CZ413691A3 - 4-substituted derivatives of androstenedione and process for preparing thereof - Google Patents
4-substituted derivatives of androstenedione and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ413691A3 CZ413691A3 CS914136A CS413691A CZ413691A3 CZ 413691 A3 CZ413691 A3 CZ 413691A3 CS 914136 A CS914136 A CS 914136A CS 413691 A CS413691 A CS 413691A CZ 413691 A3 CZ413691 A3 CZ 413691A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- dione
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 204
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- NOWAKAKVUGMWRZ-KZQROQTASA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-amino-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1N NOWAKAKVUGMWRZ-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 9
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- UXZMJOSMXGLTKO-KZQROQTASA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-azido-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1N=[N+]=[N-] UXZMJOSMXGLTKO-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LNDKUEXAXHAQMO-KZQROQTASA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-amino-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1N LNDKUEXAXHAQMO-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 3
- LFLZLCDBQVWMFG-RDVHEEPHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-amino-6,10,13-trimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C(N)=C1C(C)=C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 LFLZLCDBQVWMFG-RDVHEEPHSA-N 0.000 claims description 3
- DRDXGVAJDKOUCX-KZQROQTASA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-azido-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1N=[N+]=[N-] DRDXGVAJDKOUCX-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 3
- JDGPUGQHBDQOPD-KZQROQTASA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-azido-10,13-dimethyl-9,11,12,14,15,16-hexahydro-8h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1N=[N+]=[N-] JDGPUGQHBDQOPD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- JYCTVTQDNDWBRJ-RDVHEEPHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-amino-6,10,13-trimethyl-9,11,12,14,15,16-hexahydro-8h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C(N)=C1C(C)=C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 JYCTVTQDNDWBRJ-RDVHEEPHSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 claims description 2
- DAKHYLIFCYPHQW-KZQROQTASA-N minamestane Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1N DAKHYLIFCYPHQW-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- UURSGYCYDHBXDS-CIMZGTONSA-N (8R,9S,10R,13R,14S)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-15,16-dione Chemical class [C@@H]12C(C(C[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CCCC[C@]12C)=O)=O UURSGYCYDHBXDS-CIMZGTONSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- -1 n-nolyl Chemical group 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 12
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androsta-4,6-diene-3,17-dione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 101710162501 Ovarian aromatase Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- HAWQRBIGKRAICT-DQXCSHPPSA-N (6r,8r,9s,10r,13s,14s)-6-bromo-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C[C@@H](Br)C2=C1 HAWQRBIGKRAICT-DQXCSHPPSA-N 0.000 description 2
- VRMUFZMTZDYWDN-FQQAFBJJSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-8,9,11,12,14,15,16,17-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,7-dione Chemical compound C[C@@]12CCC[C@H]1[C@H]1[C@H](CC2)[C@@]2(C)C=CC(=O)C=C2CC1=O VRMUFZMTZDYWDN-FQQAFBJJSA-N 0.000 description 2
- HDLCNNLNYGEWHS-SGCMYWLMSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-amino-7,10,13-trimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2C(C)=CC3=C(N)C(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 HDLCNNLNYGEWHS-SGCMYWLMSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGAMESRVTXUTSW-PFIYWFKMSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3,17-dioxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-4-yl] methanesulfonate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1OS(C)(=O)=O BGAMESRVTXUTSW-PFIYWFKMSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHNCESCNWJAQHI-SOJMQHQVSA-N (1S,2R,11R,12S,16S)-2,16-dimethyl-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadec-3-ene-5,15-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC32OC31 GHNCESCNWJAQHI-SOJMQHQVSA-N 0.000 description 1
- YONJPLIBVIENNO-LAEOZQHASA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-3-[(1s)-1-amino-1-carboxy-2-methylpropan-2-yl]sulfanyl-1-(carboxymethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C(C)(C)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YONJPLIBVIENNO-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- SPWUUDMUALQVOP-ZSRFEAIRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-amino-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1N SPWUUDMUALQVOP-ZSRFEAIRSA-N 0.000 description 1
- NTEPTSASKHFEEL-NWVOWMPBSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-amino-7-ethenyl-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(C=C)=CC2=C1N NTEPTSASKHFEEL-NWVOWMPBSA-N 0.000 description 1
- LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopropyl)phenol Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(O)C=C1 GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYMCCSACICVMBE-DSRHSHBNSA-N OC1=C2CC([C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CCC1=O)C)=O Chemical compound OC1=C2CC([C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CCC1=O)C)=O ZYMCCSACICVMBE-DSRHSHBNSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEVPOPGJLIYVSL-PFIYWFKMSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3,17-dioxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-4-yl] methanesulfonate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1OS(C)(=O)=O FEVPOPGJLIYVSL-PFIYWFKMSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- XOSCNMJNJPIXSS-UHFFFAOYSA-N azido-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] XOSCNMJNJPIXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QSIDAIMSNIHVKX-MTRQESLESA-N benzyl n-[(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3,17-dioxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-4-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@]2(C=CC3=O)C)CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)CC2=C3NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QSIDAIMSNIHVKX-MTRQESLESA-N 0.000 description 1
- FTHZMJHXLMXOOF-MTRQESLESA-N benzyl n-[(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3,17-dioxo-9,11,12,14,15,16-hexahydro-8h-cyclopenta[a]phenanthren-4-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@]2(C=CC3=O)C)CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)=CC2=C3NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FTHZMJHXLMXOOF-MTRQESLESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDSRXLLKVAZZDI-DZMZUODTSA-N ethyl n-[(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3,17-dioxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-4-yl]carbamate Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(NC(=O)OCC)C(=O)CC1 NDSRXLLKVAZZDI-DZMZUODTSA-N 0.000 description 1
- RPJVFCAPSKHNGW-DZMZUODTSA-N ethyl n-[(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3,17-dioxo-9,11,12,14,15,16-hexahydro-8h-cyclopenta[a]phenanthren-4-yl]carbamate Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1C=C2)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(NC(=O)OCC)C(=O)C=C1 RPJVFCAPSKHNGW-DZMZUODTSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091053735 lin-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091032363 lin-4-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091028008 lin-4-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- JMUVGZDFZWTROQ-VMRCMBGLSA-N n-[(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3,17-dioxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-4-yl]acetamide Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1C=C2)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(NC(=O)C)C(=O)CC1 JMUVGZDFZWTROQ-VMRCMBGLSA-N 0.000 description 1
- QUACJKHZPIKYQT-XJFFXYRESA-N n-[(8r,9s,10r,13s,14s)-6,10,13-trimethyl-3,17-dioxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-4-yl]acetamide Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1C=C2C)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(NC(=O)C)C(=O)CC1 QUACJKHZPIKYQT-XJFFXYRESA-N 0.000 description 1
- YGKTULXIRYGUGQ-DRXOMFRESA-N n-[(8r,9s,10r,13s,14s)-7,10,13-trimethyl-3,17-dioxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-4-yl]acetamide Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1C(C)=C2)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(NC(=O)C)C(=O)CC1 YGKTULXIRYGUGQ-DRXOMFRESA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 108700034543 penicillamine-glutathione mixed disulfide Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 102200020326 rs121908517 Human genes 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0027—Azides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast vynálezu
Předložený vynález se týká nových 4-sufastituovaných derivátů androstendionu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických přípravků, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I
kde
R znamená
A
1/ skupinu vzorce -N J , kde každý R^ a R. je vodík, \
R4
2/ skupinu vzorce -NHCORg, kde Rg je &/ vodík, b/ C^-C^-alkoxy, benzyloxy nebo karboxy, c/ C^-Cgg-alkyl buá nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem, vybraným ze skupiny, kterou tvoří i/ halogen, ii/ karboxy, iii/ C^-Cγ-monocykloalkyl, iv/ pětičlenný nebo šestičlenný heteromonocyklický kruh, obsahující jeden nebo více heteroatomů ze skupiny
-2Ο,Ν a S a v/ nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný -Cg-alkylem, C^-C^-alkoxylem, hydroxylem, halogenem, tri-halogen.C^-Cg-alkylem nebo nitroskupinou, d/ C^-C^-monocykloalkyl, e/ pětičlenný nebo šestičlenný heteromonocyklický kruh, obsahující jeden nebo více heteroatomů ze skupiny, zahrnující O,S a N nebo f/ nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný C^Cg-alkylem, C^-C^-alkoxylem, hydroxylem, halogenem, tri-halogen-C^-Cg-alkylem nebo nitroskupinou,
3/ skupinu vzorce -NHSOgRg, kde Rg má význam uvedený výše pro R^ s výjimkou vodíku, nebo
4/ skupinu jeden z R^ a Rg je vodík a druhý je vodík, C^-Cg-alkyl, Cg-Cg-alkenyl nebo Cg-Cg-alkinyl a symbol ζζςζς. znamená, že: každý z /x/ a /y/, nezávisle na sobě, je jednoduchá nebo dvojná vazba, s tou podmínkou, že R není skupina -N^, jestliže /x/ je jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba.
Vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I jakož i všechny možné isomery vzorce I, jak oddělené tak ve směsi#
Ve vzorcích tohoto popisu čárkovaná vazba /m / znamená substituent v poloze , tj# pod rovinou kruhu, šípovitá vazba /W / znamená substituent v /l· -poloze, tj# nad rovinou kruhu a vlnitá čára znamená, že substituent může být jak v ck-konfiguraci hak v konfiguraci/?? , nebo v obou konfiguracích. Jestliže tedy vzorec obsahuje substituent se znázorněnou vazbou vlnitou čarou, může vzorec představovat sloučeninu, mající substituent pouze v 4 -konfiguraci nebo pouze v íl· -konfiguraci, nebo vzorec může
-3představovat směs obou sloučenin, majících substituent v -konfiguraci a sloučenin, majících substituent v Λ-konfiguraci. Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny a alifatické části alkoxylových skupin mohou být přímé nebo rozvětvené.
Nesubstituovanou -C22-alkylovou skupinou je výhodně C^-C^γ-alkylová skupina, jako je např. methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-nolyl, n-undecyl, n-tridecyl, n-pentadecyl nebo n-heptadecyl.
