CZ413691A3

CZ413691A3 - 4-substituted derivatives of androstenedione and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ413691A3
Application number: CS914136A
Authority: CZ
Inventors: Franco Faustini; Alessio Roberto D; Vittoria Villa; Salle Enrico Di; Paolo Lombardi
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1985-02-15
Filing date: 1991-12-30
Publication date: 1994-03-16
Also published as: FI84272B; PT82030A; FR2577556B1; US4757061A; IT8619361A0; SG80890G; KR860006485A; AU577667B2; ES552052A0; BE904226A; ATA38886A; CA1319362C; IE58864B1; IT1190335B; GB8503940D0; ZA861118B; GR860430B; HU194909B; ES8708235A1; HK94090A

Description

Oblast vynálezu

Předložený vynález se týká nových 4-sufastituovaných derivátů androstendionu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických přípravků, které je obsahují.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I

kde

R znamená

A

1/ skupinu vzorce -N ^J , kde každý R^ a R. je vodík, \

^R4

2/ skupinu vzorce -NHCORg, kde Rg je &/ vodík, b/ C^-C^-alkoxy, benzyloxy nebo karboxy, c/ C^-Cgg-alkyl buá nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem, vybraným ze skupiny, kterou tvoří i/ halogen, ii/ karboxy, iii/ C^-Cγ-monocykloalkyl, iv/ pětičlenný nebo šestičlenný heteromonocyklický kruh, obsahující jeden nebo více heteroatomů ze skupiny

-2Ο,Ν a S a v/ nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný -Cg-alkylem, C^-C^-alkoxylem, hydroxylem, halogenem, tri-halogen.C^-Cg-alkylem nebo nitroskupinou, d/ C^-C^-monocykloalkyl, e/ pětičlenný nebo šestičlenný heteromonocyklický kruh, obsahující jeden nebo více heteroatomů ze skupiny, zahrnující O,S a N nebo f/ nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný C^Cg-alkylem, C^-C^-alkoxylem, hydroxylem, halogenem, tri-halogen-C^-Cg-alkylem nebo nitroskupinou,

3/ skupinu vzorce -NHSOgRg, kde Rg má význam uvedený výše pro R^ s výjimkou vodíku, nebo

4/ skupinu jeden z R^ a Rg je vodík a druhý je vodík, C^-Cg-alkyl, Cg-Cg-alkenyl nebo Cg-Cg-alkinyl a symbol ζζςζς. znamená, že: každý z /x/ a /y/, nezávisle na sobě, je jednoduchá nebo dvojná vazba, s tou podmínkou, že R není skupina -N^, jestliže /x/ je jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba.

Vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I jakož i všechny možné isomery vzorce I, jak oddělené tak ve směsi#

Ve vzorcích tohoto popisu čárkovaná vazba /m / znamená substituent v poloze , tj# pod rovinou kruhu, šípovitá vazba /W / znamená substituent v /l· -poloze, tj# nad rovinou kruhu a vlnitá čára znamená, že substituent může být jak v ck-konfiguraci hak v konfiguraci/?? , nebo v obou konfiguracích. Jestliže tedy vzorec obsahuje substituent se znázorněnou vazbou vlnitou čarou, může vzorec představovat sloučeninu, mající substituent pouze v 4 -konfiguraci nebo pouze v íl· -konfiguraci, nebo vzorec může

-3představovat směs obou sloučenin, majících substituent v -konfiguraci a sloučenin, majících substituent v Λ-konfiguraci. Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny a alifatické části alkoxylových skupin mohou být přímé nebo rozvětvené.

Nesubstituovanou -C₂₂-alkylovou skupinou je výhodně C^-C^γ-alkylová skupina, jako je např. methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-nolyl, n-undecyl, n-tridecyl, n-pentadecyl nebo n-heptadecyl.

Substituovanou -C₂₂-alkylovou skupinou je výhodně C^-C^-alkyl, např. methyl, ethyl, n-propyl nebo terč. butyl, substituovaný, jak je uvedeno výše, výhodnými substituenty uvedeného alkylu jsou karboxyl nebo C^-Cy-monocykloalkyl nebo fenylová skupina jak je definováno výše pod c/.

C^-C^-alkoxylová skupina je výhodně, methoxy nebo ethoxy·

C^-Cg-alkylovou skupinou je výhodně C^-C^-alkyl, výhodně methyl, ethyl, n-propyl nebo terc.butyl, zvláště výhodně methyl nebo ethyl.

Atomem halogenu je výhodně chlor, brom nebo fluor, zejména fluor.

tri_Halogen-C₁-Cg-alkylovou skupinou je výhodně trihalogen-methylová skupina, zejména trichlormethyl nebo trifluormethyl.

C^-Cy-monocykloalkylovou skupinou je výhodně C^-Cymonomonocykloalkyl, zejména cyklopentyl nebo cyklohexyl. Pěti nebo šestičlenným heteromonocyklickým kruhem jak je defi-4nován výše může být kruh nasycený nebo nenasycený, výhodně jím je nenasycený petičlenný heteromonocyklický kruh, obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny O,S a N, zejména například fůry1, thienyl nebo imidazolyl. Substituovaný fenyl je výhodně na fenylovém kruhu substituován C -Cg-alkylovou skupinou, zejména methylem, nebo hydroxylovou, methoxy, ethoxy, fluorem nebo trifluormethylovou skupinou. .

Cg-C^-alkenylovou skupinou je výhodně Cg-C^-alkenyl, zejména vinyl, allyl, 1-propenyl,. 1-butenyl, 2-butenyl nebo 3-butenyl, zvláště výhodně vinyl nebo allyl.

C2~Cg-alkinylovou skupinou je výhodně Cg-C^-alkinyl, výhodně ethinyl, 1-propirxyl, 2-propinyl, 1-butinyl, 2-butinyl nebo 3-butinyl.

Jestliže R je skupina vzorce -NHCORg, je výhodně Rg /a*/ vodík, /b*/ Cj-Cy-alkoxy, zé^ma methoxy nebo ethoxy nebo benzyloxy nebo karboxy, /<?*/ nesubstituovaný C^-C^ alkyl nebo C^C^-alkyl substituovaný karboxy, Cg-C?monocykloalkyl nebo fenyl, který může být popřípadě substituován -Cg-alkylem, zejména methylem nebo nitroskupinou, nebo /d / nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný —Cg—alkylem, zejména methylem nebo nitroskupinou.

Jestliže je Rg nesubstituovaný C-Calkyl, je jím zejména methyl, ethyl, n-propyl, n-hexyl nebo n-undec.yl, jestliže Rg je C^-C^-alkyl substituovaný karboxylem, je jím výhodně 2-karboxyethyl, jestliže Rg je C^-C^-alkyl substituovaný Cg-C^-monocykloalkylem, je jím výhodně cyklohexylmethyl, 2-c.yklohexylethyl nebo 2-cyklopentylethyl. Jestliže Rg je C^-C^-alkyl, substituovaný fenylem, je to výhodně fenylmethyl, jestliže Rg je fenyl substituovaný C^-Cgalkylem, je to výhodně p-tolyl.

-5Zvláště výhodným významem R, jestliže znamená -NHCOR^, je formylamino, benzyloxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, oxaloamino, acetylamino, propionylamino, butyrylemino, pivaloylamino, hexanoylamino, heptanoylamino, oktanoylamino, dekanoylamino, dodekanoylamino, tetradekano.ylamino, hexadekanoylamino, oktadekanoylamino, 3-karboxypropionylamino, 3-cyklopentyl-propionylamino, 3-cyklohexyl-propionylamino, cyklohexyl-acetylamino, fenylacetylamino a benzoylamino»

Jestliže R znamená skupinu -NHSOgRg, je Rg výhodně nesubstituovaný C^-C^-alkyl, zejména methyl nebo ethyl, nebofenyl buS nesubstituovaný nebo substituovaný -Cg-alkylem, výhodně methylem nebo nitroskupinou.

Zvláště výhodné výzhamy R, jestliže znamená -NHSO^Rg, jsou methansulfonylamino, ethansulfonylamino a p-toluensulfonylamino.

Výhodně je v obecném vzorci I bučí R skupina -N ^J , \

kde a R^ mají výše uvedený význam, nebo R je skupina -N^, při dodržení výše uvedené podmínky.

