SU1442077A3 - Способ получени замещенных андроста-1,4-диен-3,17-дионов - Google Patents

Способ получени замещенных андроста-1,4-диен-3,17-дионов Download PDF

Info

Publication number
SU1442077A3
SU1442077A3 SU864027793A SU4027793A SU1442077A3 SU 1442077 A3 SU1442077 A3 SU 1442077A3 SU 864027793 A SU864027793 A SU 864027793A SU 4027793 A SU4027793 A SU 4027793A SU 1442077 A3 SU1442077 A3 SU 1442077A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dione
aromatase
diene
compound
vivo
Prior art date
Application number
SU864027793A
Other languages
English (en)
Inventor
Буззетти Франко
Барбугьян Натале
Ломбарди Паоло
Ди Салле Энрико
Original Assignee
Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10582036&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1442077(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма) filed Critical Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1442077A3 publication Critical patent/SU1442077A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к производным природных стероидов, в частности к получению замещенных андро- ста-1,4-диен-З,17-дионов формулы I .Сн, ж О СЫгде К ., -И или С |-С -алкшт, которые про вл ют сильное ингибирующее действие на ароматозу в лабораторных услови х и высокую активность в живом организме. Цель изобретени  - вы вление новых более активных соедине НИИ. Получение их ведут дегидрогенизацией соответствунмцего 1,2-дигид- ропроизводного соединени  формулы I с помощью агента дегидрогенизации в органическом расгворителе при температуре кипени  с обратным холодильником . 1 табл. . (У) С

Description

СП
Изобретение относитс  к способу получени  новых замещенных андроста- -1,4-диен-З,17-дионов, а именно 6-алкилиденандроста-1,4-диен-З,17- -дионов общей формулы (I):
-СНз//
Ж:й
(I)
сы.
где R - водород или С,-С4 алкил.
Предлагаемые соединени  про вл ют сильное ингибирующее действие на ароматазу в лабораторных услови х и обладают исключительно высокой эффективностью действи  в живом организме благодар  своей более высокой метаболической стабильности по срав- нению с известными соединени ми ана-i логичной структуры,,
Пример 1.0,30 г б-метилен- андроста-4-ен-3,17-диона и 0,57 г дихлорцианобензохинона (ДДХ) подвер- гают дефлегмации в 20 мл безводного диоксана в течение примерно 15-ч, Дл  того чтобы удалить ДДХ, суспензи фильтpyю через окись алюмини . После выпаривани  растворител  остаток раствор ют в этилацетате, органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натри  и растворитель удал ют под вакуумом. Неочищенньй продукт подвергают хроматографии на силикагеле, использу  смесь гексан/ этил ацетат 40% с тем, чтобы получит в результате 0,25 г чистого 6-мети- ленандроста-1,4-диен-З,17-диона, температура т.пл. 188-191°С, Д макс. 247 Mf( 13,750).
Найдено, %: С 81,01; Н 8,05.
CjaHi+ a ,
Вычислено, %: С 81,04; Н 8,16.
В соответствии с описанной процедурой были получены следующие соединени  .
1 -Метил-6-метиленандроста-1 -4- -диен-3,17-дион, т.пл. 178-180 С.
Найдено, %: С 81,18; Н 8,37.
Вычислено, %: С 81,25; Н 8,44. 1-Этил-6-метиленандроста-1,4- -диен-3,17-диен.
5
0 5
0 g 0
0
Найдено, %: С 81,32; Н 8,62.
.
Вычислено, %: С 81,44; Н 8,70.
4-Метил-6-метиленандроста-1,4- диен-3,27-дион.
Найдено, %: С 81,15; Н 8,32.
Вычислено, %: С 81,25; Н 8,44,
Пример 2. Смесь 6-метилен- андроста-4-ен-З,17-диона (0,50 г), двуокиси селена (0,50 г) и трет-бу- тилового спирта (200 мл) нагревают до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение примерно 30 ч. Охлажденный раствор фильтруют, а затем выпаривают до сухого состо ни  при пониженном давлении. Остаток перенос т в этил ацетат (100 мл), обрабатывают древесным углем и промывают последовательно водой, раствором сульфида аммони , холодным 17% раствором гидрата аммони , холодной разбавленной хлористоводородной кислотой , водой, сушат с сульфатом натри  и наконец выпаривают до сухого состо ни . Неочищенный продукт подвергают хроматографии в соответствии с описанием приведенным в примере 1, в результате чего получают 0,20 г чистого 6-метиленандроста-1,4-диeн- -3,17-диoнa, температура т.пл. 188igi c .