Substituovanou -C22-alkylovou skupinou je výhodně C^-C^-alkyl, např. methyl, ethyl, n-propyl nebo terč. butyl, substituovaný, jak je uvedeno výše, výhodnými substituenty uvedeného alkylu jsou karboxyl nebo C^-Cy-monocykloalkyl nebo fenylová skupina jak je definováno výše pod c/.
C^-C^-alkoxylová skupina je výhodně, methoxy nebo ethoxy·
C^-Cg-alkylovou skupinou je výhodně C^-C^-alkyl, výhodně methyl, ethyl, n-propyl nebo terc.butyl, zvláště výhodně methyl nebo ethyl.
Atomem halogenu je výhodně chlor, brom nebo fluor, zejména fluor.
tri_Halogen-C1-Cg-alkylovou skupinou je výhodně trihalogen-methylová skupina, zejména trichlormethyl nebo trifluormethyl.
C^-Cy-monocykloalkylovou skupinou je výhodně C^-Cymonomonocykloalkyl, zejména cyklopentyl nebo cyklohexyl. Pěti nebo šestičlenným heteromonocyklickým kruhem jak je defi-4nován výše může být kruh nasycený nebo nenasycený, výhodně jím je nenasycený petičlenný heteromonocyklický kruh, obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny O,S a N, zejména například fůry1, thienyl nebo imidazolyl. Substituovaný fenyl je výhodně na fenylovém kruhu substituován C -Cg-alkylovou skupinou, zejména methylem, nebo hydroxylovou, methoxy, ethoxy, fluorem nebo trifluormethylovou skupinou. .
Cg-C^-alkenylovou skupinou je výhodně Cg-C^-alkenyl, zejména vinyl, allyl, 1-propenyl,. 1-butenyl, 2-butenyl nebo 3-butenyl, zvláště výhodně vinyl nebo allyl.
C2~Cg-alkinylovou skupinou je výhodně Cg-C^-alkinyl, výhodně ethinyl, 1-propirxyl, 2-propinyl, 1-butinyl, 2-butinyl nebo 3-butinyl.
Jestliže R je skupina vzorce -NHCORg, je výhodně Rg /a*/ vodík, /b*/ Cj-Cy-alkoxy, zé^ma methoxy nebo ethoxy nebo benzyloxy nebo karboxy, /<?*/ nesubstituovaný C^-C^ alkyl nebo C^C^-alkyl substituovaný karboxy, Cg-C?monocykloalkyl nebo fenyl, který může být popřípadě substituován -Cg-alkylem, zejména methylem nebo nitroskupinou, nebo /d / nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný —Cg—alkylem, zejména methylem nebo nitroskupinou.
Jestliže je Rg nesubstituovaný C-Calkyl, je jím zejména methyl, ethyl, n-propyl, n-hexyl nebo n-undec.yl, jestliže Rg je C^-C^-alkyl substituovaný karboxylem, je jím výhodně 2-karboxyethyl, jestliže Rg je C^-C^-alkyl substituovaný Cg-C^-monocykloalkylem, je jím výhodně cyklohexylmethyl, 2-c.yklohexylethyl nebo 2-cyklopentylethyl. Jestliže Rg je C^-C^-alkyl, substituovaný fenylem, je to výhodně fenylmethyl, jestliže Rg je fenyl substituovaný C^-Cgalkylem, je to výhodně p-tolyl.
-5Zvláště výhodným významem R, jestliže znamená -NHCOR^, je formylamino, benzyloxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, oxaloamino, acetylamino, propionylamino, butyrylemino, pivaloylamino, hexanoylamino, heptanoylamino, oktanoylamino, dekanoylamino, dodekanoylamino, tetradekano.ylamino, hexadekanoylamino, oktadekanoylamino, 3-karboxypropionylamino, 3-cyklopentyl-propionylamino, 3-cyklohexyl-propionylamino, cyklohexyl-acetylamino, fenylacetylamino a benzoylamino»
Jestliže R znamená skupinu -NHSOgRg, je Rg výhodně nesubstituovaný C^-C^-alkyl, zejména methyl nebo ethyl, nebofenyl buS nesubstituovaný nebo substituovaný -Cg-alkylem, výhodně methylem nebo nitroskupinou.
Zvláště výhodné výzhamy R, jestliže znamená -NHSO^Rg, jsou methansulfonylamino, ethansulfonylamino a p-toluensulfonylamino.
Výhodně je v obecném vzorci I bučí R skupina -N J , \
kde a R^ mají výše uvedený význam, nebo R je skupina -N^, při dodržení výše uvedené podmínky.
Předložený vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I. Výhodnými solemi podle vynálezu jsou sole sloučenin obecného vzorce I, kde
R je skupina
-N / RR.
jak je definována výše, s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, jak anorganickými jako je např. chlorovodíková, sírová nebo fosforečná kyselina, nebo organic kými kyselinami jako je např. citrónová, fumarová, maleinová, jablečná, askorbová, vinná, benzoová, octová, fenyloctová, cyklohexyloctová, 3-cyklohexylpropionová, methansulfonové, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová nebo p-nitrobenzensulfonová kyselina.
-6Do rozsahu vynálezu také spadají kvarterní amoniové sole a hydroxidy sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená Nx^3 , jsou to např. kvarterní alkyl, např. methyl, ethyl hébá cetyl,amoniové sole, např. jodidy, bromidy nebo chloridy,· pebo hydroxidy.
Výše uvedené sole jsou výhodnými solemi podle vynálezu i když vynález zahrnuje také jiné sole, např. farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I, obsahující kyselou,tj. kar boxy, skupinu s farmaceuticky přijatelnými bázemi.
Těmito bázemi mohou být jak anorganické báze jako jsou např. hydroxidy alkalických kovů, např. sodný nebo draselný nebo kovů alkalických zemin, např. vápníku nebo hořčíku a organické báze: jako jsou např. alkylaminy, napr. methylamin nebo triethylamin, aršíky1aminy např. benzylamin,dibenzylamin, nebo β-fenylethylamin, nebo heterocyklické aminy jako je např. piperidin, 1-methyl-piperidin, piperazin nebo morfolin.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R je ječen z R^ a R^ je vodík a druhý je vodík, C^-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl nebo C2-Cg-alkinyl$ symbol — znamená, že každé /x/ a /y/, nezá visle na druhém, je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Ve výše uvedené výhodné skupině je -Cg-alkylovou skupinou výhodně C^-C^-alkyl, zejména methyl nebo ethyl, C2~Cg-alkenylovou skupinou je výhodně C^-C^-alkenyl, zejména vinyl, Cg-Cg-alkinylovou skupinou je výhodně C2-C4alkinyl, zej^sva ethinyl nebo í-propinyl. Výhodně je jeden R a R2 vodík a druhý je vodík, methyl, ethyl, ethinyl nebo 2-propinyl.
Jinou zvláště výhodnou skupinou sloučenin podle vynéle zu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina jeden z R1 a R2 je vodík a druhý je vodík nebo
-7Cj-Cg-alkyl a buS /x/ a /y/ jsou oba jednoduchá vazba nebo oba dvojná vazba, nebo /x/ je dvojná vazba s /y/ je jednoduchá vazba.
ve výše uvedené výhodné skupině -Cg-alkyl je výhodně
C^-C^-alkyl, zejména methyl nebp ethyl.
Nejvýhodněji jsou a R£ oba vodík.
Příklady výhodných specifických sloučenin podle vynálezu zahrnují:
4-azidoandrost-4-en-3,17-dion,
4-azidoandrosta-l,4-dien-3,17-dion,
4-azidoandrosta-l ,4,6-trien-3,17-dion, 4-aminoandrost-4-en-3,17-dion,
4-sminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-amino-6-methylandrosta-4,6-dien_3,17-dion, 4-amino-7-meth.ylandrosta-4,6-dien-3,1 7-dion,
4-aminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion, 4-amino<r6-methylandrosta-l ,4,6-trien-3,1 7-dion, 4-amino-7-methylsndrosta-1,4,d-trien-3,1 7-dion, 4-amino-7-ethin.ylandrosta-4,6-dien-3,1 7-dion, 4-amino-7-/2-propinyl/androsta-4,6-dien-3,17-dion, a je-li to vhodné, jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny způsobem, který zahrnuje:
A/ reakci sloučenin obecného vzorce II nebo Ha
/11/ kde R^ a R2 mají výše skupina nahraditelná sloučeninou obecného /Ila/ definovaný význam a L je odštěpitelná nukleofilní substitucí, se vzorce III
M-N /111/ kde M je kation alkalického kovu nebo amoniový kation, nebo tri-C1-Cg-alkylsilylová skupina, za vzniku, podle reákčních podmínek, buá sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina a /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby, nebo sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce
-N J , kde R-3 a R. jsou oba vodík, /x/ je jednoduchá R4 vazba a /y/ je dvojná vazba; nebo
B/ reakci sloučeniny obecného vzorce IV
/IV/
O
-9kde L má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce lil, za vzniku, podle reakčních podmínek, buď sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -N^, /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby a R^ a R2 jsou oba vodík, nebo sloučeniny obecného vzorce /Rq , kde R^ a R, jsou oba vodík,
-Ns J J 4 S4 /x/ je jednoduché vazba, /y/ je dvojná vazba a R^ a jsou oba vodík, nebo
C/ reakci sloučeniny obecného vzorce V
/V/
Ϊ kde každé L a , které mohou být stejné nebo různé, znamená odštěpitelnou skupinu, nahraditelnou nukleofilní substitucí, se sloučeninou obecného vzorce III, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -N^, /x/ a /y/ jsou oba dvojné vazby a R^ a R2 znamenají oba vodík, nebo
D/ reakci sloučenin obecného vzorce VI nebo Via
kde L,R^ a R^ mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce III, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -N^, /x/ je dvojná vazha a /y/ je jednoduchá vazba, nebo
E/ pyrolýzu sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -Nj a /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby, za vuniku sloučeniny obecného vzorce 1, kde R je skupina vzorce νλ kde R^ a R^ jsou oba vodík, /x/ je jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba, nebo
F/ redukci sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina
-N3, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina obecného vzorce z , kde R7 a RA jsou oba _N. 3 J 4 vodík a vždy, je-li to žádoucí, ného vzorce I, kde R je skupina acylaci
R.
sloučenin obec, kde R^ a
-N
R4 jsou oba vodík, za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce -NHCOR^ nebo skupina vzorce -NHSO^Rg , kde R? a Rg mají výše uvedený význam a/nebo, je-li to žádoucí, redukci sloučenin vzorce I, kde /x/ je
-11jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby a/nebo, je-li to žádoucí, oxidaci sloučenin vzorce I, kde /x/ je jednoduchá vazba a R má jiný v/znám než -Ify za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde /x/ je dvojná vazba a/nebo je-li to žádoucí, převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, je-li to žádoucí, převedení sloučeniny obecného vzorce I na sole nebo uvolnění volné sloučeniny obecného vzorce I ze soli a/nebo, je-li to žádoucí, rozdělení směsi isomerů obecného vzorce I na jednotlivé isomery.