Předložený vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I. Výhodnými solemi podle vynálezu jsou sole sloučenin obecného vzorce I, kde

R je skupina

-N / RR.

jak je definována výše, s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, jak anorganickými jako je např. chlorovodíková, sírová nebo fosforečná kyselina, nebo organic kými kyselinami jako je např. citrónová, fumarová, maleinová, jablečná, askorbová, vinná, benzoová, octová, fenyloctová, cyklohexyloctová, 3-cyklohexylpropionová, methansulfonové, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová nebo p-nitrobenzensulfonová kyselina.

-6Do rozsahu vynálezu také spadají kvarterní amoniové sole a hydroxidy sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená ^Nx^3 , jsou to např. kvarterní alkyl, např. methyl, ethyl hébá cetyl,amoniové sole, např. jodidy, bromidy nebo chloridy,· pebo hydroxidy.

Výše uvedené sole jsou výhodnými solemi podle vynálezu i když vynález zahrnuje také jiné sole, např. farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I, obsahující kyselou,tj. kar boxy, skupinu s farmaceuticky přijatelnými bázemi.

Těmito bázemi mohou být jak anorganické báze jako jsou např. hydroxidy alkalických kovů, např. sodný nebo draselný nebo kovů alkalických zemin, např. vápníku nebo hořčíku a organické báze: jako jsou např. alkylaminy, napr. methylamin nebo triethylamin, aršíky1aminy např. benzylamin,dibenzylamin, nebo β-fenylethylamin, nebo heterocyklické aminy jako je např. piperidin, 1-methyl-piperidin, piperazin nebo morfolin.

Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R je ječen z R^ a R^ je vodík a druhý je vodík, C^-Cg-alkyl, C₂-Cg-alkenyl nebo C₂-Cg-alkinyl$ symbol — znamená, že každé /x/ a /y/, nezá visle na druhém, je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Ve výše uvedené výhodné skupině je -Cg-alkylovou skupinou výhodně C^-C^-alkyl, zejména methyl nebo ethyl, C₂~Cg-alkenylovou skupinou je výhodně C^-C^-alkenyl, zejména vinyl, Cg-Cg-alkinylovou skupinou je výhodně C₂-C₄alkinyl, zej^sva ethinyl nebo í-propinyl. Výhodně je jeden R a R₂ vodík a druhý je vodík, methyl, ethyl, ethinyl nebo 2-propinyl.

Jinou zvláště výhodnou skupinou sloučenin podle vynéle zu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina jeden z R₁ a R₂ je vodík a druhý je vodík nebo

-7Cj-Cg-alkyl a buS /x/ a /y/ jsou oba jednoduchá vazba nebo oba dvojná vazba, nebo /x/ je dvojná vazba s /y/ je jednoduchá vazba.

^ve výše uvedené výhodné skupině -Cg-alkyl je výhodně

C^-C^-alkyl, zejména methyl nebp ethyl.

Nejvýhodněji jsou a R_£ oba vodík.

Příklady výhodných specifických sloučenin podle vynálezu zahrnují:

4-azidoandrost-4-en-3,17-dion,

4-azidoandrosta-l,4-dien-3,17-dion,

4-azidoandrosta-l ,4,6-trien-3,17-dion, 4-aminoandrost-4-en-3,17-dion,

4-sminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-amino-6-methylandrosta-4,6-dien_3,17-dion, 4-amino-7-meth.ylandrosta-4,6-dien-3,1 7-dion,

4-aminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion, 4-amino<r6-methylandrosta-l ,4,6-trien-3,1 7-dion, 4-amino-7-methylsndrosta-1,4,d-trien-3,1 7-dion, 4-amino-7-ethin.ylandrosta-4,6-dien-3,1 7-dion, 4-amino-7-/2-propinyl/androsta-4,6-dien-3,17-dion, a je-li to vhodné, jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny způsobem, který zahrnuje:

A/ reakci sloučenin obecného vzorce II nebo Ha

/11/ kde R^ a R₂ mají výše skupina nahraditelná sloučeninou obecného /Ila/ definovaný význam a L je odštěpitelná nukleofilní substitucí, se vzorce III

M-N /111/ kde M je kation alkalického kovu nebo amoniový kation, nebo tri-C₁-Cg-alkylsilylová skupina, za vzniku, podle reákčních podmínek, buá sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina a /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby, nebo sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce

-N ^J , kde R-3 a R. jsou oba vodík, /x/ je jednoduchá ^R4 vazba a /y/ je dvojná vazba; nebo

B/ reakci sloučeniny obecného vzorce IV

/IV/

O

-9kde L má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce lil, za vzniku, podle reakčních podmínek, buď sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -N^, /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby a R^ a R₂ jsou oba vodík, nebo sloučeniny obecného vzorce /R_q , kde R^ a R, jsou oba vodík,

-N_s ^{J J 4} ^S4 /x/ je jednoduché vazba, /y/ je dvojná vazba a R^ a jsou oba vodík, nebo

C/ reakci sloučeniny obecného vzorce V

/V/

Ϊ kde každé L a , které mohou být stejné nebo různé, znamená odštěpitelnou skupinu, nahraditelnou nukleofilní substitucí, se sloučeninou obecného vzorce III, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -N^, /x/ a /y/ jsou oba dvojné vazby a R^ a R₂ znamenají oba vodík, nebo

D/ reakci sloučenin obecného vzorce VI nebo Via

kde L,R^ a R^ mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce III, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -N^, /x/ je dvojná vazha a /y/ je jednoduchá vazba, nebo

E/ pyrolýzu sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -Nj a /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby, za vuniku sloučeniny obecného vzorce 1, kde R je skupina vzorce _νλ kde R^ a R^ jsou oba vodík, /x/ je jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba, nebo

F/ redukci sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina

-N3, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina obecného vzorce _z , kde R₇ a R_A jsou oba _N. 3 J 4 vodík a vždy, je-li to žádoucí, ného vzorce I, kde R je skupina acylaci

R.

sloučenin obec, kde R^ a

-N

^R4 jsou oba vodík, za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce -NHCOR^ nebo skupina vzorce -NHSO^Rg , kde R_? a Rg mají výše uvedený význam a/nebo, je-li to žádoucí, redukci sloučenin vzorce I, kde /x/ je

-11jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby a/nebo, je-li to žádoucí, oxidaci sloučenin vzorce I, kde /x/ je jednoduchá vazba a R má jiný v/znám než -Ify za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde /x/ je dvojná vazba a/nebo je-li to žádoucí, převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, je-li to žádoucí, převedení sloučeniny obecného vzorce I na sole nebo uvolnění volné sloučeniny obecného vzorce I ze soli a/nebo, je-li to žádoucí, rozdělení směsi isomerů obecného vzorce I na jednotlivé isomery.

V celém popise, pokud není uvedeno jinak, substituenty jsou míněny tak, jak jsou uvedeny v nejširším rozsahu u obecného vzorce i a totéž platí pro výraz jak je definováno výše.

Odštěpitelná skupina L ve sloučeninách vzorce II, IV, a VI jakož i odštěpitelná skupina L ve sloučeninách vzorce V mohou být atom halogenu nebo zbytek reaktivního esteru, buď esteru sulfonové kyseliny nebo estero karboxylové kyseliny, s alkoholem.

Jestliže L nebo je halogen je výhodný jod, brom a chlor*

Jestliže L nebo je zbytek esteru definovaný výše, je jím výhodně skupina , kde Ry je methyl, trifluormethyl, p-tolyl- nebo p-nitrofenyl, nebo skupina vzorce Rg-COO-, kde Rg je methyl, trifluormethyl nebo p-nitrofenyl. Jestliže M ve sloučenině obecného vzorce III je kation alkalického kovu, je to výhodně kation sodný nebo lithný. Jestliže M je tri-C^-Cg-alkylsilylová skupina, trimethylsilyl a dimethyl-terc,butylsilyl je možno uvést jako výhodné skupiny.

-12V souladu s tím jsou výhodnými sloučeninami vzorce III azid sodný, azid lithný, azid amonný, trimethylsilylazid a dimethyl-terč.butylsilylazid.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II nebo Ila a sloučeninou obecného vzorce III se výhodně provádí v organickém rozpouštědle jako je například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylscetamid nebo dimethylsulfoxiď, může být přidána voda nebo vodně alkoholický roztok, např. methanolický nebo ethanolický, je-li to žádoucí, pro zvýšení rozpustnosti azidu vzorce III.