Следу  той же процедуре получали следукадие соединени .
1-Метил-б метиленандроста-1,4- -диен-3,17-дион.
Найдено, %: С 81,16; Н 8,37.
Вычислено, %: С 81,25; Н 8,44.
1-этил-6-метиленандроста-1,4- -диeн-3 , 1 7-дион .
Найдено, %: С 81,32; Н 8,62.
Вычислено, %: С 81,44; Н 8,70.
4-Метил-6-метиленандроста-1,4- -диен-3,17-дион.
Найдено, %: С 81,15; Н 8,32.
С З, 2. 6 i
Вычислено, %: С 81,25; Н 8,44.
Пример 3. Раствор диметил-г лити  меди получают в атмосфере азота при помощи добавлени  1,6 М раствора в простом эфире метил лити  в шлам иодида одновалентной меди в безводном простом эфире при . Раствор перемешивают при 0°С в тече- / ние 20 мин, а затем в течение 20 мин
14
добавл ют 5с|(-андрост-1 -ен-3,17-лион в безводном тетрагидрофуране и перемешивают еще в течение 30 мин. Смес сливают в насыщенный водный раствор хлорида аммони , затем добавл ют бензол и полученную в результате смесь быстро фильтруют через 1 иатомо вую землю. Органический слой промывают водным раствором хлорида аммо- НИН, водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают до сухого состо ни . Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, использу  смесь гексан-этил ацетат 10-20%, в резуль- тате чего получают 1р-метил-5(/-анд- роста-3,17-дион.
ИК (КВг): 1710 см- (3-оксо); 1740 (17-оксо).
В раствор 1 метил-5(/-андроста- -3,17-диона (3,025 г 10 ммоль) в лед ной уксусной кислоте (100 мл) по капл м при 20-25 С при энергично перемешивании добавл ют раствор брома (1,60 г, 10 ммоль) в лед ной ук- сусной кислоте (30 мл), содержащей одну каплю 47% раствора НВг. Бром расходуетс  в течение 20 мин.
-Полученньм раствор сливают в воду и полученный в результате оса- док собирают, тщательно промывают водой и сушат под вакуумом, в результате чего получают 3,82 г (100%) неочищенного 4-бром-1 метил-5-of- -андроста-3,17-диона.
ИК (КВг): 1740 см (3-оксо,17- -оксо).
Раствор неочищенного соединени  брома, полученного в соответствии с описанием, в диметилформамиде (100 мл) перемешивают с высушенным хлоридом лити  (7 г) при 140-150 С После охлаждени  раствор сливают в воду и полученный в результате масл нистый продукт экстрагируют с ис- .пользованием простого эфира. Орга- гический слой промывают 10%-ным раствором хлористоводородной кислоты и водой, сушат, а затем выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, использу  смесь гексан-этил ацетат 10-30%, в результате чего получают 2,4 г (80%) 1-fi-мeтил-aндpocт-4-eн-3,17- диона. .
ИК (КВг): 1620 (4); 1660 (3- ОКСО); 1735 (17-оксо).
Смесь ацетата натри  (1 г), абсолютного хлороформа (30 мл), форм
7
альдегида-диэтилацетал  (30 мл, 0,24 моль), фосфорил хлорида (3,8 мл 0,04 моль) и 1 9-метил-андрост-4-ен- -3,17-диона (0,811 г, 2,7 моль) перемешивают при температуре дефлегмации в течение примерно 7 ч, т.е. до тех пор, пока не исчезнет исходный материал. Суспензии дают возможность охладитьс  и при энергичном перемешивании по капл м добавл ют на сьш1енный раствор карбоната натри  до тех пор, пока рН водного сло  не станет щелочным (примерно 1 ч). Органический слой отдел ют, нейтрализуют водой и сушат при помощи сульфата натри . После концентрации при пониженном давлении масл нистый остаток подвергают хроматографии на силика- геле, использу  смесь гексан-этил ацетат в качестве элюента. Таким образом получают чистый 1/5-метил-6- -метиленандрост-4-ен-З,17-дион с 60% выходом (0,195 г).
ИК (КВг): 3100 (6 CHj); 1735 (17-оксо); 1680 (3-оксо); 1630, 1660 см- ( й- и 6 CHj).