V celém popise, pokud není uvedeno jinak, substituenty jsou míněny tak, jak jsou uvedeny v nejširším rozsahu u obecného vzorce i a totéž platí pro výraz jak je definováno výše.
Odštěpitelná skupina L ve sloučeninách vzorce II, IV, a VI jakož i odštěpitelná skupina L ve sloučeninách vzorce V mohou být atom halogenu nebo zbytek reaktivního esteru, buď esteru sulfonové kyseliny nebo estero karboxylové kyseliny, s alkoholem.
Jestliže L nebo je halogen je výhodný jod, brom a chlor*
Jestliže L nebo je zbytek esteru definovaný výše, je jím výhodně skupina , kde Ry je methyl, trifluormethyl, p-tolyl- nebo p-nitrofenyl, nebo skupina vzorce Rg-COO-, kde Rg je methyl, trifluormethyl nebo p-nitrofenyl. Jestliže M ve sloučenině obecného vzorce III je kation alkalického kovu, je to výhodně kation sodný nebo lithný. Jestliže M je tri-C^-Cg-alkylsilylová skupina, trimethylsilyl a dimethyl-terc,butylsilyl je možno uvést jako výhodné skupiny.
-12V souladu s tím jsou výhodnými sloučeninami vzorce III azid sodný, azid lithný, azid amonný, trimethylsilylazid a dimethyl-terč.butylsilylazid.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II nebo Ila a sloučeninou obecného vzorce III se výhodně provádí v organickém rozpouštědle jako je například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylscetamid nebo dimethylsulfoxiď, může být přidána voda nebo vodně alkoholický roztok, např. methanolický nebo ethanolický, je-li to žádoucí, pro zvýšení rozpustnosti azidu vzorce III.
Jestliže se reakce provádí za mírných podmínek jako je např. nízká teplota např. od asi 0 °C do asi 60 °C, a po krátkou reakční dobu, např. od několika minut do asi 1 hodiny, získá se sloučenina obecného vzorce I, kde R je skupina -¾ a /x/ a /y/ znamenají oba jednoduché vazby.
Jestliže se naopak reakce provádí za drastičtějších podmínek, např. při vyšší teplotě, např. od asi 60 °C do asi 150 °C, a po delší reakční dobu, např. 30 minut až několik hodin, pak se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená skupinu vzorce 3 , kde Rj a R4 znaR4 menají oba vodík, /x/ je jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce IV a sloučeninou vzorce III může být provedena analogickým způsobem, jak je popsán výše pro reakci mezi sloučeninami vzor ce II nebo Ila a III.
Analogicky, mírné reakční podmínky, , než jak jsou uvedeny pro předchozí reakci, vedou ke sloučenině obecného vzorce I, kde R je skupina /x/ a /y/ jsou °ba jednoduché vazby a R^ a R^ 3SOU oba vodík; drastičtější podmínky, jako jsou např. popsány výše pro analogickou reak-13ci, vedou ke sloučeninám obecného vzorce I, kde R je sku-
noduchá vazba, /y/ je dvojná vazba a a R^ jsou oba vodík.
v
Výhodně ve výše uvedeném vzorci V bud L a znamenají stejný halogen, zejména brom, chlor nebo jod, nebo
L je halogen, zejména brom nebo jod a je skupina Rg-COO-, kde Rg má výše definovaný význam, výhodně methyle
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce V a sloučeninou obecného vzorce III může být provedena analogickým způsobem, jak je popsán výše pro reakci mezi sloučeninou vzorce III a popřípadě sloučeninou vzorce II, Ha nebo IV»
V těchto případech jak mírné tak drastické reakční podmínky vedou ke stejné sloučenině vzorce I, kde R je skupina /x/ a /y/ jsou oba dvojné vazby a R^ a R2 jsou oba vodík.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce VI nebo Via a sloučeninou vzorce III může být provedena analogickým způsobem, jak je popsán výše pro reakci mezi sloučeninou vzorce III a popřípadě sloučeninou vzorce II, Ha, IV nebo V. Také v tomto případě jak mírné tak drastické podmínky vedou ke stejné sloučenině, kterou je sloučenina vzorce I, kde R je skupina -N^, /x/ je dvojná vazba a /y/ je vazba jednoduchá.
Pyrolýza sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina -N^ a /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby, za vzniku od-
14kde a R^ jsou oba vodík, /x/ je jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba, může být např. provedena zahřátím na teplotu 100-150 °C po několik minut až několik hodin, ve vhodném mediu jako je např. Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo dimeth.ylsulfoxid:, nebo jejich vodné směsi, za přítomnosti slabé báze jako je např. NaN^, LiN^, triethylamin, kolidin a podobně.
Výhodně například, je-li to žádoucí, 4-azidosloučenina vzorce I, kde /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby, získaná výše popsanými reakcemi mezi sloučeninou vzorce III a popřípadě sloučeninou vzorce II, Ha nebo IV, za mírných reakčních podmínek, může být nejprve izolována a pak převedena na odpovídající 4-amino-sloučeninu vzorce I, kde /x/ je jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba,pyrolýzou jak jeuvedeno výše. Redukce sloučeniny vzorce i, kde R je skupina
-N za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R je: skupina ZR·^ J -N J E4 kde R^ a R^ jsou oba vodík, může být provedena následujícími známými metodami, například s různými redukčními činidly, např. propan-1,3-aithiolem v triethylaminu /Tetr.Lett. 39, 3633 /1978//, dithiothreitolu ve vodném roztoku, merkaptooctové kyselina a triethylaminu nebo například katalytickou redukcí za použití např. palladiových katalyzátorů.
Acylace sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina /R3
-N\ , kde R-, a R. jsou oba vodík, za vzniku odoovídající r4 J 4 sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -NHCOR^ nebo -NHSOgRg může být provedena za použití vhodného acylačního činidla, nesoucího požačovanou skupinu -COR^ nebo -SO2Rg.
Například pro získání sloučenin obecného vzorce I, kde
R je skupina -NHCOR^ kde r má výše definovaný význam
-15pod c/, d/, e/ s f/, může být vhodným acylačním činidlem karboxylová kyselina vzorce R^-COOH, kde R^ má výše uvedený význam, nebo výhodně, její reaktivní derivát jako je například halogenid, zejména chlorid, nebo anhydrid nebo směsný anhydrid uvedené kyseliny. Stejná acylační činidla mohou být použita pro získání sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina -NHCOR^, kde R^ má význam uvedený pod a/ a b/j například oxalohaíogenid, např. chlorid, může být užit pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R je skupina -NHCBR^, kde R^ je karboxy a -C^-alkyl-chlorkarbonát nebo benzylchlorkarbonát mohou být použity pro získání sloučeniny vzorce I, kde R je skupina -NHCOR^, kde R^ je C^-C^-alkoxy nebo benzyloxy.
Vhodným ac.ylačním činidlem pro získání sloučeniny vzorce I, kde R je skupina -NHSOgRg může být např. vhodná sulfonová kyselina vzorce R^SO^H nebo výhodně její derivát, jako je například odpovídající sulfonylhalogenid, např. chlorid nebo anhydrid.
Jestliže se acylační reakce provádí eliminací kyselé složky, je obecně žádoucí přítomnost báze, výhodně organické báze jako je např. triethylamin nebo pyridin. Jestliže bází je pyridin, může mít také funkci rozpouštědla. Může být rovněž použito jakékoliv vhodné inertní, výhodně bezvodé rozpouštědlo, jako je např. toluen, benzen, dioxan, tetrahydrofuran, N}N-.<3iniethylformamid nebo dimethylsulfoxid.
Reakční teplota se může měnit např. mezi asi 0 °C a asi 100 °C a reakční doba může být např. od asi jedné hodiny do asi 48 hodin.
Redukce sloučeniny vzorce I, kde /χ/ je jednoduchá
-16vazba a /y/ je dvojná vazba, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I, kde /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby, může být provedena známými metodami, např. s lithiem a amoniakem v bezvodém rozpouštědle jako je např. diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě od asi -70 °C do asi -40 °C v souladu s postupem, který popsal J.A.C’ampbell á J.C.Babcock v J. An.Chem.Soc. 81, 4069 /1959/«
Oxidace sloučeniny obecného vzorce 1, kde /x/ je jednoduchá vazba a R je odlišné od -N za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I, kde /x/ je dvojná vazba, může být provedena jakýmkoliv vhodným oxidačním činidlem, např. 2,3dichlor-5,6-dikyanobenzochinonem /DDQ/, který může být použit v bezvodém inertním rozpouštědle jako je např. benzen, při teplotě refluxu, nebo alternativně lze použít pro následující běžné postupy oxid seleničitý.