Jestliže se reakce provádí za mírných podmínek jako je např. nízká teplota např. od asi 0 °C do asi 60 °C, a po krátkou reakční dobu, např. od několika minut do asi 1 hodiny, získá se sloučenina obecného vzorce I, kde R je skupina -¾ a /x/ a /y/ znamenají oba jednoduché vazby.

Jestliže se naopak reakce provádí za drastičtějších podmínek, např. při vyšší teplotě, např. od asi 60 °C do asi 150 °C, a po delší reakční dobu, např. 30 minut až několik hodin, pak se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená skupinu vzorce 3 , kde Rj ^a R4 zna^R4 menají oba vodík, /x/ je jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce IV a sloučeninou vzorce III může být provedena analogickým způsobem, jak je popsán výše pro reakci mezi sloučeninami vzor ce II nebo Ila a III.

Analogicky, mírné reakční podmínky, , než jak jsou uvedeny pro předchozí reakci, vedou ke sloučenině obecného vzorce I, kde R je skupina /x/ ^a /y/ jsou °ba jednoduché vazby a R^ a R^ 3^{SOU oba} vodík; drastičtější podmínky, jako jsou např. popsány výše pro analogickou reak-13ci, vedou ke sloučeninám obecného vzorce I, kde R je sku-

noduchá vazba, /y/ je dvojná vazba a a R^ jsou oba vodík.

v

Výhodně ve výše uvedeném vzorci V bud L a znamenají stejný halogen, zejména brom, chlor nebo jod, nebo

L je halogen, zejména brom nebo jod a je skupina Rg-COO-, kde Rg má výše definovaný význam, výhodně methyle

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce V a sloučeninou obecného vzorce III může být provedena analogickým způsobem, jak je popsán výše pro reakci mezi sloučeninou vzorce III a popřípadě sloučeninou vzorce II, Ha nebo IV»

V těchto případech jak mírné tak drastické reakční podmínky vedou ke stejné sloučenině vzorce I, kde R je skupina /x/ a /y/ jsou oba dvojné vazby a R^ a R₂ jsou oba vodík.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce VI nebo Via a sloučeninou vzorce III může být provedena analogickým způsobem, jak je popsán výše pro reakci mezi sloučeninou vzorce III a popřípadě sloučeninou vzorce II, Ha, IV nebo V. Také v tomto případě jak mírné tak drastické podmínky vedou ke stejné sloučenině, kterou je sloučenina vzorce I, kde R je skupina -N^, /x/ je dvojná vazba a /y/ je vazba jednoduchá.

Pyrolýza sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina -N^ a /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby, za vzniku od-

14kde a R^ jsou oba vodík, /x/ je jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba, může být např. provedena zahřátím na teplotu 100-150 °C po několik minut až několik hodin, ve vhodném mediu jako je např. Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo dimeth.ylsulfoxid:, nebo jejich vodné směsi, za přítomnosti slabé báze jako je např. NaN^, LiN^, triethylamin, kolidin a podobně.

Výhodně například, je-li to žádoucí, 4-azidosloučenina vzorce I, kde /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby, získaná výše popsanými reakcemi mezi sloučeninou vzorce III a popřípadě sloučeninou vzorce II, Ha nebo IV, za mírných reakčních podmínek, může být nejprve izolována a pak převedena na odpovídající 4-amino-sloučeninu vzorce I, kde /x/ je jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba,pyrolýzou jak jeuvedeno výše. Redukce sloučeniny vzorce i, kde R je skupina

-N za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R je: skupina _ZR·^ ^J -N ^J ^E4 kde R^ a R^ jsou oba vodík, může být provedena následujícími známými metodami, například s různými redukčními činidly, např. propan-1,3-aithiolem v triethylaminu /Tetr.Lett. 39, 3633 /1978//, dithiothreitolu ve vodném roztoku, merkaptooctové kyselina a triethylaminu nebo například katalytickou redukcí za použití např. palladiových katalyzátorů.

Acylace sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina /^R3

-N\ , kde R-, a R. jsou oba vodík, za vzniku odoovídající r₄ ^{J 4} sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -NHCOR^ nebo -NHSOgRg může být provedena za použití vhodného acylačního činidla, nesoucího požačovanou skupinu -COR^ nebo -SO₂Rg.

Například pro získání sloučenin obecného vzorce I, kde

R je skupina -NHCOR^ kde r má výše definovaný význam

-15pod c/, d/, e/ s f/, může být vhodným acylačním činidlem karboxylová kyselina vzorce R^-COOH, kde R^ má výše uvedený význam, nebo výhodně, její reaktivní derivát jako je například halogenid, zejména chlorid, nebo anhydrid nebo směsný anhydrid uvedené kyseliny. Stejná acylační činidla mohou být použita pro získání sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina -NHCOR^, kde R^ má význam uvedený pod a/ a b/j například oxalohaíogenid, např. chlorid, může být užit pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R je skupina -NHCBR^, kde R^ je karboxy a -C^-alkyl-chlorkarbonát nebo benzylchlorkarbonát mohou být použity pro získání sloučeniny vzorce I, kde R je skupina -NHCOR^, kde R^ je C^-C^-alkoxy nebo benzyloxy.

Vhodným ac.ylačním činidlem pro získání sloučeniny vzorce I, kde R je skupina -NHSOgRg může být např. vhodná sulfonová kyselina vzorce R^SO^H nebo výhodně její derivát, jako je například odpovídající sulfonylhalogenid, např. chlorid nebo anhydrid.

Jestliže se acylační reakce provádí eliminací kyselé složky, je obecně žádoucí přítomnost báze, výhodně organické báze jako je např. triethylamin nebo pyridin. Jestliže bází je pyridin, může mít také funkci rozpouštědla. Může být rovněž použito jakékoliv vhodné inertní, výhodně bezvodé rozpouštědlo, jako je např. toluen, benzen, dioxan, tetrahydrofuran, N_}N-.<3iniethylformamid nebo dimethylsulfoxid.

Reakční teplota se může měnit např. mezi asi 0 °C a asi 100 °C a reakční doba může být např. od asi jedné hodiny do asi 48 hodin.

Redukce sloučeniny vzorce I, kde /χ/ je jednoduchá

-16vazba a /y/ je dvojná vazba, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I, kde /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby, může být provedena známými metodami, např. s lithiem a amoniakem v bezvodém rozpouštědle jako je např. diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě od asi -70 °C do asi -40 °C v souladu s postupem, který popsal J.A.C’ampbell á J.C.Babcock v J. An.Chem.Soc. 81, 4069 /1959/«

Oxidace sloučeniny obecného vzorce 1, kde /x/ je jednoduchá vazba a R je odlišné od -N za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I, kde /x/ je dvojná vazba, může být provedena jakýmkoliv vhodným oxidačním činidlem, např. 2,3dichlor-5,6-dikyanobenzochinonem /DDQ/, který může být použit v bezvodém inertním rozpouštědle jako je např. benzen, při teplotě refluxu, nebo alternativně lze použít pro následující běžné postupy oxid seleničitý.

Případné konverze sloučenin.}'· obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují např. konverzi sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina -NHCOR^ nebo -NHSOgRg, kde R^ a Rg mají výše definovaný význam, na odpovídající sloučeninu vzorce I, kde R je skupina vzorce

-N.

_zr₃ kde R^ a R^ jsou oba vodík. Poslední uvedená konverze může být provedena známými metodami, např, zpracováním s bazickým činidlem, například hydroxidem alkalického kovu nebo jeho uhličitanem jako je např. NaOH, KCH, LiOH, NagCO^ nebo KgCO^, ve vodě nebo ve vodném organickém rozpouštědle, vybraném např. z alifatických alkoholů, např. methanolu nebo ethanolu, acetonu, tetrahydrofuranu nebo íio xanu při teplotě odd např. teploty místnosti do asi 100 °C a v reakční době, která se může měnit např. od asi jedné hodiny do asi 48 hodin.

Pro převedení sloučenin obecného vzorce 1 na sole a

-17pro získání volných sloučenin obecného vzorce I z jejich solí mohou být použity konvenční metody a standardní postupy jako je např. frakční krystalizace a chromatografie, mohou být následovně použity pro rozdělení směsi isomerů vzor ce I na jednotliví isomery.

