SE468515B

SE468515B - Nya 4-substituerade androstendionderivat, anvaendbara som aromatasinhibitorer, samt foerfarande foer deras framstaellning

Info

Publication number: SE468515B
Application number: SE8600668A
Authority: SE
Inventors: F Faustini; Alessio R D; V Villa; Salle E Di; P Lombardi
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1985-02-15
Filing date: 1986-02-14
Publication date: 1993-02-01
Also published as: FI84272B; PT82030A; FR2577556B1; US4757061A; IT8619361A0; SG80890G; CZ413691A3; KR860006485A; AU577667B2; ES552052A0; BE904226A; ATA38886A; CA1319362C; IE58864B1; IT1190335B; GB8503940D0; ZA861118B; GR860430B; HU194909B; ES8708235A1

Description

468 515 I formlerna i denna beskrivning anger en prickad linje ('"" ) en substituent i a-konfiguration, dvs. under ringens plan; en kilformad linje (<) anger en substituent i B-konfiguration, dvs. över ringens plan; och en vágformad linje (~~~) anger att en substituent kan vara i a-konfiguration eller i B-konfigura- tion, eller bådadera. Följaktligen kan formeln, när en formel har en substituent med en våglinjebindning, beteckna en före- ning med en substituent enbart i a-konfiguration eller enbart i B--konfiguration, eller kan formeln beteckna en blandning av både föreningar som har substituenten i a-konfiguration och föreningar som har substituenten i B-konfiguration. Alkyl-, alkenyl- och alkynylgrupperna liksom de alifatiska delarna av alkoxigrupperna kan ha grenad eller rak kedja.

En Cl-C6-alkylgrupp är företrädesvis en Cl-C4-alkyl, särskilt metyl, etyl, n-propyl eller tert-butyl, helst metyl eller etyl.

En C2-C6-alkenylgrupp är företrädesvis en CZ-C4-alkenyl, särskilt vinyl, allyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl eller 3-butenyl, helst vinyl eller allyl.

En CZ-C6-alkynylgrupp är företrädesvis en C2-C4-alkynyl, särskilt etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl eller 3-butynyl.

Såsom redan nämnts omfattar uppfinningen även de farmaceutiskt godtagbara salterna av föreningarna enligt formel (I). Före- dragna salter enligt uppfinningen är salterna av de föreningar enligt formel (I) vari R är -NH2 med farmaceutiskt godtagbara syror, både oorganiska syror såsom t.ex. klorvätesyra, svavel- syra eller fosforsyra, och organiska syror såsom t.ex. citron- syra, fumarsyra, maleinsyra, äppelsyra, askorbinsyra, vinsyra, bensoesyra, ättiksyra, fenylättiksyra, cyklohexylättiksyra, 3- cyklohexylpropionsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensen- sulfonsyra, p-toluensulfonsyra eller p-nitrobensensulfonsyra. 468 515 Även de kvaternära ammoniumsalterna och hydroxiderna av före- ningarna enligt formel (I) vari R är -NH2 är inom ramen för denna uppfinning: de är t.ex. kvaternära alkyl-, t.ex. metyl, etyl eller cetyl, ammoniumsalter, t.ex. jodider, bromider eller klorider, eller hydroxider.

Fastän de ovan angivna salterna är de föredragna enligt upp- finningen, avses denna icke desto mindre omfatta även andra salter.

En särskilt föredragen grupp av föreningar enligt uppfinningen är föreningarna enligt formel (I) vari R är en grupp -NH2, en av R1 och R2 är väte och den andra är väte, Cl-C6-alkyl, C2-C6- alkenyl eller C2-C6-alkynyl; symbolen ;¿; anger att vardera av (x) och (y) oberoende är en enkelbindning eller en dubbel- bindning, och de farmaceutiskt gödtagbara salterna därav.

I den nämnda särskilt föredragna gruppen är en Cl-C6-alkylgrupp företrädesvis Cl-C4-alkyl, särskilt metyl eller etyl; en C2-C6- alkenylgrupp är företrädesvis CZ-C4-alkenyl, särskilt vinyl; en C2-C6-alkynylgrupp är företrädesvis C2-C4-alkynyl, särskilt etynyl eller 2-propynyl. Företrädesvis är en av R1 och R2 väte och den andra är väte, metyl, etyl, etynyl eller 2-propynyl.

En annan särskilt föredragen grupp av föreningar enligt upp- finningen är de föreningar enligt formel (I) vari R är gruppen -N3; en av R1 och R2 är väte och den andra är väte eller Cl-C6- alkyl, och antingen (x) och (y) är båda enkelbindningar eller båda dubbelbindningar, eller (x) är dubbelbindning och (y) är enkelbindning.

I den här ovan nämnda särskilt föredragna gruppen är en C1-C5- alkyl företrädesvis Cl-C4-alkyl, särskilt metyl eller etyl.