Případné konverze sloučenin.}'· obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují např. konverzi sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -NHCOR^ nebo -NHSOgRg, kde R^ a Rg mají výše definovaný význam, na odpovídající sloučeninu vzorce I, kde R je skupina vzorce
-N.
zr3 kde R^ a R^ jsou oba vodík. Poslední uvedená konverze může být provedena známými metodami, např, zpracováním s bazickým činidlem, například hydroxidem alkalického kovu nebo jeho uhličitanem jako je např. NaOH, KCH, LiOH, NagCO^ nebo KgCO^, ve vodě nebo ve vodném organickém rozpouštědle, vybraném např. z alifatických alkoholů, např. methanolu nebo ethanolu, acetonu, tetrahydrofuranu nebo íio xanu při teplotě odd např. teploty místnosti do asi 100 °C a v reakční době, která se může měnit např. od asi jedné hodiny do asi 48 hodin.
Pro převedení sloučenin obecného vzorce 1 na sole a
-17pro získání volných sloučenin obecného vzorce I z jejich solí mohou být použity konvenční metody a standardní postupy jako je např. frakční krystalizace a chromatografie, mohou být následovně použity pro rozdělení směsi isomerů vzor ce I na jednotliví isomery.
Sloučenina obecného vzorce II, kde odštěpitelnou skupinou L je atom halogenu může být získána halogenací sloučeniny obecného vzorce Vil
/VII/ kde R^ a R2 mají výše definovaný význam.
Halogenace může být provedena známým způsobem, např. za použití thionyl nebo sulfonylchloridu jako halogenačního činidla, tak, že se pracuje v pyridinu při teplotě od asi 0 °C do asi 50 °C v souladu s postupem, popsaným N. Sugimotem a spol. v Chem.Pharm.Bull./Tokyo/ 10, 427 /1962/.
Sloučenina obecného vzorce II, kde odštěpitelnou skupinou L je zbytek reaktivního esteru alkoholu jak je definován výše, může být získána esterifikací sloučeniny obecného vzorce VII
/VIII/ kde R^ a R2 mají výše definovaný význam, s požadovanou sulfonovou nebo karboxylovou kyselinou např. sulfonovou kyselinou vzorce R^SO^H nebo karboxylovou kyselinou vzorce RgCOOH, kde R? a Rg mají výše definovaný význam, nebo výhodné, s reaktivním derivátem uvedených kyselin, zejména např. odpovídajícím halogenidem, výhodně chloridem nebo anhydridem.
Esterifikační reakce může být prováděna obvyklými metodami jak jsou popsány v organické chemii pro tento typ reakcí následujícími standardními postupy. Sloučenina obecného vzorce Ha může být získána epoxidací odpovídající sloučeniny vzorce VII. Epoxidace může být prováděna zpracováním se vhodným oxidačním činidlem, výhodně koncentrovaným, např. 36% HgOg, v alkoholickém, např. methanolickém nebo ethanolickém roztoku hydroxidu alkalického kovu, např. sodném nebo draselném. Reakční podmínky jsou odborníkům dobře známé a jsou popsány v organické chemii. Alternativní cestou pro získání sloučenin vzorce II, kde L je halogen může být zpracování sloučeniny vzorce Ila s halogenovodíkovou kyselinou, např. HC1 nebo HBr. Reakce může být provedena následujícími známými postupy, např. prací v rozpouštědle zvoleném např. ze skupiny, zahrnující chloroform, dichlormethan, tetrachlormethan, čichlorethan nebo ledovou kyselinu octovou při teplotě místnosti v souladu s postupem, který popsal B.Camerino a spol. v II Farmaco Ed.Sci.1_1_,586 /1956/.
-19Sloučenina obecného vzorce IV, kde L je halogen, může být připravena halogenací sloučeniny vzorce IX
známými metodami, např. zpracováním s N-halogensukcinimidem nebo acetamidem, např. N-bromsukcinimidem nebo N-bromacetamidem, v halogenovaném organickém rozpouštědle jako je např. chloriď uhličitý, v souladu s postupem , který popsal Djerassi a spol. v JyAn.Chem.Soc.72, 4534 /1950/·
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde L je zbytek reaktivního esteru alkoholu jak je definován výše jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny známými metodami ze známých sloučenin a to stejné platí pro sloučeniny vzorce V.
Výhodně, například, sloučenina vzorce V, kde L a jsou stejný halogen, může být připravena halogenací slou-
/X/
-20známými způsoby, například zpracováním s bromem nebo jodem v octové kyselině.
Sloučenina vzorce V, kde L je halogen, např. brom nebo jod a je zbytek esteru, např. skupina Ηθ-COO- jak je definovaná výše, může být připravena acylaci sloučeniny
kde Hal je halogen, např. brom nebo jod, známými způsoby.
Sloučeniny vzorce VI a Via mohou být připraveny analogickým způsobem jak je popsán výše pro přípravu podobných sloučenin vzorce Ií a popřípadě Ha. Výhodně, např. sloučenina vzorce Via může být připravena epoxidací sloučeniny vzorce XII
/XII/ analogickými postupy těm, které jsou popsány výše pro epoxidaci sloučeniny vzorce VII.
Sloučeniny mající vzorce III, VII, VIII, IX, X, XI a XII jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny známými metodami ze známých sloučenin.
-21Zejména např. sloučeniny vzorce VIII mohou být připraveny podle postupu posaného B.Gamerinem a spol. v 11 Farmaco 7, 19 /1956/.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou inhibitory biotransformace? endogenních androgenů, tj» jsou inhibitory steroidní aromatázy.
Aromatáza /estrogen s.yntetáza/ je enzym odpovědný za v
poslední stupen biosyntézy astrogenů: konverze androgenů na estrogeny, např» androstendionu a testosteronu na estron a estradiol. Aromatáza je mikrosomální P45Q enzymový komplex, který působí na androgenní substrát.
Jelikož, produkty působení aromatázy, tj. estrogeny, jsou zodpovědné za růst tumorů dependentních na hormonech, mohou inhibitory aromatázy, sloučeniny podle vynálezu, nalézt použití při léčbě takových tumorů. Vzhledem k výše uvedenému, sloučeniny podle vynálezu mohou být použity jako alternativa k endokrinní ablaci, např. oophorectomii, h.ypofysektomii nebo adrenalektomii, při léčbě tumorů závislých na hormonech, např. rakovině prsu, pankreatu, endometria a ovarií, zejména rakovině prsu.
Inhibitory aromatázy vzorce I mohou také nalézt použití při řízení reprodukce: snížení hladin estrogenů in vivo vede k inhibici aktivity pohlavních žláz a k nedostatečnému vývoji uteru; inhibitory aromatázy mohou v té době implantačními inhibitory. Jinou aplikací sloučenin podle vynálezu je léčba prostatické hypertrofie nebo hyperplasie, navazující na nadměrnou produkci estrogenů a posun poměru estrogen/androgen k vyšším hodnotám. Dále, sloučeniny podle vynálezu, působící snížení tvorby estradiolu, mohou být použitelné při léčení poruch samčí fertility /Drugs 28:263, 1984/. Je známo, že estradiol může hrát určitou ů,lohu při regulaci spermatogenese a může také nepřímo inhibovat spermatogenesi chráněním Leidigových buněk před maximální produkcí testosteronu jako odpověď na LH. Podle
-22toho, zvýšená tvorba estradiolu, která může být získána podáním sloučenin podle vynálezu, vede ke zlepšení jak počtu spermií tak fertility, u pacientů s infertilitou způsobenou oligozoospermií. Inhibice aromatázy sloučeninami podle předloženého vynálezu byla stanovena např. jak in vitro /lidská placentální aromatáza/ a in vivo /aktivita ovariové aromatázy/ u krys.
Na příklad, aktivita 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17dionu /interní kod FCE 24210/ byla porovnávána s aktivitou dobře známých inhibitorů aromatázy 4-hydroxyandrost-4-en3,17-dionu /4OH-A/, -testololaktonu a androsta-1,4dien-3>17-dionu /Α.Μ.Η.Brodie, Cancer Research /suppl./
42, 3312 s, /1982/; D.F.Covey a W.F.Hood, Cancer Research /suppl./42. 3327 s /1982//.
Byly provedeny následující testy: a/ Inhibice aromatázy in vitro
Enzymový systém byl izolován z mikrosomální frakce lidské placentální tkáně standardním postupem. Zkouška podle Thompsona a Siiteri /E. A.Thompson a P.K.Siiteri, J.Biol. Chem. 249, 5364 /1974//, která stanoví rychlost aromatizace měřením uvolněné ^Η2θ ze 4-/l^> ,2^ -^H/androsten-3,1 7dionu, byla použita. Všechny inkubace byly provedeny ve třepané vodná lázni při 37 °C ve vzduchu v 10 mM pufru fosforečnanu draselného, pH 7,5, který obsahuje 100 mM KC1, mM EDA a 1 mM dithiothreitolu. Pokusy byly prováděny o
v 1 ml inkubačního objemu, obsahujícím 50 nM 4-/JM/endro-» stendionu, různé koncentrace inhibitorů, 100 /uM NADPH a 0,05 mg mikrosomálních proteinů. Po 15 minutách inkubace byla reakce ukončena přídavkem chloroformu /5 ml/. Po odstřelování 5 minut při 1500 x g, byly odebrány podíly /0,5 ml/ z vodné fáze pro stanovení vytvořeného -^0.
-23Koncentrsce každé sloučeniny potřebná pro snížení kontrolní aromatázy o 50 % /IC^q/ byla stanovena vynesením % inhibice proti log koncentrace inhibitoru.
Relativní mohutnost každé sloučeniny proti 4 OH-A byla spočtena podle následující rovnice:
relativní mohutnost = ——501 —
IC-q testované sloučeniny b/ inhibice aromatázy in vivo u krys
Dospělé samice krys byly dvakrát ošetřeny subkutánně 100 I.U. sérového gonadotropinu březí kobyly /PSSG/ ve 4 denním intervalu, za účelem zvýšení aktivity ovariové aromatázy postupem podle Brodieho /A.M.H.Brodie a spol., Steroids ^8, 693, /1981//.
Tři dny po druhém ošetření PMSG bylo skupinám 6 zvířat podáno orálně vehikulum /0,5 % methocel/ nebo inhibitor v dávce 30 mg/kg. Zvířata byla usmrcena 24 hodin poté, z ovarií byly izolovány mikrosomy a jejich aromatázová aktivita byla vypočtena metodou jak je popsána pod a/.