Пример 4. Раствор андрост- -4-ен-З,17-ДИона в трет-бутаноле нагревают до кипени  и в кип щий раствор добавл ют трет-бутилат кали  в трет-бутаноле. Затем медленно добавл ют метил хлорид в трет-бута- ноле. Раствор охлаждают, подкисл ют концентрированной хлористоводородной кислотой и разбавл ют водой. Избыток трет-бутанола удал ют под вакуумом и водный слой экстрагируют этил ацетатом. Соединенные экст{)акты промывают водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле и элюируют смесью гек- сан-этилацетат. Элюент выпаривают и остаток кристаллизуют из простого эфира, в результате чего получают 4-метиландрост-4-ен-3,17-дион.
ИК (КВг): 1735 (17-оксо), 1660 (3-оксо), 1620 см- (it).
В качестве альтернативы смесь андрост-4-ен-З,17-диона, тиофенола, 40%-ного водного раствора формальдегида , триэтиламина и этанола нагревают до температуры дифлегмации в течение примерно 48 ч. Охлажденный раствор сливают в водный раствор гидрата окиси натри , а продукт лируют при ПОМ01ДИ экстрагировани  простым эфиром. Эфирные экстракты
5
промывают водой и сушат над сульфатом магни . Полученный в результате остаток растирают с гексаном с тем, чтобы удалить любые побочные продукты конденсации, образовавшиес  из тиофенола и формальдегида. 4-Фенил- тиометиландрост-4-ен-З,17-дион, полученный таким образом, подвергают десульфуризации при помощи растворени  в ацетоне и добавлени  в суспензию Никел  Рене  в кип щем ацетоне . Смесь подвергают дефлегмации в течение примерно 5 ч при перемешивании . Гор чий раствор фильтруют и катализатор промывают кип щим этанолом и водой. Соединенные фильтры подвергают концентрированию под вакуумом , при этом продукт отдел ют в зиде твердой массы. В результате рекристаллизации из смеси ацетон- гексан получают 4-метилен-дроЬт-4- -ен-3,17-дион.
Смесь ацетата натри  (1 г), абсолютного хлорофорка (30-мл), диэти ацеталь формальдегида (30 мл, 0,24 моль), фосфорил хлорида (3,8м 0,04 моль) и 4-метил-андрост-4-ен- ,17-диона (0,81 г 2,7 ммоль} подвергают дефлегмации в течение приме
но 7 ч, т.е. до того момента, пока не прореагирует весь исходный материал . Суспензии давали возможность охладитьс  и при энергичном перемеши
5
0
5
0
Кукурузный крахмал 415 Порошкообразный тальк30
Стеарат магни 5
Перемешивают 6-метиленадроста-1,4- -диен-3,17-дион, лактозу и половину количества кукурузного крахмала, затем смесь просеивают через сито с размером отверстий 0,5 мм. Кукурузный крахмал (10 г) суспендируют в теплую воду (90 мл) и полученную в результате пасту используют дл  гранулировани  порошка. Гранул т сушат, просеивают через сито с размером отверстий 1,4 VIM, затем добавл ют остаточное количество крахмала, тальк и стеарат магни , все это тщательно перемешивают и прессуют в таблетки. Пример 6. Капсулы, кажда  из которых содержит дозу 0,200 г и 20 мг активного материала, получают следующим образом.
Состав дл  500 капсул, г: 6-Метиленандроста-1,4- диeн-3,17-диoн10 Лактоза 80 Кукурузный крахмал 5 Стеарат магни 5 Эту композицию помещают в желатиновые капсулы, состо щие из двух половин, кажда  капсула содержит дозу в 0,200 г.
Ингибирование -ароматазы при помо
вании по капл м добавл ют насыщенный -jg щи предлагаемых соединений (испытыраствор карбоната натри  до тех пор, пока рН водного сло  не станет щелочным (примерно 1 ч). Органический слой отдел ют, нейтрализуют водой , и сушат над сульфатом натри . В результате концентрировани , при пониженном давлении получают масл нистый остаток, который подвергают хроматографии на силикагеле, -использу  смесь гексанэтил ацетат в качестве элюента.
Таким образом получают чистый 4-метил-6-метиленандрост-4-ен-3,17- -дион с выходом 60%.
ОК (КВг): 3080 (6-СКб), 1735 (17-оксо), 1665 (3-оксо), 1635, 1595 см- ( д 6 CHj).
Пример 5. Таблетки, каждую весом 0,150 г и содержащую 25 мг активного материала, получают следующим образом.,
Состав (дл  10 000 таЪз1еток), г:
6-Метиленандроста-1 ,4-диен-З,17-дион 250
Лактоза , 800
вапось как in vitro (ароматаза плаценты человека) так и in vivo (активность ароматазы  ичников) на крысах.
40 В качестве примера активность
6-метиленандроста-1,4-диен-З,17-дио ( внутренний код F СЕ 24304) и 1-ме- тил-6-метиленандроста-1,4-диен-З,17- диона (внутренний код F СЕ 25027)
45 сравнивали с активностью хорошо известных ингибиторов ароматазы: 4-ок- си-андрост-4-ен-З,17-диона (40Н-А), / 1- тестололактона и андроста-1,4- -диен-3,17-диьна.
50 6-Метилен-андрост-4-ен-3,17-дион был предложен в качестве эффективно го промежуточного соединени  при получении ценного с терапевтической точки зрени  6о(-метилового стероид55 ного гормона, однако какой-либо тер певтической ценности самого соединени  не было отмечено.
А Ингибирование ароматазы в лабораторных услови х in vitro.
и предлагаемых соединений (испытыапось как in vitro (ароматаза лаценты человека) так и in vivo (активность ароматазы  ичников) на крысах.
В качестве примера активность
6-метиленандроста-1,4-диен-З,17-диона (внутренний код F СЕ 24304) и 1-ме- тил-6-метиленандроста-1,4-диен-З,17- диона (внутренний код F СЕ 25027)
сравнивали с активностью хорошо известных ингибиторов ароматазы: 4-ок- си-андрост-4-ен-З,17-диона (40Н-А), / 1- тестололактона и андроста-1,4- -диен-3,17-диьна.
6-Метилен-андрост-4-ен-3,17-диона был предложен в качестве эффективного промежуточного соединени  при получении ценного с терапевтической точки зрени  6о(-метилового стероидного гормона, однако какой-либо терапевтической ценности самого соединени  не было отмечено.
А Ингибирование ароматазы в лабораторных услови х in vitro.
Ферментную систему изолировали из микросомальной фракции ткани человеческой плаценты в соответствии со стандартным приемом. Использовали аналитический метод Томпсона и Сиите- ри.(с тем, чтобы определить скорость ароматизации, в соответствии с которым определ ют высвобождение Hjf из А-(1р 2/i - Н) андростен-3,17- ю -диона. Все стадии инкубации осущест- вл ли в вод ной бане при встр хивании и на воздухе в буфере 10 мм фосфата кали , рН 7,5, который содержал 100 мм КС1, 1 мМ ЭДК и 1 мМ дитио- 15 трейтола.
Эксперименты проводили в 1 мл объема инкубации, содержащем 50 нМ 4-(Н) андростендиона, различные конВ оральных испытани х in vivo новые соединени  были очень эффективными , что  вл лось следствием
центрации ингибиторов, 100 мМ N АДРН 20 его уникальной стойкости относитель- и 0,05 мг микросомальных протеинов. но апатического обмена веществ в то Через 15 мин инкубации реакцию прекращали при помощи добавлени  хлороформа (5 мл). После центрифугировани 
врем , как соединение 4-ОН-А оказывалось неэффективным.
Остра  токсичность () предлаОстра  токсичность () предласо скоростью 1500 g в течение 5 мин 25 гаемых соединений, при применении к отдельные порции (0,5 мл) извлекали из водной фазы с целью определени  концентрации образовавшейс  HjO.
Концентрацию каждого соединени , необходимую дл  уменьшени  ингиби- 30 руемой ароматазы на 50% (ИКд,), определ ли при помощи построени  графика в координатах ингибировани  в процентах и log концентрации ингибитора . Относительную активность кгшдого 35 соединени  к А ОН-А вычисл ли в соответствии с соотношением:
мьш1ам, определенна  в результате разового применени  возрастающих доз и измеренна  к,ч седьмой день пос ле применени , оказалась пренебрежимо малой. Например, значение ЛД дл  предлагаемых соединений F СЕ 24304 и F СЕ 25027 вьшё, чем 800 мг/кг при оральном применении на мьплах.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 1. Способ получени  замещенных
    :андррста-1,4-диен-З,17-дионов общей формулы
    ИК. дл  4 ОН-А
    50
    ИКд испытываемого соединени 
    где R - водород или С -С -алкил, отличающийс  тем, что осуществл ют дегидрогенизацию соединени  общей формулы
    О
    Б. Ингибирование ароматазы в живом организме (на крысах) (in vivo).
    Взрослых самок крысы дважды обра- 45 батывали подкожным способом при помощи 100 м.е. гонаДотропного гормона сыворотки беременных лошадей (ГСБЛ) с интервалом в 4 дн  с тем, чтобы увеличить активность ароматазы  ич- 50 НИКОВ в соответствии с процедурой, описанно1 А.М.Г.Броди и дро, Stero- ids. . .
    Через 3 дн  после второй обработки
    при помощи ГСБЛ группам по 6 животных 55 где RI имеет указанные значени , в каждой давали стоматическим спосо- с помощью агента дегидрогенизации бом растворитель (0,5% метосел) или в органическом растворителе при тем- ингибитор в концентрации 30 мг/кг. Животных усыпл ли спуст  24 ч, микперату1Е е кипени  с обратным холодильником .
    росомы извлекали из  ичников и нх активность ароматазы определ ли.с использованием приема, аналогичного тому, что был описан в А.
    Инкубацию осуществл ли в течение 30 мин в 2 мл объема инкубации, содержащем 0,1 мг микросомальных протеинов , 100 нМ 4-() андростендиона и 100 мМ N АДРН. Ингибирование в процентах активности контролируемой .ароматазы рассчитывали на основе полученных данных согласно таблице.
    Новые соединени  под кодом F СЕ 24304 и FCE 25027  вл ютс  очен сильными ингибиторами ароматазы.
    В оральных испытани х in vivo новые соединени  были очень эффективными , что  вл лось следствием
    его уникальной стойкости относитель- но апатического обмена веществ в то
    врем , как соединение 4-ОН-А оказывалось неэффективным.
    Остра  токсичность () предлагаемых соединений, при применении к
    гаемых соединений, при применении к
    мьш1ам, определенна  в результате разового применени  возрастающих доз и измеренна  к,ч седьмой день после применени , оказалась пренебрежимо малой. Например, значение ЛД дл  предлагаемых соединений F СЕ 24304 и F СЕ 25027 вьшё, чем 800 мг/кг при оральном применении на мьплах.
    Формула изобретени . 1. Способ получени  замещенных
    ндррста-1,4-диен-З,17-дионов общей формулы
    СНзР Vjf
    где R - водород или С -С -алкил, отличающийс  тем, что осуществл ют дегидрогенизацию соединени  общей формулы
    О
    где RI имеет указанные значени , с помощью агента дегидрогенизации в органическом растворителе при те
    перату1Е е кипени  с обратным холодильником .
    Соединение
    1442077
    В лабораторных услови х (in vitro)
    ИК нм
    Ко
    4-Окси-андрост-4-ен-3,17-дион (4-ОН-А)4Д
    li -Тестололактон
    (тестолактон)
    б Метиленандрост-4-ен- -3,17-дион
    Андроста-1,4-диен-З,17-дион
    6-Мет1шенандрост-1,4- -диeн-3 , 1 7-дион (F СЕ;24304)
    1 -Метил-6-метиленандрос
    ,4-диен-З, 17-дион
    (F СЕ 25027)
    В живом организме (in vivo)
    Ингибирование ароматаэы, %, в дозе 30 мг/кг через рот
    (1,00) по определению
    Неактивный
    (0,005)
    Неактивный
    (0,59)
    Неактивный
    1(0,39)
    37
    (1,13)
    81
    (1,52)
SU864027793A 1985-07-09 1986-07-08 Способ получени замещенных андроста-1,4-диен-3,17-дионов SU1442077A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858517360A GB8517360D0 (en) 1985-07-09 1985-07-09 Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1442077A3 true SU1442077A3 (ru) 1988-11-30

Family

ID=10582036

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027793A SU1442077A3 (ru) 1985-07-09 1986-07-08 Способ получени замещенных андроста-1,4-диен-3,17-дионов
SU874203488A SU1501923A3 (ru) 1985-07-09 1987-10-15 Способ получени замещенных андроста - 1,4-диен-3,17-дионов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203488A SU1501923A3 (ru) 1985-07-09 1987-10-15 Способ получени замещенных андроста - 1,4-диен-3,17-дионов

Country Status (38)

Country Link
US (2) US4808616A (ru)
JP (1) JPS6212797A (ru)
KR (1) KR950003614B1 (ru)
CN (1) CN86104664B (ru)
AT (1) AT395157B (ru)
AU (1) AU578840B2 (ru)
BE (1) BE905067A (ru)
BG (1) BG61370B2 (ru)
BR (1) BR1100240A (ru)
CA (1) CA1277656C (ru)
CH (1) CH668599A5 (ru)
CS (2) CS258498B2 (ru)
CZ (1) CZ413591A3 (ru)
DE (1) DE10199030I1 (ru)
DK (1) DK163520C (ru)
ES (2) ES8801304A1 (ru)
FI (1) FI83424C (ru)
FR (1) FR2584725B1 (ru)
GB (2) GB8517360D0 (ru)
GR (1) GR861780B (ru)
HK (1) HK94190A (ru)
HU (1) HU194274B (ru)
IE (1) IE58949B1 (ru)
IL (1) IL79336A (ru)
IT (1) IT1196436B (ru)
MY (1) MY102294A (ru)
NL (2) NL193616C (ru)
NO (2) NO165547C (ru)
NZ (1) NZ216763A (ru)
PH (1) PH21785A (ru)
PT (1) PT82944B (ru)
SE (1) SE468988B (ru)
SG (1) SG80490G (ru)
SK (1) SK413591A3 (ru)
SU (2) SU1442077A3 (ru)
UA (1) UA6046A1 (ru)
YU (2) YU44585B (ru)
ZA (1) ZA865079B (ru)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8517360D0 (en) * 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
GB8617107D0 (en) * 1986-07-14 1986-08-20 Erba Farmitalia 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives
GB8622330D0 (en) * 1986-09-17 1986-10-22 Erba Farmitalia 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives
DE3715869A1 (de) * 1987-05-07 1988-11-17 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren
GB8721384D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Erba Farmitalia 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives
GB8721383D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Erba Farmitalia Preparation of methylene derivatives
GB8801697D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Erba Farmitalia Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione
CA2107102A1 (en) * 1991-03-28 1992-09-29 Naoyuki Koizumi Novel oxa- or azasteroid derivatives
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
GB9201224D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Erba Carlo Spa Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation
KR100231638B1 (ko) * 1992-09-30 1999-12-01 야마구찌 다까시 신규의 옥사 또는 아자스테로이드 7 위치 치환 화합물
US6407082B1 (en) * 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
GB9313420D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Erba Carlo Spa Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one-derivatives and process for their preparations
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6028064A (en) * 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
AU5873300A (en) * 1999-07-07 2001-01-30 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare exemestane
GB9930839D0 (en) * 1999-12-30 2000-02-16 Pharmacia & Upjohn Spa Process for treating gynecomastia
GB0005257D0 (en) * 2000-03-03 2000-04-26 Pharmacia & Upjohn Spa Breast cancer hormonal therapy
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
GB0017635D0 (en) * 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
AU2001283964A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-18 Pharmacia And Upjohn Company Composition for combined use of aromatase inhibitors
US20040024044A1 (en) * 2000-09-08 2004-02-05 Di Salle Enrico Exemestane as chemopreventing agent
US20040082557A1 (en) * 2001-01-26 2004-04-29 Wajszczuk Charles Paul Methods for treating estrogen-dependent disorders
DK1377298T3 (da) * 2001-01-26 2007-01-02 Pfizer Italia Srl Exemestan til behandling af hormon-afhængige lidelser
CZ307637B6 (cs) 2001-02-19 2019-01-23 Novartis Ag 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení
EP2253319A1 (en) 2001-05-16 2010-11-24 Novartis AG Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent.
GB0120147D0 (en) * 2001-08-17 2001-10-10 Metris Therapeutics Ltd Treatment method
US20040043938A1 (en) * 2001-11-06 2004-03-04 Dinesh Purandare Combination therapy for estrogen-dependent disorders
GB0128510D0 (en) * 2001-11-28 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2483594C (en) 2002-05-16 2011-02-15 Novartis Ag Use of edg receptor binding agents in cancer
CN1304413C (zh) * 2002-10-24 2007-03-14 上海华拓医药科技发展有限公司 一种抗癌药物依西美坦制备方法
CN1317293C (zh) * 2002-10-24 2007-05-23 南京长澳医药科技有限公司 一种依西美坦的合成工艺
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
WO2005027916A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and aromatase inhibitors
US20050101579A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Shippen Eugene R. Endometriosis treatment protocol
ES2382609T3 (es) 2004-01-16 2012-06-11 Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. Exemestano y sus productos intermedios y métodos de preparación de los mismos
US7435757B2 (en) * 2004-07-02 2008-10-14 Schering Ag 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US8168621B2 (en) 2005-09-30 2012-05-01 Endece, Llc 6-substituted estradiol derivatives and methods of use
US10174070B2 (en) * 2005-09-30 2019-01-08 Endece Llc 6-substituted estradiol derivatives and methods of use
US20080119447A1 (en) * 2005-09-30 2008-05-22 James Yarger 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use
EP1931385B1 (en) 2005-09-30 2018-02-28 Endece, LLC (s)-6-methyloxaalkyl exemestane compounds and related methods of use
DE102006008074B4 (de) * 2006-02-22 2013-08-14 RUHR-UNIVERSITäT BOCHUM Behandlung von Krebs mit Geruchsrezeptor-Liganden
MX2008014292A (es) 2006-05-09 2008-11-18 Novartis Ag Combinacion que comprende un quelante de hierro y un agente anti-neoplastico, y uso de la misma.
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20080275259A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-06 Scinopharm Taiwan, Ltd Process for preparing aromatase inhibitors
ME00996B (me) 2007-10-16 2012-10-20 Repros Therapeutics Inc Trans-klomifen za liječenje metaboličkog sindroma
EP2070943A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 Crystal Pharma, S.A. Process for obtaining 6-Alkylidenandrost-1,4-diene-3one
CN101468023B (zh) * 2007-12-26 2011-02-02 上海复星医药（集团）股份有限公司 依西美坦片及其制备工艺
EP2231691B1 (en) * 2008-01-21 2014-04-09 Cadila Healthcare Limited Process for preparing aromatase inhibitor exemestane
GB0813628D0 (en) * 2008-07-25 2008-09-03 Arrow Int Ltd Stable coated anti-cancer agent
WO2010076811A2 (en) * 2008-12-30 2010-07-08 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of exemestane
EP2429299B1 (en) 2009-05-01 2016-06-01 Celloxess Llc Treating male infertility secondary to sperm oxidative stress
DE102010003494A1 (de) * 2010-03-31 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose
AU2011237592B2 (en) 2010-04-08 2016-10-27 Emory University Substituted androst-4-ene diones
JP2013525296A (ja) 2010-04-16 2013-06-20 ノバルティス アーゲー 内分泌療法抵抗性乳癌の処置
ES2605960T3 (es) 2010-09-14 2017-03-17 Endece, Llc Derivados de desmetil-estradiol 6-sustituido como agonistas del RE-beta
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
US20170165246A1 (en) 2014-02-11 2017-06-15 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a pi3k inhibitor for the treatment of cancer
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
CN112409432B (zh) * 2020-11-16 2023-07-07 陕西理工大学 一种依西美坦的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB929985A (ru) *
US2744120A (en) * 1953-01-14 1956-05-01 Olin Mathieson 1-dehydrotestololactone
US3112305A (en) * 1960-11-07 1963-11-26 British Drug Houses Ltd 6-methylene-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation
GB1042291A (en) * 1961-11-08 1966-09-14 Organon Labor Ltd í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof
DK120154B (da) * 1968-02-29 1971-04-19 Schering Ag Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 4-amino-3-oxosteroid-4,6-diener af androstan- eller pregnanrækken eller deres ammoniumsalte.
BE759143A (fr) * 1969-11-19 1971-05-19 Upjohn Co Procede de preparation d'un nouveau compose steroide
US4235893A (en) * 1978-05-08 1980-11-25 Brodie Angela M Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis
DE3004508C2 (de) * 1980-02-05 1981-12-10 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden
DE3322285A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4512986A (en) * 1983-07-26 1985-04-23 Research Triangle Institute Progrestationally active steroids
GB8517360D0 (en) * 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 4322416, кл. 424-242, 1975. Патент GB Р 929985, кл. 2 (ЗС), 1968. Рингрльд Г.Дж. и др. Хими и про- мьшшениость, 1962, с, 211. *

Also Published As

Publication number Publication date
CS521486A2 (en) 1987-09-17
GR861780B (en) 1986-11-11
NL8601785A (nl) 1987-02-02
IL79336A0 (en) 1986-10-31
ES8801304A1 (es) 1987-12-16
SE8603046L (sv) 1987-01-10
YU120186A (en) 1988-02-29
PT82944B (pt) 1989-01-30
BR1100240A (pt) 1999-12-28
HK94190A (en) 1990-11-23
NL300017I1 (nl) 2000-11-01
HU194274B (en) 1988-01-28
AU578840B2 (en) 1988-11-03
SG80490G (en) 1990-11-23
NL193616C (nl) 2000-04-04
NO2000009I1 (no) 2000-10-05
NL193616B (nl) 1999-12-01
CS257794B2 (en) 1988-06-15
FR2584725B1 (fr) 1988-05-13
ES8802429A1 (es) 1988-06-01
JPS6212797A (ja) 1987-01-21
ES556550A0 (es) 1987-12-16
FI862871A (fi) 1987-01-10
SE468988B (sv) 1993-04-26
BE905067A (fr) 1987-01-08
PH21785A (en) 1988-02-24
AU5979986A (en) 1987-01-15
KR870001140A (ko) 1987-03-11
AT395157B (de) 1992-10-12
IE58949B1 (en) 1993-12-01
ES557466A0 (es) 1988-06-01
FI862871A0 (fi) 1986-07-07
US4904650A (en) 1990-02-27
CZ413591A3 (en) 1994-03-16
DK324386A (da) 1987-01-10
NO862753L (no) 1987-01-12
NL300017I2 (nl) 2001-01-02
CA1277656C (en) 1990-12-11
ZA865079B (en) 1987-03-25
BG61370B2 (bg) 1997-06-30
IT8621004A0 (it) 1986-07-02
IL79336A (en) 1991-06-10
ATA181986A (de) 1992-02-15
JPH0443919B2 (ru) 1992-07-20
GB8616585D0 (en) 1986-08-13
US4808616A (en) 1989-02-28
IT1196436B (it) 1988-11-16
NO165547B (no) 1990-11-19
GB2177700B (en) 1988-12-07
DE10199030I1 (de) 2001-10-04
SU1501923A3 (ru) 1989-08-15
SE8603046D0 (sv) 1986-07-08
FI83424B (fi) 1991-03-28
KR950003614B1 (ko) 1995-04-17
GB2177700A (en) 1987-01-28
YU103687A (en) 1988-08-31
GB8517360D0 (en) 1985-08-14
MY102294A (en) 1992-05-15
DK163520B (da) 1992-03-09
CN86104664A (zh) 1987-02-18
UA6046A1 (ru) 1994-12-29
NZ216763A (en) 1988-05-30
YU44628B (en) 1990-10-31
NO165547C (no) 1991-02-27
CN86104664B (zh) 1988-06-29
SK413591A3 (en) 1995-07-11
NO862753D0 (no) 1986-07-08
HUT42780A (en) 1987-08-28
FR2584725A1 (fr) 1987-01-16
CS258498B2 (en) 1988-08-16
IE861821L (en) 1987-01-09
PT82944A (en) 1986-08-01
FI83424C (fi) 1991-07-10
CH668599A5 (de) 1989-01-13
DK324386D0 (da) 1986-07-08
YU44585B (en) 1990-10-31
DK163520C (da) 1992-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1442077A3 (ru) Способ получени замещенных андроста-1,4-диен-3,17-дионов
SU1574178A3 (ru) Способ получени производных 4-замещенного андростендиона, или их фармацевтически приемлемых солей
DE3871965T2 (de) Steroid-5-alpha-reduktase-inhibitoren.
NO174964B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av aromatiske inhibitorer for steroid 5-
DK163129B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-(1,2-propadienyl)-steroider
SU1549485A3 (ru) Способ получени производных 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона
JPH04117394A (ja) １０位置に置換エチル基を含有する新規のステロイド化合物、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
JP2677626B2 (ja) １７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体
US5137882A (en) Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors
JPS635096A (ja) 新規なアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンおよびその製造方法
CA2022647A1 (fr) Esters d'acides organiques avec des alcools derives de 19-nor steroides et leurs sels, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre demedicaments et les compositions les renfermant
EP0289451B1 (de) 3-Methylen-4-androsten-17-one, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
SU1540656A3 (ru) Способ получени стероидов или их фармацевтически приемлемых солей
US4578475A (en) Novel D-homosteroids
Popper et al. Antiandrogenic and progestational activity of some 17-oxygenated 15-dehydro steroids
US3094521A (en) Alkanoylthio and pyrazolo androstane derivatives
Uskoković et al. Azasteroids. III1, 2
DE3622841C2 (de) Substituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung
DE3719913A1 (de) Methylenderivate und androst-4-en-3,17-dionen und verfahren zu deren herstellung
JPH08500609A (ja) フッ素化６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体及び該誘導体の製造方法
REICH et al. The Reaction of Adrenocortical Hormones With 2, 4-Dinitrophenylhydrazine1
Weier et al. Synthesis and antimineralocorticoid activities of some 6-substituted 7. alpha.-carboalkoxy steroidal spirolactones
JPH07502759A (ja) ６，７α−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体及び該誘導体の製造方法
GB2284605A (en) 6-or 7-substituted 4-aminoandrostadienone derivatives
JPS63192797A (ja) ６β，１４α−ジヒドロキシ−△↑４−アンドロステン−３，１７−ジオン誘導体