Helst är både Rl och R2 väte. 68 515 Exempel på föredragna specifika föreningar enligt uppfinningen är: 4-azidoandrost-4-en-3,17-dion; 4-azidoandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 4-azidoandrosta-1,4;6-trien-3,17-dion; 4-aminoandrost-4-en-3,17-dion; 4-aminoandrosta-4,6-dion-3,17-dion; 4-amino-6-metylandrosta-4,6-dion-3,17-dion; 4-amino-7-metylandrosta-4,6-dion-3,17-dion; 4-aminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion; 4-amino-6-metylandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion; 4-amino-7-metylandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion; 4-amino-7-etynylandrosta-4,6-dion-3,17-dion; 4-amino-7-(2-propynyl)androsta-4,6-dien-3,17-dion; och om lämpligt de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas genom ett förfarande bestående av: A) omsättning av en förening med formel (II) eller (IIa) O l vari R1 och R2 är som ovan definierats och L är en avgående grupp som kan ersättas genom nukleofil substitution med en förening med formel (III) M-N3 (III) vari M är en alkalimetall- eller ammoniumkatjon, eller en tri- Cl-C6-alkylsilylgrupp, och på så sätt, varvid erhålles under milda reaktionsbetingelser, såsom vid låg temperatur och kort reaktionstid, en förening enligt formel (I) vari R är gruppen -N3 och (x) och (y) båda är enkelbindningar, eller under mer drastiska reaktionsbetingelser, såsom vid högre temperaturer och längre reaktionstider, en förening enligt formel (I) vari R är gruppen -NH2, (x) är enkelbindning och (y) är dubbelbind- ning; eller B) omsättning av en förening enligt formel (IV) w (IV) vari L har ovan angiven betydelse, med en förening enligt formel (III), varvid erhålles, beroende på reaktionsbetingelserna, såsom definierats under A), antingen en förening enligt formel (I) vari R är gruppen -N3, (x) och (y) båda är enkelbindningar och R1 och R2 båda är väte, eller en förening enligt formel (I) vari R är gruppen -NH2, (x) är enkelbindning, (y) är dubbel- bindning, och R1 och R2 båda är väte; eller C) omsättning av en förening enligt formel (V) (V) vari 468 515 vardera av L och L1, som kan vara samma eller olika, är en avgående grupp som genom nukleofil substitution kan ersättas med en förening enligt formel (III), varvid erhålles en före- ' ning enligt formel (I) vari R är gruppen -N3, (x) och (Y) båda är dubbelbindningar och Rl och R2 båda är väte; ~ eller D) omsättning av en förening enligt formel (VI) eller (VIa) 0 o o o RI 2 (V1) (vïa) vari L, Rl och R2 är som ovan definierats, med en förening enligt formel (III), varvid erhålles en förening enligt formel (I) vari R är gruppen -N3, (x) är dubbelbindning och (Y) är enkel- bindning; eller E) pyrolys av en förening med formel (I) vari R är gruppen -N3 och (x) och (y) båda är enkelbindningar, varvid erhålles en förening med formel (I) vari R är gruppen -NH2, (x) är enkel- bindning och (y) är dubbelbindning; eller F) reduktion av en förening med formel (I) vari R är gruppen -N3, varvid erhålles en förening med formel (I) vari R är gruppen -NH2, och/eller, om önskvärt, reduktion av en förening med formel (I) vari (x) är enkelbindning och (y) är dubbel- bindning för att erhålla en motsvarande förening med formel (I), vari (x) och (y) båda är enkelbindningar och/eller, om önskvärt, oxidation av en förening med formel (I) vari (x) är enkelbindning och R är annan än -N3, för att erhålla en motsva- rande förening med formel (I) vari (x) är dubbelbindning och/eller, om önskvärt, omvandling av en förening med formel (I) i en annan förening med formel (I) och/eller, om önskvärt, saltbildning av en förening med formel (I) eller erhållande av en fri förening med formel (I) ur ett salt därav och/eller, om önskvärt, uppdelning av en blandning av isomerer med formel (I) i de enskilda isomererna.

I hela föreliggande beskrivning avses en substituent om inte annat angives ha alla de betydelser som angivits med hänvisning till den mest vittomfattande formeln (I), och samma avses med formuleringen "som ovan definierats“.

Den avgående gruppen L i föreningarna med formel (II), (IV), (V) och (VI), liksom den avgående gruppen L1 i föreningarna med formel (V), kan vara en halogenatom eller återstoden av en reaktiv ester, antingen sulfonsyraester eller karboxylsyraes- ter, av en alkohol.

När L eller L1 är halogen föredrages jod, brom och klor.

När L eller L1 är en estergrupp som ovan definierats, är den företrädesvis en grupp R7S02-O- vari R7 är metyl, trifluorme- tyl, p-tolyl- eller p-nitrofenyl, eller en grupp R8-CO0- vari R8 är metyl, trifluormetyl eller p-nitrofenyl.

När M i föreningen med formel (III) är en alkalimetallkatjon är den företrädesvis en natrium- eller litiumkatjon.

När M är tri-Cl-C6-alkylsilylgrupp, föredrages trimetylsilyl och dimetyltert.butylsilyl.

Följaktligen är föredragna föreningar med formel (III) natrium- azid, litiumazid, ammoniumazid, trimetylsilylazid och dimetyl- tert.butylsilylazid.

Omsättningen mellan en förening med formel (II) och (IIa) och en förening med formel (III) genomföres företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel såsom t.ex. N,N-dimetylformamid, N,N- dimetylacetamid eller dimetylsulfoxid; något vatten eller en 468 515 vattenhaltig alkohollösning, t.ex. metanolisk eller etanolisk, kan tillsättas, om önskvärt, för att öka lösligheten av aziden med formel (III).

Om omsättningen genomföres under milda betingelser såsom t.ex. vid låg temperatur, t.ex. från omkring 0°C till omkring 60°C, och under korta reaktionstider, t.ex. från några minuter till omkring 1 timme, erhålles en förening med formel (I) vari R är gruppen -N3, och (x) och (y) båda är enkelbindningar.

Om däremot omsättningen genomföres under mer drastiska för- hållanden, t.ex. vid högre temperatur, t.ex. från omkring 60°C till l50°C, och under längre reaktionstider, t.ex. från 30 minuter till åtskilliga timmar,'då erhålles en förening med formel (I) vari R är gruppen -NH2, (x) är en enkelbindning och (y) är en dubbelbindning.

Omsättningen mellan en förening med formel (IV) och en förening med formel (III) kan genomföras pá analogt sätt som beskrivits ovan för omsättningen mellan föreningarna (II), eller (IIa), och (III).

På analogt sätt leder milda reaktionsbetingelser, som de som angivits för den föregående reaktionen, till en förening med formel (I) vari R är gruppen -N3, (x) och (y) båda är enkel- bindningar och Rl och R2 båda är väte; mer drastiska betingel- ser såsom t.ex. de som beskrivits tidigare för motsvarande omsättning leder till en förening med formel (I) vari R är gruppen -NH2, (x) är enkelbindning, (y) är dubbelbindning och Rl och R2 båda är väte.

Företrädesvis är i ovanstående formel (V) antingen L och Ll samma halogen, särskilt brom, klor eller jod, eller L är halogen, särskilt brom eller jod, och L1 är en grupp R8-CO0- 468 515 vari R8 är som ovan definierats, företrädesvis metyl.

Omsättningen mellan en förening med formel (V) och en förening med formel (III) kan genomföras på motsvarande sätt som be- skrivits här ovan för omsättning mellan en förening (III) och, respektive, en förening (II), (IIa) eller (IV). I detta fall leder både milda och drastiska reaktionsbetingelser till samma förening med formel (I) vari R är gruppen -N3, (x) och (y) båda är dubbelbindningar och R1 och R2 båda är väte.

Omsättningen mellan en förening med formel (VI) eller (VIa) och en förening med formel (III) kan genomföras på motsvarande sätt som beskrivits här ovan för omsättningen mellan en förening (III) och respektive en förening med formel (II), (IIa), (IV) eller (V). Även i detta fall leder både milda och drastiska betingelser till samma förening;*vilken är en förening med formeln (I) vari R är gruppen -N3, (x) är dubbelbindning och (y) är enkelbindning.