Inkubace byly prováděny po 30 minut v 1 ml inkubačního objemu, obsahujícím 0,1 mg mikrosomálních proteinů, 100 nM 4-/^H/androstendionu a 100 ^uM NADPH. % inhibice kontroly aktivity aromatázy byla vypočtena. Takto získané hodnoty jsou uvedeny^ následující tabulce.
-24Tabulka
Inhibice lidské placentální aromatázy in vitro a krysí ovariální aromatázy in vivo
| Sloučenina | IN VITRO | IN VIVO | |
| 10 50 nlvl | /relativní mohutnost/ | % inhibice aromatázy při 30 mg/kg p.o. | |
| 4-hydroxy androst- | 4 | ||
| en-3,17-dion | |||
| /4-OH-V | 44 | /1,00/ | inaktivní |
| definováno | |||
| Δ.1 -testololakton | |||
| /testolakton/ | 8240 | /0,005/ | inaktivní |
androsta-1,4-dien-
| 3,17-dion | 11 2 | /0,39/ | 37 |
| 4-amino andro sta4,6-dien-3,17óion /FCE 24210/ | 148 | /0,30/ | 70 |
Tabelované hodnoty indikují, že sloučeniny podle vynálezu,např. 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion /FCE 24210/, jsou velmi mohutnými inhibitory aromatázy jak in vitro tak in vivo. In vitro bylo u nové sloučeniny FCE 24210 nalezeno, že je asi stejně mohutná jako androsta-l,4-dien3,17-dion a asi 55krát mohutnější než AJ-testololakton.
Ačkoliv jeho in vitro mohutnost je asi třikrát nižší lež u 4-OH-A, je nová sloučenina nicméně velmi účinná, je-li sodána in vivo orální cestou, v důsledku neobvyklé rezistence í hepatální metabolizaci, zatímco 4-OH-A je neúčinný v téže dávce /30 mg/kg/.
-25Ve skutečnosti je hlavní nevýhodou terapeutického použití 4-OH-A jako protinddorového činidla u žen nutnost parenterálního podání, sloučenina je extenzivně konjugována po orálním podání /R.C.Combes a spol., Lancet II, 1237, /1984//.
Ks druhé straně, in vivo aktivita sloučeniny FCE 24210 je také vynikající ve srovnání s androsta-1,4-dien3,17-dionem.
Vzhledem k jejich vysokému terapeutickému indexu mohou být sloučeniny podle vynálezu bezpečně používány v medicíně. Například, akutní toxicita /LD-q/ sloučenin podle vynál zu u myší, stanovená jednotlivým podáním stoupajících dávek a měřená sedmý den po orálním ošetření byla shledána zanedbatelnou.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány v různých dávkových formách, např. orálně ve formě tablet, kapslí, cukrem nebo filmem potažených tablet, kapalných roztoků nebo suspenzí, rektálně, ve formě čípků, parenterálně např. intramuskulárně nebo intravenozní injekcí nebo infuzí.
Dávka závisí na stáří, hmotnosti, podmínkách a stavu pacienta a způsobu podání. Například dávka upravené pro orální podání pro dospělého člověka, např. pro reprezentativní sloučeninu podle vynálezu FCE 24210, může být v rozmezí od asi 10 do asi 150-200 mg na dávku, 1 až 5krát denně.
Vynález zahrnuje farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelnou přísadou, kterou může být nosič nebo ředidlo.
Farmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny podle vynálezu se obvykle připravují běžnými metodami a jsou podávány ve farmaceuticky vhodné formě.
-26Například, pevné orální formy mohou obsahovat spolu s účinnou sloučeninou, ředidla např. laktozu, dextrczu, sacharozu, celulózu, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob, lubrikanty např. oxid křemičitý, talek, kyselina stearová, stearát hořečnstý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly, pojivá, např. škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulozu, karboxymethylcelulozu nebo polyvinylpyrrolddon,
V činidla usnadňující rozpadavost např. škrob, kyselinu alginovou, algináty nebo sodný škrobový glykolát, efervescenční směsi, barviva, sladidla, smáčecí činidla jako je lecitin, polysorbáty, laurylsulfáty a obecně, netoxické a farmaceuticky inaktivní substance používané ve farmaceutických přípravcích. Uvedené farmaceutické přípravky mohou být připraveny známým způsobem, například míšením, granulací, tabletováním, potahováním cukrem nebo filmem.
Kapalné disperze pro orální podání mohou být např. sirupy, emulze a suspenze.
Sirupy mohou obsahovat jako nosič například sacharozu nebo sacharozu s glycerinem a/nebo mannitolem a/nebo sorbitolem. Suspenze s emulze mohou obsahovat jako nosič například přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulozu, karboxymethylcelulozu nebo polyvin.vlalkohol.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohou obsahovat, spolu s účinnou sloučeninou, farmaceuticky přijatelný nosič, např. sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly např. propylenglykol a je-li to žádoucí vhodné množství hydrochloridu lidokainu.
Roztoky pro intravenozní injekce nebo infuze mohou obsahovat jako nosič například sterilní vodu nebo výhodně mohou být ve formě sterilních, vodných, isotonických salinických roztoků.
-27i g
čípky mohou obsahovat spolu s aktivní sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, např. kakaové máslo, polyeth.ylenglykol, polyoxyethylensorbitanový ester mastné kyseliny jako surfaiítant nebo lecitin.
Následující příklady ilustrují, ale neomezují vynález. METHOCEL a NUJOL jsou registrované Ochranné známky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 j
4-Aninoandrosta-4,6-dien-3»17-dion /1, R=NH2, R^=R2=H, /x/ = jednoduchá vazba, /y/ = dvojná vazba/
K míchanému roztoku 4,98 g 4-methansulfonyloxyandrost-4-en-3,17-dionu ve 250 ml dimethylformamidu se přidá 1,1 g práškovaného azidu sodného rozpuštěného ve 14 ml J vody. Výsledná směs se zahřívá na 100 °C 90 minut.
Vychladlá směs se pak přidá k 1 1 vody za vnějšího chlazení a extrahuje se ethylacetátem /4 x 250 ml/. Spojené extrakty se pečlivě promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší a odpaří ve vakuu, získá se surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografií na ' !
neutrálním Ál^O^.
Elucí n-hexanem:ethylacetátem 1:1 k ethylacetátu se získá titulní sloučenina jako žlutá pevná látka, t.t.
148 až 150 °C /rozkl./, A*/D= + 199,1°/c = 1, CHClyS
UV /95% EtOH/: λ mQX = 347 nm, f = 12,395, I
NMR /CDC13/ £ : 0,87 /3H,S/, 1,00 /3H,s/,4,45 /2H,bs/,
6,01 /1H, dd/, 6,40 /1H,dd/.
Aialogicky se získají následující sloučeniny: 4-amino-6-methylandrosta-4,č-dien-3,17-dion,
4-amino-7-methylsndrosta-4,6-dien-3,17-dion, j
4-amino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-amino-7-/2-propinyl/androsta-4,6-dien-3,17-dion,
-284-amino-7-ethylandrosta-4,6-dien-3,1 7-dion,
4-'amino-7-/1 -propinyl/androsta-4,6-dien-3,1 7-dion, 4-amino-7-vinylBtídrosta-4,6-dien~3,17-dion,
4-amino-7-/1-butinyl/androsta-4,6-dien-3,17-dion,
4-amino-7-/2-butinyl/androsta-4,6-dien~3>17-dion a 4-amino-7-/3-butin.yl/androsta-4,6-dien-3,1 7-dion<>
Příklad 2
4-Aminoandrosta-4,6^dien-3,17-dion /1, R = NHg, R^=R2=
H, /x/ = jednoduchá vazba, /y/ = dvojná vazba/
K míchanému roztoku 6,04 g 4,5-epoxyandrosta-3,17dionu ve 100 ml dimethylsulfoxidu a 1,5 ml koncentrované kyseliny sírové se přidá 20,8 g práškovaného azidu sodného. Výsledná směs se zahřívá na 100 °C 1 hodinu, ochladí a nalije do 100 ml ledového 3% HC1 vodného roztoku. Po 15 minutách míchání se směs zfiltruje, promyje diethyletherem a upraví na pH 9 přídavkem 2N vodného roztoku hyd roxidu sodného. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší ve vakuu při 50 °C. Získá se tak 4,5 g titulní sloučeniny, t.t. 148 až 150 °C /rozkl.A
Analogicky se získají následující sloučeniny: 4-amino-6~methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-amino-7~methylandrosta~4,6-dien-3>17-dion, 4-amino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3>17-dion, 4-smino-7-/2-propinyl/androsta-4,6-dien-3,17-dion, 4-smino-7-ethylandrosta-4,6-dien-3,17-dion,
4-amino-7-/1-propinyl/ androsta-4,6-dien-3,17-dion,
4-amino-7-vinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-amino-7-/1-butinyl/sndrosta-4,6-dien-3,1 7-dion, 4-amino-7-/2-butinyl/androsta-4,6-dien-3,1 7-dion a 4-amino-7-/3-butinyl/androsta-4,6-dien-3,1 7-dion.
-29Příklad 3
4-Azidoandrost—4-en-3,1 7-dion /1, R=N^, R^R^H, /x/ = /y/= jednoduchá vazba/
K míchanému roztoku 1,0 g 4-methansulfonyloxyandrost4-en-3,17-dionu v 5 ml dimethylformamidu se přidá 220 mg práškovaného azidu sodného rozpuštěného ve 3 ml vody. Výsledná směs se zahřívá na 60 °C po 1 hodinu, ochladí, nalije do 250 ml chladné vody a extrahuje ethylacetátem /4x50 ml/^ Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se nad síranem sodným a odpaří ve vakuu, získá se zbytek, který se čistí rychlou sloupcovou chromatografií na neutrálním Elucí směsí n-hexan diethylether 1:1 se získá 0,52 g titulní sloučeniny, t.t. 142 až 143 °C,
UV /95% EtOH/ 7\ mQX =284 nm, í = 9,855
IR /Nujol/: 9 max = 2100, 1730, 1670, 1590 cm-1,
NMR /CLC13+ DMSO,^/: 0,91 /3H, s/, 1,21 /3H,s/, 3,10 /1H,s/·
Příklad 4
4-Azidoandrost-r4-en-3,1 7-dion /1, R=N3, R^=R2=H, /x/ = /y/ * jednoduchá vazba/
K míchanému roztoku 1,5 g 4,5-epoxyandrosta-3,17dionu ve 26 ml dimethylsulfoxidu a 0,35 ml koncentrované kyseliny sírové se přidá 5,2 g práškovaného azidu sodného. Výsledná směs se zahřívá na 40 °C 40 minut, ochladí, na lije do 250 ml ledové vody a extrahuje ethylacetétem /4 x 100 ml/. Spojené extrakty se zpracují jak je popsáno v příkladu 3* Získá se 1,15 g titulní sloučeniny, t.t.