Sloučenina obecného vzorce II, kde odštěpitelnou skupinou L je atom halogenu může být získána halogenací sloučeniny obecného vzorce Vil

/VII/ kde R^ a R₂ mají výše definovaný význam.

Halogenace může být provedena známým způsobem, např. za použití thionyl nebo sulfonylchloridu jako halogenačního činidla, tak, že se pracuje v pyridinu při teplotě od asi 0 °C do asi 50 °C v souladu s postupem, popsaným N. Sugimotem a spol. v Chem.Pharm.Bull./Tokyo/ 10, 427 /1962/.

Sloučenina obecného vzorce II, kde odštěpitelnou skupinou L je zbytek reaktivního esteru alkoholu jak je definován výše, může být získána esterifikací sloučeniny obecného vzorce VII

/VIII/ kde R^ a R₂ mají výše definovaný význam, s požadovanou sulfonovou nebo karboxylovou kyselinou např. sulfonovou kyselinou vzorce R^SO^H nebo karboxylovou kyselinou vzorce RgCOOH, kde R? a Rg mají výše definovaný význam, nebo výhodné, s reaktivním derivátem uvedených kyselin, zejména např. odpovídajícím halogenidem, výhodně chloridem nebo anhydridem.

Esterifikační reakce může být prováděna obvyklými metodami jak jsou popsány v organické chemii pro tento typ reakcí následujícími standardními postupy. Sloučenina obecného vzorce Ha může být získána epoxidací odpovídající sloučeniny vzorce VII. Epoxidace může být prováděna zpracováním se vhodným oxidačním činidlem, výhodně koncentrovaným, např. 36% HgOg, v alkoholickém, např. methanolickém nebo ethanolickém roztoku hydroxidu alkalického kovu, např. sodném nebo draselném. Reakční podmínky jsou odborníkům dobře známé a jsou popsány v organické chemii. Alternativní cestou pro získání sloučenin vzorce II, kde L je halogen může být zpracování sloučeniny vzorce Ila s halogenovodíkovou kyselinou, např. HC1 nebo HBr. Reakce může být provedena následujícími známými postupy, např. prací v rozpouštědle zvoleném např. ze skupiny, zahrnující chloroform, dichlormethan, tetrachlormethan, čichlorethan nebo ledovou kyselinu octovou při teplotě místnosti v souladu s postupem, který popsal B.Camerino a spol. v II Farmaco Ed.Sci.1_1_,586 /1956/.

-19Sloučenina obecného vzorce IV, kde L je halogen, může být připravena halogenací sloučeniny vzorce IX

známými metodami, např. zpracováním s N-halogensukcinimidem nebo acetamidem, např. N-bromsukcinimidem nebo N-bromacetamidem, v halogenovaném organickém rozpouštědle jako je např. chloriď uhličitý, v souladu s postupem , který popsal Djerassi a spol. v JyAn.Chem.Soc.72, 4534 /1950/·

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde L je zbytek reaktivního esteru alkoholu jak je definován výše jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny známými metodami ze známých sloučenin a to stejné platí pro sloučeniny vzorce V.

Výhodně, například, sloučenina vzorce V, kde L a jsou stejný halogen, může být připravena halogenací slou-

/X/

-20známými způsoby, například zpracováním s bromem nebo jodem v octové kyselině.

Sloučenina vzorce V, kde L je halogen, např. brom nebo jod a je zbytek esteru, např. skupina Ηθ-COO- jak je definovaná výše, může být připravena acylaci sloučeniny

kde Hal je halogen, např. brom nebo jod, známými způsoby.

Sloučeniny vzorce VI a Via mohou být připraveny analogickým způsobem jak je popsán výše pro přípravu podobných sloučenin vzorce Ií a popřípadě Ha. Výhodně, např. sloučenina vzorce Via může být připravena epoxidací sloučeniny vzorce XII

/XII/ analogickými postupy těm, které jsou popsány výše pro epoxidaci sloučeniny vzorce VII.

Sloučeniny mající vzorce III, VII, VIII, IX, X, XI a XII jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny známými metodami ze známých sloučenin.

-21Zejména např. sloučeniny vzorce VIII mohou být připraveny podle postupu posaného B.Gamerinem a spol. v 11 Farmaco 7, 19 /1956/.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou inhibitory biotransformace? endogenních androgenů, tj» jsou inhibitory steroidní aromatázy.

Aromatáza /estrogen s.yntetáza/ je enzym odpovědný za v

poslední stupen biosyntézy astrogenů: konverze androgenů na estrogeny, např» androstendionu a testosteronu na estron a estradiol. Aromatáza je mikrosomální P45Q enzymový komplex, který působí na androgenní substrát.

Jelikož, produkty působení aromatázy, tj. estrogeny, jsou zodpovědné za růst tumorů dependentních na hormonech, mohou inhibitory aromatázy, sloučeniny podle vynálezu, nalézt použití při léčbě takových tumorů. Vzhledem k výše uvedenému, sloučeniny podle vynálezu mohou být použity jako alternativa k endokrinní ablaci, např. oophorectomii, h.ypofysektomii nebo adrenalektomii, při léčbě tumorů závislých na hormonech, např. rakovině prsu, pankreatu, endometria a ovarií, zejména rakovině prsu.

Inhibitory aromatázy vzorce I mohou také nalézt použití při řízení reprodukce: snížení hladin estrogenů in vivo vede k inhibici aktivity pohlavních žláz a k nedostatečnému vývoji uteru; inhibitory aromatázy mohou v té době implantačními inhibitory. Jinou aplikací sloučenin podle vynálezu je léčba prostatické hypertrofie nebo hyperplasie, navazující na nadměrnou produkci estrogenů a posun poměru estrogen/androgen k vyšším hodnotám. Dále, sloučeniny podle vynálezu, působící snížení tvorby estradiolu, mohou být použitelné při léčení poruch samčí fertility /Drugs 28:263, 1984/. Je známo, že estradiol může hrát určitou ů,lohu při regulaci spermatogenese a může také nepřímo inhibovat spermatogenesi chráněním Leidigových buněk před maximální produkcí testosteronu jako odpověď na LH. Podle

-22toho, zvýšená tvorba estradiolu, která může být získána podáním sloučenin podle vynálezu, vede ke zlepšení jak počtu spermií tak fertility, u pacientů s infertilitou způsobenou oligozoospermií. Inhibice aromatázy sloučeninami podle předloženého vynálezu byla stanovena např. jak in vitro /lidská placentální aromatáza/ a in vivo /aktivita ovariové aromatázy/ u krys.

Na příklad, aktivita 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17dionu /interní kod FCE 24210/ byla porovnávána s aktivitou dobře známých inhibitorů aromatázy 4-hydroxyandrost-4-en3,17-dionu /4OH-A/, -testololaktonu a androsta-1,4dien-3>17-dionu /Α.Μ.Η.Brodie, Cancer Research /suppl./

42, 3312 s, /1982/; D.F.Covey a W.F.Hood, Cancer Research /suppl./42. 3327 s /1982//.

Byly provedeny následující testy: a/ Inhibice aromatázy in vitro

Enzymový systém byl izolován z mikrosomální frakce lidské placentální tkáně standardním postupem. Zkouška podle Thompsona a Siiteri /E. A.Thompson a P.K.Siiteri, J.Biol. Chem. 249, 5364 /1974//, která stanoví rychlost aromatizace měřením uvolněné ^Η₂θ ^ze 4-/l^> ,2^ -^H/androsten-3,1 7dionu, byla použita. Všechny inkubace byly provedeny ve třepané vodná lázni při 37 °C ve vzduchu v 10 mM pufru fosforečnanu draselného, pH 7,5, který obsahuje 100 mM KC1, mM EDA a 1 mM dithiothreitolu. Pokusy byly prováděny o

v 1 ml inkubačního objemu, obsahujícím 50 nM 4-/^JM/endro-» stendionu, různé koncentrace inhibitorů, 100 /uM NADPH a 0,05 mg mikrosomálních proteinů. Po 15 minutách inkubace byla reakce ukončena přídavkem chloroformu /5 ml/. Po odstřelování 5 minut při 1500 x g, byly odebrány podíly /0,5 ml/ z vodné fáze pro stanovení vytvořeného -^0.

-23Koncentrsce každé sloučeniny potřebná pro snížení kontrolní aromatázy o 50 % /IC^q/ byla stanovena vynesením % inhibice proti log koncentrace inhibitoru.

Relativní mohutnost každé sloučeniny proti 4 OH-A byla spočtena podle následující rovnice:

relativní mohutnost = ——50¹ —

IC-q testované sloučeniny b/ inhibice aromatázy in vivo u krys

Dospělé samice krys byly dvakrát ošetřeny subkutánně 100 I.U. sérového gonadotropinu březí kobyly /PSSG/ ve 4 denním intervalu, za účelem zvýšení aktivity ovariové aromatázy postupem podle Brodieho /A.M.H.Brodie a spol., Steroids ^8, 693, /1981//.

Tři dny po druhém ošetření PMSG bylo skupinám 6 zvířat podáno orálně vehikulum /0,5 % methocel/ nebo inhibitor v dávce 30 mg/kg. Zvířata byla usmrcena 24 hodin poté, z ovarií byly izolovány mikrosomy a jejich aromatázová aktivita byla vypočtena metodou jak je popsána pod a/.

Inkubace byly prováděny po 30 minut v 1 ml inkubačního objemu, obsahujícím 0,1 mg mikrosomálních proteinů, 100 nM 4-/^H/androstendionu a 100 ^uM NADPH. % inhibice kontroly aktivity aromatázy byla vypočtena. Takto získané hodnoty jsou uvedeny^ následující tabulce.

-24Tabulka

Inhibice lidské placentální aromatázy in vitro a krysí ovariální aromatázy in vivo

Sloučenina	IN VITRO	IN VIVO
10 ₅0 nlvl	/relativní mohutnost/	% inhibice aromatázy při 30 mg/kg p.o.
4-hydroxy androst-	4
en-3,17-dion
/4-OH-V	44	/1,00/	inaktivní
		definováno
Δ.¹ -testololakton
/testolakton/	8240	/0,005/	inaktivní

androsta-1,4-dien-

3,17-dion	11 2	/0,39/	37
4-amino andro sta4,6-dien-3,17óion /FCE 24210/	148	/0,30/	70

Tabelované hodnoty indikují, že sloučeniny podle vynálezu,např. 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion /FCE 24210/, jsou velmi mohutnými inhibitory aromatázy jak in vitro tak in vivo. In vitro bylo u nové sloučeniny FCE 24210 nalezeno, že je asi stejně mohutná jako androsta-l,4-dien3,17-dion a asi 55krát mohutnější než AJ-testololakton.

Ačkoliv jeho in vitro mohutnost je asi třikrát nižší lež u 4-OH-A, je nová sloučenina nicméně velmi účinná, je-li sodána in vivo orální cestou, v důsledku neobvyklé rezistence í hepatální metabolizaci, zatímco 4-OH-A je neúčinný v téže dávce /30 mg/kg/.

-25Ve skutečnosti je hlavní nevýhodou terapeutického použití 4-OH-A jako protinddorového činidla u žen nutnost parenterálního podání, sloučenina je extenzivně konjugována po orálním podání /R.C.Combes a spol., Lancet II, 1237, /1984//.

Ks druhé straně, in vivo aktivita sloučeniny FCE 24210 je také vynikající ve srovnání s androsta-1,4-dien3,17-dionem.

Vzhledem k jejich vysokému terapeutickému indexu mohou být sloučeniny podle vynálezu bezpečně používány v medicíně. Například, akutní toxicita /LD-q/ sloučenin podle vynál zu u myší, stanovená jednotlivým podáním stoupajících dávek a měřená sedmý den po orálním ošetření byla shledána zanedbatelnou.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány v různých dávkových formách, např. orálně ve formě tablet, kapslí, cukrem nebo filmem potažených tablet, kapalných roztoků nebo suspenzí, rektálně, ve formě čípků, parenterálně např. intramuskulárně nebo intravenozní injekcí nebo infuzí.

Dávka závisí na stáří, hmotnosti, podmínkách a stavu pacienta a způsobu podání. Například dávka upravené pro orální podání pro dospělého člověka, např. pro reprezentativní sloučeninu podle vynálezu FCE 24210, může být v rozmezí od asi 10 do asi 150-200 mg na dávku, 1 až 5krát denně.

Vynález zahrnuje farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelnou přísadou, kterou může být nosič nebo ředidlo.

Farmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny podle vynálezu se obvykle připravují běžnými metodami a jsou podávány ve farmaceuticky vhodné formě.

-26Například, pevné orální formy mohou obsahovat spolu s účinnou sloučeninou, ředidla např. laktozu, dextrczu, sacharozu, celulózu, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob, lubrikanty např. oxid křemičitý, talek, kyselina stearová, stearát hořečnstý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly, pojivá, např. škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulozu, karboxymethylcelulozu nebo polyvinylpyrrolddon,

V činidla usnadňující rozpadavost např. škrob, kyselinu alginovou, algináty nebo sodný škrobový glykolát, efervescenční směsi, barviva, sladidla, smáčecí činidla jako je lecitin, polysorbáty, laurylsulfáty a obecně, netoxické a farmaceuticky inaktivní substance používané ve farmaceutických přípravcích. Uvedené farmaceutické přípravky mohou být připraveny známým způsobem, například míšením, granulací, tabletováním, potahováním cukrem nebo filmem.

Kapalné disperze pro orální podání mohou být např. sirupy, emulze a suspenze.

Sirupy mohou obsahovat jako nosič například sacharozu nebo sacharozu s glycerinem a/nebo mannitolem a/nebo sorbitolem. Suspenze s emulze mohou obsahovat jako nosič například přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulozu, karboxymethylcelulozu nebo polyvin.vlalkohol.

Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohou obsahovat, spolu s účinnou sloučeninou, farmaceuticky přijatelný nosič, např. sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly např. propylenglykol a je-li to žádoucí vhodné množství hydrochloridu lidokainu.

Roztoky pro intravenozní injekce nebo infuze mohou obsahovat jako nosič například sterilní vodu nebo výhodně mohou být ve formě sterilních, vodných, isotonických salinických roztoků.

-27i g

čípky mohou obsahovat spolu s aktivní sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, např. kakaové máslo, polyeth.ylenglykol, polyoxyethylensorbitanový ester mastné kyseliny jako surfaiítant nebo lecitin.

Následující příklady ilustrují, ale neomezují vynález. METHOCEL a NUJOL jsou registrované Ochranné známky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 j

4-Aninoandrosta-4,6-dien-3»17-dion /1, R=NH₂, R^=R₂=H, /x/ = jednoduchá vazba, /y/ = dvojná vazba/

K míchanému roztoku 4,98 g 4-methansulfonyloxyandrost-4-en-3,17-dionu ve 250 ml dimethylformamidu se přidá 1,1 g práškovaného azidu sodného rozpuštěného ve 14 ml J vody. Výsledná směs se zahřívá na 100 °C 90 minut.

Vychladlá směs se pak přidá k 1 1 vody za vnějšího chlazení a extrahuje se ethylacetátem /4 x 250 ml/. Spojené extrakty se pečlivě promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší a odpaří ve vakuu, získá se surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografií na ' !

neutrálním Ál^O^.

Elucí n-hexanem:ethylacetátem 1:1 k ethylacetátu se získá titulní sloučenina jako žlutá pevná látka, t.t.

148 až 150 °C /rozkl./, A*/_D= + 199,1°/c = 1, CHClyS

UV /95% EtOH/: λ _mQX = 347 nm, f = 12,395, I

NMR /CDC1₃/ £ : 0,87 /3H,S/, 1,00 /3H,s/,4,45 /2H,bs/,

6,01 /1H, dd/, 6,40 /1H,dd/.

Aialogicky se získají následující sloučeniny: 4-amino-6-methylandrosta-4,č-dien-3,17-dion,

4-amino-7-methylsndrosta-4,6-dien-3,17-dion, j

4-amino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-amino-7-/2-propinyl/androsta-4,6-dien-3,17-dion,

-284-amino-7-ethylandrosta-4,6-dien-3,1 7-dion,

4-'amino-7-/1 -propinyl/androsta-4,6-dien-3,1 7-dion, 4-amino-7-vinylBtídrosta-4,6-dien~3,17-dion,

4-amino-7-/1-butinyl/androsta-4,6-dien-3,17-dion,

4-amino-7-/2-butinyl/androsta-4,6-dien~3>17-dion a 4-amino-7-/3-butin.yl/androsta-4,6-dien-3,1 7-dion<>

Příklad 2

4-Aminoandrosta-4,6^dien-3,17-dion /1, R = NHg, R^=R₂=

H, /x/ = jednoduchá vazba, /y/ = dvojná vazba/

K míchanému roztoku 6,04 g 4,5-epoxyandrosta-3,17dionu ve 100 ml dimethylsulfoxidu a 1,5 ml koncentrované kyseliny sírové se přidá 20,8 g práškovaného azidu sodného. Výsledná směs se zahřívá na 100 °C 1 hodinu, ochladí a nalije do 100 ml ledového 3% HC1 vodného roztoku. Po 15 minutách míchání se směs zfiltruje, promyje diethyletherem a upraví na pH 9 přídavkem 2N vodného roztoku hyd roxidu sodného. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší ve vakuu při 50 °C. Získá se tak 4,5 g titulní sloučeniny, t.t. 148 až 150 °C /rozkl.A

Analogicky se získají následující sloučeniny: 4-amino-6~methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-amino-7~methylandrosta~4,6-dien-3>17-dion, 4-amino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3>17-dion, 4-smino-7-/2-propinyl/androsta-4,6-dien-3,17-dion, 4-smino-7-ethylandrosta-4,6-dien-3,17-dion,

4-amino-7-/1-propinyl/ androsta-4,6-dien-3,17-dion,

4-amino-7-vinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-amino-7-/1-butinyl/sndrosta-4,6-dien-3,1 7-dion, 4-amino-7-/2-butinyl/androsta-4,6-dien-3,1 7-dion a 4-amino-7-/3-butinyl/androsta-4,6-dien-3,1 7-dion.

-29Příklad 3

4-Azidoandrost—4-en-3,1 7-dion /1, R=N^, R^R^H, /x/ = /y/= jednoduchá vazba/

K míchanému roztoku 1,0 g 4-methansulfonyloxyandrost4-en-3,17-dionu v 5 ml dimethylformamidu se přidá 220 mg práškovaného azidu sodného rozpuštěného ve 3 ml vody. Výsledná směs se zahřívá na 60 °C po 1 hodinu, ochladí, nalije do 250 ml chladné vody a extrahuje ethylacetátem /4x50 ml/^ Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se nad síranem sodným a odpaří ve vakuu, získá se zbytek, který se čistí rychlou sloupcovou chromatografií na neutrálním Elucí směsí n-hexan diethylether 1:1 se získá 0,52 g titulní sloučeniny, t.t. 142 až 143 °C,

UV /95% EtOH/ 7\ _mQX =284 nm, í = 9,855

IR /Nujol/: 9 _max = 2100, 1730, 1670, 1590 cm^-1,

NMR /CLC1₃+ DMSO,^/: 0,91 /3H, s/, 1,21 /3H,s/, 3,10 /1H,s/·

Příklad 4

4-Azidoandrost-r4-en-3,1 7-dion /1, R=N₃, R^=R₂=H, /x/ = /y/ * jednoduchá vazba/

K míchanému roztoku 1,5 g 4,5-epoxyandrosta-3,17dionu ve 26 ml dimethylsulfoxidu a 0,35 ml koncentrované kyseliny sírové se přidá 5,2 g práškovaného azidu sodného. Výsledná směs se zahřívá na 40 °C 40 minut, ochladí, na lije do 250 ml ledové vody a extrahuje ethylacetétem /4 x 100 ml/. Spojené extrakty se zpracují jak je popsáno v příkladu 3* Získá se 1,15 g titulní sloučeniny, t.t.

142 až 143 °C.

-30Příklad 5

4-Aninoandrosta-4,6-dien-3,17-dion /1, R=NH₂, R^=R₂=H, /x/ = jednoduchá vazba, /y/ = dvojná vazba/

K míchanému roztoku 1,1 g 6-bromandrost-4-en-3,17-dionu v 57,4 ml dimethylformamidu se přidá 0,250 g azidu sodného rozpuštěného ve 2 ml vody. Výsledná směs se zahřívá na 100 °C 90 minut, ochladí a zpracuje jak je popsáno v příkladu 1. Získá se tak 0,325 g titulní sloučeniny, t.t. 148 až 150 °C /rozkl./.

Příklad 6

4-Azidoandrost-4-en-3,1 7-ďion /1, R=N^, R^R^H, /x/ = /y/ = jednoduchá vazba/

K míchanému roztoku 1,1 g 6-bromandrost-4-en-3,17dionu v 57,4 ml dimethylformamidu se přidá 0,250 g azidu sodného. Výsledná směs se zahřívá na 30-35 °C 72 hodin, ochladí a zpracuje jak je popsáno v příkladu 3· Získá se tak 0,476 g titulní sloučeniny, t.t. /MeOH/ 143-144 °C /rozkl./, /< /_D= +237° /c= 1 CHCiy,

UV /95% EtOH/: _mQx= 284 nm,f = 10,495.

Příklad 7

4-Azidoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion /1, R^Np Rj=R₂=H, /x/=/y/= dvojná vazba/

K míchanému roztoku 0,5 g 6-brom-7^-acetoxyandrosta -1,4-dien-3,17-dionu ve 30 ml dimethylformamidu a 1,2 ml vody se přidá 0,11 g azidu sodného. Reakční směs se zahřívá na 100 °C po 45 minut, ochladí, nalije do 500 ml ledové vody a extrahuje ethylecetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Získá se zbytek, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Elucí směsí n-hexan:ethylacetát 70:30 se získá 0,28 g titulní sloučeniny, t.t. 123 až 125 °C /rozkl./, / /_O= +155° /c= 0,5, CHCiy,

-31IR /Nujol/: Ý _m = 2120, 1740, 1650, 1630, 1605, 1575 cm“¹, NMR /CDC1₃,'?i /: 0,92 /3H,s/, 1,18 /3H,s/,6,22/1H,dd/,

6.26 /1H,d/, 6,66 /lH,dd/,7,29 /lH,d/.

Analogickým způsobem se připraví titulní sloučenina ze 6^, 7< -di brom andro st a-1 ,4-dien-3,1 7-dionu.

Příklad δ

4-Azidoandrost-1,4-dien-3,17-dion /1, R=N_3> R₁=R₂=H, /x/ = dvojná vazba, /y/ = jednoduchá vazba/

Titulní sloučenina se získá ze 4-methansulřonyloxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu a azidu sodného stejným postupem, jak je popsán v příkladu 3.

Alternativně, se titulní sloučenina získá ze 4,5-epoxy· androst-1-en-3,17-dionu a azidu sodného stejným postupem, jak je popsán v příkladu 4, t.t. 144 až 146 °C /rozkl./.

UV /95% EtOxH/A = 239 nm, = 15,945 iU dX / λ aax^{= 303 nra}> ^{C = 4}>⁴⁹°> .

IR /Nujol/:9 2120, 1730, 1650, 1630, 1595 cm“¹,

NMR /CDCl₃b /: 0,93 /3H,s/, 1,25 /3H,s/, 3,15/1H,m/,

6.27 /1H,d/, 7,08 /lH,d/.

Příklad 9

4-Aninoandrosta-4,6-dien-3,17-dion /1, R=NHg, R^=R2=H, /x/= jednoduchá va: ba, /y/ = dvojná vazba/

Směs 0,125 g 4-szidosndrost-4-en-3,17-dionu v 10 ml dimethylformamidu a 0,4 ml 1N vodného roztoku azidu sodného se míchá a zahřívá na 50 až 100 °C 30 minut, během této doby je pozorován vývoj dusíku. Po ochlazení se reakční směs zpracuje jak je popsáno v příkladu 1. Získá se 0,085 g titulní sloučeniny, t.t. 147 až 149 °C /rozkl./0

-32Příklad 10

4-Aminoandrost-4-en-3,17-dion /1, R=NH₂, R^R^H, /x/ = /y/ = j.dnoduchá vazba/

K suspenzi 3,83 g 4-szidoandrost-4-en-3,17-dionu v 600 ml čerstvě destilovaného suchého methanolu se přidá 9 ml propan-1,3-dithiolu a 12 ml trieth.ylaminu. Vzniklá žlutá směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po 7 hodin, nalije se do vody, pE se upraví na 2 IN vodným roztokem KC1 a promyje se diethyletherem. Vodná fáze se neutralizuje 2N vodným roztokem NaOH a výsledná sraženina se odfiltruje, suší a krystaluje z ethylacetátu.

Získá se tak 2,60 g titulní sloučeniny, t.t. 186 až 188 °C, /<3t/_D= +167° /c% 1, CHCl-j/,

UV /95% StOl·}/:/ _max 294 nm,t= 7,354,

NIvlR /CDC1₃,/) /: 0,93 /3H,s/, 1,20 /3H,s/, 2,90 /2H,m/.

Analogicky se připraví následující sloučeniny: 4-aminosndrost-1,4-dien-3,17-dion,

4-amino-1,4,6-trien-3,17-dion.

Příklad 11

4-Acet,ylaminoandrost-4,6-dien-3,1 7-dion /1, R= NHCOCHp Rl=R₂=H, /x/ = jednoduchá vazba, /y/ = dvojná vazba/

X míchanému roztoku 2,7 g 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dionu v 10,8 ml suchého pyridinu se přikape 5,4 ml acetanh.ydrióu při teplotě místnosti. Po 90 minutách dalšího míchaní se reakční směs ochladí na 0 °C a zpracuje při dáním studené vody, a extrakcí ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem NaCl, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu, získá se zbytek, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Slučí směsí ethylacetát:methsnol 9:1 se získá 2,6 g titulní sloučeniny ve formě žlutých krystalů, t.t. 235 až 236 /rozkl./. / +28,4° /c = 1, CHCl-^/,

-33UV /95% EtOH/: 293 nm, í = 19,503,

NMR /CDC1₃,</: 2,12 /3H,s/.

Analogicky se připraví následující sloučeniny: 4-acetylamino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-acetylamino-7-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-acetylamino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-acetylamino-7-/2-propinyl/androsta-4,6-dien-3,17-dion, 4-acetylaoiino-7-ethylandraeta-4,6-dien-3,1 7-dion, 4-acet.ylamino-7-/1 -propinyl/androsta-4,6-dien-3,1 7-dion,

4-ac etylamino-7-v iny1andro s t a-4,6-dien-3,17-dion, 4-acetylamino-7-/1-butinyl/androsta-4,6-dien-3,17-dion,

4-scetylamino-7-/2-butinyl/androsta-4,6-dien-3,1 7-dion, 4-acetylamino-7-/3-butinyl/androsta-4,6-dien-3,17-dion. Analogickým způsobem, za použití anhydridů nebo halogenidů, výhodně chloridů, propionocé, benzoové, hexanové, oktanové, děkanové, dodekanové, hexadekanové, oktadekanové, triv methyloctové, tetr adekanové, jantarové, štavelové, methansulfonové a p-toluensulfonové kyseliny, se připraví odpovídající 4-karbonylamino nebo 4-sulfonylaminoderiváty.

Příklad 12

4-Ethoxykarbonylaoiinoandrosta-4,6~díen-3,1 7-dion /1, R= -NHCOOC^^, R^=R₂=H, /x/ = jednoduchá vazba, /y/ = dvojná vazba/

K míchanému roztoku 3,θ g 4-aminoandrosta-4,6-dien3,17-dionu v 15 ml suchého pyridinu, ochlazenému na 0 °C až -5 °C, se přikape 1,25 ml ethylchlorkarbonátu. Směs se ochladí a míchá 30 minut a pak se teplota nechá stoupnout na 20 °C a rozloží se ve 100 ml vody. Směs se extrahuje několikrát ethylacetátem, promyje se vodným roztokem chloridu sodného do neutrální hodnoty a suší. Rozpouštědlo se pak oddestiluje ve vakuu, získá se 3,2 g surového produktu, který se čistí krystalizací z teplého eth.ylacetátu, získá se

2,95 g čisté titulně sloučeniny, UV /95% EtOH/ = 20,100.

-34Analogicky se připraví následující sloučeniny: 4-benzyloxykarbonylaminoandrosta-4,6-dien-3,1 7-dio-n, 4-ethoxykarbonylaminořndrosta-1,4-dien-3,17-dion, 4-benzyloxykarbonylaminoandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 4-ethoxykarbonylaminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion, 4-benzyloxykarbonylaminoandrosta-1,4,6-trien-3,1 7-dion, 4-ethoxykarbonylaminoandrost-4-en-3,17-dion, 4-benzyloxykarbonylaminosndrost-4-en-3,17-dion.

Příklad 13

4-Aninoandrost-4-en-3,17-dion /1, R=NH₂, R^=R₂=H, /x/ = /y/ = jednoduchá vazba/

K míchanému roztoku 0,45 g 4-aminoandrost-4,6-dien3,17-dionu ve 20 ml diethyletheru a 40 ml kapalného amoniaku se přidá 0,28 g kovového lithia po malých částech. Vzniklá modrá reakční směs se míchá dalších 30 minut, přeruší se reakce absolutním ethanolem až modrá barva vybledne? a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Výsledný zbytek se vyjme- do vody, extrahuje diethyletherem a čistí jak je popsáno v příkladu 10. Získá se tak 0,280 g titulní sloučeniny, t.t. 185 až 187 °C.

Příklad 14

4-A?e.tylandrosta-1,4,6-trien-3,1 7-dion /1, R = -NHCOCífy RpR₂=H, /x/ = /y/ = dvojná vazba/

Roztok 0,600 g 4-acetylsmino-androsta-4,6-dien-3,17dionu ve 20 ml suchého benzenu se zpracuje s 0,600 g 2,3-di chlor-5,ó-dikyano-1,4-benzochinonu /DDQ/ a zahřívá na teplotu refluxu. Reakční směs se nechá stát při 80 °C- 20 hodin a pak se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a pevná látka se promyje ethylacetátem.

Organická fáze se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem NaCl a pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt

-35se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátzmethanol 95:5, získá se 0,380 g čisté titulní sloučeniny,

NMR/CLCl^ /: 0,92 /3H,s/, 1,32 /3H,s/, 2,15 /3H,s/, 6,126,50 /2H,dd/, 6,35 /1H,d/, 7,15 /1H,d/, 7,35 /lH,br/.

Analogicky se připraví následující sloučeniny:

4-amino-6-methylandrosta-1,4,6-trien-3,1 7-dion,

4-amino-7~methylandrosta-1,4-6-trien-3,1 7-dion.

Přiklad 15

4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion hydrochlorid /1, R=NH₂, R^=R₂=H, /x/ = /y/= jednoduchá vazba, jako hydrochlorid

Roztok 0,5 g 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dionu ve ml ethanolu se zpracuje se 16,7 ml O,1N HC1 vodným roztokem. Žlutý roztok se pak zpracuje· s 0,02 g uhlí, zfiltruje a alkohol se oddestiluje: za sníženého tlaku. Výsledný vodný roztok se lyofilizuje, získá se 0,54 g titulní sloučeniny jako slabě žlutého prášku.

Analogickým způsobem tak, že se vychází z jiných 4minosloučenin uvedených v příkladech 1,13 a 14 se připraví odpovídající hydrochloridy a stejně se připraví soli s kyselinou sírovou, fosforečnou, citrónovou, fumarovou, askorbovou, jablečnou, vinnou, benzoovou, fenyloctovou, cyklohexyloctovou, 3-cyklohexylpropionovou, methansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou a p-nitrobenzensulfonovou pro.všechny 4-aminosloučeniny uvedené v příkladech 1,13 a 14.

Příklad 16

Tablety o hmotnosti každé tablety θ,150 g θ obsahující 25 mg aktivní složky se připraví následovně:

Složení /pro 10000 tablet/

4-aminosndrosta-4,6-čien-3,17-dion

250 g

1aktoza	800 g
kukuřičný škrob	41 5 g
talkový prášek	30 g
stearát hořečnatý	5 g

4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,1 7-dion, laktozy a polovina kukuřičného škrobu se smísí, směs se pak protlačí sítem o velikosti 0,5 mm. Kukuřičný škrob /10 g/ se suspenduje v teplé vodě· /90 ml/ a výsledná pasta se použije pro granulaci prášku. Granulát se suší, protlačí sítem velikosti 1,4 mm, pak se přidá zbývající množství škrobu, talku a stearátu horečnatého, pečlivě se promící a připraví se tablety.

Příklad 1.7

Kapsle, každá v dávce θ,200 g a obsahující 20 mg aktivní složky se připraví z:

složení pro 500 kapslí:

4-acetylaminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion 10 g laktoza 80 g kukuřičný škrob 5 g stearát hořečnatý 5 g ^ento přípravek je uzavřenve dvoudílných tvrdých želatinových kapslích a dávkován v dávce 0,200 g na každou kapsli.

Příklad 18

Pntramuskulární injekce 25 mg/ihl

Injekční farmaceutický přípravek se vyroýí rozpuštěním 25 g 4-aminoandrosta-4,6-dien«3,17-dionu ve sterilním propylenglykolu /100 ml / a uzavře se do ampulí 1-5 ml.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I i ΑΛ3Γ90V • λζ.31\· λ. í\ Jhd j av^n kde R je

1/
2/

skupina vzorce -N^{z 3} , kde každý R^a R^ je vodík, skupina vzorce -NHCOR₅, kde R5 je a/ vodík,

b/ -C^-alkoxy, benzyloxy nebo karboxy, c/ C,j-C22-alkyl bučí nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem,vybraným ze skupiny, zahrnující i/ halogen, ii/ karboxy, iii/ C.-C₇- j monocykloalkyl, iv/ pěti nebo šestičlenný heteromonocyklický kruhj obsahující jeden nebo více. heteroatomů, vybraných ze skupiny 0,N a S a v/ nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný -Cg-alkylem, -C^-alkoxylem, hydroxylem, halogenem, tri-halo-C^-Cg-alkylem nebo i nitroskupinou, d/ C^-C^-monocykloalkyl, e/ pětičlenný nebo šestičlenný heteromonocyklický kruh, obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných ze skupiny, zahrnující OS a N nebo

-38f/ nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný C₁—Cg—alkylem, C^-Cy alkoxylem, hydroxylem, halogenem, tri-halogen-C^-Cg-alkylem nebo nitroskupinou,
3/ skupina -NHSOgRg, kde Rg má jeden z významů uvedených výše pro R_ s výjimkou vodíku nebo •
4/ skupina .-Ny jeden ze substituentů R^ a R₂ je vodík a druhý je vodík, -Cg-alkyl, CyCg-alkenyl nebo CyCg-alkinyl a symbol

2J2ZZ znamená, že každý z /x/ a /y/ nezávisle na druhém, je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, s tou podmínkou, že R není skupina -Ny když /x/ je jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je -NH₂, jeden z R^ a R₂ je vodík a druhý je vodík, CyCg-alkyl,

CyCg-slkenyl nebo CyCg-alkinyl, symbol---znamená, že každý /x/ a /y/ nezávisle na druhém, je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba a její farmaceuticky přijatelné soli.

3. Sloučenina, vybraná ze skupiny, zahrnující 4-aminoandrost-4-en-3,17-dion,

4-aminoandrost-4,6-dien-3,17-dion, 4-rsmino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,1 7-dion,

4-amino-7-methylandrosta-4,6-čien-3,17-dion,

4-aminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion,

4-amino-6-methylandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion,

4-amino-7-methylandros ta-1,4,6-trien-3,17-dion,

4-amino-7-ethin.yl andros ta-4,6-dien-3,1 7-dion,

4-amino-7-/2-propinyl/androsta-4,6-dien-3,1 7-dion, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je skupina -Ny

-395. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je skupina -N^, jeden z R^ a R^ je vodík a druhý je vodík nebo C^-Cg-alkyl a bu
5 /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby nebo oba dvojné vazby nebo /y/ je jednoduchá vazba a /y/je dvojné vazba.
6. Sloučenina vybraná ze skupiny, zahrnující

4-azidoandrost-4-en-3,17-dion,

4-azidoandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 4-azidoandrosta-1,4,ó-trien-3,17-dion,
7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje V reakci sloučenin obecného vzorce II nebo Ha /II a/ kde R^ a R₂ mají význam definovaný v nároku 1 a L je od štěpitelná skupina nahraditelná nukleofilní substitucí, se sloučeninou obecného vzorce III m-n₃ /111/ kde M je kation alkalického kovu nebo amoniový kation, nebo tri-Cj-Cg-alkylsilylová skupina, za vzniku, podle reakčních podmínek, bu5 sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina a /x/ a /y/ jsou oby jednoduché vazby, nebo sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce

-40^ZR3

-N , kde R^ a R^ jsou obs vodík, /x/ je jednoduchá ^R4 vazba a /y/ je dvojná vazba, nebo

3/ reakci sloučenin obecného vzorce IV kde

L má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce v

III, za vzniku, podle reakčních podmínek, bud sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina -N^, /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby a Rj a ?₂ jsou oba vodík, nebo sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce kde R4 jsou oba vodík, /x/ je jednoduchá vazba, /y/ je dvojná vazba a a R^ jsou oba vodík, nebo

L

-41kde každý L a Lp které mohou být stejné nebo rozdílné, je odštěpitelná skupina nahraditelná nukleofilní substitucí, se sloučeninou obecného vzorce III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina /x/ a /y/ jsou oba dvojné vazby a R^ a R^ jsou oba vodík, nebo

D/ reakci sloučenin obecného vzorce VI nebo Via /Via/ kde R^ a R₂ mají význam uvedený v nároku 1 a L je definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina -N^, /x/ je dvojná vazba a/y/ je jednoduchá vazba, nebo

E/ pyrolýzu sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina -N^ a /x/ a /y/ jsou oba jednoduché vazby, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce ^J , kde R^ a R^ jsou oba vodík, /x/ je jednoduchá ^S4 vazba a /y/ je dvojná vazba, nebo

F/ redukci sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina -N^, zs vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R je

-42R„ skupina -N^{y J} , kde R- a R. jsou oba vodík, a \ J H ^R4 v každém případě, je-li to žádoucí, acylaci sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce

-Ný^ ^J , kde R^ ^a ^4 znamenají oba vodík, za vzniku odpo^R4 vídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce -NCHOR- nebo skupina -NHSOgRg, kde Rg a Rg mají význam uvedený v nároku 1 a/nebo, je-li to žádoucí, redukci sloučenin obecného vzorce I, kde /x/ je jednoduchá vazba a /y/ je dvojná vazba, za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde /x/ je stejně jako /y/ jednoduchá vazba a/nebo, je-li to žádoucí, oxidaci sloučenin obecného vzorce I, kde /x/ je jednoduchá vazba a R neznamená za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde /x/ je dvojná vazba a/nebo, je-li to žádoucí, převedení sloučenin obecného vzorce I na jiné sloučenin;/ obecného vzorce I a/nebo, je-li to žádoucí, převedení sloučenin obecného vzorce I na soli nebo získání volných sloučenin obecného vzorce I z jejich solí a/nebo, je-li to žádoucí, rozdělení směsi isomérů obecného vzorce I na jednotlivé isomery.
8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a/ nebo ředidlo a, jako účinnou složku, sloučeninu obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle· nároku 1.
9. Sloučenina obecného vzorce I definovaná v nároku

1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jak je definována výše, mimo sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její soli, jak jsou uvedeny v nároku 3 nebo nároku 6.

-4310. Sloučenina obecného vzorce I definovaná v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití při metodě léčby lidského nebo zvířecího těla terapií.
11. Sloučenina podle nároku 10 pro použití jako inhibitor steroidní aromatázy.
12. Sloučenina podle nároku 11 pro použití při léčbě pokročilých^ns hormonech závislých tumorů.
13· Sloučenina podle nároku 11 pro použití při léčbě rakoviny prsu, pankreatu, ehdometria nebo ovarií.
14. Sloučenina podle nároku 11 pro použití při kontrole reprodukce.
15· Sloučenina podle nároku 11 pro použití při léčbě hypertrofie nebo hyperplasie prostaty.
16. Sloučenina podle nároku 11 pro použití při léčbě poruch samčí fertility.
1 7· Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle:

nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kterým je způsob v podstatě popsaný v některém z příkladů 1 až 15·
18. Farmaceutický přípravek v podstatě tak, jak je definován v kterémkoliv z příkladů 16 až 1S.