Pyrolysen av en förening med formel (I) vari R är gruppen -N3 och (x) och (y) båda är enkelbindningar, för att ge motsvarande förening med formel (I) vari R är gruppen -NH2, (x) är enkel- bindning och (y) är dubbelbindning, kan genomföras t.ex. genom upphettning vid en temperatur från 100-l50°C under några minuter till åtskilliga timmar, i ett lämpligt medium såsom t.ex. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller dimetyl- sulfoxid, eller deras vattenhaltiga blandningar, i närvaro av en svag bas såsom t.ex. NaN3, LiN3, trietylamin, kollidin och liknande.

Särskilt kan t.ex. om så önskas en 4-azido-förening med formel (I) vari (x) och (y) båda är enkelbindningar erhållna från de ovan beskrivna reaktionerna mellan en förening med formel (III) och respektive en förening med formel (II), (IIa) eller (IV) under milda reaktionsbetingelser, först isoleras och sedan omvandlas till den motsvarande 4-amino-föreningen med formel 68 515 (I) vari (x) är enkelbindning och (y) är dubbelbindning genom pyrolys som här tidigare angivits. Reduktionen av en förening med formel (I) vari R är gruppen -N3 för att ge en förening med formel (I) vari R är gruppen -NH2, kan genomföras genom att följa kända förfaranden, t.ex. med en mångfald reduktionsmedel, t.ex. propan-1,3-ditiol i trietylamin (Tetr.Lett. 39, 3633 (1978)/, ditioltreitol i vattenlösningar, merkaptoättiksyra och trietylamin, eller t.ex. katalytiska reduktioner med användning av t.ex. palladium-katalysatorer.

Reduktionen av en förening med formel (I) vari (x) är enkel- bindning och (y) är dubbelbindning för att erhålla den motsva- rande föreningen med formel (I) vari (x) och (y) båda är enkelbindningar, kan genomföras enligt kända metoder, t.ex. med litium och ammoniak i ett vattenfritt lösningsmedel såsom t.ex. dietyleter, dioxan eller tetrahydrofuran, vid en temperatur från omkring-70°C till omkring-40°C enligt det förfarande som beskrivits av J.A. Campbell och J.C. Babcock i J. Am. Chem.

Soc. 81, 4069 (1959).

Oxidationen av en förening med formel (I) vari (x) är enkel- bindning och R är annan än -N3, för att erhålla en motsvarande förening med formel (I) vari (x) är dubbelbindning kan genom- föras med något lämpligt oxidationsmedel; t.ex. 2,3-dikloro- ,6-dicyanobensokinon (DDQ) kan användas vid arbete i ett vattenfritt inert lösningsmedel såsom t.ex. bensen, vid åter- flödestemperatur, eller alternativt kan selendioxid även användas genom att följa konventionella förfaranden.

Eventuella omvandlingar av en förening med formel (I) till en annan förening med formel (I) omfattar t.ex. omvandling av en förening med formel (I) vari R är en grupp -NHCORS eller -NHSO2R6, vari R5 och R6 är som ovan definierats, till den motsvarande föreningen med formel (I) vari R är gruppen -NH2. 468 515 ll Den senare omvandlingen kan genomföras med kända förfaranden, t.ex. genom behandling med ett basiskt medel, t.ex. en alkali- metallhydroxid eller karbonat såsom t.ex. NaOH, KOH, LiOH, Na2CO3 eller KZCO3, i vatten eller i ett vattenhaltigt orga- niskt lösningsmedel valt t.ex. från en alifatisk alkohol, t.ex. metanol eller etanol, aceton, tetrahydrofuran eller dioxan, vid en temperatur från t.ex. rumstemperatur till omkring lO0°C och med reaktionstider som kan variera t.ex. från omkring l timma till omkring 48 timmar.

Konventionella förfaranden kan användas för saltbildning av en förening med formel (I) och för att erhålla en fri förening med formel (I) från ett salt däfav, och standardförfaranden, såsom t.ex. fraktionerad kristallisation och kromatografi, kan likaså användas för separering av en blandning av isomerer med formel (I) i de enskilda isomererna.

En förening med formel (II) vari den avgående gruppen L är en halogenatom kan erhållas genom halogenering av en förening med formel (VII) (VII) vari Rl och R2 är som ovan definierats.

Halogeneringen kan genomföras på känt sätt, t.ex. med använd- ning av tionyl eller sulfonylklorid som halogeneringsmedel, 468 515 12 genom att arbeta t.ex. i pyridin vid en temperatur från om- kreng o°c till emkring 5o°c 1 överensstämmelse med det för- farande som beskrivits av N. Sugimoto et al i Chem. Pharm.

Bull. (Tokyo) 10, 427 (1962).

En förening med formel (II) vari den avgående gruppen L är återstoden av en reaktiv ester av en alkohol som ovan definie- rats kan erhållas genom esterbildning av en förening med for- mel (VIII) (VIII) vari Rl och R2 är som ovan definierats, med den önskade sulfonsyran eller karboxylsyran, t.ex. en sulfonsyra med for- mel R7S03H eller en karboxylsyra med formel R8COOH vari R7 och RB är som ovan definierats, eller företrädesvis med ett reaktivt derivat av nämnda syror, särskilt t.ex. en motsvaran- de halogenid, företrädesvis klorid, eller anhydrid.

Esterbildningsreaktionen kan genomföras enligt vanliga för- faranden beskrivna i den organiska kemin för denna typ av reaktion genom att följa standardförfaranden.

En förening med formel (IIa) kan erhållas genom epoxidering av en motsvarande förening med formel (VII).

Epoxidèringen kan genomföras genom behandling med ett lämpligt oxidationsmedel, företrädesvis koncentrerad, t.ex. 36%-ig, HZOZ, i en alkoholisk, t.ex. metanolisk eller etanolisk, alkalimetallhydroxid-lösning, t.ex. natrinm eller kalium.

Reaktionsbetingelserna som är väl kända för fackmannen och väl -x 468 515 13 beskrivna i den organiska kemin kan följas. En alternativ väg för att erhålla en förening med formel (II) vari L är halogen kan vara att behandla en förening med formel (IIa) med en halogenvätesyra, t.ex. HCl eller HBr. Reaktionen kan genom- föras genom att följa kända förfaranden, t.ex. genom att arbeta i ett lösningsmedel valt t.ex. från kloroform, diklorometan, tetraklorometan, dikloroetan eller isättika vid rumstemperatur, enligt det förfarande som beskrivits av B. Camerino et al i Il Farmaco Ed. Sci. 11, 586 (1956).

En förening med formel (IV) vari L är halogen kan framställas genom halogenering av en förening med formel (IX) (IX) enligt kända metoder, t.ex. genom behandling med en N-halogen- succinimid eller acetamid, t.ex. N-bromosuccinimid eller N- bromoacetamid, i ett halogenerat organiskt lösningsmedel såsom t.ex. koltetraklorid, enligt det förfarande som beskrivits av Djerassi et al i J. Am. Chem. Soc. 72, 4534 (1950).