142 až 143 °C.
-30Příklad 5
4-Aninoandrosta-4,6-dien-3,17-dion /1, R=NH2, R^=R2=H, /x/ = jednoduchá vazba, /y/ = dvojná vazba/
K míchanému roztoku 1,1 g 6-bromandrost-4-en-3,17-dionu v 57,4 ml dimethylformamidu se přidá 0,250 g azidu sodného rozpuštěného ve 2 ml vody. Výsledná směs se zahřívá na 100 °C 90 minut, ochladí a zpracuje jak je popsáno v příkladu 1. Získá se tak 0,325 g titulní sloučeniny, t.t. 148 až 150 °C /rozkl./.
Příklad 6
4-Azidoandrost-4-en-3,1 7-ďion /1, R=N^, R^R^H, /x/ = /y/ = jednoduchá vazba/
K míchanému roztoku 1,1 g 6-bromandrost-4-en-3,17dionu v 57,4 ml dimethylformamidu se přidá 0,250 g azidu sodného. Výsledná směs se zahřívá na 30-35 °C 72 hodin, ochladí a zpracuje jak je popsáno v příkladu 3· Získá se tak 0,476 g titulní sloučeniny, t.t. /MeOH/ 143-144 °C /rozkl./, /< /D= +237° /c= 1 CHCiy,
UV /95% EtOH/: mQx= 284 nm,f = 10,495.
Příklad 7
4-Azidoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion /1, R^Np Rj=R2=H, /x/=/y/= dvojná vazba/
K míchanému roztoku 0,5 g 6-brom-7^-acetoxyandrosta -1,4-dien-3,17-dionu ve 30 ml dimethylformamidu a 1,2 ml vody se přidá 0,11 g azidu sodného. Reakční směs se zahřívá na 100 °C po 45 minut, ochladí, nalije do 500 ml ledové vody a extrahuje ethylecetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Získá se zbytek, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Elucí směsí n-hexan:ethylacetát 70:30 se získá 0,28 g titulní sloučeniny, t.t. 123 až 125 °C /rozkl./, / /O= +155° /c= 0,5, CHCiy,
-31IR /Nujol/: Ý m = 2120, 1740, 1650, 1630, 1605, 1575 cm“1, NMR /CDC13,'?i /: 0,92 /3H,s/, 1,18 /3H,s/,6,22/1H,dd/,
6.26 /1H,d/, 6,66 /lH,dd/,7,29 /lH,d/.
Analogickým způsobem se připraví titulní sloučenina ze 6^, 7< -di brom andro st a-1 ,4-dien-3,1 7-dionu.
Příklad δ
4-Azidoandrost-1,4-dien-3,17-dion /1, R=N3> R1=R2=H, /x/ = dvojná vazba, /y/ = jednoduchá vazba/
Titulní sloučenina se získá ze 4-methansulřonyloxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu a azidu sodného stejným postupem, jak je popsán v příkladu 3.
Alternativně, se titulní sloučenina získá ze 4,5-epoxy· androst-1-en-3,17-dionu a azidu sodného stejným postupem, jak je popsán v příkladu 4, t.t. 144 až 146 °C /rozkl./.
UV /95% EtOxH/A = 239 nm, = 15,945 iU dX / λ aax= 303 nra> C = 4>49°> .
IR /Nujol/:9 2120, 1730, 1650, 1630, 1595 cm“1,
NMR /CDCl3b /: 0,93 /3H,s/, 1,25 /3H,s/, 3,15/1H,m/,
6.27 /1H,d/, 7,08 /lH,d/.
Příklad 9
4-Aninoandrosta-4,6-dien-3,17-dion /1, R=NHg, R^=R2=H, /x/= jednoduchá va: ba, /y/ = dvojná vazba/
Směs 0,125 g 4-szidosndrost-4-en-3,17-dionu v 10 ml dimethylformamidu a 0,4 ml 1N vodného roztoku azidu sodného se míchá a zahřívá na 50 až 100 °C 30 minut, během této doby je pozorován vývoj dusíku. Po ochlazení se reakční směs zpracuje jak je popsáno v příkladu 1. Získá se 0,085 g titulní sloučeniny, t.t. 147 až 149 °C /rozkl./0
-32Příklad 10
4-Aminoandrost-4-en-3,17-dion /1, R=NH2, R^R^H, /x/ = /y/ = j.dnoduchá vazba/
K suspenzi 3,83 g 4-szidoandrost-4-en-3,17-dionu v 600 ml čerstvě destilovaného suchého methanolu se přidá 9 ml propan-1,3-dithiolu a 12 ml trieth.ylaminu. Vzniklá žlutá směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po 7 hodin, nalije se do vody, pE se upraví na 2 IN vodným roztokem KC1 a promyje se diethyletherem. Vodná fáze se neutralizuje 2N vodným roztokem NaOH a výsledná sraženina se odfiltruje, suší a krystaluje z ethylacetátu.
Získá se tak 2,60 g titulní sloučeniny, t.t. 186 až 188 °C, /<3t/D= +167° /c% 1, CHCl-j/,
UV /95% StOl·}/:/ max 294 nm,t= 7,354,
NIvlR /CDC13,/) /: 0,93 /3H,s/, 1,20 /3H,s/, 2,90 /2H,m/.
Analogicky se připraví následující sloučeniny: 4-aminosndrost-1,4-dien-3,17-dion,
4-amino-1,4,6-trien-3,17-dion.
Příklad 11
4-Acet,ylaminoandrost-4,6-dien-3,1 7-dion /1, R= NHCOCHp Rl=R2=H, /x/ = jednoduchá vazba, /y/ = dvojná vazba/
X míchanému roztoku 2,7 g 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dionu v 10,8 ml suchého pyridinu se přikape 5,4 ml acetanh.ydrióu při teplotě místnosti. Po 90 minutách dalšího míchaní se reakční směs ochladí na 0 °C a zpracuje při dáním studené vody, a extrakcí ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem NaCl, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu, získá se zbytek, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Slučí směsí ethylacetát:methsnol 9:1 se získá 2,6 g titulní sloučeniny ve formě žlutých krystalů, t.t. 235 až 236 /rozkl./. / +28,4° /c = 1, CHCl-^/,
-33UV /95% EtOH/: 293 nm, í = 19,503,
NMR /CDC13,</: 2,12 /3H,s/.
Analogicky se připraví následující sloučeniny: 4-acetylamino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-acetylamino-7-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-acetylamino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-acetylamino-7-/2-propinyl/androsta-4,6-dien-3,17-dion, 4-acetylaoiino-7-ethylandraeta-4,6-dien-3,1 7-dion, 4-acet.ylamino-7-/1 -propinyl/androsta-4,6-dien-3,1 7-dion,
4-ac etylamino-7-v iny1andro s t a-4,6-dien-3,17-dion, 4-acetylamino-7-/1-butinyl/androsta-4,6-dien-3,17-dion,
4-scetylamino-7-/2-butinyl/androsta-4,6-dien-3,1 7-dion, 4-acetylamino-7-/3-butinyl/androsta-4,6-dien-3,17-dion. Analogickým způsobem, za použití anhydridů nebo halogenidů, výhodně chloridů, propionocé, benzoové, hexanové, oktanové, děkanové, dodekanové, hexadekanové, oktadekanové, triv methyloctové, tetr adekanové, jantarové, štavelové, methansulfonové a p-toluensulfonové kyseliny, se připraví odpovídající 4-karbonylamino nebo 4-sulfonylaminoderiváty.
Příklad 12
4-Ethoxykarbonylaoiinoandrosta-4,6~díen-3,1 7-dion /1, R= -NHCOOC^^, R^=R2=H, /x/ = jednoduchá vazba, /y/ = dvojná vazba/
K míchanému roztoku 3,θ g 4-aminoandrosta-4,6-dien3,17-dionu v 15 ml suchého pyridinu, ochlazenému na 0 °C až -5 °C, se přikape 1,25 ml ethylchlorkarbonátu. Směs se ochladí a míchá 30 minut a pak se teplota nechá stoupnout na 20 °C a rozloží se ve 100 ml vody. Směs se extrahuje několikrát ethylacetátem, promyje se vodným roztokem chloridu sodného do neutrální hodnoty a suší. Rozpouštědlo se pak oddestiluje ve vakuu, získá se 3,2 g surového produktu, který se čistí krystalizací z teplého eth.ylacetátu, získá se
2,95 g čisté titulně sloučeniny, UV /95% EtOH/ = 20,100.
-34Analogicky se připraví následující sloučeniny: 4-benzyloxykarbonylaminoandrosta-4,6-dien-3,1 7-dio-n, 4-ethoxykarbonylaminořndrosta-1,4-dien-3,17-dion, 4-benzyloxykarbonylaminoandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 4-ethoxykarbonylaminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion, 4-benzyloxykarbonylaminoandrosta-1,4,6-trien-3,1 7-dion, 4-ethoxykarbonylaminoandrost-4-en-3,17-dion, 4-benzyloxykarbonylaminosndrost-4-en-3,17-dion.
