JPS62242696A - 抗男性ホルモン剤として有用なステロイド（３，２−ｃ）ピラゾ−ルおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗男性ホルモン剤として有用であるステロイド
−［３，２−ｃ］ピラゾールと、それらの製法、用法お
よび組成物に関するものである。

米国特許３．７０４，２９５はＲ′の記号のｆＩＩＬ換
基をビラゾールタ素原子の一万または他力の上にもつス
テロイド（３，２−ｃ）ビラソ°−ルをム己框しており
、その場合、Ｒ′は低級アルキル基、レリえは、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど；モノ
炭素環アリール基、例えはフェニル、ｐ−トルイルなど
一低級アルカノイル話、例えはアセチル、グロビオニル
、ブチリルなど；モノ炭素環アロイル基、例えばベンゾ
イル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルイルなど；モノ
灰糸環アリール低級アルカノイル基、例えは、フェニル
アセチル、β−フェニル１０ピオニル、ｐ−／ロロフェ
ニルアセチルなど；モノ炭素環アリールオキシ低級アル
カノイル基、例えばフェノキシアセチル、ｐ−クロロフ
ェノキシアセチル、ｐ−メトキシフェノキシアセチルな
ど；および、カルバミル示３よびグアニル基、が言”ｆ
　ｆＬる。Ｒ′がアセナル、カルバミル、あるいはグア
ニルの丞でめる化８物の場合には、出発のモノ［換ヒド
ラジンはそれぞれモノアシルヒドラジン、セミカルバジ
ドわるいはアミノグアニジンでめる。あるいはまた、Ｒ
′が水素を六わす化付物はＲ′かアシル晶またはカルバ
ミル基を弐わす化付物の製造の中間体とし工、Ｒ′か水
系を表わす上記化付物を適当な醜態水物と、あるいはシ
アン＃Ｌ（鉱酸存在下のアルカリ金属シアン酸塩）と反
応させることによって、利用できる。上記特許のステロ
イド（３，２−ｃ）ピラゾールは有用な代謝的、ホルモ
ン的あるいは抗ホルモン的性質を保有するものとして記
述されている。特に、それらは次の粘性：すなわち、同
化、男性ホルモン、下垂体分泌抑剤、発情、プロゲステ
ロン江および副腎皮質性の宿性の一つまたは一つ以上を
ボす〇 本発明は構造式 式■ をもつ化付物に関するものであり、式中、Ｘは０Ｍ３、
ＣＭ、ＣＭ、、ＣＨ，Ｃ１ｌ、Ｃ１ｉ、またはＣ１ＣＨ
，でろり； であり； Ｒ・はＹ−２かＣＭ＝ＣでるるときにはＨまたはＣＨ，
であるか、ｙ−ｚがＣＨ＝Ｃ以外でろるときにはＨであ
り； ＲｌｏはＢまたはＣＨ３でめり； は Ｒ，テα鉢率独で　邊−一一一−１Ｈ，ＣＨｓ、　ＣＭ
、Ｃノ１３、　ＣＢ＝Ｃノ１２、Ｃ’ＥＣｌ１めゐいは
Ｃ：ＳＣＨデでめり；署＝１ Ｒ１７βは単独でＪ！１ｐ４−Ｊ５０　Ｍ、　ＯＣＯＣ
Ｅ　ＣＩｔ、ｏｃｏｃｐ、、０ＣＲ１、ＯＣＲ，ＳＣＨ
，ＱＣノｌ、８０．Ｃ１１３、ＯＣノ４２ｓＣ）２ＣＨ
ｓあるイハＯＣＨ（ＣＩＩｔ）ａＯ’Ｃ６す；Ｒ＋ｔｌ
ｌと一緒にとったＲ１フαはＯＣＲ，ＣＨ２Ｏである。

式ｌの化付物は抗男注ホルモン剤とし１有用である。

好１しくは式ｌにおいて、ＸはＣＨ５、Ｙ−Ｚは”ｌ？
αはＣＨ５筐たはＣミＣ１ｉ、および、Ｒ２，／はＯＨ
１である。

式ｌの化付物を製造する一つの方法は、構造式に６ 式］ をもつ相当化合物を構造式 Ｘ５（ｈＱ 弐ｍ をもちＱｊＪＳＣｌ、　Ｂｙ、’ＥたはＯ１９，Ｘであ
る相当化合物で以１スルホニル化することから成る。

第二の方法は構造式 式１ｖ をもつ相当化合物を構造式 ％式％ 式Ｖ をもつ相当化合物と縮合１せることから成り、ここ４’
ＣＲ’はＣＨｓｌたはＣＨＢ　ＣＨｌ　でめる。

第三の方法は、構造式 式看 をもつ相当化付物を構造式 Ｘ；ＳＯ，Ｎ１１ＮＨ！式Ｖ をもつ相当化合物と縮合させることから成り、その除、
Ｒ′はＣＨ３、ＣＢ、ＣＨ，またはＣ，Ｈｓである。

咄乳動物へ抗男性ホルモン的に有効な蛍の式１の化合物
を投与することによって呻乳動物中で抗男性ホルモン的
応答を行なわせることかできる。

医薬用組成物は式ｌの化合物の抗男性ホルモン的有効一
度と医薬的に計容されるベヒクルとから成る。

不元明の１！！！造方法において、「相当」とは式ｌの
特定化合Ｗをつくるのに用いる反応剤の可変都が式１の
化合物のそｎらと同じであるということを慈叱する。

式■、■、ＩＶ、Ｖおよび■の合成中間体は既知の独類
の化合物でありかつ商業的に入手でき、あるいは化学文
献に特定的にまたは一般的に記載の方法によつ１つくる
ことができる。

式Ｕの化合物はステロイド（３，２−ｃ〕ピラゾールで
あり、上記引用の米国％ａｌ！Ｉ−３，７０４，２９５
に記載妊れており、めるいは七の中に述べらｎている方
法Ｖ（よつ１つくることかできる。

ＱかＣｔ″′ｃめってスルホニルクロライドである式ｍ
の化合物は商業的に入手できる。Ｑか０８０１Ｘでるる
弐ｍの化合物は無水スルホン酸であって商業的に人手で
きるかめるいは五欧化燐と温めることによって相当スル
ホンｒ１８！からつくることができる。ＱがＢｙでろっ
てスルホニルブロマイドでるる武門の化合物は美化水素
と一緒に１０５℃で加熱することによって相当する無水
スルホン酸かうつくることかできる。

式ＩＶの化合物は、それは２α−ジメトキシメチルめる
い４家ジェトキシメチル−３−ケトステロイドであるが
、相当する３−ケトステロイドを、モツクらの方法（’
フイリアムＬ、モツクおよびヒユーエイ・ルー・ツオウ
のＪ、　Ｕｒｇ、　ＣＡｓｍ、、１９８１．４６巻、２
５５７−２５６１頁）によってｔ温においてトリメチル
オルソフォーメイトあるいはトリエチルオルソ７オーメ
ート（後者の万が好ｌしい）と三弗化硼素エーテレート
からつくしれる反応剤（ジメトキシカルベニラム−また
はジェトキシカルベニラム−フルオロボレート）で以て
、ジメトキシメチル化またはジェトキシメチル化するこ
とによってつくられる。

式■の化合物は、これはスルホニルヒドラジドであるが
、商業的に入手できるかあるいは相当するスルホニルク
ロライドとヒドラジン水イ旧物とからエタノール中でつ
くることができる。

式Ｖｌの化合物は２−アセトキシメチレン、プロピオツ
キジメチレン、あるいはベンゾイルオキシメチレン−３
−ケトステロイドであり、相当する沈知の２−ヒドロキ
シメチレン−３−ケトステロイドと、無水酢ばまたは無
水プロピオン嘔あるいはそれらの混曾無水物、飼えは改
とメタンスルホニルクロライドまたはベンゾイルクロラ
イドから−ｆ：ｆ′Ｌぞｎつくら扛る混曾無水物と、か
うつくらｎる。

第一の方法は０−１（ＪＯ℃の範囲の′ＩＭ度において
不活注俗剤中で、かつ、反応−ｊ生物として生成する塩
化水素、臭化水素またはスルホン酸に対する酸受容体の
存在下において実施することができる。ｒ１１受谷坏は
好ｌしくは三級アミンでるる。不活性Ｋｒ刑と１女受容
体は同一物質であることかでき、例えばピリジンであり
、こ扛は好ましい不ｒｂ　ｔＥ　Ｋｒ創および改父谷体
である。スルホニル化はピラゾール環の１′−位におい
て支配的におこるか、約３０％ｌでの程度でピラゾール
環の２′−位においても２こり得る。２′−異性体から
の１′−異性体の分離か従って公費であるかもしれず、
例えば、分溜、カラムクロマトグラフィあるいは高圧液
体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）による。２′−異性体
の程度は一般的には、ステロイド核の４−位か直侠さｎ
るときに、より小さい。

第二の方法は、これは式ｌの１′−異９：坏を迅択的に
生成するものであるが、０−１００’Ｌ：の範囲の１１
度において不活ａ俗削中で実りち扛る。テトラヒドロフ
ランか好ましい浴剤である。

ルミの方法は、こｒＬも式ｌの１′−異性体を選択的に
生成するが、０−１００℃の範囲の温度において不活注
浴刑中で実施される。酢酸または酢酸とジクロロメタン
との混会物が好ましい俗剤である。

式ｌのいくつかの化合物はまた式ｌの他の化付物から、
あるいは密接に菌体のある化−８″吻からつくることが
できる。ＲＩＴαかＣＨ＝ＣＨ，である式ｌの化付物は
ＲがＣＨ＝ＣＨでろる相当化合物から接触水素添加によ
り、例えは炭酸ストロンチウム上ツバラジウムを触媒と
しそしてピリジン８浴剤として使ってつくることかでき
る。Ｒ１，αがＣＨ＊　ＣＨａである式ｌの化合物はＲ
１，αがＣＨ＝ＣＨあるいはＣミＣＨでるる式Ｉの相当
化合物から、例えは炭素上ツバラジウムを触媒としエタ
ノール’）１＊Ｒニジて使用する接触水添によってつく
ることかできる。

ＲＩ７αかＣミＣＢｒでろる式ｌの化合物はＲ１？αが
ＣミＣＨ’″ｃｔりる式１の相当化合物から、例えはＮ
−ブロモスクシンイミドを使用する臭素化によってつく
ることができる。Ｙ−７かｑＨ−Ｃａ）るいは”ｏ” ＝ＣあるいはＣ＝Ｃでめる式ｌの相当化付物から、Ｈ３ 過敏例えはクロロ過安息香酸で以てエポキシ化すること
によってつくら扛る。飽フαがＨでめりＲ１フβがＯＨ
である式Ｉの化付物は相当する１７−ケト化＠＊（１７
αと１７βは一緒にしてオキソでめる）（Ｒ８）αとＲ
３７βとを一緒にして０ＣＩＩ２ＣＨｔＯである式ｉの
化付物の加水分屏による転化によって得らｎるノから、
金用水素化物例えば硼水素化ナトリウムによる還元によ
ってつくることかできる・Ｒ１７αがＨでありＲ３７β
かｏｃｏｃｉｉｃｔ２でろる式ｌの化合物は、Ｒ１？α
がＨでめりＲ１，βがＯＨでめる式ｌの相当化付物かり
、例えば無水ジクロロ酢酸を使用するジクロロアセチル
化によつ１つくることかできる。Ｒ１，βがＱ　ＣＨｚ
　Ｓ　Ｃ）Ｃ１１２ｊＤ６いはＯＣＲ，Ｓｏ、Ｃ１ｉ、
である式ｌの化付物はＲｎ１ｌがＯＣＲ，ＳＣＨ，であ
る式ｌの相当化付物がり、過ｖＲ例えは情−クロロ過安
息香酸を便用するＳ−酸化によってつくることかできる
。

以下に示す実施例にふ・いて、生成物の静）造は出発ｖ
Ｉ質の檜造と製造反応の予期される過程とから推論烙れ
る。出発物質および生成物の栴遺確ｌと純度の推定は１
点範囲（常、デ、）、元素分析、赤外（ＪＲ）スペクト
ル分析、紫外ＮＣＵＴりスペクトル分析、ガスクロマト
グラフィ＜ａＣ）、高圧液相クロマトグラフィ（ＨＰＬ
Ｃ）　、および薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によっ
て測定した。

ル　メタンスルホニルクロライド（５，０９ｍ。

７．５３ｆ！、０．０６５８モル）を撹拌しながらかつ
水浴一度で冷却しなから（５α、１７α）−１’Ｈ−ブ
レグナー２０−イノ（３，２−ｃ）ビラシーに−１７−
：ｔ−ル（１４，６０ｆ、０．４３２モル）のピリジン
（７５ｍｍり中の冷液へ添加した。混合物の温度は添加
後に約２０℃へ上がり、久いで〇−５℃へ戻った。ＴＬ
Ｃは反応が１時間後に完了したことを示した。水（１２
５１Ｒ１）を次に撹拌と冷却を継続しながら添加した。

油が分離し結晶化した０結晶を集め、洗滌し、乾燥した
（１５．５０１Ｐ）。

残留生成物（ｌｌｒ）は母ｇをジクロロメタンで抽出す
ることによって単離した。

反応は１８．３６１’（０，０５４２モル）の（５α。

１７（り−１’＃−プレグナ−２０−イノ〔３，２−、
）ピラゾール−１７−オールと９．３１　Ｐ（０，０８
１３モルノのメタンスルホニルクロライドを便って繰卑
した。生成物はジクロロメタン抽出によって全部単離し
た。

両刃の反応のｍ付わせた生成物は、それのＴＬＣがより
大さくより迅速な走行斑点とより小さくよりあ・そい走
行斑点とをボしたが、シリカゲル（ワットマンＬＩ＃２
．５００？）上のカラム・クロマトグラフィによって積
設した。溶離はジクロロメタン−エーテル（９９：１）
で以てはじめらｔした。４００ｄの画分を來めた。画分
６−１４の固体ｆｉｌ　（２３，２５ｆ　）は、そＢ□
）　Ｔ　Ｌ　Ｃ４！ヨ’Ｊ迅速な走行斑点のみを示した
が、組付ゎ略れ、アセトニトリルから書結晶さｊして、
（５α、１７α）−１’−（メチルスルホニル）−１’
ｌｉ−ルグナー２０−イ、ノ（３，２−６３−ピラゾー
ル−１７−オー＃（１８，５９ｒ、４６％収率、　ｔｎ
、ｒ、　２００−２０２℃）を与え、ＸとＲＩＧがＣＭ
、、Ｙ−ＺかＣ１ｌ、−にｌ’　ＴＪす、Ｒ６がＨでｈ
Ｗ）、ＲｎＣ１がｃ＝ｃ、ｑであり、Ｒ１，βがＯＨで
ある式ｌの化合物であった。

Ｂ、（５α、１７α）　−１’−（メチルスルホニル）
−１７−（（メチルチオフメトキシ）−１’ｆｆ−プレ
グナ−２０−イノ（３，２−ａ）ピラゾール（笑施１Ｓ
ＩＩＩ２６の０部の生成物、１９．００ｆ。

０．０４００モル）、沃化メチル（１０５５ｇ、　０．
１６モル）、重炭酸ナトリウム（８，４ｒ、０．１０モ
ルン、水（０，７２ａｔ　、　０−０４０モルフおよび
アセトン（５００ｍ）の混合物を還流下で２０時間撹拌
した。さらに沃化メチル（１０ｓｄ）を添加し、撹拌と
還流を２４時間継続した。混合物を濾過し、Ｐ孜は揮発
分８除云した。残留物をジクロロメタン（３００ｒｄ）
とチオ硫酸ナトリクム権釈水静叡（３００ｍＺ）の間で
分配させた。ジクロロメタン層を匁点し、水性相をジク
ロロメタン（５０ｍ）で以て書ひ抽出した。組会わせた
ジクロロメタン抽出液を乾燥し、浴沖」をとはした。ジ
クロロメタン（９０ｍ１）とエーテル（１ｔ）ｍ１）の
中のｎｔ物のｔｏ　１＆をジクロロメタン−エーテル（
９：１）ｅさしに使ってシリカゲル中に通過させた。第
一四分（３００ｍ）からの残留物（１５，５ｆ）％アセ
トニトリルから２１再Ｉｉ店晶し、（５α、１７α）−
１’−（メチルスルホニル）−Ｖｔｒ−７’しｙ−ｔ−
−２０−イノ（３，２−ｃ）ピラゾール−１７−オール
（１２，３１？　、収率７４％、ｍ、ｒ、１９６−１９
７℃）を得た。

Ｃ，クロロホルム（２１Ｉ）ｖｄ１）、エタノール（ｌ
υ〇−）および濃アンモニア水（１０ａｔ）からつくら
れる浴液め１ｔ）０−の中の、（５α、１７αンー１’
−（メチルスルホニル）−１’ｌｌ−フレフナ−２０−
イノ（３，２−ｃ〕ピラゾール−１７−オール・トリア
セテート（エステル）（夫ＭＡ１９１１２８０）Ｃｓの
生成物と実施例２００Ｂ都の方法による（２α、５α、
１７α）−２−（ジェトキシメチル）−１７−［（１’
リフルオロアセチル）オキシ〕フレグナー２０−イン−
３−オン（１０，２５ｔ。

０．０２００モル）とメタンスルホニルヒドラジド（２
，４２ｒ、０．０２２０モルノモルノ合の全生成物）の
浴液を罠温で２時間放置し、クロロホルム（２５０ｍ）
で以て稀釈し、稀塩酸（２７Ｖ、２５０ｄ）で洗滌した
。そのクロロホルム層を乾燥し真空下でクロロホルムを
追い出した。ジクロロメタン（９５ｍ１）とエーテル（
５ｍ１）の中の残留物の浴液をジクロロメタン−エーテ
ル（１９：１゜６００−）をさらに使ってシリカゲル（
５０？）中に通した。溶剤の蒸発とアセトニトリルから
の残留物の再結晶により（５α、１７α）−１’−（メ
チルスルホニル）−１’Ｈ−フレブナ−２０−イノ［３
，２−ｃ］ピラゾール−１７−オール（７，０７ｒ、収
率８５％、　ｍ、ｒ、　２０２−２０３℃〕が得られた
。

Ｄ・αラメタンスルホニルクロライド（１９６ｍ。

２９０ｒ、２．５０モル）を１時間にわたって撹拌しな
がら室温で、（５α、１７α）−１７−ヒドロキシ−２
−（ヒドロキシメチレンノーフレブナ＝２０−イン−３
−オン（２９５，２Ｆ、０．８６モル）、酢酸ナトリウ
ム（２４４ｒ　、　２．９モル）、および氷酢酸（１，
６ｔ）の混合物へ添加し、撹拌を一晩継続した。混合物
を濾過し、酢＠（１ｔ）を真空下でＦ液から溜置した。

残留混合物をゆつぐっと氷水（８ｔ）の中へ激しく撹拌
しながら注入した。得られる固体を濾過によって捕集し
、水で２回洗滌しく毎回、６００ｍ１）、乾燥しく　２
９２．４　Ｆ　）、メチルｔ−ブチルエーテル（５００
ｍ）で以てスラリー化し、再び一過によって捕集し、ヘ
キサン−メチルｔ−ブチルエーテル（１：ｆ、１００＋
ｄ）で以て洗滌し、乾燥して、（５α、１７α）−２−
（アセトキシメチレン）−１７−ヒトロキシプレグナー
２０−イン−３−オン（１９７゜°８ｔ、収率６０％、
シｒ、１２２−１２９℃）が得られた。

ｂ）　　酢＃ｔ（１０ｏｗｔ）中のメタンスルホニルヒ
ドラジド（８２，５？　、　０．７５モルンの浴液を撹
拌しながら５分間にわたって、（５α、１７α）−２−
（アセトオΦジメチレンＪ−１７−ヒトロキシブレグナ
ー２０−イン−３−オン（１９７ｒ。

０・５１モルフと酢ＣＲ＜、ｌｔ）の混合物へ添加した
。

混合物を１時間室温で撹拌して深黄色で液を形成させ、
これを徴しく撹拌しながら氷水（６ｔ）の中へ注入した
。得られる固体を濾過によつ１集め、水（毎回、５００
ｍ）で以て２回洗滌し、プレス乾燥し、書び水（毎回、
５００ｄ）で以て２１！２１洗滌し、乾燥しく２４５？
）、１ずアセトニトリル（２，５容１６りから、次いで
メタノール（６，６容積）かも再結晶し、乾燥し、磨砕
し、再乾燥して、（５α、１７α）−１’−（メチルス
ルホニシン−１’Ｈ−プレグナ−２０−イノ［３，２−
ａ］ピラゾール−１７−オール（１３７，８Ｆ、収率６
５％。

ｍ、ｒ、１９４　１９６℃）を得た。

実施例１のＡｓの方法により、（１７β）−１′Ｈ−１
７−メチルアンドロスト−４−二ノ〔３゜２−６〕ピラ
ゾール−１７−オール（３２，６ｆ　。

０．１００モルンヲメタンスルホニルクロライド（１７
，１８ｆ、１１．６＋ｄ、０．１４９モル）を使ってピ
リジン（１５０ｍ）中でメタンスルホニル化した。生成
物をＨＰＬＣによりシリカゲル上でジクロロエタン−エ
ーテル（９：１）を１６　離削、！：して使って精製し
続いてエーテルからの結晶化およびアセトニトリルから
の再結晶により精製し、（１７β）−１７−メチル−１
′−（メタンスルホニル）−１’ｆｆ−アンドロスト−
４−エンＬ３，２−Ｃ〕ピラゾール−１７−オール（２
２，５１？　、収率５６％、ｓ、１．２０３−２０５℃
９が得られ、こｎはＸ、　Ｒ１，および７１：ｔｔαが
ＣＨ，であり、ｙ−ｚがＣＭ＝Ｃであり、Ｒ８がＨであ
り、Ｒ１？βがＯＨである式ｌの化合物でめった。

実施例１の４部の方法により、（１７α）−１′Ｈ−プ
レグナ−４−工ン−２０−イノＬ３．２−ａ　］　ヒラ
ソ／’−１７−オーｋ（３３−７ｆｔ　。

０．１００モル）ラメタンスルホニルクロライド（１７
，１％ｔ　、　ｌ　１．６Ｎｔ、　０．１４９モル）を
使ってピリジン（１５０ｍ）中でメタンスルホニル化し
た。生成物はシリカゲル（Ｅ、メルク珪藻６０．４００
９）上のカラムクロマトグラフィによって精製した。ジ
クロロメタン−エーテル（９９：ＩＪのＦｄ岨液の画分
（各々、４０〇−ン６−１６の固体残溜物を組会わせ（
１４，１１１、メタノール（５０ｙｄ）−水（５−ンか
も再結晶し、（１７αラ−１’−（メタンスルホニル）
−Ｌ’Ｈ−フレｙｔ−４−エンー２０−イノ［３，２−
ｃ）−ピラゾール−１７−オール（１２，８２ｔ　、収
率３２％。

ｓ、ｒ、２０５　２０７℃）が得られ、これはＸとＲＩ
ｏがＣＨ，であり、ｙ−ｚがＣＥ＝Ｃであり、Ｒ６かＨ
であり、Ｒ１”ｌαがＣミＣＨであり、Ｒ１，βがＯＨ
でめる式皇の化合物でめった。

実ＪＭ例１のＡｇの方法により、（５α、１７β）−１
’Ｈ−１７−メチルアントロスタノ［３、２−Ｃ］ピラ
ゾール−１７−オール（３７，００Ｆ。

０．１１３モル）ラメタンスルホニルクロライド（ｌ　
１．９５ｍ、１７．５５Ｐ、０．１５モルンを使ってピ
リジン（１５０ｍ）中でメタンスルホニル化した。結晶
性生成物（４４，０７？）ジクロロメタン−エーテル（
９：１）を溶離剤として使用するシリカゲル上のｎｐｒ
、ｃにより、そしてそれに続くメタノールからのＰ＋結
晶によつＵａ製し、（５α、１７／Ｊ−１７−メチル−
１′−（メチルスルホニル）−１’Ｈ−アンドロスタノ
［：３．２−Ｃ〕−ピラゾール−１７−オール（２５，
４７Ｆ　。

収′４５５％、　ｍ、ｒ、１８９　１９０Ｌンが得られ
、これはＸ、Ｒ，ｏおよびＲＩ、αがメチルであり、Ｙ
　−ＺがＣＩｌ、−Ｃでめり、Ｒ１１がＨ″Ｔ：めり、
Ｒ１，βがＯＨである式ｌの化−＆物でめった。

実施例１のＡ都の方法により、（１７α）−１′Ｈ−プ
レグナ−２０−イノ−（３，２−ｃ〕ピラゾール−１７
−オール（１６，３０ｒ、０．０４８２モルンヲエタン
スルホニルクロライｔ’（９，１’ｌ。

０．０７１モル）８便ってピリジン（１５０ａｔ）中で
エタンスルホニル化した。結晶性生Ｘ物（１６，７５ｔ
）をジク゛ロロメタンーエーテル（９：１）ｆｉ−鹸１
１ｍ剤とするシリカゲル上のＨＰＬＣと、そｎに続くメ
タノールからの再結晶によって？＃製し、（５α、１７
α）　−１’−（エチルスルホニシン−１’Ｈ−プレグ
ナ−２０−イノ（３，２−Ｃ〕ピラゾール−１７−オー
ル（１２，１１？、収率５８％、堪−ｒ−１９１−１９
３℃）が得られ、こｎは、ＸがＣＨ３ＣＮ、、Ｙ−４が
ＣＨ２０Ｈ，Ｒ＠がＨ，ＲｔｏがＣＨ，、ＥｔｔＣｌが
ＣミＣＨ％　Ｒ１？βがＯＨである式１の化合物でめっ
た。

実施例６゜ 実施例１の４部の方法により、１７α−１′Ｈ−プレグ
ナ−２０−イノ（３，２−６］−とラン−ルー１フーオ
ール（１６，１０？　、　０．０４７６モル）ヲフロバ
ンスルホニルクロライド（１０，１２ｒ　、　０．０７
１％Ａ／）ヲ使ッテビリジン（１５０ａｔ）中でプロパ
ンスルホニル化した。結晶性生成物（２３，５４ｔ）を
ジクロロメタン−エーテル（１９：ｉ’Ｔ−使用するシ
リカゲル上のＨＰＬＣと、ぞｔ’ＬＫ続くメタノールか
らの結晶によって精製して、（５α、１７α）−１’−
（プロピルスルホニル）−１’Ｈ−プレグナ−２０−１
ノ〔３，２−ｃｌピラゾール−１７−オーＡ（ｌｔｌ、
９７ｒ。

収率５２％、ｍ、ｒ、１８２−１８３℃）が得らｎｌこ
７Ｌは、ＸがＣ１１ａ　ＣＨｔ　ＣＨｚ、ｙ−ｚがＣＨ
，−ＣＨ。

Ｒ６がＩｌ、Ｒ，、がＣＵ、、Ｒ１１αがｃ＝ｃｎ、ノ
ｌＩｔ／がＯＲでめる式ｌの化合物でりった。

実　　施　　声１　７゜ ピリジン（３０ＵＩＩｔ）中の（５α、１７α）−１’
−（メチルスルホニル）　−１’Ｈ−７’レクナ−２０
−イノ［３，２−＋ｅ）ピラゾール−１７−オール（実
施例１の生成物、１９．４　ｔ　、　０．０４６６モル
）のｄ液と炭酸ストロンチウム上のバラジウノ・触媒（
２％、１．９’／）との組付物を菟温下で６・５時間、
４　Ｕ　ｐａ＜でを工じする圧力のもとで愼械旧にｉ盪
することＶＣよって水素添加し、−晩水鳥なしで放置し
、珪藻土を辿して濾過した。そのＦ床を昨ばエチルで洗
滌し、Ｐ液を真菫下で揮発分を追い出した。ＴＬＣは残
留物が未変化出発物質を言むことを示すので、同じ手順
によって再水素添加した。ジクロロメタン中の生成物浴
数を木炭で以て脱巴し、浴剤を追い出した。残留物をエ
タノールから２回に分けて結晶化し、（５α。

１７α）−１’−（メチルスルホニル）　−１’Ｈ−プ
レグナ−２０−エン［３，２−ｅ）−ピラゾール−１７
−オール（１１，２ｔ　、　ｍ、ｒ、　１７１．５−１
７３℃；３ｔ；収率７３％）が得らｎ、これは、Ｘ　（
！：　ＲｌｎがＣＨ，、ｙ−ｚがＣＨ２Ｃｓ　ＲＩがＨ
，Ｒ，、（１かＣＨ＝Ｃツノ２、ＲＩ、βかＯＨである
式ｌの化合物でめった。

実施例８゜ ：ＡＩＪｉ！１１８１ｊｌｃ／）４品の方法により、（
５にｔ、１７（Ｅ）−１’Ｈ−１９−ノルプレグナ−２
（３−イノ〔３゜２−ｃ〕ピラゾール−１７−オール（
２０Ｆ。

０．０６２モル）ラメタンスルホニルクロライド（１０
ｔＪｆ便ってピリジン（４００ｔｄ）中でメタンスルホ
ニル化した。生ｈＸ　’！ＩＩＪ　’ｊ−ヘキサンーエ
ーテル（１：　ｌ　）’ｅＤ囁則として使用するシリカ
ゲル上りＨＰＬＣによって＋＃装した。同一’ｍ　（１
）ｖｌＪ質と同一精製方法を使ってこの手順を１返した
。生成物を組会わせ酢酸エテル−ヘキサンから結晶化Ｌ
、（５α、１７α）−１’−（メチルスルホニルノー　
１’Ｈ−１９−ノルプレグナ−２０−（〕〔３゜２−ｃ
〕ピラゾール−１７−オール（８，２ｒ　、収率１７％
、ｍ、ｒ、１７６　１７８℃）がｍｂｎ。

こｔＬは、ＸがＣＨいｙ−ｚがＣ１１２−１；’％Ｒ６
と８１゜かｌ１１１昂αがＣＣＭ、ＩＲｒｔβが０ツノ
でろ。式ｌの化付物でめった。

実施例９゜ （５α、１７α）−１′−（メチルスルホニル〕−１’
＃−プレグナ−２０−イノし３．２−ｃ）−ピラゾール
−１７−オール（実施ｉｙ！ｌ　ｌの生成物、１３ｒ、
０．０３１２−ｖ−ル）と（５ｃｔ、１７αＪ−１’−
（メチルスルホニル）　−１’Ｈ−７’レクナー２０−
エン［３，２−ｃ〕−ピラゾール−１７−オール（実施
例７の生成物、３ｔ、０．００７２モル）とのエタノー
ル中の浴液と炭素上の白雀触媒（１０′３・ｂ、１．６
２）との混合物を機械的振盪によって虱−下で４０　ｐ
ｓｉではじする圧力のもとで水素添加した。３．３時間
仮において、ＴＬＣにより七の７ＩＣ糸硝加は不冗盆で
あることが示され、そ扛ゆえ、再び４０２ａｔではじめ
てさらに４時間継続した。混合物を珪藻土を通して濾過
した。Ｐ床を酢酸エチルで洗滌し、Ｐ敵を臭蘭下で悼発
吻を退い出した。エタノールからの残留物の結晶化は（
５α、１７α）−１′−（メチルスルホニル）−１′Ｈ
−ブレグツ（３，２−ｃｌピラゾール−１７−オール（
１０，１？　、収率６３％、　ｍ、ｒ、　１９４．５−
１９５．５℃〕が得らｎ、こ扛は、ＸとＲｌｏがＣＨ３
、Ｙ−ＺがＣＨ，−に’％Ｒ６がｋｌ、　Ｒ，、αがＣ
１ｌ＠ＣＨ１ｓ　ＲｔｔβがＯＨである、式ｌの化合物
であった。

実施例１０゜ 実施例１の４部の方法により、（１７β）−４゜１７−
シメチルーｌ’ｌｌ−アンドロスト−４−二ノ［３，２
−ｃ］ピラゾール−１７−オール（３４，０，５／、０
．１０モル）ラメタンスルホニルクロライド（１７，１
９ｇ、　　１１．６ａ／％０．１５モ＃）を使ってピリ
ジン（ｉｓｏｍ）中でメタンスルホニル化した。反応時
間は１．５時間であった。３−（ジメチル）プロピルア
ミン（１０ａｊ）を反応混合物へ添加し、反応混合物を
氷を含む稀塩ｒＲ（２Ｎ。

１２００ｍｇ）の中で次に急冷した。生成する固体を集
め、水で洗滌し、乾燥しく４１．３０ｙ）、エタノール
から再結晶させて、（１７β）−４，１７−シメチルー
１′−（メチルスルホニル）−１’ｌｉ−アンドロスト
−４−二ノ（３，２−ｃ：＋ピラゾールー１７−オール
（３０，１３ｇ、収率７２％、ＷＬ、ｙ、２１９　２２
０℃）が得られ、これは、ＸｌＨ％Ｒ８７βがＯＨであ
る、式■の化合物であった−実施例１１゜ ｍ−クロロ過安息香酸（純度８０％、７．１１ｇ、０．
０３３モル）をジクロロメタン（２００ｍｇ）中の（１
７β）−４，１７−シメチルー１１−（メチルスルホニ
ル）　−１’ｌｌ−アンドロスト−４−二／（３゜２−
ｃ〕ピラゾール−１７−オール（実施例１０の生成物、
１２．５６ｇ、０．０３００モル）の溶液へ添加した。

混合物を４日間室温で放置し、次に濾過した。ｐ液を亜
６１を酸す）ＩＪウム水ぽ液および重炭酸ナトリウム飽
和水溶液で以て洗い、乾燥して溶剤を追い出した。生成
固体（１８，０？、ｉ９、ｍ、デ、１８６−１８７℃）
をジクロロメタン−メタノールから再結晶させて、４（
！、５α、１７β）−４，５−エポキシ−４，１７−シ
メチルー１ｌ−（メチルスルホニル）　−１’ｆｌ−ア
ンドロスタ／（：３゜２−Ｃ］−ピラゾール−１７−オ
ール（１１，３３１１収率８７％、ｍ、ｒ、１９９　２
００℃）が得られ、コレハ、Ｘ％Ｒ，。ＳｓよヒＲｎａ
　カＣ，ｉｓ　、Ｙ　−Ｚｔ１３　Ｕ 式！の化合物であった。

実施例１２゜ 実施例１のＡ部の方法により、２回に分けて、（５α、
１７β）　−１’ｌｌ−アンドロストノ〔３゜２−ｃ〕
ピラゾール−１７−オー＃（３，６０，９’、０．０１
００モル；　３２．７３ｐ、０．０９０７モル）ラメタ
ンスルホ二ルクロライｔ’　（１，２６ｇ、　０．８５
ｍ１．０．０１１モル：　７．５１ｊ１ｊ、　　１０．
９０　ｊ！。

０．０９３２モル）を使ってピリジン（２５ｍ。

１２５Ｍ）中でメタンスルホニル化した。組合ワせた生
成物をジクロロメタン−エーテル（９９：１）を溶離剤
として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
によって精製した。８００ｍｊの画分を取った。ジクロ
ロメタン（ｓｏｍ）−メタノール（３００ｍＡ）（最終
容４１ｘ５０成）からの画分１６−２３の凪合わせ残留
物（１７，３０１の再結晶により、（５α、１７β）　
−１’−（メチルスルホニル）　−ｌ’ｌｌ−アンドロ
スタ／［：３．２−〇］ピラゾールー１．７−オール・
水和物（４：１）（１；ｄ、４２ｇ、収率３３％、ｍ、
ｒ、ｌ　７６−１７８℃）が得られ、これはＸとＲ１゜
が０Ｍ３、ｙ−ｚがＣＨ，−に’％Ｒ６とＲｓｔｇ＃ｆ
ｆ％Ｒ８，／　　がＯＨである式■の化合物でａった・ 実施例１８゜ Ａ、　　２回の操作に分けて、４−メチル−１′−（メ
チルスルホニル）−１’Ｈ−アンドロスト−４−二ノ（
３，２−Ｃ）ピラゾール−１７−オン・サイクリック・
１７−（１，２−エタンジイルアセタール）（実施例１
４の生成物；２．Ｏｇ、０．００４５モル：６２．２ｇ
、０．１４モル）と酢酸（８０％、１２．５１１Ｌｔ、
４０屑ｔ）との混合物をスチーム浴上で加熱した。粗生
成物を二つに分けて濾過によって集め、−緒に合わせ、
酢酸エチルから再結晶して、４−メチル−１′−（メチ
ルスルホニル）−１’Ｈ−アンドロスト−４−二ノ［３
，２−ｃ］ピラゾール−１７−オン（４３，４５ｙ１収
率７５％、ｍ、ｒ。

２４０．５−２４２．５℃）が得られた。

Ｂ、水（９Ｎ）中の硼水素化ナトリウム（１，１９ｙ、
ｏ、ｏｓｏモル）の溶液を４−メチル−１′−〇チルス
ルホニル）−１’１ｌ−７ンドロストー４−ｘノ［３，
２−ｃ］−ピラゾール−１７−オン（２０，１ｇ、０．
０５００モル）のテトラヒドロフラン（６５０ｍｊ）ｆ
４液へ添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。ア
セトン（２００ｍｊ）を添加し、混合物を０．５時間撹
拌し、揮発分を追出した。

ジクロロメタンを添加し、混合ｑりを濾過した。ｐ敢χ
蒸発後の残留物（２０，７／）’Ｙアセトニトリルから
結晶化しく　１８．４７％＆ｒ、１５４−１６５℃）、
さきに行なった小規模（０，００３モルのステロイド）
操作からの生成物（０，６８ｇ、ｍ、ｒ。

１５４　１６４℃）と組合わせ、アセトニトリルρ・ら
再結晶させて、（１７β）−４−メチル−１′−（メチ
ルスルホニル）　−１’Ｈ−アンドロスト−４−エン（
３，２−Ｃ）ピラゾール−１７−オール（１６，４１収
４７７％、１２．１５８−１６６℃。１９９−２０１℃
における再固化と再溶融による）が得られ、ＸとＲＩｏ
がメチル、Ｙ−ＺがＣ−Ｃ％Ｒ６とＲ，１ｇ　　がＨ，
Ｒ，７／　がＯＨである式■の化合物であった。

実施例１４゜ 実施例１のＡ部の方法により、４−メチル−１′Ｈ−ア
ンドロスト−４−二ノ（３ｓｚ−ｃ）ピラゾール−１７
−オン・サイクリック・１７−　（１゜２−エタンジイ
ルアセタール）（１２，０，９゜０．０３２６モル）ラ
メタンスルホニルクロライド（４ｇ、０．０５２−ｖ−
ル）を使ッテピリジン（１００ｍｌ　）中でメタンスル
ホニル化した。生成物をアセトニトリルから２回再結晶
して、４−メチル−１′−（メチルスルホニル）　−１
’Ｈ−アンドロスト−４−二ノ（３，２−ｃ）ピラゾー
ル−１７−オン・サイクリック・１７−（１，２−エタ
ンジイルアセタール）（１０，７ｇ、収率７３％、ｍ、
ｒ、２３４−２３７℃）が得られ、ＸとＲ８゜がＣＨ，
、Ｙ−ＺてＯＣＲ，ＣＨ，０である式■の化合物であっ
た。

実施例１５゜ 実施例１のＡ部の方法により、（１７β）−１’Ｈ−ア
ンドロスト−４−二ノ（３，２−ｃｌピラゾール−１７
−オール（３６，０２Ｊ１０．１１５モル）ラメタンス
ルホニルクロライド（１３，８３ｇ、９．３５モル、０
．１２０モル）を使ってピリジン（２５０ｄ）中でメタ
ンスルホニル化した。生成物をシリカゲル上のＨＰＬＣ
とそれに続くクロロホルム（’２００ｍ）−エタノール
（２００ｍｊ）（最終容積３００ｖ！りからの再結晶化
とによって精製して、（１７β’）　−１’−（メチル
スルホニル）−１′Ｈ−アンドａｘトー４−二ノＩ：３
．２−ｃ〕ピ２ゾール−１７−オール（１３，８３ｇ、
収率３１％、ｍ、ｒ、２２７−２２９℃）が得られ、こ
れは、ＸとＲ３゜がＣＨ，、Ｙ−ＺがＣＨ−Ｃ，Ｒ，と
Ｒ，、、、がＨ，Ｒ１，、がＯＨである式■の化合物で
あった。

ｘ−ｆｋｎ工ｆルマグネシウムブロマイｌ’（３，１モ
ル濃度、　５５ｒｔｒ１．０．１７モル）をテトラヒド
ロフラン（２５０ｍｚ）へ１．７時間にわたって添加し
、その間、アセチレンを溶液中に気泡で通過させた。

生成混合物を水浴中で冷却し、４−メチル−１′−（メ
チルスルホニル）　−１’Ｈ−アンドロスト−４−二ノ
［３，２−ｃ］ピラゾール−１７−オンの実施例１３−
Ａ部の生成物の溶液を添加した。水浴を除き、生成混合
物を室温で３．３時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニ
ウム溶液（１，２Ｊ）中で冷却した。各層を分離した。

水性層をジクロロメタンで以て抽出した。組合わせた有
機層を飽和塩化ナトＩ）ラム溶液で以て洗滌し、揮発分
を追出した。残留する黄色ガムの溶液（３６Ｎ）をシリ
カゲル（５００ｇ）のカラム上でクロマトグラフィにか
けた。４００ｍの画分な取った。画分１−２のｍ　ｔｌ
Ｊ剤はジクロロメタン−へキサン（３：１）であり１画
分３−７についてはジクロロメタン−ヘキサン（７：１
）であり、画分８−１８についてはジクロロメタンであ
り、画分１９−２２についてはジクロロメタン−エーテ
ル（１９：１）であった。画分１１−２１の残留物（１
４，９ｇ）を０．０４９７モルの操作の相当残留物（ａ
、３ｓｇ）と組合わせ、トルエンから３回再結晶して、
（１７α）−４−メチル−１／（メチルスルホニル）−
１′Ｈ−プレグナ−４−エン−２０−イノ−〔３゜２−
ｃ〕ピラゾール−１７−オール（１２，４５ｇ、収率２
２１％、ｍ、ｒ、２２１−２２４℃）が得られ、これは
、ＸとＲ１゜がＣＨ，、Ｙ−ＺがＣ−Ｃ％Ｒ６がＣＭ。

８％Ｒ１７，がＣ”　ＣＨｓ　ＲＩ？　／がＯＨである
式■の化合物であった。

実施例１？。

実施例７の方法により、２回の操作で、（１７α）−４
−メチル−１′−（メチルスルホニル）　−１’Ｈ−プ
レグナ−４−エン−２０−イノ（３，２−ｃ）ピラゾー
ル−１７−オール（実施例１６の生成物：約８．７　Ｉ
Ｉ、約０．００８６モル；２．２５ｇ、０．００５２５
モル）を炭酸ストロンチウム上のパラジウム触媒の上で
ピリジン中において水素添加した。組合わせた生成物を
結晶化し、アセトニトリルから再結晶して、（１７α）
−４−メチル−１′Ｈ−（メチルスルホニル）　−１’
Ｈ−プレグナ−４゜２０−ジェノ（３，２−ｃ〕ピラゾ
ール−１７−オール（２，Ｂ、収率４２％、ｍ、ｒ、１
９５−１９６℃）が得られ、これは、ＸとＲ８゜がＣＨ
，、Ｙ−！；がＣ−Ｃ％Ｒ，がＨ％Ｒ１、がＣＭ−ＣＨ
ｔ　、ＲＩＦ７がＣＨｔ３ である式Ｉの化合物であった。

実施例１８゜ ２回の操作に分けて、ジクロロメチルスルホニルクロラ
イド（１，７１Ｊ、　０．０１９モル：４ｄ。

０．０４４モル）をピリジンＣ２０ｍ１，３５ｍ１）中
の（５α、１７α）　−１’Ｈ−プレグナ−２０−イノ
［３，２−ｃ］ピラゾール−１７−オール（３，３８ｇ
、０．０１００モル：８．５ｇ、０．０２５モル）の溶
液へ添加した。生成溶液を室温で１−３時間放置し、次
いで水（３００ａｊ、３５０ａ＆りの中へ注入した。ガ
ム状生成物をシフ党へキサンまたけテトラクロロメタン
からの結晶化とジクロロメタンを溶離削として使用する
シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィとの担合せに
よって精製して組合わせ、（５α、１７α）　−１’−
（（クロロメチル）スルホニル〕−１’Ｈ−フレクー？
−−２０−イノ（３，２−ｃ）ピラゾール−１７−オー
ル（５，４，！ｉ！、収率３４％、ｍ、ｒＡ　６８−１
７０　Ｃ）が得られ、これは、ＸがＣｚＣＨｔ、Ｙ−４
がＣＭ、　Ｃ％ＲａがＨ，Ｒ１゜がＣＨ３、Ｒ１？ａが
ｃ＝ｃｉ。

Ｒ１１，が０１１である式■の化合物であった。

実施例１９゜ 実施例１のＡ部の方法により、２回の操作で、（６α、
１７β）−６−メチル−１’Ｈ−アンドロスト−４−二
ノ（３，２−ｃ〕ピラゾール−１７−オール（約０．０
１モルと約０．０５モル）をメタンスルホニルクロライ
）’（０，５ｍｇ、６ｍｇ）ヲ使ってピリジン（，３５
ｔｒｔ、　　１５０ｒｔｔｒ、　）中でメタンスルホニ
ル化した。生成物（３，５Ｌ１８．ｌｉ／）を組合わせ
、シリカゲル（４００ｙ、１９：１のジクロロメタン−
酢−二チルで以て溶離）上のカラムクロマトグラフィと
それに続くアセトニトリルからの再結晶化とによって精
製して、（６α、１７β）−６−メチル−１′−（メチ
ルスルホニル）−１’Ｈ−アンドロストー４−二ノ［３
，２−ｃ］ピラゾール−１７−オール（２，４１，収率
１ｏ％、ｍ、ｒ。

１８３−１８８℃）が得られ、これは、Ｘ、　Ｒ。

およびＲｌｏがＣＨ，、Ｙ−ＺがＣＨｍＣ，Ｒ，、、が
Ｈ１Ｒ３７，がＯＨである式Ｉの化合物である。

実施例２０゜ Ａ、アルゴン・芋囲気下で一３０℃以下において、三弗
化硼素エーテレート（１００！ＩＪ！！、１１５．４ｇ
、０．７０４モル）をジクロロメタン（３０ＯＮ）中の
トリエチルオルソホーメイ）（１０９，５ｍ、９７．５
６ｇ、０．６５８モル）の溶液へ添加した。

温度な０℃へ上げ、１５分間保ち、次に一７０’Ｃへ下
げた。ジクロロメタン（２５０ｍ＋すすぎ用５０ｍｇ）
中の（５α、１７β）−１７−Ｃ（テトラヒドロ−２Ｈ
−ビラン−２−イル）オキシファンドロスタン−３−オ
ン（０，３モル）の溶液を次に添加し、続いてジインプ
ロピルエチルアミン（１６６，５Ｍ、１２８．５ｇ、０
．９５５モル）を添加し後者は温度を一５５℃以下に保
ちながら添加した。温度を一７０℃へ１時間下げた。混
合物を次に重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｇの重炭酸
ナトリウムを水３．５ｊ中に溶かすことによってっくら
れる舒液、３ｇ）の中でクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）した
。各層を分離した。水性層をジクロロメタン（２５０ｍ
）で抽出した。組合わせたジクロロメタン層を２度、冷
塩［（２Ｎ、１２００Ｍ、６００ｍ１　）で以て洗滌し
、次に半胞和重炭酸水溶液（８００ｍｇ）で以て洗滌し
、乾燥し、ジクロロメタンを追出した。残留物をヘキサ
ンで以て細かく丁りつぶして、（２α、５α、１７β）
−２−（ジェトキシメチル）−１７−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ビラン−２−イル）オキシファンドロスタン−
３−オン（７０，５７ｇ、収率４９％、１デ。

１６５−１６８℃）が得られた。

Ｂ、テトラヒドロフラン（７０ｍｔ、すすぎ用の３０ｍ
６）中のメタンスルホニルヒドラジド（３３３１１０，
０３０３モル）の溶液をテトラヒドロフラン（１９０Ｉ
ｎｅ）中の（２α、５α、１７β）−２−（シェド午ジ
メチル）−１７−Ｃ（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２
−イル）オキシファントロスタン−３−オン（ｒｌ、９
１１％０．０２５モル）の溶液へＰｔ、拝しながら添加
した。混合物を室温で３日間放置し、還流下で４時間加
熱し、揮発分を追い出した。残留物をメタノールからの
結晶化と再結晶により精製し、（５α、１７β）　−１
’−（メチルスルホニル）−１７−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１’Ｈ−アンドロ
スタン［３，２−ｃ：ｌピラゾール（７，７０ｇ、収率
６５％、ｒｌＬ、ｒ、１６８−１６９℃）が得られ、こ
れは、ＸとＲ１゜がＣＨｌ、Ｙ−ＺがＣＭ、−〇％Ｒ６
と金物であった。

実施例２１゜ 、啄水シｐ　ｏ　ａ酢［（４，６０ｇ、０．０２モル）
を冷却しながら、ピリジン（２５ｍ）中の（１７β）−
４−メチル−１′−（メチルスルホニル）　−１’Ｈ−
アンドロスト−４−二ノ（３，２−６３ピラゾール−１
７−オール（実施例１３の生成物、４．０５Ｊ１０．０
１００モル）の溶液へ添加した。混合物を塩酸（２Ｎ、
２００ｍｊ）で稀釈し、ジクロロメタン（１００Ｍ）で
以て抽出した。このジクロロメタン抽出物を水酸化ナト
リウム飽和水溶液（１００ＩＬｔ）で洗滌し、乾燥し、
揮発分を追出した。ジクロロメタン−メタノールからの
残留物の結晶化により、（１７β）−４−メチル−１′
−（メチルスルホニル）−１’Ｈ−アンドロスト−４−
二ノ［３，２−ｃ〕ピラゾール−１７−オール・ジクロ
ロ酢酸塩（エステル）（８，６０ｇ、収率７０％、ｍ、
ｒ、２０７−２０８℃）が得られ、これはＸＲ３？、が
０ＣＯＣＨＣ１＊である式■の化合物であった。

実施例２２゜ 実施例２１の方法により、（５α、１７β）−１’−（
メチルスルホニル）−１’ｆｆ−アンドロスタン（３，
２−ｃ）ピラゾール−１７−オール（実施例１２の生成
物、ＩＬ７８ｇ、０．０３００モル）を無水ジクロロ酢
酸（１４，３９，９，０，０６００モルと１ｍ）を使っ
てピリジン中でジクロロアセチル化した。反応混合物を
塩酸（２７１／、ＩＪ）中にクエンチした。アセトニト
リルから粗生成物（１５，５２ｇ、ｍ、ｒ、１６７−１
７２℃）を再結晶することにより、（５α、１７β）　
−１’−（メチルスルホニル）　−１１Ｈ−アンドロス
タン（３，２−ｃｌピラゾール−１７−オール・ジクロ
田酢酸塩（エステル）（１０，８５ｇ、収率７２％、６
ｒ。

２０７−２０８℃）が得られ、これは、ＸとＲ１゜がＣ
Ｍｓ％Ｙ−ＺがＣＭ！−Ｃ％Ｒ６と８７がＨ，Ｒ，、、
が０ＣＯＣＥＣ１ｘである式■の化合物であった。

実施例２３゜ 実施例１のＡ部の方法により、（１７α）−１７−ヒド
ロキシ−１’Ｈ−プレグナ−４−エン−２〇−イノ（３
，２−６）ピラゾール−４−カルボニトリル（１０，７
１ｇ、０．０３００モル）をメタンスルホニルクロライ
ド（４１ｄ、５．９２　ｆ／、０．０５１６モル）を使
ってピリジン（１５０１１ｔ）中でメタンスルホニル化
した。精製物をジクｎロメタンーエーテル（９９：　１
）を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラ
フィとそれにｕくメタノールからの再結晶によって精製
して、（１７α）−１７−ヒドロキシ−１′−（メチル
スルホニル）−１’Ｈ−プレグナ−４−工ン−２０−イ
ノ（３，２−ｃｌピラゾール−４−カルボニトリル（４
，６０１１、収率３５％、ｒｌＬ、Ｆ、２３８　２４０
℃）が得られ、これは、ＸとＲ３゜がＣＨ，、Ｙ−Ｚが
る式■の化合物であった。

実施例２４゜ Ａ、　Ｊ施例２０のＡ部の方法により、（５α、１７β
）−１７−ヒトロキシアンドロスタンー３−オン・トリ
フルオロ酢［（エステル）（０，３４４モル）をトリエ
チルオルンホーメイト（１２６ｍｇ）および三弗化硼素
ニーテレ−）　（，１４ｏＩＩＬｔ）を使ってジェトキ
シメチル化した。ｎＦｌｉ！物をメタノールから再結晶
して、（２α、５α、１７β’）　−２−（ジェトキシ
メチル）−１７−ヒトロキシアンドロスタンー３−オン
・トリフルオロ酢酸塩（エステル）（１１８，７１収率
７１％、孔１．１２２−１２３℃）が得られた。

Ｂ、実施例２０のＢ部の方法により、（２α、５・　　
α、１７β）−２−（ジェトキシメチル）−１７−ヒト
ロキシアンドロスタンー３−オン・）　ＩＪ　フルオロ
酢酸塩（エステル）（４８，８６ｇ、０．１００モル）
をメタンスルホニルヒドラジド（１８，３２り、０．１
２１モル）と縮合させた。生成物をメタノールから結晶
化させた（４１．６４ｐ、収率８７％、ｍ、ｒ、１９５
−１９８℃）。結晶化生成物の一部（１２，０ｇ）をジ
クロロメタン−メタノールから再結晶させて、（５α、
１７β）　−１’−（メチルスルホニル）　−１１Ｈ−
アンドロスタン［３，２−ｃ］ヒラソール−１７−オー
ル・）　＋７　フルオロ酢酸（エステル）（１１，４４
ｇ、ｍ、ｒ、１９２−１９５℃）が得られ、これは、Ｘ
とＲ１゜がＣＨ８、Ｙ−ｊｌ：がＣＨ，−Ｃ，Ｒ，とＲ
１，、カＨ％Ｒ，１，が０ＣＯＣＦ、　　である式■の
化合物であった。

実施例２５゜ Ａ、実施例２０のＡ部の方法により、（５α、１７β）
−１７−メドキシアンドロスタンー３−オン（４５，６
７ｇ、０．１５モル）をトリエチルオルソホーメイト（
５５，０ｍ、　　４９．０　、！Ｆ、０．３３モル）と
三弗化硼素エーテツート（５０，０Ｒｔ、５７．７ｇ、
０．４０７モル）を使ってジェトキシメチル化して、（
２α、５α、１７β）−２−（ジェトキシメチル）−１
７−メドキシアンドロスタンー３−オン（７１，８１ｇ
）が得られた。

Ｂ、実施例２０のＢ部の方法により、（２α、５α、１
？β）−２−（ジェトキシメチル）−１７−メドキシア
ンドロスタンー３−オｙ（６１，８１、ｌｉｔ、０．１
２９モルと考えられている）をメタンスルホニルヒドラ
ジド（１６，５ｇ、０．１５モル）と縮合させた。生成
物をメタノールから結晶化し、（５α、１７β）−１７
−メドキシー１′−（メチルスルホニル）　−１’ｆ／
−アンドロスタンＩ：３．２−ｃ）ピラゾール（４２，
６２ｇ、収率７０％）が得られ、これは、ＸとＲ６がＣ
Ｈ，、Ｙ−ＺがＣ馬−Ｃ１Ｒ６とＲｉ？ｇがＨ，Ｒ□、
が０ＣＨ１である式■の化合物である。

実施例２６゜ Ａ、無水酢酸（４８０ｄ）中の（５α、１７α）−１７
−ヒトロキシプレグナー２０−イン−３−オン（６２，
９ｇ、０．２００モル）、ジメチルスルホオキサイド（
４８０ｍ）と酢１ｔ！（１００ｍ）、の懸濁液を５日間
室温で撹拌した。揮発物は、まず水流ポンプを次に機械
ポンプを使って真空下で除去した。アセトニトリルから
の残留物の再結晶により、（５α、１７α）−１７−（
（メチルチオ）メトキシ〕−フレグナー２０−イン−３
−オン（６０，４０！！、収率８１％、ｒｎ、ｒ、１４
２−１４４℃）が得られた。

Ｂ、実施例２０のＡ部の方法により、（５α、１７α）
−１７−（（メチルチオ）メトキシ〕プレグナー２０−
イン−３−オン（５６，１９Ｌ　Ｏ，１５モル）ヲトリ
エチルオルンホーメイト（５５，０ＩＩｊ、４９．０？
、０．３３モル）と三弗化硼素ニーテレ−）（５０，Ｏ
Ｎ、５７．７ｇ、０．４０７モル）を使ってジェトキシ
メチル化して、（２α、５α、１７α）−２−（ジメト
キシメチル）−１７−（（メチルチオ）メトキシ〕プレ
グナー２０−イン−３−オンが油として得られた。

Ｃ０実施例２００Ｂ部により、（２α、５α、１７α）
−２−（ジェトキシメチル）−１７−Ｃ（メチルチオ）
メトキシ〕フレグナー２０−イン−３−オン（本実施例
の全生成物）をメタンスルホニルヒドラジド（１８，１
５ｐ、（１１６５モル）と縮合させた。生成物をエタノ
ールから結晶化して、（５α、１７α）　−１’−（メ
チルスルホニル）−１７−（（メチルチオ）メトキシ”
！　−１’Ｈ−プレグナ−２０−イノ［３，２−ｃ］ピ
ラゾール（５０，７５ｇ、収率はこの２段階について１
７％、ｒｚｒ、１４９−１５１℃）が得られ、これは、
ＸとＲ１゜がＣＨ，、Ｙ−ＺｆＪｉＣＨ，−Ｃ、Ｒ，が
３％Ｒ４７ａがＣ三ＣＨ−Ｒ１ｔｐカ０ＣＨ２ＳＣＨｓ
　テｈる式ｒｏ化合物であった。

実施例２７゜ ？ルークロロ過安息香ｔｉｉ＜純度８０％と考えられる
。１１．８６ｆ、０．０５５モル）を０℃に保ったジク
ロロメタン（２００ｗＬｔ）中の（５α、１７α）＋　
１１−　（メチルスルホニル）−１７−（（メチルチオ
）メトキシ〕プレグナー２０−イノ〔３，２−ｃ〕ピラ
ゾール（１１，９２ｇ、０．０２５０モル）の溶液へ撹
拌しながら添加した。撹拌Ｆｉ４時間、０℃で継続し、
混合物を濾過し、残留物をジクロロメタン−メタノール
から結晶化して、（５α。

１７α”）　−１’−（メチルスルホニル）−１７−〔
（メチルスルホニル）メトキシ）−１’ｆｆ−フレブナ
−２０−イノ（３，２−６）ピラゾール（１１，５７９
，収率９１％、ｍ、、ｒ、２２３−２２５℃）が得られ
、これは、ＸとＲ１０がＣＨｓ、Ｙ−ｆがＣＨ２−Ｃ１
Ｒ６がＨ％Ｒ１，ｒｍがＣＩＣＭ％Ｒ，、、がＯＣＨ，
５ｏ２ＣＨ１である式Ｉの化合物であった。

実施例２８゜ Ａ、無水トリフルオロ酢！！！（１００ｉｕ）中の（５
α、１７α）−１７−ヒトロキシプレグナー２〇−イン
−３−オン（６２，８９ｇ、０゜２００モル）とジクロ
ロメタン（ｓ　ｏ　ｏｍ）の混合物を室温で１６時間撹
拌し、次に真空下で揮発物を追出した。

ジクロロメタン（３００ｍ）中の残留物の溶液を重炭酸
す）　＋７ウム半飽和水溶液で以て洗滌し、乾燥し、ジ
クロロメタンを追出した。シクロヘキサンから残留物の
再結晶することにより（５α、１７α）　−１７−（（
）　＋７フルオロアセチル）オキシフプレグナ−２０−
イン−３−オン（６６、Ｏｌｇ、収率８０％、λデ、１
７３−１７５℃）が得られた。

Ｂ、実施例２０のＡ部の方法により、（５α、１７α）
　−１７−（（）　＋７フルオロアセチル）オキシフプ
レグナ−２０−イン−３−オン（６１，５５ｇ、０．１
５０モル）をトリエチルオルンホーメート（５５，０１
１ｊ、４９．０ｇ、０．３３モル）と三弗化硼素エーテ
レート（５０−１５７，７Ｌ　　Ｏ，４０７モル）を使
ってジェトキシメチル化した。粗生成物を同量の反応剤
を使って再度ジェトキシメチル化した。それはＴＬＣに
より未変化出発物質が示されたからである。生成物の一
部（１６，５９ｇ）をヘキサンから結晶化によって精製
し、ヘキサンから再結晶させて、（２α、５α、１７α
’）　−２−（ジメトキシメチル）−１７−（（トリフ
ルオロアセチル）オキシフプレグナ−２０−イン−３−
オン（ルｒ、１３４．５−１３５．５℃）が得られた。

ｃ、　央ｔｐａ例２０ｆ）Ｂ部ノ方法に°より、（２（
Ｘ、５α、１７α）−２−（ジェトキシメチル）−１７
−（（）リフルオロアセチル）オキシ〕フレグナー２０
−イン−３−オン（本実施例のＢ部の全生成物）ラメタ
ンスルホニルヒドラジド（１８，１５ｐ、０．１６５モ
ル）と縮合させた。生成物をメタノール（２００ｍｇ）
−水（２５１ｇ）から結晶化し、（５α、１７α）　−
１’−（メチルスルホニル）−１’Ｈ−プレグナ−２０
−イノ（３，２−ｃ〕ピラゾール−１７−オール・トリ
フルオロ酢酸塩（エステル）（５８，０８ｇ、収率はこ
の２段階について６９％、ｒｎ、ｒ、１６６−１６８℃
）が得られ、これは、ＸとＲ１゜がＣＨ，、Ｙ−ＺがＣ
Ｍ、−〇、　Ｒ６がＨ％Ｒ□１．がＣ＝　ＣＨ′％Ｒ８
７，が０ＣＯＣＦ、である式Ｉの化合物であった。

実施例２９゜ 実施例１のＡ部の方法により、（５α、１７β）−１７
−メチル−１′Ｈ−アンドロスタン［３，２−ｃ］ピラ
ゾール−１７−オール（３２，８ｇ、０、１００モル）
ヲエタンスルホニルクロライト（１３，９，０，１０モ
ル）を使ってピリジン（２５０μ）中でエタンスルホニ
ル化した。生成物をアセトニトリルから分別結晶化によ
って精製して、（５α、１７β）　−１’−（エチルス
ルホニル）−１７−メチル−１′Ｈ−アンドロスタン（
３，２−ｃ〕ピラゾール−１７−オール（９，８，ＳＦ
、収率２３％、ｍ、ｒ、１９７−１９９℃）が得られ、
こｎは、ＸがＣＭ、ＣＭｔ、　Ｙ　−Ｚ　カＣＭ、−Ｃ
、Ｒ，がＨ，Ｒ，。とＲ１，。

がＣＨｓ　、ＲｌｔｐがＯＨである、式Ｉの化合物でお
った。

硝酸塩（０，５０ｇ）とＮ−フ゛ロモスクシンイミド（
５，４０ｇ、０．３０モル）とを室温で撹拌しながら、
アセトン（２００酎）中の（５α、１７α）−１／−（
メチルスルホニル）　−１’ｌｌ−ブレグナー２０−イ
ノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１７−オール（１０，９
１ｇ、０．０２６２モル）の溶液へ添加した。撹拌を７
５分間継続した。混合物を氷水（５００ｄ）で以て稀釈
し、ジクロロメタン（２００ｍ、１００ｍｊ）で以て２
回抽出した。組合わせたジクロロメタン抽出液を水（３
００ｍｊ）で洗い、乾燥し、溶剤を追出した。残留物を
メタノール（５０ｍ）から結晶化させて、（５α、１７
α）−２１−プロモー１７−（メチルスルホニル）−１
′Ｈ−プレグナ−２０−イノ（３，２−ｃ）ピラゾール
−１フーオール（９，１５ｇ、収率７１％、ｒａ、ｆ”
、２０５　２０８℃）が得られ、これは、ＸとＲＩｏが
ＣＨ，、Ｙ−ＺがＣＨ，−Ｃ，Ｒ，がＨ％Ｂ、、、がＣ
＝！　ＣＢ　ｒ％Ｒ，、、がＯＨである式！の化合物で
あった１ 実ｆｌｊ例３１゜ ｍ−クロロ過安息香酸（純度８０％と考えられる。５．
３９ｇ、０．０２５モル）を撹拌しながらかつ水浴で冷
却しながら、ジクロロメタン（２００ｍｌ　）中の（５
α、１７α）　−１’−（メチルスルホニル）−１７−
（（メチルチオ）メトキシ〕プレグナー２０−イノ（３
，２−ｃｌピラゾール（１１，９！１．０．０２５モル
）の溶液へ添加した。

撹拌を継続し、未反応出発物質が１日後において存在す
ることがＴＬＣによって示された。扉−クロロ過安息香
酸をさらに（０，５０ｇ）ｌ’ｆｉ加し、撹拌を１時間
継続した。未反応がＴＬＣによって示されるとおりなお
も存在し、それで、さらに（０，５０ｇ）のｍ−クロロ
過安息香酸を撹拌しながら添加した。出発切質について
の次のテストは否定的であった。反応混合物をｒａ和の
重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌し、（ＤｉｊＭマグネシ
ウム上で乾燥し、ジクロロメタンを追出した。この残留
物をｉ′μ敵エチェチル回結晶化させてｍ、７．１９８
−２０３℃の生成物（７，００ｙ）が得られ、これはざ
らにジクロロメタン−エーテル（９：１）を溶離剤とし
て使用するシリカゲル（ＦＪｉ凍６０．２００　ｇ　）
上のカラムクロマトグラフィによってｆ＃映した。

４００紅の一分を取った。酢酸エチルからの画分５−９
の残留物組合せの再結晶により、（５α。

１７α）　−１’−（メチルスルホニル）−１７−〔（
メチルスルホニル）メトキシ］−１’Ｈ−７”レグチー
２０−イノ（３，２−ｃ）ピラゾール（４，１８ｇ、収
率３４％、ｍ、ｒ、２００−２０３Ｃ）が得られ、これ
は、ＸとＲ１゜がＣＨｓ、Ｙ−ＺがＣＨ２−Ｃ，Ｒ６が
Ｈ％Ｒ８？、がＣ５０Ｍ％Ｒ１１，がＯＣＲ，５ＯＣＨ
，である式！の化合物であった。

実施例３２゜ これは、実施例１のＤ部において例示された本発明の第
三の方法の側面のもう一つの例であり、かつ実施例１の
Ａ−Ｄ部にまた例示されている、（５α、１７α）　−
１′−（メチルスルホニル）−１’ｌｉ−プレグナ−２
０−イノ（３，２−ｃ）ピラゾール−１７−オールの製
法である。

Ａ、ベンゾイルクロライド（３３，９ｍ、　０．２９モ
ル）を滴状で撹拌しながら３０分間にわたって室温で、
アセトン（７００継）中の（５α、１７α）−１ク一％
ａ　Ｖ　ｗ−＋　Ｊａ　Ｘノ一つ−〆しＶ　Ｍ　−ｋ　
ＸノＪ　工１７−バープレグナ−２０−イン−３−オン
（１００，９゜０．２９−ｖ＝ル）と炭酸力ＩＪｌ；Ｆ
Ａ（４０，４ｐ、０．２９モル）とのスラリーへ添加し
た。撹拌を室温で１８時間継続した。混合物を濾過し、
フィルターケーキをアセトン（１００ｄ）で洗い、Ｆ液
は真空下で揮発分を追い出した。残留物をトルエン（７
５０１ｄ）から木炭による脱色を行なって結晶化させる
ことにより、（５α、１７α）−２−〔（ヘンジイルオ
キシ）メチレン］−１７−ヒトロキシプレグナー２０−
イン−３−オンが２回に分けて得られたＣ８Ｌ７ｇ、Ｈ
ＰＬＣによる純度９８．４％：１１．９ｇ、ＨＰＬＣに
よる純度９８．６％；収率７２％）。組合せ取得物の一
部（１５ｇ）のアセトン（１５０ａｔ）からの再結晶に
より、ｍ、ｒ、２１４　２１５℃の生成物（１１，４ｇ
）が得られた。

Ｂ、酢＆（ｓｓｍｚ）中のメタンスルホニルヒドラジド
（１，９＃、０．０１６８モル）とメタンスルホン酸（
９８％、０．０７４ｍ、０．００１１２モル）との溶液
を撹拌しながら３０秒にわたって、Ｏ′ｃに保ったジク
ロロメタン（２５ｍｌ　）と酢酸（６，５ｍｌ　）との
中の（５α、１７α）−２−（（ベンゾイルオキシ）−
メチレン）−１７−ヒトロキシプレグナー２０−イン−
３−オン（５ｐ、０．０１１２モル）の溶液へ添加した
。得られる混合物を４℃で１８時間放置した。ジクロロ
メタン（１００ｉＭ）と水（１００ｍ）を添加した。ジ
クロロメタン層を分離し、重炭酸ナトリ９ム飽和水溶液
（１００ｍ１）で以て洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、揮発物を追出した。残留物（５，３，ＳＦ
）は１１ＰＬＣにより、（５α、１７α）　−１’−（
メチルスルホニル）−１’ｌｌ−フレブナ−２０−イノ
［３，２−ｃ］ピラゾール−１７−オール（９５，２％
）とそれとメタンスルホニルヒドラジドトノ４１５′−
付加生成物として同定される不純物とから成ることが示
された。

化合物の抗男性ホルモン特性 抗男性ホルモン剤としての式ｌの化合物の有用性を二つ
のテストによって評価した。ねずみ前立腺男性ホルモン
レセプター競合インビトロ検定と、去勢した未熟の雄ね
ずみに２ける抗男性ホルモン活性についての生体内テス
トである。

ねずみ前立腺男性ホルモンレセプター競合検足において
は、体重約２５０１の２４時間云去勢た成熟雄ねずみか
らの前立腺をトリアジクオン（１０ｍｌＯ，モリブデン
酸ナトリウム（２０ｍＭ）、ｌ。

４−ジチオスレイトール（２，０ｍＭ）およびグリセリ
ン（１０％）を含むｐＨ７，４の緩衝水溶液の中でホモ
ジナイザーにかけた。この均質化物を１０５．０００ｇ
相当で１時間遠心分離にかけた。

上位液（細胞質ゾル）部分は１７α−メチル中のトリチ
ウムで標識化した（最終＠　ｇ　５　ｍＡＯメチルトリ
エノロンと一緒に、参照化合物あるいはテスト化合物と
しての非標識化メチルトリエノロンのａ反増加（１０−
”−１０−’Ｍ）が無い場合またけ有る場合のいずれか
において、１時間または一晩（約１８時間）４℃におい
て、定温保持した。トリアムシノロンアセトニトリド（
１ｐＭ）を細胞質ゾルへ保温前に添加して、標識化メチ
ルトリエノロンのプロゲステロンおよびグルココルチコ
イドレセプターへの低親和性結合をブロックした。１時
間または１８時間の定温保持期間後に、デキストラン（
Ｔ−７０，０，０５％）被覆木炭（１％）をインキュベ
ーション・ミクスチャーへ添加し、室温保持を５分間継
続した。インキュベーション・ミクスチャーは遠心分離
にかけて木炭（非蛋白質）結合の標識化メチルトリエノ
ロンを除去した。

上澄ｇを分離し、その放射能を計数して蛋白結合の標識
化メチルトリエノロンを測定した。相対的な結合親和度
は、蛋白結合の標識化メチル）　ｔＪエエンンの濃度を
非標識化メチルトリエノロンに相対的なパーセンテージ
として５０％だけ減らすのに必要とされるテスト化合物
濃度として計算された。天然に存在するテストステロン
と５α−ジヒドロテストステロン（メタンロン）を含ム
男性ホルモン、および、合成のメチルトリエノロンとス
タンゾール（上記引用の米国特許３，７０４，２９５の
ステロイド（３，２−Ｃ１ピ２ゾール）を含む男性ホル
モンは比較的高い結合親和度を示し、１時間７１８時間
の相対的結合親和度比は１に近い。

一般的に、フルタミドおよびキプロテロンアセテートを
含む抗男性ホルモンはより低い相対的結合親和度を示し
、１時間７１８時間の相対的結合親和度比は０より大き
いことを示す。

去勢未成熟雄ねずみにおける抗男性ホルモン活性につい
てのテス）においては、離乳雄ねずみを去勢し、１週間
に開始して、体重別に分け、テスト化合物およびテスト
ステ鴛ンプロピオネートのエタノール（１０％）−綿実
油懸濁液（０，８■／に９’）を経口的ＫＩＯ日間遅続
して投与した。最終投与後の翌日に体重をはかり殺した
。各ねずみの腹部前立腺、精察、リペーター・アニ（Ｉ
ｇｖａｔｏｒαｎｔ）筋肉を取出し、吸取って重量した
。抗男性ホルモン的効力ＦｉＡＦ：Ｄ、。とじて定義さ
れ、これはテストステロンプロピオネート刺戟の前立腺
重量増加を５０％だけ抑制するのに要するテスト化合物
の大約投与量である。前立腺Ｋｍ増加を５０％だけ抑制
しないがしかし１ｏｏｋ；）／に９の投与量において著
しい（Ｐ（０，０１）抑制を示したテスト化合物は活性
と考えられ、〉１００のＡＥＤ、。

値が与えられる。

次の結果が得られた： １　　　２．１　　　０．０９　　　　　　１４２　　
１２．１　　　０．９　　　　　　　１６３　　　０．
４　　　　＜０．０１　　　　　　　）１００４　　１
６．１　　　０．９　　　　　　　１０５　　１．５　
　　０．０３　　　　　　１００６　　　２．６　　　
　　０．１２　　　　　　＜＜１００７　　２．８　　
　０．１　　　　　　　４１８　　　０．６　　　　０
．０１　　　　　　（１００９３，６０，０８３３ １０１？、８　　　１．４　　　　　　　　３１１　　
　０．８３　　　（０，０１Ｚｏ。

１２　　２５．８　　　２．３４　　　　　　＞１００
１３　　１８．９　　　　２．１　　　　　１１におい
て活性１４　　　０．０７　　　（０，０１）１００１
５　　　９．８　　　　０．７　　　　　　　））Ｚｏ
。

１６　　　７．０　　　　　０．０５　　　　　　　　
　　１４１７　　　９．３　　　　　０．９　　　　　
　　　　　　２４１８　　　１．０　　　　　０．０５
　　　　　　　　　３８１９　　　５．１　　　　０．
３３　　　　　　　　）１００２０　　　＜０．０１　
　　＜０．０１　　　　　　　１００２１　　　６．４
　　　　０．５６　　　　　　　＞＞１００２２　　　
９．０　　　　０．４５　　　　　　　　＞１００２３
　　　０．２　　　　＜０．０１　　　　　　　＞ｔｏ
。

２４　　　８．２７　　　　０．９０　　　　　　　　
１００２５　　　（０，０１（０，０１１００２６（０
，０１＜０．０１　　　　　　　　２４２７　　　０．
０５９　　＜０．０１　　　　　　　＞Ｚｏ。

２８　　　０．３７　　　（０，０１１０２９２，５０
，２４（１００ ３０（１，０９（０，０１１００ ３１０，２２（０，０１１０ 本発明の化合物を使用する際には、式Ｉの化合物の抗男
性ホルモン的有効ブ止は前述のテスト結果から推足でき
る。最も好ましくは、実施例１の化合物または実施例１
６の化合物が用いられる。それらの化合物は人間の男性
における良性の前立腺肥大の治療、あるいは女性におけ
る多ノウ胞卵巣疾病（ｐｏｌｙ　ｃｙａｔｉｃ　ｏｖａ
ｒｉａｎ　ｄｉｓｔｔａｓａ）の治療、あるいは抗男性
ホルモン剤による治療がきくその池の人間の病気または
代謝異常において使用される。式ｌの化合物は単独で使
用できるが、医薬組成物の中に混入されるのが好ましい
。その医薬組成物は経口的、非経口的、直腸あるいは膣
から、の投与用につくることができ、固体または液体の
投与形態であることができ、カプセル、錠剤、坐ｉ！、
溶液、ｑ濁液および乳化液が含まれる。慣用的の医祭用
に許容されるベヒクルおよび技法がこｒＬらの投与形態
をつくるのに使用される。

（外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼…… I をもつ化合物であつて、式中、 ＸはＣＨ＿３、ＣＨ＿３ＣＨ＿２、ＣＨ＿４ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿２またはＣｌＣＨ＿２であり； Ｙ−Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＨ＝Ｃ
   、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｒ＿６はＹ−ＺがＣＨ＝ＣであるときにはＨまたはＣＨ
   ＿３であり、Ｙ−ＺがＣＨ＝Ｃ以外のものであるときに
   はＨであり； Ｒ＿１＿０はＨまたはＣＨ＿３であり； Ｒ＿１＿７＿αは単独ではＨ、ＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２、ＣＨ＝ＣＨ＿２、Ｃ≡ＣＨ、あるいはＣ≡Ｂｒで
   あり；Ｒ＿１＿７＿βは単独ではＯＨ、ＯＣＯＣＨＣｌ
   ＿２、ＯＣＯＣＦ＿３、ＯＣＨ＿３、ＯＣＨ＿２ＳＣＨ
   ＿４、ＯＣＨ＿２ＳＯＣＨ＿３、ＯＣＨ＿２ＳＯ＿２Ｃ
   Ｈ＿３、または▲数式、化学式、表等があります▼であ
   り；Ｒ＿１＿７＿βと一緒になつたＲ＿１＿７＿αはＯ
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏである；化合物。 ２）ＸがＣＨ＿３であり、Ｙ−Ｚが▲数式、化学式、表
   等があります▼または▲数式、化学式、表等があります
   ▼であり、Ｒ＿６がＨであり、Ｒ＿１＿０がＣＨ＿３で
   あり、Ｒ＿１＿７＿αがＣＨ＿３またはＣ≡ＣＨであり
   、Ｒ＿１＿７＿βがＯＨである、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ３）特許請求の範囲第２項に記載の、（５α，１７α）
   −１′−（メチルスルホニル）−１′Ｈ−プレグナ−２
   ０−イノ〔３，２−ｃ〕−ピラゾール−１７−オール。 ４）特許請求の範囲第２項に記載の、（５α，１７β）
   −１７−メチル−１′−（メチルスルホニル）−１′Ｈ
   −アンドロスタノ−〔３，２−ｃ〕−ピラゾール−１７
   −オール。 ５）特許請求の範囲第２項に記載の、（１７β）−４，
   １７−ジメチル−１′−（メチルスルホニルフ−１′Ｈ
   −アンドロスト−４−エノ〔３，２−ｃ〕−ピラゾール
   −１７−オール。 ６）特許請求の範囲第２項に記載の、（１７α）−４−
   メチル−１′−（メチルスルホニル）−１′Ｈ−プレグ
   ナ−４−エン−２０−イノ〔３，２−ｃ〕−ピラゾール
   −１７−オール。 ７）Ｒ＿１＿７＿βがＯＣＨ＿２ＳＯＣＨ＿３でない、
   特許請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。 ８）Ｒ＿１＿７＿βがＯＣＨ＿２ＳＯＣＨ＿３である、
   特許請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。 ９）特許請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物
   の製造方法であつて、 α、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼……II をもつ化合物を、式ＸＳＯ＿２Ｑ（式中、ＱがＣｌ、Ｂ
   ｒまたはＯＳＯ＿２Ｘである）化合物で以てスルホニル
   化し、 ｂ、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼……IV をもつ化合物を構造式ＸＳＯ＿２ＮＨＮＨ＿２をもつ化
   合物と縮合させ、その際、Ｒ′はＣＨ＿３またはＣＨ＿
   ３ＣＨ＿２であり、 あるいは、 ｃ、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼……VI をもつ化合物を構造式ＸＳＯ＿２ＮＨＮＨ＿２をもつ相
   当化合物と縮合させ、その際、Ｒ′はＣＨ＿３、ＣＨ＿
   ３ＣＨ＿２またはＣ＿Ｈ＿５であり、 必要ならば、Ｒ＿１＿７＿αがＣＨ≡ＣＨである場合に
   得られる式 I の化合物を接触的に水素添加してＲ＿１
   ＿７＿αがＣ＝ＣＨ＿２である化合物を得、 必要ならば、Ｒ＿１＿７＿αがＣＨ＝ＣＨ＿２あるいは
   Ｃ≡ＣＨである場合に得られる式 I の化合物を接触的
   に水素添加してＲ＿１＿７＿αがＣＨ＿２ＣＨ＿である
   相当化合物を得、必要ならば、Ｒ＿１＿７＿αがＣ≡Ｃ
   Ｈである場合に得られる式 I の化合物を臭素化してＲ
   ＿１＿７＿αがＣ≡Ｂｒである相当化合物を得、 必要ならば、Ｙ−ＺがＣＨ＝Ｃまたは▲数式、化学式、
   表等があります▼である場合に得られる式 I の化合物
   を過酸で以てエポキシ化してＹ−Ｚが▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼でそれぞれある相当化合物を得、 必要ならば、Ｒ＿１＿７＿αとＲ＿１＿７＿βとを一緒
   にしてＯＣＨ＿２Ｈ＿２Ｏである場合に得られる式 I
   の化合物をＲ＿１＿７＿α＋Ｒ＿１＿７＿βを一緒にし
   てケト基である式 I の化合物へ転化し、後者の化合物
   を金属水素化物で以て還元してＲ＿１＿７＿αがＨであ
   りかつＲ＿１＿７＿βがＯＨである化合物を製造し、 必要ならば、Ｒ＿１＿７＿αがＨでありかつＲ＿１＿７
   ＿βがＯＨである場合に得られる式 I の化合物をジク
   ロロアセチル化してＲ＿１＿７＿αがＨでありかつＲ＿
   １＿７＿βがＯＣＯＣＨＣｌ＿２である相当化合物を得
   、そして、必要ならば、Ｒ＿１＿７＿βがＯＣＨ＿２Ｓ
   ＣＨ＿３である場合に得られる式 I の化合物を過酸で
   以て酸化してＲ＿１＿７＿βがＯＣＨ＿２ＳＯＣＨ＿３
   またはＯＣＨ＿２ＳＯ＿２ＣＨ＿３である相当化合物へ
   得る、 ことから成る方法。 １０）工程ｂにおいてＲ′がＣＨ＿３ＣＨ＿２である、
   特許請求の範囲第９項に記載の方法。 １１）工程ｃにおいてＹ−ＺがＣＨ＿２−Ｃ、Ｒ＿１＿
   ７＿αがＣ＝ＣＨ、Ｒ′がＣ＿６Ｈ＿５である、特許請
   求の範囲第９項に記載の方法。 １２）工程ｃにおいてＲ′がＣＨ＿３またはＣＨ＿３Ｃ
   Ｈ＿２であり、Ｒ＿１＿７＿βがＯＣＨ＿２ＳＯＣＨ＿
   ３である、特許請求の範囲第９項に記載の方法。 １３）工程ｃにおいてＲ′がＣ＿６Ｈ＿５であるかＲ＿
   １＿７＿βがＯＣＨ＿２ＳＯＣＨ＿３である、特許請求
   の範囲第９項に記載の方法。 １４）特許請求の範囲第１−８項のいずれかに記載の化
   合物の抗男性ホルモン的に有効な濃度と医薬的に許容で
   きるベヒクルとから成る、医薬組成物。 １５）４−メチル−１′−（メチルスルホニル）−１′
   Ｈ−アンドロスト−４−エノ−〔３，２−ｃ〕ピラゾー
   ル−１７−オン。