Föreningarna med formel (IV) vari L är återstoden av en reak- tiv ester av en alkohol som ovan definierats är kända före- ningar eller kan framställas genom kända metoder från kända föreningar, och samma gäller för föreningarna med formel (V).

Särskilt kan t.ex. en förening med formel (V) vari L och Ll är samma halogen, framställas genom halogenering av en förening med formel (X) -,'>> Ch CO (n ___). (fi 14 (X) enligt kända metoder, t.ex. genom behandling med brom eller jod i ättiksyra.

En förening med formel (V) vari L är halogen, t.ex. brom eller jod, och Ll är en estergrupp, t.ex. en grupp R8-CO0- som ovan definierats, kan framställas genom acylering av en förening med formel (XI) , ' (XI) vari Bal är halogen, t.ex. brom eller jod, enligt kända metoder.

Föreningarna med formel (VI) och (VIa) kan framställas på ana- logt sätt som beskrivits tidigare för framställning av de lik- nande föreningarna med formel (II) och respektive (IIa).

Särskilt kan t.ex. en förening med formel (VIa) framställas 'genom epoxidation av en förening med formel (XII) 4) (XII) genom att följa ett förfarande analogt med det som beskrivits ovan för epoxidation av en förening med formel (VII).

Föreningarna med formlerna (III), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) och (XII) är kända föreningar eller kan framställas genom kända metoder från kända föreningar.

Särskilt kan t.ex. föreningarna med formel (VIII) framställas genom att följa det förfarande som beskrivits av B. Camerino et al i Il Farmaco 7, 19 (1956).

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är hämmare av biotransformation av endogena androgener, d.v.s. de är steroi- dala aromatashämmare.

Aromatas (estrogensyntetas) är det enzym som svarar för slut- steget i biosyntesen av östrogener: omvandlingen av andro- gener till östrogener, t.ex. av androstendion och testosteron till östron och östradiol respektive. Aromatas är ett mikro- somal P450 enzymkomplex som verkar på det androgena substra- tet.

Då produkterna av aromatasverkan, d.v.s. östrogener, svarar för tillväxten av hormonberoende tumörer, kan de aromatas- hämmande föreningarna enligt uppfinningen finna användning vid behandling av nämnda tumörer.

På grund av ovanstående kan föreningarna enligt uppfinningen 468 515 16 vara användbara som ett alternativ till endokrin ablation, t.ex. ooforektomi, hypofysektomi eller adrenalektomi, vid behandling av framskridna hormonberoende tumörer, t.ex. bröst-, pankreas-, endometrial- och ovarial-cancer, särskilt bröst- cancer.

Aromatasinhibitorerna med formel (I)kæ1äwa1finna användningvid födelsekontroll: faktiskt leder en minskning av östrogen- nivåerna in vivo till gonad-hämmande aktivitet och till in- sufficient uterin utveckling; anzmmashüﬂbiuner kan på samma gång vara;mpL¶matkmsﬁ¶ﬁbﬁxner. En annan användning av före- ningarna enligt uppfinningen är vid behandling av prostata- hypertrofi eller hyperplasi, som hänför sig till en stark östrogenproduktion och förskjutning av östrogen/androgen- förhållandet till högre värden. av? Vidare kan föreningarna enligt uppfinningen, genom att åstad- komma minskning i östradiol-bildningen, användas vid behand- ling av manliga fertilitetsstörningar (Drugs 28:263, 1984).

Det är faktiskt känt att östradiol kan spela en roll vid reglering av spermatogenesen och kan även indirekt hämma spermatogenesen genom att hindra Leidig-cellerna från att maximalt producera testosteron som svar på LH. Följaktligen leder minskad östradiol-bildning, som kan erhållas genom administration av föreningarna enligt uppfinningen, till en förbättring av både spermatalet och fertiliteten, hos patienter med infertilitet beroende på oligozoospermi. Anmmﬁzs- ïnhihüﬂon genonlföreningarna enligt föreliggande uppfinning be- stämdes t.ex. både in vitro (human placental aromatas) och in vivo (ovarial aromatas-aktivitet) hos råttor.

Som ett exempel jämfördes aktiviteten hos 4-aminoandrosta-4,6- dien-3,17-dion (intern kod FCE 24210) med den hos de välkända anmæmasüfﬁhürmæmm. 4-hydroxiandrosta-4-en-3,17-dion (M%PAk¿ﬂ- testololakton och androsta-1,4-dien-3,l7-dion /A.M.H. Brodie, Cancer Research (Suppl.) 42, 3312 s, (l982); D.F. Covey och W.F. Hood, Cancer Research (Suppl.) 42, 3327 s, (1982)/.

U) 468 515 -17 Följande testförfaranden följdes. a) Aromatasinhibition in vitro Enzymsystemet isolerades från den mikrosomala fraktionen av human placentavävnad enligt standardförfarande. Det prov en- ligt Thompson och Siiteri /E.A. Thompson och P.K. Siiteri, J.

Biol. Chem. 249, 5364, (l974)/ som bestämmer graden av aromati- sering mätt genom frigöringen av 3H2O från 4-/lß,2ß-3H/- androsten-3,17-dion användes. All odling genomfördes i ett skakvattenbad vid 37°C i luft i 10 mM kaliumfosfatbuffert, pH 7,5, som innehöll 100 mM KCl, 1 mM EDA och l mM ditiotreitol.

Försöken genomfördes i 1 ml inkubationsvolym innehållande 50 nM 4-/3M/androstendion, varierande koncentrationer av bﬁﬁbiümæmna 100 yM NADPH och 0,05 mg mikrosomala proteiner. Efter 15 minu- ters inkubation stoppades reaktionen genom tillsats av kloro- form (5 ml). Efter centrifugering vid 1500 x g under 5 minu- ter, avlägsnades lika stora delar (0,5 ml) från vattenfasen för bestämning av bildad 3H2O.

Den koncentration av varje förening som behövdes för att redu- cera kontroll-aromatas till 50% (IC50) bestämdes genom plotting % inhibition mot log för inhibitorkoncentrationen.

Den relativa styrkan hos varje förening kontra 4 OH-A beräkna- des enligt förhållandet: Relativ styrka = IC50 av 4 OH-A IC50 av testförening b) Aromatashämning in vivo hos råttor, Vuxna honrâttor behandlades två gånger subkutant med l00 I.U. serumgonadotropin från dräktiga ston (PMSG) med 4 dagars intervall, för att öka ovarial aromatasaktivitet, enligt Brodie's förfarande /A.M.H. Brodie et al., Steroids 38, 693, 468 515 '18 (1981)/. 3 dagar efter den andra PMSG-behandlingen, gavs grupper på sex djur vardera oralt vehikel (0,5% metocel) eller hämmaren med 30 mg/kg. Djuren dödades 24 timmar senare, mikrosomer isolerades från ovarier och deras aromatasaktivitet bestämdes genom en metod liknande den som beskrivits i a).

Inkubationerna genomfördes under 30 minuter i l ml inkuba- tionsvolym innehållande 0,1 mg mikrosomalproteiner, 100 nM 4-/3H/androstendion och 100 gM NADPH. %-inhibition av kontroll- aromatasaktivitet beräknades.

De erhållna data angives i följande tabell.

TABELLV ﬁﬂﬁhátnxzav1umem.placental aromatas in vitro och av ovaríal aromatas in vivo hos råtta IN v1TRo IN vlvo Forening IC5O (relativ % ar0matas-inhibi- nM Dotens) tion vid 30 mg/kg p.o. 4-hydroxiandrost- 4-en-3,l7~dion (4-on-A) 44 (1,00) inaktiv 0 genom definition Al-testololakton _ _ (testolakton) 8240 (0,005) inaktiv androsta-l,4-dien- 3,]_7-dj_on 4-aminoandrosta- 4,6-dien-3,17-dion (FCE 24210) 148 (o,30) 70 468 515 19 De tabulariska data anger att föreningarna enligt uppfinnin- gen t.ex. 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion (FCE 24210) är mycket potenta aromatasinhibition både in vitro och in vivo.

In vitro har den nya föreningen FCE 24210 befunnits vara unge- fär lika potent som androsta-l,4-dien-3,17-dion och omkring 55 gånger mera potent än Al-testololakton.

Fastän dess in vitro-potens är omkring tre gånger lägre än den hos 4-OH-A, är den nya föreningen likväl mycket effektiv när den administreras in vivo oralt, som en konsekvens av en ovan- lig resistens mot hepatisk metabolisering, medan 4-OH-A är ineffektivt vid samma dos (30 mg/kg).

I själva verket är den stora nackdelen med den terapeutiska användningen av 4-OH-A som antitumörmedel hos kvinnor nödvän- digheten av parenteral administfätion, då föreningen i stor utsträckning konjugeras efter oral administration /R.C.

Coombes et al., Lancet II, 1237, (1984)/. Å andra sidan är även in vivo-aktiviteten hos föreningen FCE 24210 mycket överlägsen den hos androsta-1,4-dien-3,l7-dion.

Med hänsyn till deras höga terapeutiska index kan föreningarna enligt uppfinningen användas utan risk i medicinen. Exempel- vis befanns den akuta toxiciteten (LD50) hos föreningarna en- ligt uppfinningen hos möss, bestämd genom engångsadministra- tion av stigande doser och mätt på sjunde dagen efter oral be- handling, negligerbar.

Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras i en mång- fald doseringsformer, t.ex. oralt, i form av tabletter, kapslar, socker- eller filmöverdragna tabletter, flytande lös- ningar eller suspensioner; rektalt, i form av suppositorier; parenteralt, t.ex. intramuskulärt, eller genom intravenös injektion eller infusion.

Doseringen beror på ålder, vikt, patientens tillstånd och 468 515 administrationsätt; exempelvis kan den dosering som godkänns för oral administration till vuxna människor, t.ex. för den representativa föreningen enligt uppfinningen FCE 24210, variera från omkring 10 till omkring 150-200 mg per dos, från l till 5 gånger dagligen.

Uppfinningen omfattar farmaceutiska kompositioner bestående av en förening enligt uppfinningen tillsammans med ett farmaceu- tiskt godtagbart konstituens, som kan vara en bärare eller spädningsmedel.

De farmaceutiska kompositionerna som innehåller föreningarna enligt uppfinningen är vanligen framställda genom att följa konventionella förfaranden och administreras i en farmaceu- tisk lämplig form.

Exempelvis kan de fasta orala formerna innehålla, tillsammans med den aktiva föreningen, spädningsmedel, t.ex. laktos, dextros, sackaros, cellulosa, majsstärkelse eller potatis- stärkelse; smörjmedel, t.ex. silika, talk, stearinsyra, magnesium eller kalciumstearat, och/eller polyetylenglykoler; bindemedel, t.ex. stärkelse, arabiskt gummi, gelatin, metyl- cellulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylpyrrolidon; sönderdelningsmedel, t.ex. stärkelse, alginsyra, alginater eller natriumstärkelseglykolat; brusmedel; färgämnen; sötnings- medel; vätmedel såsom lecitin, polysorbater, laurylsulfater; och allmänt icke-toxiska och farmakologiskt inaktiva substan- ser använda i farmaceutiska kompositioner. Nämnda farmaceu- tiska beredningar kan framställas på känt sätt, t.ex. genom blandning, granulering, tablettering, sockeröverdragning eller filmöverdragning.

De flytande dispersionerna för oral administration kan vara t.ex. siraper, emulsioner och suspensioner.

Siraper kan innehålla som bärare t.ex. sackaros eller sackaros med glycerin och/eller mannitol och/eller sorbitol, Suspen- sionerna och emulsionerna kan innehålla som bärare t.ex. natur- 21 ligt gummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcellulosa, karboximetylcellulosa, eller polyvinylalkohol.

Suspensionerna eller lösningarna för intramuskulär injektion kan innehålla, tillsammans med de aktiva föreningen, en farmaceutiskt godtagbar bärare, t.ex. sterilt vatten, oliv- olja, etyloleat, glykoler, t.ex. propylenglykol, och, om önskvärt, en lämplig mängd lidokainhydroklorid.

Lösningarna för intravenösa injektioner eller infusioner kan innehålla som bärare, t.ex. sterilt vatten eller företrädes- vis kan de vara i form av sterila, vattenhaltiga, isotoniska saltlösningar.

Suppositorierna kan innehålla tillsammans med den aktiva föreningen en farmaceutiskt godtagbar bärare, t.ex. kakaosmör, polyetylenglykol, ett ytaktivt medel som utgöres av polyoxi- etylen-sorbitanfettsyraester eller lecitin.

De följande exemplen belyser men begränsar inte uppfinningen.

Exemgel l 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,l7-dion /I, R = NH2, Rl = R2 = H, (x) = enkelbindning, (y) = dubbelbindning/ Till en omrörd lösning av 4,98 g 4-metansulfony1androst- 4-en-3,17-dion i 250 ml dimetylformamid sattes 1,1 g pulveri- serad natriumazid löst i 14 ml vatten. Den erhållna blandningen uppvärmdes till l00°C under 90 minuter. Den kylda blandningen sattes sedan till l liter vatten med yttre kylning och extraherades med etylacetat (4 x 250 ml). De förenade extrak- ten tvättades noggrant med mättad vattenlösning av natrium- klorid, torkades och indunstades i vakuum för att erhålla en råprodukt, som renades genom kolonnkromatografi på neutral Al2O3. 8 5'15 22 Eluering med n-hexan:etylacetat 1:1 till etylacetat gav titel- föreningen som en gul fast substans, smp. 148 - l50°C (sönder- delning); Au/D = + 199,1° (c = 1, cHc13); U.v. (95% storm; A max = 347 mn, á= 12 395; N.M.R. (cnc13) 5 = 0,87 (3H, s); 1,00 (3H, s),- 4,45 (2H, bs); 6,01 (lH, ád); 6,40 (lH, dd).

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: 4-amino-6-metylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-amino-7-mety1androsta-4,6-dien-3,l7-dion; 4-amino-7-etynylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-amino-7-(2-propynyl)androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-amino-7-etylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-amino-7-(1-propynyl)androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-amino-7-vinylandrosta-4,6-dien-3,l7-dion; 4-amino-7-(1-butynyl)androsta-4,6-dien-3,l7-dion; 4-amino-7-(2-butynyl)androsta-4,6-dien-3,l7-dion; och 4-amino-7-(3-butynyl)androsta-4,6-dien-3,17-dion.

Exempel 2 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion /I, R = NH2, Rl=R2=H, (x) = enkelbindning, (y) = dubbelbindning/ Tll en omrörd lösning av 6,04 g 4,5-epoxiandrosta-3,17-dion i 100 ml dimetylsulfoxid och 1,5 ml koncentrerad HZSO4 ,8 g pulveriserad natriumazid. Den erhållna blandningen upp- värmdes till l00OC under 1 timma, kyldes och hälldes i 1000 ml kyld 3%-ig HC1 vattenlösning. Efter 15 minuters omröring, sattes filtrerades blandningen, tvättades med dietyleter och justera- des till pH 9 genom tillsats av en 2N NaOH vattenlösning. Den erhållna fällningen frânfiltrerades, tvättades med vatten och torkades i vakuum vid 5000. Det erhölls 4,5 g av titelföre- ningen, smp. 148 - l50°C (sönderdelning).

V) 23 Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: 4-amino-6-metylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-amino-7-metylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-amino-7-etynylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-amino-7-(2-propynyl)androsta-4,6-dien-3,l7-dion; 4-amino-7-etylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-amino-7-(l-propynyl)androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-amino-7-vinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-amino-7-(l-butynyl)androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-amino-7-(2-butynyl)androsta-4,6-dien-3,l7-dion; och 4-amino-7-(3-butynyl)androsta-4,6-dien-3,l7-dion.

Exemgel 3 4-azidoandrost-4-en-3,l7-dion /I, R = N3, Rl=R2=H, (x)=(y)= enkelbindning ' Till en omrörd lösning av 1,0 g 4-metansulfonyloxiandrost-4- en-3,l7,dion i 5 ml dimetylformamid sattes 220 mg pulveriserad natriumazid löst i.3 ml Vatten. Den erhållna blandningen upp- värmdes till 60°C under l timma, kyldes, hälldes i 250 ml kallt vatten och extraherades med etylacetat (4 x 50 ml).

De förenade extrakten tvättades med mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum för att erhålla en återstod som renades genom "flash" kolonn- kromatografi på neutral Al2O3. Eluering med n-hexan:dietyl- eter l:l ger 0,52 g av titelföreningen, smp. 142 - l43OC; U.v. 95% EtoH) ,\ = 284 nm, E= 9 855; IIIaX l LR. (Nujoln umax = 2100, 1730, 1670, 1590 cm' ; N.M.R. (cDc13 + DMso,6)= 0,91 (311, s), 1,21 (3H, s); 3,10 (lH, s). 468 515 24 Exempel 4 4-azidoandrost-4-en-3,l7-dion /I, R = N3, Rl=R =H, (x)=(y)=enkelbindning/ Till en omrörd lösning av 1,5 g 4,5-epoxiandrosta-3,l7-dion i 26 ml dimetylsulfoxid och 0,35 ml koncentrerad svavelsyra sättes 5,2 g pulveriserad natriumazid. Den erhållna bland- ningen uppvärmes till 40°C under 40 minuter, kyles, hälles i 250 ml isvatten och extraheras med etylacetat (4 x 100 ml).

De förenade extrakten arbetas upp som beskrivits i exempel 3.

Det erhålles 1,15 g av titelföreningen, smp. 142 - l43°C.

Exempel 5 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion /I, R = NH2, R =H, =R 1 2 (x) = enkelbindning, (y) = dubbelbindning/ Till en omrörd lösning av l,l g 6-bromoandrost-4-en-3,l7-dion i 57,4 ml dimetylformamid sättes 0,250 g natriumazid löst i 2 ml vatten. Den erhållna blandningen uppvärmes till l00°C under 90 minuter, kyles och upparbetas som beskrives i exempel l. Det erhålles 0,325 g av titelföreningen, smp. 148 - l50°C (sönderdelning).

Exempel 6 4-azidoandrost-4-en-3,l7-dion /I, R = N3, Rl=R2=H, (x)=(y) = enkelbindning/ Till en omrörd lösning av l,l g 6-bromoandrost-4-en-3,l7-dion i 57,4 ml dimetylformamid sättes 0,250 g natriumazid. Den er- hållna blandningen uppvärmes till 30 - 35°C under 72 timmar, kyles och upparbetas som beskrives i exempel 3. Det erhålles 0,476 g av titelföreningen, smp. (MeOH) 143 - l44°C (sönder- aelningn /zx/D = + 237° (c = 1, cHc13); U.v. (9596 atom; /lmax = 284 nm, ¿= 10 495. 468 515 Exemgel 7 4-azidoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion /I, R = N , R =R =H, 3 l 2 (x)=(y) = dubbelbindning/ Till en omrörd lösning av 0,5 g 6ß-bromo-¶X-acetoxiandrosta- 1,4-dien-3,17-dion i 30 ml dimetylformamid och 1,2 ml vatten sättes 0,11 g natriumazid. Reaktionsblandningen uppvärmes vid l00°C under 45 minuter, kyles, hälles i 500 ml isvatten och extraheras med etylacetat. De förenade extrakten tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat, filtreras och indunstas i vakuum för att ge en återstod som renas genom kolonnkromatografi på silikagel. Eluering med n-hexan:etylacetat 70:30 ger 0,28 g av titelföreningen, smp. 123 - l25°C (sönderdelning); /ayn = + 1s5° (C = o,s, cHc13); I.R. (Nujol): qmax = 2120, 1740, 1650, 1630, 1605, 1575 cm_l; N.M.R. (cDc13,6)= 0,92 (BH, 5); 1,18 (3H, s),- 6,22 (lH, dan 6,26 (lH, d); 6,66 (lH, dd); 7,29 (lH, d).

Genom analogt förfarande framställes titelföreningen från Gß,7d-dibromoandrosta-l,4-dien-3,l7-dion.

Exemgel 8 4-azidoandrost-l,4-dien-3,17-dion /I, R = N3, Rl=R2=H, (x) = dubbelbindning, (y) = enkelbindning/ Titelföreningen erhålles från 4-metansulfonyloxiandrosta- 1,4-dien-3,17-dion och natriumazid genom att följa samma för- farande som beskrivits i exempel 3.

Alternativt erhålles titelföreningen från 4,5-epoxiandrost- l-en-3,17-dion och natriumazid genom att följa samma för- farande som beskrivits i exempel 4, smp. 144 - l46°C (sönder- delning), U.v. (952 mom: Amax Å. max 239 nm, E= 15 945 303 nm, ¿= 4 490; 468 5?5 26 LR. (Nujøn: dmax = 2110, 1730, 1550, 1630, 1595 cnfl; N.M.R. (c0c13án 0,93 (3H, 5); 1,25 (3H, 5); 3,15 (in, m), Exempel 9 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion /I, R = NH2, Rl=R2=H, (x) = enkelbindning, (y) = dubbelbindning/ En blandning av 0,125 g 4-azidoandrost-4-en-3,l7-dion i 10 ml dimetylformamid och 0,4 ml av en lN vattenlösning av natrium- azﬂiomﬁtes och uppvärmes vid 90 - l00°C under 30 minuter, under vilken tid utvecklingen av kvävgas observeras. Efter kylning upparbetas reaktionsblandningen som beskrivits i exem- pel l. Det erhålles 0,085 g av titelföreningen, smp. 147 - »- l49°C (sönderdelning). W Exempel 10 4-aminoandrost-4-en-3,l7-dion /I, R = NH2, Rl=R2=H, (x)=(y) = enkelbindning/ Till en suspension av 3,83 g 4-azidoandrost-4-en-3,l7-dion i 600 ml nydestillerad torr metanol sättes 9 ml propan-l,3- ditiol och 12 ml trietylamin. Den erhållna gula blandningen omröres vid rumstemperatur under kvävgasatmosfär under 7 tim- mar, hälles i vatten, justeras till pH 2 med en lN vattenlös- ning av HCl, och tvättas med dietyleter. Vattenfasen neutrali- seras med en 2N vattenlösning av NaOH och den erhållna fäll- ningen frånfiltreras, torkas och kristalliseras från etyl- acetat.

Det erhålles 2,60 g av titelföreningen, smp. 186 - l88°C; /cx/D = + l67° (c = l, cHc13); U.v. (959 atom: Amax 294 nm, â= 7,354; N.M.R. (c0c13,6)= 0,93 (311, sn 1.20 (313, sn 2,90 (211, m). '71 27 468 51 Genom ànalogt förfarande framställes följande. föreningar: 4-aminoandrost-L4-dien-3,l7-dion; smp. l62-9°C; 1.11. (Km-N max= 3460, asvo, 1136, 1666, 1626, 1660 eíl; U.v. (9694 storm), ma; 226, E=1s_so9; 322, E=q29s; N.M.R. (cnc13,<$): 0.94 (aH,s); 1.23 (3H,s); 3.65 (2156): 6.32 (1H,d); 7.10 (1H,d); ﬂi-aminoandrost-l 1 4 o 6-trien-'3 f l7'Ö-i01'h SmP - 2Û5-8 °C7 -1 1.11. (Karm) maxßaeo, aaeo, 1136, 1646, 1626, 1s6o em ; 1.00 (3H,s); 1.19 (3H,s); 4.00 (3H.s): .93 (1H,da); 6.33 (und), 6.62 (1H.dd): N.M.R. (coc13,.¶)= 7.10 (1116): 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dione, m.p. 148-150°C (dec.)2 [djn = + 199.1' (e _ 1, cxc1a); u.v. (9674 z-zcoænpÅ ma: = 341 mn, E= 12,395; NJLR. (CDC13) J: 0.87 (SH, 5); 1.00 (SH, 6); 4.45 (28, bs); 6.01 (m, 66); 6.40 (m, ad).

I- O 28 Exempel ll, 4-aminoandrost-4-en-3,l7-dion /I, R = NH2, Rl=R2=H, (x) = (y) = enkelbindning/ Till en omrörd lösning av 0,45 g 4-aminoandrost-4,6-dien-3,l7- dion i 20 ml dietyleter och 40 ml flytande ammoniak sättes 0,28 g litiummetall i små portioner. Den erhållna blåa reak- tionsblandningen omröres ytterligare under 30 minuter, kyles med absolut etanol tills den blå färgen försvinner och får uppnå rumstemperatur. Den erhållna återstoden tas upp i vatten, extraheras med dietyleter och renas som beskrivits i exempel . Det erhålles 0,280 g av titelföreningen, smp. 185 - l87oC.

Exempel 12 4-acetylaminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion /I, R = 'NHC0CH3, R1=R2=H, (X) = (Y) = dubbelbindning/ En lösning av 0,600 g 4-acetylaminoandrosta-4,6-dien-3,l7- dion i 20 ml torr bensen behandlas med 0,600 g 2,3-dikloro- ,6-dicyano-1,4-bensokinon (DDQ) och uppvärmes till åter- flödestemperatur. Reaktionsblandningen får stå vid 80°C under timmar, sedan kyles till rumstemperatur, filtreras och den fasta substansen tvättas med etylacetat.

De uppsamlade organiska faserna tvättas med 5%-ig vattenlösning av NaHCO3, mättad vattenlösning av NaCl, och sedan avlägsnas lösningsmedlet vid reducerat tryck. Den råa produkten renas genom kromatografi på silikagel med användning av etylacetatz i metanol 95:5, för att erhålla 0,380 g ren titelförening: N.M.R. (CDCl3 6,12-6,50 (2H, dd); 6,35 (1H, d); 7,15 (lH, d), 7,35 (lH, br).

:IW 468 5l5 29 Genom analogt förfarande framställes följande föreningar: 4-amino-6-metylandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion; 4-amino-7-metylandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion.

Exemgel 13 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,l7-dion-hydroklorid /I, R=NH2, Rl=R2=H, (x)=(y)=enkelbindning, som hydrokloridl En lösning av 0,5 g 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion i 20 ml etanol behandlas med 16,7 ml 0,lN HCl i vattenlösning. Den gula lösningen behandlas sedan med 0,02 g kol, filtreras och alkoholen destilleras vid reducerat tryck. Den erhållna vatten- lösningen lyofiliseras och ger 0,54 g torr titelförening som svagt gult pulver. M Genom analogt förfarande utgående från de andra 4-amino- föreningarna nämnda i exemplen l, ll och 12, framställes mot- svarande hydroklorider och på liknande sätt framställes salter- na med svavelsyra, fosforsyra, citronsyra, fumarsyra, askorbin- syra, äppelsyra, vinsyra, bensoesyra, faqdättiksyra, cyklo- hexylättiksyra, 3-cyklohexylpropionsyra, metansulfonsyra, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra och p-nitrobensensulfon- syra för alla 4-amino-föreningar som nämnts i exemplen l, ll och 12.

Exemgel 14 Tabletter vardera vägande 0,150 g och innehållande 25 mg av de aktiva substanserna framställes enligt följande: C\ OD ...m Komposition (för 10 000 tabletter) 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion 250 g laktos 800 g majsstärkelse 415 g talkpulver 30 g magnesiumstearat 5 g 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion, laktos och hälften av majsstärkelsen blandas; blandningen siktas sedan genom en sikt med 0,5 mm maskstorlek. Majsstärkelse (10 g) uppslammas i varmt vatten (90 ml) och den erhållna pastan användes för att granulera pulvret. Granulatet torkas, finfördelas på en sikt med 1,4 mm maskstorlek, sedan tillsättes den återstående mängden stärkelse, talk och magnesiumstearat, blandas omsorgs- fullt och slås till tabletter.

Exempel 15 Kapslar, vardera med en dos på 0,200 g och innehållande 20 mg av den aktiva substansen framställes.

Komposition för 500 kapslar: 4-acetylaminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion 10 g laktos 80 g majsstärkelse 5 g magnesiumstearat 5 g Denna formulering dispenseras i två-delars hårda gelatinkapslar och doseras med 0,200 g i varje kapsel.

Exempel 15 Intramuskulär iníektion 25 mg¿ml En injicerbar farmaceutisk komposition framställes genom UPPlÖSniﬂ9 av 25 g 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion i steril propylenglykol (1000 ml) och dispenseras i ampuller på 1-5 ml som förslutes.

Claims

468 515 31 PATENTKRAV

1. Förening med formel (I) (I) k ä n n e t e c k n a d av att R är -NH2 eller gruppen -N3, förutsatt att R inte är gruppen -N3 om (x) är enkelbindning och (y) är dubbelbindning, en av Rl och R2 är väte och den andra är väte, Cl-C6-alkyl, C2- C6-alkenyl eller CZ-C5-alkynyl; och symbolen 3:; anger att vardera av (x) och (y), oberoende, är en enkelbindning eller en dubbelbindning och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att den valts från den grupp som består av: 4-aminoandrost-4-en-3,17-dion; 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-amino-6-metylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-amino-7-metylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-aminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion; 4-amino-6-metylandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion; 4-amino-7-metylandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion; 4-amino-7-etynylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-amino-7-(2-propynyl)androsta-4,6-dien-3,17-dion; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

3. Förfarande för framställning av en förening med formel (I) enligt patentkrav l, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, k ä n n e t e c k n a d av att förfarandet består av: A) omsättning av en förening med formel (II) eller (IIa) 0 sz o (II) * (Ira) vari Rl och R2 är som definierats i patentkrav 1 och L är en avgående grupp som kan ersättas genom nukleofil substitution, med en förening med formel (III) M-N3 (III) vari M är en alkalimetall- eller ammoniumkatjon, eller en tri- C1-C6-alkylsilylgrupp, varvid erhålles, under milda reaktions- betingelser, såsom vid låg temperatur och kort reaktionstid,en förening med formel (I) vari R är gruppen -N3 och (x) och (y) båda är enkelbindningar, eller under mer drastiska reaktionsbe- tingelser, såsom vid högre temperaturer och längre reaktionsti- der, en förening med formel (I) vari R är gruppen -NH2, (x) är en enkelbindning och (y) är en dubbelbindning; eller B) omsättning av en förening med formel (IV) 0 (IV) _ L vari L har den betydelsen som angivits ovan, med en förening med for- mel (III), varvid erhålles, beroende på reaktionsbetingelserna såsom definierats i kravet under punkten A), antingen en före- ning med formel (I) vari R är gruppen -N3, (x) och (y) båda är enkelbindningar och Rl och R2 båda är väte, eller en förening med formel (I) vari R är gruppen -NH2, (x) är en enkelbindning, (y) är en dubbelbindning, och R1 och R2 är båda väte; eller C) omsättning av en förening med formel (V) (V) W $> Qx OO 01 ...å 01 33 vari vardera av L och L1, som kan vara samma eller olika, är en avgående grupp som kan ersättas genom nukleofil substitution, med en förening med formel (III), varvid erhålles en förening med formel (I) vari R är gruppen -N3, (x) och (y) båda är dubbel- bindningar och R1 och R2 båda är väte; eller D) omsättning av en förening med formel (VI) eller (VIa) 0 o o O 2 H1 (V1) (VIa) vari Rl och R2 är som definierats i patentkrav 1 och L är som definierats ovan, med en förening med formel (III), varvid erhålles en förening med formel (I) vari R är gruppen -N3, (x) är dubbelbindning och (y) är enkelbindning; eller E) pyrolys av en förening med formel (I) vari R är gruppen -N3 och (x) och (y) båda är enkelbindningar, varvid erhålles en förening med formel (I) vari R är gruppen -NH2, (x) är enkel- bindning och (y) är dubbelbindning; eller F) reduktion av en förening med formel (I) vari R är gruppen -N3, varvid erhålles en förening med formel (I) vari R är gruppen - NH2, och/eller, om önskvärt, reduktion av en förening med formel (I) vari (x) är enkelbindning och (y) är dubbelbindning för att erhålla en motsvarande förening med formel (I) vari (x) och (y) båda är enkelbindningar och/eller, om önskvärt, oxidation av en förening med formel (I) vari (x) är enkelbindning för att erhålla en motsvarande förening med formel (I) vari (x) är dubbelbindning och/eller, om önskvärt, omvandling av en förening med formel (I) till en annan förening med formel (I) och/eller, om önskvärt, saltbildning av en förening med formel (I) eller erhållande av en fri förening med formel (I) från ett salt därav och/eller, om önskvärt, uppdelning av en blandning av isomerer med formel (I) i de enskilda isomererna. 468 515 34'

4. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den består av en farmaceutisk godtagbar bärare och/eller spädnings- medel och, som den aktiva substansen, en förening med formel (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, enligt patentkrav l.