Příklad 13
4-Aninoandrost-4-en-3,17-dion /1, R=NH2, R^=R2=H, /x/ = /y/ = jednoduchá vazba/
K míchanému roztoku 0,45 g 4-aminoandrost-4,6-dien3,17-dionu ve 20 ml diethyletheru a 40 ml kapalného amoniaku se přidá 0,28 g kovového lithia po malých částech. Vzniklá modrá reakční směs se míchá dalších 30 minut, přeruší se reakce absolutním ethanolem až modrá barva vybledne? a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Výsledný zbytek se vyjme- do vody, extrahuje diethyletherem a čistí jak je popsáno v příkladu 10. Získá se tak 0,280 g titulní sloučeniny, t.t. 185 až 187 °C.
Příklad 14
4-A?e.tylandrosta-1,4,6-trien-3,1 7-dion /1, R = -NHCOCífy RpR2=H, /x/ = /y/ = dvojná vazba/
Roztok 0,600 g 4-acetylsmino-androsta-4,6-dien-3,17dionu ve 20 ml suchého benzenu se zpracuje s 0,600 g 2,3-di chlor-5,ó-dikyano-1,4-benzochinonu /DDQ/ a zahřívá na teplotu refluxu. Reakční směs se nechá stát při 80 °C- 20 hodin a pak se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a pevná látka se promyje ethylacetátem.
Organická fáze se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem NaCl a pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt
-35se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátzmethanol 95:5, získá se 0,380 g čisté titulní sloučeniny,
NMR/CLCl^ /: 0,92 /3H,s/, 1,32 /3H,s/, 2,15 /3H,s/, 6,126,50 /2H,dd/, 6,35 /1H,d/, 7,15 /1H,d/, 7,35 /lH,br/.
Analogicky se připraví následující sloučeniny:
4-amino-6-methylandrosta-1,4,6-trien-3,1 7-dion,
4-amino-7~methylandrosta-1,4-6-trien-3,1 7-dion.
Přiklad 15
4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion hydrochlorid /1, R=NH2, R^=R2=H, /x/ = /y/= jednoduchá vazba, jako hydrochlorid
Roztok 0,5 g 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dionu ve ml ethanolu se zpracuje se 16,7 ml O,1N HC1 vodným roztokem. Žlutý roztok se pak zpracuje· s 0,02 g uhlí, zfiltruje a alkohol se oddestiluje: za sníženého tlaku. Výsledný vodný roztok se lyofilizuje, získá se 0,54 g titulní sloučeniny jako slabě žlutého prášku.
Analogickým způsobem tak, že se vychází z jiných 4minosloučenin uvedených v příkladech 1,13 a 14 se připraví odpovídající hydrochloridy a stejně se připraví soli s kyselinou sírovou, fosforečnou, citrónovou, fumarovou, askorbovou, jablečnou, vinnou, benzoovou, fenyloctovou, cyklohexyloctovou, 3-cyklohexylpropionovou, methansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou a p-nitrobenzensulfonovou pro.všechny 4-aminosloučeniny uvedené v příkladech 1,13 a 14.
Příklad 16
Tablety o hmotnosti každé tablety θ,150 g θ obsahující 25 mg aktivní složky se připraví následovně:
Složení /pro 10000 tablet/
4-aminosndrosta-4,6-čien-3,17-dion
250 g
| 1aktoza | 800 g |
| kukuřičný škrob | 41 5 g |
| talkový prášek | 30 g |
| stearát hořečnatý | 5 g |
4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,1 7-dion, laktozy a polovina kukuřičného škrobu se smísí, směs se pak protlačí sítem o velikosti 0,5 mm. Kukuřičný škrob /10 g/ se suspenduje v teplé vodě· /90 ml/ a výsledná pasta se použije pro granulaci prášku. Granulát se suší, protlačí sítem velikosti 1,4 mm, pak se přidá zbývající množství škrobu, talku a stearátu horečnatého, pečlivě se promící a připraví se tablety.
Příklad 1.7
Kapsle, každá v dávce θ,200 g a obsahující 20 mg aktivní složky se připraví z:
složení pro 500 kapslí:
4-acetylaminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion 10 g laktoza 80 g kukuřičný škrob 5 g stearát hořečnatý 5 g ^ento přípravek je uzavřenve dvoudílných tvrdých želatinových kapslích a dávkován v dávce 0,200 g na každou kapsli.
Příklad 18
Pntramuskulární injekce 25 mg/ihl
Injekční farmaceutický přípravek se vyroýí rozpuštěním 25 g 4-aminoandrosta-4,6-dien«3,17-dionu ve sterilním propylenglykolu /100 ml / a uzavře se do ampulí 1-5 ml.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce I i ΑΛ3Γ90V • λζ.31\· λ. í\ Jhd j av^n kde R je1/
- 2/
skupina vzorce -Nz 3 , kde každý R^a R^ je vodík, skupina vzorce -NHCOR5, kde R5 je a/ vodík, b/ -C^-alkoxy, benzyloxy nebo karboxy, c/ C,j-C22-alkyl bučí nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem,vybraným ze skupiny, zahrnující i/ halogen, ii/ karboxy, iii/ C.-C7- j monocykloalkyl, iv/ pěti nebo šestičlenný heteromonocyklický kruhj obsahující jeden nebo více. heteroatomů, vybraných ze skupiny 0,N a S a v/ nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný -Cg-alkylem, -C^-alkoxylem, hydroxylem, halogenem, tri-halo-C^-Cg-alkylem nebo i nitroskupinou, d/ C^-C^-monocykloalkyl, e/ pětičlenný nebo šestičlenný heteromonocyklický kruh, obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných ze skupiny, zahrnující OS a N nebo-38f/ nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný C1—Cg—alkylem, C^-Cy alkoxylem, hydroxylem, halogenem, tri-halogen-C^-Cg-alkylem nebo nitroskupinou, - 3/ skupina -NHSOgRg, kde Rg má jeden z významů uvedených výše pro R_ s výjimkou vodíku nebo •
- 4/ skupina .-Ny jeden ze substituentů R^ a R2 je vodík a druhý je vodík, -Cg-alkyl, CyCg-alkenyl nebo CyCg-alkinyl a symbol2J2ZZ znamená, že každý z /x/ a /y/ nezávisle na druhém, je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, s tou podmínkou, že R není skupina -Ny když /x/ je jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je -NH2, jeden z R^ a R2 je vodík a druhý je vodík, CyCg-alkyl,CyCg-slkenyl nebo CyCg-alkinyl, symbol---znamená, že každý /x/ a /y/ nezávisle na druhém, je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba a její farmaceuticky přijatelné soli.3. Sloučenina, vybraná ze skupiny, zahrnující 4-aminoandrost-4-en-3,17-dion,4-aminoandrost-4,6-dien-3,17-dion, 4-rsmino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,1 7-dion,4-amino-7-methylandrosta-4,6-čien-3,17-dion,4-aminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion,4-amino-6-methylandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion,4-amino-7-methylandros ta-1,4,6-trien-3,17-dion,4-amino-7-ethin.yl andros ta-4,6-dien-3,1 7-dion,4-amino-7-/2-propinyl/androsta-4,6-dien-3,1 7-dion, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je skupina -Ny-395. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je skupina -N^, jeden z R^ a R^ je vodík a druhý je vodík nebo C^-Cg-alkyl a bu
- 5 /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby nebo oba dvojné vazby nebo /y/ je jednoduchá vazba a /y/je dvojné vazba.
- 6. Sloučenina vybraná ze skupiny, zahrnující4-azidoandrost-4-en-3,17-dion,4-azidoandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 4-azidoandrosta-1,4,ó-trien-3,17-dion,
- 7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje V reakci sloučenin obecného vzorce II nebo Ha /II a/ kde R^ a R2 mají význam definovaný v nároku 1 a L je od štěpitelná skupina nahraditelná nukleofilní substitucí, se sloučeninou obecného vzorce III m-n3 /111/ kde M je kation alkalického kovu nebo amoniový kation, nebo tri-Cj-Cg-alkylsilylová skupina, za vzniku, podle reakčních podmínek, bu5 sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina a /x/ a /y/ jsou oby jednoduché vazby, nebo sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce-40ZR3-N , kde R^ a R^ jsou obs vodík, /x/ je jednoduchá R4 vazba a /y/ je dvojná vazba, nebo3/ reakci sloučenin obecného vzorce IV kdeL má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce vIII, za vzniku, podle reakčních podmínek, bud sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina -N^, /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby a Rj a ?2 jsou oba vodík, nebo sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce kde R4 jsou oba vodík, /x/ je jednoduchá vazba, /y/ je dvojná vazba a a R^ jsou oba vodík, neboL-41kde každý L a Lp které mohou být stejné nebo rozdílné, je odštěpitelná skupina nahraditelná nukleofilní substitucí, se sloučeninou obecného vzorce III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina /x/ a /y/ jsou oba dvojné vazby a R^ a R^ jsou oba vodík, neboD/ reakci sloučenin obecného vzorce VI nebo Via /Via/ kde R^ a R2 mají význam uvedený v nároku 1 a L je definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina -N^, /x/ je dvojná vazba a/y/ je jednoduchá vazba, neboE/ pyrolýzu sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina -N^ a /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce J , kde R^ a R^ jsou oba vodík, /x/ je jednoduchá S4 vazba a /y/ je dvojná vazba, neboF/ redukci sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina -N^, zs vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R je-42R„ skupina -Ny J , kde R- a R. jsou oba vodík, a \ J H R4 v každém případě, je-li to žádoucí, acylaci sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce-Ný^ J , kde R^ a ^4 znamenají oba vodík, za vzniku odpoR4 vídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce -NCHOR- nebo skupina -NHSOgRg, kde Rg a Rg mají význam uvedený v nároku 1 a/nebo, je-li to žádoucí, redukci sloučenin obecného vzorce I, kde /x/ je jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba, za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde /x/ je stejně jako /y/ jednoduchá vazba a/nebo, je-li to žádoucí, oxidaci sloučenin obecného vzorce I, kde /x/ je jednoduchá vazba a R neznamená za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde /x/ je dvojná vazba a/nebo, je-li to žádoucí, převedení sloučenin obecného vzorce I na jiné sloučenin;/ obecného vzorce I a/nebo, je-li to žádoucí, převedení sloučenin obecného vzorce I na soli nebo získání volných sloučenin obecného vzorce I z jejich solí a/nebo, je-li to žádoucí, rozdělení směsi isomérů obecného vzorce I na jednotlivé isomery.
- 8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a/ nebo ředidlo a, jako účinnou složku, sloučeninu obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle· nároku 1.
- 9. Sloučenina obecného vzorce I definovaná v nároku1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jak je definována výše, mimo sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její soli, jak jsou uvedeny v nároku 3 nebo nároku 6.-4310. Sloučenina obecného vzorce I definovaná v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití při metodě léčby lidského nebo zvířecího těla terapií.
- 11. Sloučenina podle nároku 10 pro použití jako inhibitor steroidní aromatázy.
- 12. Sloučenina podle nároku 11 pro použití při léčbě pokročilých^ns hormonech závislých tumorů.
- 13· Sloučenina podle nároku 11 pro použití při léčbě rakoviny prsu, pankreatu, ehdometria nebo ovarií.
- 14. Sloučenina podle nároku 11 pro použití při kontrole reprodukce.
- 15· Sloučenina podle nároku 11 pro použití při léčbě hypertrofie nebo hyperplasie prostaty.
- 16. Sloučenina podle nároku 11 pro použití při léčbě poruch samčí fertility.
- 1 7· Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle:nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kterým je způsob v podstatě popsaný v některém z příkladů 1 až 15·
- 18. Farmaceutický přípravek v podstatě tak, jak je definován v kterémkoliv z příkladů 16 až 1S.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858503940A GB8503940D0 (en) | 1985-02-15 | 1985-02-15 | 4-substituted androstendione derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ413691A3 true CZ413691A3 (en) | 1994-03-16 |
Family
ID=10574550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914136A CZ413691A3 (en) | 1985-02-15 | 1991-12-30 | 4-substituted derivatives of androstenedione and process for preparing thereof |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4757061A (cs) |
| JP (1) | JPS61189295A (cs) |
| KR (1) | KR930005994B1 (cs) |
| AT (1) | AT396239B (cs) |
| AU (1) | AU577667B2 (cs) |
| BE (1) | BE904226A (cs) |
| CA (1) | CA1319362C (cs) |
| CH (1) | CH669199A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ413691A3 (cs) |
| DE (1) | DE3604179A1 (cs) |
| DK (1) | DK167221B1 (cs) |
| ES (2) | ES8706165A1 (cs) |
| FI (1) | FI84272C (cs) |
| FR (1) | FR2577556B1 (cs) |
| GB (2) | GB8503940D0 (cs) |
| GR (1) | GR860430B (cs) |
| HK (1) | HK94090A (cs) |
| HU (1) | HU194909B (cs) |
| IE (1) | IE58864B1 (cs) |
| IT (1) | IT1190335B (cs) |
| MY (1) | MY102038A (cs) |
| NL (1) | NL8600383A (cs) |
| NZ (1) | NZ215163A (cs) |
| PT (1) | PT82030B (cs) |
| SE (2) | SE468515B (cs) |
| SG (1) | SG80890G (cs) |
| SU (1) | SU1574178A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA861118B (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8622330D0 (en) * | 1986-09-17 | 1986-10-22 | Erba Farmitalia | 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives |
| GB8624251D0 (en) * | 1986-10-09 | 1986-11-12 | Erba Farmitalia | "1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17 dione derivatives |
| DE3711772A1 (de) * | 1987-04-08 | 1988-10-27 | Schering Ag | 4- und 15-disubstituierte 4-androsten-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung |
| GB8711579D0 (en) * | 1987-05-15 | 1987-06-17 | Erba Farmitalia | 4-amino-androstenedione derivatives |
| US5595985A (en) | 1989-03-10 | 1997-01-21 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| EP0943328B1 (en) * | 1989-07-07 | 2004-06-16 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| US5318961A (en) * | 1990-08-01 | 1994-06-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-Δ4-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| AU642757B2 (en) * | 1990-08-01 | 1993-10-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-delta4, 6-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors |
| US5130424A (en) * | 1990-08-01 | 1992-07-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-delta-4,6-steroids and their use as 5 alpha-reductase inhibitors |
| US5120840A (en) * | 1990-08-01 | 1992-06-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-4-ene-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| US5143909A (en) * | 1991-03-19 | 1992-09-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aminosteroids in a method for inhibiting c17-20 lyase |
| NZ239142A (en) * | 1990-08-01 | 1994-05-26 | Merrell Dow Pharma | 4-amino-delta-4-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| US5218110A (en) * | 1990-08-01 | 1993-06-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals | 4-amino-Δ4 -steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| US5162337A (en) * | 1990-10-05 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Animal growth promotion |
| US5189032A (en) * | 1991-03-19 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-Δ4,6 -steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| ATE154032T1 (de) * | 1991-03-28 | 1997-06-15 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Neue d-homo-17-oxa und d-homo-17-aza- androstanderivate |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| GB9111260D0 (en) * | 1991-05-24 | 1991-07-17 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of 4-amino-unsaturated androstanedione derivatives |
| GB9217035D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Androst-4-eno(4,5-b)pyrrole derivatives and process for their preparation |
| NZ256130A (en) * | 1992-09-30 | 1996-05-28 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 7-substituted oxasteroid derivatives; pharmaceutical compositions |
| PL305757A1 (en) * | 1993-02-18 | 1995-02-06 | Erba Carlo Spa | Fluorinated derivatives of 4-amino androstadienone and method of obtaining them |
| US5486511A (en) * | 1993-05-25 | 1996-01-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| GB2284605A (en) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Erba Carlo Spa | 6-or 7-substituted 4-aminoandrostadienone derivatives |
| AU686793B2 (en) * | 1994-05-02 | 1998-02-12 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of 4-amino- 4-3-ketosteroids via 4-nitro-delta 4-3-ketosteroids |
| US6365597B1 (en) | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1042291A (en) * | 1961-11-08 | 1966-09-14 | Organon Labor Ltd | í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof |
| DE1203768B (de) * | 1962-02-01 | 1965-10-28 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Aminosteroiden der Testosteronreiheund Saeureadditionssalzen derselben |
| DE1668690C3 (de) * | 1968-02-29 | 1978-09-14 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Aminosteroiden der Androstan-Pregnan- und Cholestanreihe |
| DK120154B (da) * | 1968-02-29 | 1971-04-19 | Schering Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 4-amino-3-oxosteroid-4,6-diener af androstan- eller pregnanrækken eller deres ammoniumsalte. |
| US3780070A (en) * | 1972-09-21 | 1973-12-18 | Schering Corp | 4-azido-17alpha-alkinyl-4-gonen-17beta-ol-3-ones and method for their preparation |
| CA1154008A (en) * | 1979-05-02 | 1983-09-20 | Thomas R. Blohm | STEROID 5.alpha.-REDUCTASE INHIBITORS |
-
1985
- 1985-02-15 GB GB858503940A patent/GB8503940D0/en active Pending
-
1986
- 1986-02-10 DE DE19863604179 patent/DE3604179A1/de not_active Ceased
- 1986-02-10 US US06/828,637 patent/US4757061A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-10 HU HU86544A patent/HU194909B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-11 GB GB08603265A patent/GB2171100B/en not_active Expired
- 1986-02-11 AU AU53433/86A patent/AU577667B2/en not_active Ceased
- 1986-02-11 CH CH549/86A patent/CH669199A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-11 IT IT19361/86A patent/IT1190335B/it active
- 1986-02-13 JP JP61028062A patent/JPS61189295A/ja active Granted
- 1986-02-13 FI FI860672A patent/FI84272C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-02-13 GR GR860430A patent/GR860430B/el unknown
- 1986-02-14 NZ NZ215163A patent/NZ215163A/en unknown
- 1986-02-14 IE IE41386A patent/IE58864B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 DK DK071486A patent/DK167221B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 NL NL8600383A patent/NL8600383A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-02-14 ES ES552052A patent/ES8706165A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 AT AT0038886A patent/AT396239B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 BE BE0/216266A patent/BE904226A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 FR FR8602051A patent/FR2577556B1/fr not_active Expired
- 1986-02-14 SE SE8600668A patent/SE468515B/sv unknown
- 1986-02-14 CA CA000501861A patent/CA1319362C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-14 SU SU864021024A patent/SU1574178A3/ru active
- 1986-02-14 SE SE8600668D patent/SE8600668L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-02-14 ZA ZA861118A patent/ZA861118B/xx unknown
- 1986-02-14 PT PT82030A patent/PT82030B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-15 KR KR1019860001070A patent/KR930005994B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-20 ES ES557215A patent/ES8708235A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-12-30 MY MYPI88001589A patent/MY102038A/en unknown
-
1990
- 1990-10-04 SG SG808/90A patent/SG80890G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK940/90A patent/HK94090A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-30 CZ CS914136A patent/CZ413691A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ413691A3 (en) | 4-substituted derivatives of androstenedione and process for preparing thereof | |
| CS258498B2 (en) | Method of androsta-1,4-dien-3,17-diones production | |
| US6689798B2 (en) | Benzofuran derivatives | |
| HU201013B (en) | Process for producing cycloalkyl group-substituted 4-pyridyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| DE69606623T2 (de) | Phenyl-substituierte 4-azasteroid-fluorderivate | |
| US7301026B2 (en) | Process for making fluorinated 4-azasteroid derivatives | |
| DE68906617T2 (de) | Substituierte 5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,5-a)pyridine und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| HU198739B (en) | New process for producing 4-aminoandrostenedione derivative | |
| JP3031585B2 (ja) | Ｃ▲１７−２０▼リアーゼ抑制法におけるアミノステロイド類 | |
| US4771043A (en) | Steroidic aromatase inhibitors | |
| WO1995021185A1 (en) | Acyl 3-carboxy aromatic a ring steroid as 5-alpha reductase inhibitors | |
| JPH10501233A (ja) | ５アルファレダクターゼの処理用ステロイド誘導体 | |
| EP0620823A1 (en) | 6,7$g(a)-DIFLUOROMETHYLENANDROSTA-1,4-DIEN-3-ONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |