a er
CN
C=C, og Ri7g er OH.
Eksempel 24
A. Ved metoden i del A i eksempel 20 ble (5a , 173)-17-hydroksyandrostan-3-on-trifluoracetat (ester) (0,344 mol) dietoksymetylert ved bruk av trietylortoformiat (126 ml) og bortrifluorideterat (140 ml). Produktet ble krystallisert fra metanol, hvilket ga (2a,5a, 173 )-2-(dletoksymetyl)-17-hydroksyandrostan-3-on-trifluoracetat (ester) (118,6 g, 71* utbytte, m.r. 122-123°C).
B. Ved metoden i del A 1 eksempel 20 ble (2a,5a,173)-2-(dietoksymetyl)-17-hydroksyandrostan-3-on-trifluoracetat (ester) (48,86 g, 0,100 mol) kondensert med metansulfonylhydrazid (13,32 g, 0,21 mol). Produktet ble krystallisert fra metanol (41,64 g, 87* utbytte, m.r. 195-198°C). En del (12,0 g) av det krystalliserte produkt ble omkrystallisert fra diklormetan-metanol, hvilket ga (5al73)-l'-(metylsulfonyl)-l'-androstano[3,2-c]pyrazol-17-ol-trifluoracetat(ester) (11,44 g, m.r. 192-195°C), forbindelsen med formel (I) hvor X og R10 er CH3, Y-Z er CH2-C, Rf, og Ri7a er H, og Ri7g er 0C0CF3.
H
Eksempel 25
A. Ved metoden i del A i eksempel 20 ble (5a,173)-17-metoksyandrostan-3-on (45,67 g, 0,15 mol) dietoksymetylert ved bruk av trietylortoformiat (55,0 ml, 49,0 g, 0,33 mol) og bortrifluorideterat (50,0 ml, 57,7 g, 0,407 mol), hvilket ga (2a,5a,173)-2-(dietoksy-metyl )-17-metoksyandrostan-3-on (71,81 g).
B. Ved metoden i del B i eksempel 20 ble (2a,5a ,173 )-2-(dietoksymetyl )-17-metoksyandrostan-3-on (61,81 g, antatt å være 0,129 mol) kondensert med metansulfonylhydrazid (16,5 0,15 mol). Produktet ble krystallisert fra metanol, hvilket ga (5a,173)-17-metoksy-1'-(metylsulfonyl)-l'H-androstano[3,2-c]pyrazol (4262 g, 70* utbytte), forbindelsen med formel (I) hvor X og <R>10 er CH3, Y-Z er CH2-C, R^ og R17a er H, og R17e
H
er OCH3.
Eksempel 26
A. En suspensjon av (5al7a )-17-hydroksypregn-20-yn-3-on (62,9 g, 0,200 mol) i eddiksyreanhydrid (480 ml), dimetylsulfoksyd (480 mol) og eddiksyre (100 ml) ble omrørt i 5 dager ved romtemperatur. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum ved bruk først av en vannpumpe og deretter en mekanisk pumpe. Omkrystallisering av resten fra acetonitril ga (5a,17a)-17-[(metyl-tio)metoksy]-pregn-20-yn-3-on (60,40 81* utbytte, m.r. 142-144°C).
B. Ved metoden i del A i eksempel 20 ble (5a,-17a)-17-[(metyltio)metoksy]pregn-20-yn-3-on (56,19 g, 0,15 mol) dietoksymetylert ved bruk av trietylortoformiat (55,0 ml, 49,0 g, 0,33 mol) og bortrifluorideterat (50,0 ml, 57,7 g, 0,407 mol), hvilket ga (2a,5a,-17a )-2-(dietoksymetyl )-17-[(metyltio)metoksy]pregn-20-yn-3-on som en olje. C. Ved metoden i del B i eksempel 20 ble (2a , 5a , 17a )-2-(dietoksymetyl )-17-[ (metyltlo )metoksy] - pregn-20-yn-3-on (hele produktet 1 del B 1 dette eksempelet) kondensert med metansulfonylhydrazid (18,15 g, 0,165 mol). Produktet ble krystallisert fra metanol, hvilket ga (5al7a)-l'-(metylsulfonyl)-17-[(metyltio)-metoksy]-l'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol (50,75 g, 71* utbytte fra de to trinnene, m.r. 149-149-151°C), forbindelsen med formel (I) hvor X og R^q er CH3, Y-Z er CH2-C, Rf, er H, R17a er CECH, og R17p er 0CH2SCH3.
H
Eksempel 27
m-klorperbenzosyre (antatt å være 80* ren, 11,86 g, 0,055 mol) ble tilsatt under omrøring til en oppløsning av (5a,17a)-l'-(metylsulfonyl)-17-[(metyltio)metoksy]-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol (1192 g, 0,0250 mol) i diklormetan (200 ml) holdt ved 0°C. Omrøring ble fortsatt i 4 timer ved 0°C, blandingen ble filtrert, og resten ble krystallisert fra dlklormetan-metanol, hvilket ga (5a,17a)-l'-(metylsulfonyl)-17-[(metyl-sulfonyl)-17-[(metylsulfonyl)metoksy]-l'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol (11,57 g, 91* utbytte, m.r. 223-22°C), forbindelsen med formel (I) hvor X og R^q er CH3, Y-Z er CH2-C, R6 er H, R17o er CECH, og R17p er 0CH2S02CH3.
H
Eksempel 28
A. En blanding av (5a, 17a)-hydroksypregn-20-yn-3-on (62,89 g, 0,200 mol) i trifluoreddiksyreanhydrid (100 ml) og diklormetan (800 ml) ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og deretter strippet for flyktige stoffer under vakuum. En oppløsning av resten i diklormetan (300 ml) ble vasket med halvmettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørket og strippet for diklormetan. Omkrystallisering av resten fra cykloheksan ga (5a,17a)-17-[(trifluoracetyl)oksy]pregn-20-yn-3-on (66,1 g, 80* utbytte, m.r. 173-175°C).
B. Ved metoden i del A i eksempel 20 ble (5a,17a)-17-[( tr i fluor acetyl )oksy] pregn-20-yn-3-on (61,55 g, 0,150 mol) dietoksymetylert ved bruk av trietylortoformiat (55,0 ml, 69,0 g, 0,33 mol) og bor-trif luorideterat (50 ml, 57,7 g, 0,407 mol). Råproduktet ble re-dietoksymetylert ved bruk av de samme mengder reagenser fordi det viste uendret utgangsmaterlale ved TLC. En del (16,59 g) av produktet ble renset ved krystallisering fra heksan og ble rekrystallisert fra heksan, hvilket ga (2a,5a,17a)-2-(dietoksymetyl)-17-[(trifluoracetyl)oksy]pregn-20-yn-3-on (m.r. 134,5-135,5°C).
C. Ved metoden i del B i eksempel 20 ble (2a,5a,17a)-2-(dietoksymetyl)-17-[(trifluoracetyl)oksy]-pregn-20-yn-3-on (hele produktet fra en gjentatt del B i dette eksempelet) kondensert med metansulfonylhydrazid (18,15 g, 0,165 mol). Produktet ble krystallisert fra metanol (200 ml) -vann (25 ml), hvilket ga (5a,17a)-l'-(metylsulf onyl )-l *H-pregn-20-yno[3 ,2-c]pyrazol-17-ol-trifluoracetat (ester) (53,08 g, 69* utbytte for de to trinnene, m.r. 166-168°C), forbindelsen med formel (I) hvor X og R10 er CH3, Y-Z er CEtø-C, Rf, er H, Ri7a er
H
CECH, og er 0C0CF3.
Eksempel 29
Ved metoden i del A i eksempel 1 ble (5a,17e )-17-metyl-l'H-androstano[3,2-c]pyrazol-17-ol (32,8 g, 0,100 mol) etansulfonylert ved bruk av etansulfonylklorld (13 g, 0,10 mol) i pyridin (250 ml). Produktet ble renset ved fraksjonert krystallisasjon fra acetonitril, hvilket ga (5a , 17p )-l'-(étylsulfonyl)-17-metyl-l*H-androstano[3,2-c]pyrazol-17-ol (9,8 g, 23* utbytte, m.r. 197-199°C, forbindelsen med formel (I) hvor X er CH3CH2, Y-Z er
CH2-C, Rf, er H, R10 og <R>i7a er CH3, og Ri7P er 0H.
H
Eksempel 30
Sølvnitrat (0,50 g) og N-bromsuksinimid (5,40 g, 0,30 mol) ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur til en oppløsning av (5a,17a)-l'-(metylsulfonyl)-l'H-pregn-20-yn[3,2-c]pyrazol-17-ol (10,91 g 0,0262 mol) i aceton (200 ml). Omrøring ble fortsatt i 75 min. Blandingen ble fortynnet med is-vann (500 ml) og ekstrahert to ganger med diklormetan (200 ml, 100 ml). De kombinerte diklormetanekstraktene ble vasket med vann (300 ml), tørket og strippet for oppløsningsmiddel. Krystallisasjon av resten fra metanol (50 ml) ga (5a,17a)-21-brom-1'-(metyl sul fonyl)-l'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol-17-ol (9,15 g, 71* utbytte, m.r. 205-208°C), forbindelsen med formel (I) hvor X og R10 er CH3, Y-Z er CH2-C, R6 er
H
H, R17a er C<=>CBr, og R17p er OH.
Eksempel 31
m-klorperbenzosyre (antatt å være 80* ren, 5,39 g 0,025 mol) ble tilsatt under omrøring og isbadavkjøling til en oppløsning av (5cx, 17a )-l '-(metyl sul f onyl )-17-[(metyl-tio)metoksy] pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol (11,9 g, 0,025 mol) i diklormetan (200 ml). Omrøring ble fortsatt og uomsatt utgangsmateriale ble ved hjelp av TLC vist å være til stede etter 1 dag. Mer m-klorperbenzosyre (0,50 g) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 1 time. Uomsatt utgangsmateriale var fremdeles til stede som vist ved hjelp av TLC slik at enda mer m-klorperbenzosyre (0,50 g) ble tilsatt under omrøring. Den neste testen med henblikk på utgangsmateriale var negativ. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet vandig natriumblkarbonatoppløsning, tørket over magneslumsulfat og strippet for diklormetan. To krystallisasjoner av resten fra etylacetat ga et produkt (7,00 g) som hadde m.r. 198-203°C, som ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi på sllisiumdioksydgel (Kleselgel 60, 200 g) ved bruk av diklormetan-eter (9:1) som elueringsmiddel. Fraksjoner på 400 ml ble tatt. Omkrystallisering av de kombinerte restene av fraksjoner 5-9 fra etylacetat ga (5a,17a)-1 * -(metylsulfonyl)-17-[(metylsulfonyl)metoksy]-1'H-pregn-20-yno[3,2-c]pyrazol (4,18 g, 34* utbytte, m.r. 200-203°C), forbindelsen med formel (I) hvor X og RiO er CH3, Y-Z er CH2-C, R^ er H, Ri7a er CECH, og Ri7P
H
er 0CH2<S>0CH3.
Eksempel 32
Dette er et ytterligere eksempel av det tredje prosess-aspektet ifølge oppfinnelsen, som også er eksemplifisert i del D i eksempel 1, og fremstilling av (5a,17a)-l'~
(metylsulf onyl )-l 'H-pregn-20-yno[3 ,2-c]pyrazol-17-ol, som også er eksemplifisert i deler A-D i eksempel 1.
A. Benzoylklorid (33,9 ml, 0,29 mol) ble tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av 30 min. ved romtemperatur til en oppslemming av (5oc, 17ot )-17 — hydroksy-2-(hydroksymetylen)-pregn-20-yn-3-on (100 g, 0,29 mol) og kaliumkarbonat (40,4 g, 0,29 mol) i aceton (700 ml). Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert, filterkaken ble vasket med aceton (100 ml), og filtratet ble strippet for flyktige stoffer under vakuum. Krystallisering av resten fra toluen (750 ml med avfargende trekull ga (5a , 17a ) -2-[(benzoyloksy)-metylen]-17-hydroksypregn-20-yn-3-on i to utbytter (81,7 g, 98»4* ren ved HPLC; 11,9 g, 98,6* ren ved HPLC; 72* utbytte). Omkrystallisering av en del (15 g) av de kombinerte utbyttene fra aceton (150 ml) ga et produkt (11,4 g) med m.r. 214-215°C.
B. En oppløsning av metansulfonylhydrazid (1,9 g, 0,0168 mol) og metansulfonsyre (98*. 0,074 ml, 0,00112 mol) i eddiksyre (6,5 ml) ble tilsatt under om-røring i løpet av 30 sek. til en oppløsning av (5a, 17a)-2-[(benzoyloksy-metylen]-17-hydroksypregn-20-yn-3-on (5 g, 0,0112 mol) i diklormetan (25 ml) og eddiksyre (6,5 ml) holdt ved 0°C. Den resulterende blanding ble hensatt ved 4°C i 18 timer. Diklormetan (100 ml) og vann (100 ml) ble tilsatt. Diklormetanlaget ble separert, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning (100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og strippet for flyktige stoffer. Resten (5,3
g) ble vist ved HPLC å bestå av (5a,17a)-l'-(metylsulfo-nyl)-l'H-pregn-20-yno-[3,2-c]-17-ol (95,2*) og en
urenhet identifisert som 4',5'-addisjonsproduktet derav med metansulfonylhydrazid (2,3*).
Antiandrogene egenskaper til forbindelsene
Nyttevirkning av forbindelsene med formel (I) som antiandrogene midler ble bedømt i to tester, in vitro analysen av prostata-androgenreseptorkonkurranse hos rotte og ln vitro test for antiandrogen aktivitet i kastrert ikke fullt utviklet hannrotte.
I analysen for prostata-androgenreseptorkonkurranse hos rotte ble prostatakjertler fra 24 timers kastrerte voksne hannrotter som veide omkring 250 g, homogenisert i vandig pH 7,4 buffer inneholdende triaziquon (10 mM), natriummolybdat (20 mM), 1,4-ditiotreitol (2,0 mM) og glycerol (10*). Homogenatet ble sentrifugert ved ekvivalenten til 105.000 g, i 1 time. Aliquoter av supernatantvæsken (cytosol) ble inkubert med metyltrienolon merket med tritium i 17oc-metylgruppen (5 nM sluttkonsentrasjon) i enten fravær eller nærvær av økende konsentrasjoner (10"^ - 10~<5> M) av umerket metyltrienolon som en referanse eller en testforbindelse i 1 time natten over (ca. 18 timer) ved 4°C. Triamcino-lonacetonid (1 jjM) ble tilsatt til cytosolen før inkubering for å blokkere lavaffInitetsbindingen av merket metyltrienolon til progesteron- og glukocorticoid-reseptorer. Etter 1 times eller 18 timers inkubasjons-perioden ble en vandig suspensjon av dekstran (T-70, 0,05*)-belagt trekull (1*) tilsatt til inkubasjons-blandingen og inkubering ble fortsatt i 5 min. Inkuba-sjonsblandingen ble sentrifugert for å fjerne trekull (lkke-protein)-bundet merket metyltrienolon. Super-natanten ble separert, og dens radioaktivitet ble telt for å bestemme konsentrasjonen av proteinbundet merket metyltrienolon. Den relative bindingsaffiniteten ble beregnet som konsentrasjonen av testforbindelse som skal til for å redusere konsentrasjonen av proteinbundet merket metyltrienolon med 50* som en prosent i forhold til umerket metyltrienolon. Androgener inkludert den naturlig forekommende testosteron og 5a-dihydrotestoste-ron (stannolon) og den syntetiske metyltrienolon og stannozolol (en steroido[3,2-c]pyrazol i ovennevnte US patent 3.704.295) viser høye relative blndingsaffinite-ter og 1 times/18 timers relative blndingsaffinitets-forhold nær 1. Generelt viser antiandrogener inkludert flutamid og cyproteronacetat lavere relative blndings-af f initeter og 1 times/18 timers relative blndings-af f initetsforhold større enn 10.
I testen for antiandrogen aktivitet hos den kastrerte ikke fullt utviklede hannrotte ble avvendte hannrotter kastrert og, 1 uke senere, gruppert etter legemsvekt og medikert oralt med en etanol (10*)-bomullsfrøolje-suspensjon av testforbindelsen og testosteronpropionat (0,8 mg/kg) i 10 etter hverandre følgende dager. En dag etter den siste medikeringen ble rottene veiet og avlivet. Den ventrale prostatakjertelen, semlnale vesikler og levator åni muskel hos hver rotte ble fjernet, avtørket og velet. Antiandrogen virkningsgrad er definert som AED50, hvilket er den omtrentlige dose av testforbindelse som skal til for å inhibere testosteronpropionat-stimulert prostatavektøkning med 50*. Testforbindelser som ikke inhiberer prostatavektøkning med 50*, men ikke desto mindre viste betydelig (P<0,01) inhibering ved en dose på 100 mg/kg, anses som aktive og gis en AED50 verdi på >100.
Følgende resultater ble oppnådd.
Ved bruk av forbindelsene fremstilt Ifølge oppfinnelsen kan den antlandrogent effektive mengde av forbindelsen med formel (I) bestemmes fra de foregående testresulta-ter. Mest foretrukket anvendes forbindelsen 1 eksempel 1 eller forbindelsen i eksempel 16. Forbindelsene benyttes av menn ved behandling av godartet prostatahyper-trofi eller av kvinner ved behandling av polycystisk ovarial sykdom eller ved andre sykdommer hos mennesker eller metabolske forstyrrelser som lar seg behandle med et antiandrogent middel. Forbindelsen med formel I kan anvendes alene, men blir fortrinnsvis inkorporert i et farmasøytisk preparat. De farmasøytiske preparatene kan fremstilles for oral, parenteral, rektal eller vaginal administrasjon, og kan være i fast eller flytende doseringsform, inkludert kapsler, tabletter, supposito-rier, oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Konven-sjonelle farmasøytisk akseptable bærere og teknikker benyttes for fremstilling av disse doseringsformer.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av antiandrogent aktive forbindelser med strukturformelen: hvor X er CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2 eller C1CH2; Y-Z er CHp-C, CB>C, C=C, C=C, C=C , C=C, C-C, : il i II H CH3 CH2CH3 CH2CH2CH3 CN Cl CH - C eller C-C; 0 CH3 0 Rf, er H eller CH3 når Y-Z er CH=C, eller H når Y-Z er forskjellig fra CH=C; RlO er H eller CH3; R17a tatt alene er H, CH3, CH2CH3, CH=Cff2, C<=>CH eller C=CBr; R17p tatt alene er OH, 0C0CHC12, 0C0CF3, 0CH3, OCH2SCH3, 0CH2S0CH3, 0CH2S02CH3 eller 0CH(CH2)46; og <R>17a ta"tt sammen med Ri7<p> er 0CH2CH20, karakterisert ved at man a) sulfonylerer en forbindelse med strukturformelen: med en forbindelse som har strukturformelen hvor 0 er Cl, Br eller 0S02X; b) kondenserer en forbindelse som har strukturformelen: med en forbindelse som har strukturformelen hvor R' er CH3 eller CH3CH2, eller c) kondenserer en forbindelse som har strukturformelen med en forbindelse som har strukturformelen hvor R' er CH3, CH3CH2 eller C6H5; om ønsket, katalytisk hydrogenerer en oppnådd forbindelse med formel (I) hvor R^o, er CHECH for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse hvor Ri7a er CH=CH2, om ønsket, katalytisk hydrogenerer en oppnådd forbindelse med formel (1) hvor R^q, er CH=CH2 eller C<=>CH for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse hvor Ri7a er CB^CHg, om ønsket, bromerer en oppnådd forbindelse med formel (I) hvor Ri7a er C=CH for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse hvor Ri7Q er C=Br, om ønsket, epoksyderer med en persyre en oppnådd forbindelse med formel (1) hvor Y-Z er CH=C eller C=C for C<H>3 oppnåelse av den tilsvarende forbindelse hvor Y-Z er respektivt, om ønsket, omdanner en oppnådd forbindelse med formel I hvor <R>i7a og <R>i7g sammen er OCH2H2O til forbindelsen med formel (I) hvor <R>i7a <+><R>i7g sammen er en ketogruppe og reduserer sistnevnte forbindelse med et metallhydrid for dannelse av forbindelsen hvor Ri7a er H, og Ri7p er OH, om ønsket, dikloracetylerer en oppnådd forbindelse med formel (I) hvor Ri7Q er H, og Ri7p er OH, for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse hvor Ri7a er H, og Ri7g er 0C0CHC12, og om ønsket, oksyderer med en persyre en oppnådd forbindelse med formel (I) hvor Ri7P er OCH2SCH3 for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse hvor Ri7g er OCH2SOCH3 eller OCH2SO2CH3.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av (5oc,17a)-l '-(metylsulfonyl )-l 'H-pregn-20-yno-[3,2-c[-pyrazol-17-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO862506A 1985-06-24 1986-06-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av steroido(3,2-c)pyrazoler med antiandrogen virkning. NO166039C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74837885A 1985-06-24 1985-06-24
US06/849,582 US4684636A (en) 1985-06-24 1986-04-08 Antiandrogenic sulfonylsteroidopyrazoles and processes for preparation method of use and compositions thereof

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO862506D0 NO862506D0 (no) 1986-06-23
NO862506L NO862506L (no) 1986-12-29
NO166039B true NO166039B (no) 1991-02-11
NO166039C NO166039C (no) 1991-05-29

Family

ID=27114932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862506A NO166039C (no) 1985-06-24 1986-06-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av steroido(3,2-c)pyrazoler med antiandrogen virkning.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4684636A (no)
EP (1) EP0207375B1 (no)
KR (1) KR910002228B1 (no)
AR (2) AR242798A1 (no)
AT (1) ATE45164T1 (no)
AU (1) AU581767B2 (no)
CA (1) CA1255294A (no)
DE (1) DE3664775D1 (no)
DK (1) DK293786A (no)
ES (2) ES8800690A1 (no)
FI (1) FI83425C (no)
GR (1) GR861613B (no)
IL (1) IL79046A0 (no)
MY (1) MY101921A (no)
NO (1) NO166039C (no)
NZ (1) NZ216438A (no)
PH (1) PH22087A (no)
PT (1) PT82837B (no)
ZA (1) ZA864199B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5134135A (en) * 1990-06-21 1992-07-28 Sterling Drug Inc. Antiandrogenic sulfonylsteroidooxazoles
US5053405A (en) * 1990-06-21 1991-10-01 Sterling Drug Inc. Antiandrogenic sulfonylsteroidothiazoles
US5100882A (en) * 1990-06-21 1992-03-31 Sterling Drug Inc. Antiandrogenic sulfonylsteroidofurans
DE4021433A1 (de) * 1990-07-04 1992-01-09 Schering Ag Antiandrogene mit steroid(3,2-c)pyrazol-struktur
US5223268A (en) * 1991-05-16 1993-06-29 Sterling Drug, Inc. Low solubility drug-coated bead compositions
US5175155A (en) * 1991-10-07 1992-12-29 Sterling Winthrop Inc. Win 49596-finasteride method of use and compositions
DE4227465A1 (de) * 1992-08-17 1994-02-24 Schering Ag Antiandrogene Steroide mit aneliertem Fünfring
CA2430288C (en) * 2000-12-01 2009-03-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. A composition improved in the solubility or oral absorbability

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL237293A (no) * 1959-02-16
US2945852A (en) * 1959-05-20 1960-07-19 Searle & Co 17-oxygenated 9alpha-substituted androstano [3, 2-c] pyrazoles and derivatives
US4297350A (en) * 1978-10-10 1981-10-27 The Upjohn Company Male contraceptive steroids and methods of use
US4356175A (en) * 1978-10-10 1982-10-26 The Upjohn Company 17β-Hydroxy-17α-methyl-5α-androstano-[3,2-c]pyrazole 17-methyl ether

Also Published As

Publication number Publication date
ES8800690A1 (es) 1987-11-16
GR861613B (en) 1986-10-30
FI862637A (fi) 1986-12-25
EP0207375A1 (en) 1987-01-07
PH22087A (en) 1988-05-20
AU5896586A (en) 1987-01-08
DK293786D0 (da) 1986-06-23
MY101921A (en) 1992-02-15
ATE45164T1 (de) 1989-08-15
EP0207375B1 (en) 1989-08-02
IL79046A0 (en) 1986-09-30
NO862506L (no) 1986-12-29
ES557699A0 (es) 1988-03-01
ES8801929A1 (es) 1988-03-01
US4684636A (en) 1987-08-04
PT82837B (pt) 1988-04-21
PT82837A (en) 1986-07-01
KR870010074A (ko) 1987-11-30
ZA864199B (en) 1987-01-28
FI862637A0 (fi) 1986-06-19
KR910002228B1 (ko) 1991-04-08
AU581767B2 (en) 1989-03-02
AR242798A1 (es) 1993-05-31
DE3664775D1 (en) 1989-09-07
FI83425C (fi) 1991-07-10
DK293786A (da) 1986-12-25
FI83425B (fi) 1991-03-28
ES556422A0 (es) 1987-11-16
NO862506D0 (no) 1986-06-23
CA1255294A (en) 1989-06-06
NZ216438A (en) 1989-01-06
NO166039C (no) 1991-05-29
AR243201A1 (es) 1993-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83424C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade androsta-1,4-dien-3,17-dioner.
JP5268635B2 (ja) １７β−ＨＳＤ１及びＳＴＳインヒビター
JP2588267B2 (ja) １９，１１β―架橋ステロイド，その製造法および該化合物を含有する製薬学的調剤
SE468515B (sv) Nya 4-substituerade androstendionderivat, anvaendbara som aromatasinhibitorer, samt foerfarande foer deras framstaellning
US6083940A (en) Method and composition for effecting contraception in a mammalian male
NO166039B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av steroido(3,2-c)pyrazoler med antiandrogen virkning.
EP0260975A1 (en) 4-Substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation
Christiansen et al. Antiandrogenic steroidal sulfonylpyrazoles
US5236912A (en) Antiandrogenic [3,2-c]pyrazole and [3,2-d]triazole steroids
JPS62158300A (ja) １０β−アルキニルエストレン誘導体およびそれらの製造法
US5446178A (en) Process for preparing 19,11β-bridged steroids
US4057561A (en) D-Homo-19-norsteroids
HU197925B (en) Process for producing 11 beta-(aminophenyl)-steroids and pharmaceutical compositions comprising same
FI84273C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-substituerad androsta-1,4-dien-3,17 dionderivat.
FI70027B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1819-dinorpregn-4-en-3,20-dioner
Blazejewski et al. The angular trifluoromethyl group. Part 1. Total synthesis of 13-trifluoromethyl estrogens
NZ200779A (en) 4-alpha,5-alpha-epoxy-3,20-dioxopregnane-2-alpha
US3655652A (en) Aromatically-unsaturated 9alpha-methyl steroids
JPS62242696A (ja) 抗男性ホルモン剤として有用なステロイド（３，２−ｃ）ピラゾ−ルおよびその製法
HU199157B (en) Process for producing 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient