ES2605960T3 - Derivados de desmetil-estradiol 6-sustituido como agonistas del RE-beta - Google Patents

Derivados de desmetil-estradiol 6-sustituido como agonistas del RE-beta Download PDF

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Abstract

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para tratar el dolor en un huésped mamífero, en el que el compuesto es de fórmula:**Fórmula** en la que R1, R2, R 3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, halo, un sulfato de fórmula -OS(O)2-OR' en la que R' es hidrógeno, un metal o alquilo C1-C20 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, un glucurónido, -OH, arilo opcionalmente mono, di o trisustituido, cicloalquilo que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos, uno o más dobles enlaces, o mono, di o trisustituido, heteroarilo seleccionado de uno o múltiples sistemas anulares aromáticos condensados de 5, 6 o 7 miembros en el anillo que contiene al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente mono, di o trisustituido, heterocicloalquilo, -N(CH2)n, un grupo fosfato de fórmula - OP(O)(OR')2 en la que cada R' es independientemente hidrógeno, un metal o alquilo C1-C20 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, y un grupo fosfinato de fórmula -OP(O)(R')2, en la que cada R' es independientemente hidrógeno, un metal o alquilo C1-C20 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes; R11 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, halógeno, un glucurónido, -SO2NH2 y -NH2; X se selecciona entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, alquenilo C2-C12 opcionalmente mono, di o trisustituido y que tiene de uno a tres dobles enlaces, alquinilo C2-C12, halógeno, un glucurónido, -NH2, -SO2NH2, -COOH, -CN, -CH2CN, -NHCN, -CHO, -COOsal, -OSO2alquilo en el que el alquilo es alquilo C1-C20, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, -SH, -SCH3, - CH[(CH2)nCH3]COOCH3, -(CH2)mCOOCH3, -(CH2)m-O-CH3, -(CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, -(CH2)m-S- (CH2)nCH3, -(CH2)m-NH-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-O-(CH2)nCH3 en el que el alquenilo está opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquenil C2-C8-S-(CH2)nCH3, en el que el alquenilo está opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquenil C2-C8-N-(CH2)nCH3, en el que el alquenilo está opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquinil C2-C8- O-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-S-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-N-(CH2)nCH3, -(CH2)mOH, -(CH2)m-O-NH2, -(CH2)m-S- NH2, -NH(CH2)mCH3, -NH (CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -N(CH3)2, -(CH2)m(NH)CH2OH, -NHCOOH, - (CH2)mNHCOOH, -NO2, -SCN, -SO2alquilo, en el que el alquilo es alquilo C1-C20, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, -B(OH)2, (CH2)mN(CH3)-SO2-NH2, - (CH2)m-NH-SO2-NH2, -NHC(>=S)CH3 y -NHNH2; Y se selecciona entre hidrógeno, >=O y -OH; m es un número entero entre 0-20; n es un número entero entre 0-8; el símbolo ---- representa un enlace sencillo o doble capaz de formar un grupo ceto en la posición 17; y el símbolo representa cualquier tipo de enlace independientemente de la estereoquímica; y los respectivos enantiómeros, isómeros estereoquímicos, hidratos, solvatos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de desmetil-estradiol 6-sustituido como agonistas del RE-beta Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones y metodos de fabricacion y uso de compuestos de 13-desmetil- estradiol 6-sustituido y sus sales farmaceuticamente aceptables, como se explica y se describe en el presente documento. Se ha descubierto inesperadamente que los compuestos son utiles como agonistas espedficos del REp y que no poseen practicamente ninguna actividad funcional con el REa. Como tal, la presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, presentes ya sea in vitro o in vivo, tanto para aplicaciones de diagnostico como tambien para el tratamiento del dolor neuropatico.
Antecedentes de la invencion
La investigacion acerca de la funcion y la actividad de los receptores de estrogenos, la estructura y su funcion ha sido objeto de muchos estudios recientes. Los receptores de estrogenos pertenecen a una gran familia de factores de transcripcion inducibles por ligando estructuralmente relacionados, que incluye los receptores de esteroides, los receptores de tiroides/retinoides, los receptores de vitamina D conocidos como receptores nucleares. Si bien no se ha descrito el verdadero ligando para los receptores nucleares, existen distintas moleculas pequenas que son capaces de unirse a dichos receptores y desencadenar una respuesta celular.
Los estrogenos y los moduladores de los receptores de estrogenos se unen a los receptores de estrogenos, que se clasifican en dos tipos: a y p, para formar complejos moleculares aislados que ejercen efectos espedficos de tejido pleiotropicos mediante la modulacion de la expresion de genes diana. El receptor de estrogenos unido a ligando actua como un factor de transcripcion clave en diversas vfas moleculares y la modulacion de los niveles de expresion de RE es importante en la determinacion del potencial de crecimiento celular.
Si bien estos dos tipos de receptores se unen a los estrogenos, asf como a otros agonistas y antagonistas, los dos receptores tienen una concentracion de localizacion claramente distinta dentro del cuerpo. Aparte de algunas diferencias estructurales entre los tipos a y p, cuando forman complejos con el estrogeno, se demuestra que los dos senalizan de maneras opuestas, activando el estrogeno la transcripcion en presencia del receptor de estrogenos a (REa) e inhibiendo la transcripcion en presencia del receptor de estrogenos p (REp).
Los estrogenos regulan un amplio espectro de funciones neuronales, incluyendo la percepcion del dolor. Recientemente, los ensayos de placa calefactora y formalina realizados en ratones de tipo silvestre (TS) y con el gen REp inactivado (KO, del ingles knockout) demostraron que los mecanismos inhibitorios del dolor y el dolor tonico temprano se modifican por la deficiencia de REp. Spooner, M. F. et al., Neuroscience 150, 675-680 (2007). Spooner et al. descubrieron que las respuestas nociceptivas son menores en ratones hembra REp KO que en hembras TS durante la interfase y la fase II tonica temprana del ensayo de formalina, pero no durante las fases tonicas aguda y tardfa. Esto indica que el estrogeno, a traves de sus acciones sobre el REp, amortigua la eficacia de los mecanismos de modulacion del dolor endogenos durante la interfase y/o la inflamacion producida en la fase II temprana, desencadenando un aumento de la actividad neuronal nociceptiva espinal.
Adicionalmente, ERb-131, un ligando no esteroideo del REp, se evaluo en varios modelos animales de dolor que implican la lesion o la sensibilizacion de los nervios. Piu, F. et al., European Journal of Pharmacology 590, 423-429 (2008); Piu, F. et al., European Journal of Pharmacology 592, 158-159 (2008). Usando ensayos funcionales y de union, ERb-131 se caracterizo como un agonista potente y selectivo del REp. In vivo, ERb-131 estaba desprovisto de la actividad del receptor de estrogenos alfa como se evaluo en un ensayo uterotrofico en rata. Ademas, ERb-131 alivio la hiperalgesia tactil inducida por capsaicina y revirtio la alodinia tactil provocada por la ligadura del nervio espinal y diversas lesiones qmmicas. Ademas, ERb-131 no influyo en el umbral de dolor de los animales normales saludables. En el modelo cronico de adyuvante completo de Freund, ERb-131 resolvio los componentes tanto inflamatorios como hiperalgesicos del dolor cronico. Por tanto, Piu et al. tambien demostraron que el agonismo del REp es un efector cntico en la atenuacion de una amplia gama de estados antinociceptivos.
Endocrinology Vol 149(11) pags. 5540-5548 () desvela el uso de estradiol para el tratamiento del dolor.
En consecuencia, existe una necesidad de nuevos compuestos que puedan actuar selectivamente sobre el REp para ayudar en el tratamiento del dolor. Hasta la fecha, ninguno de los contenidos de la tecnica anterior proporciona un derivado de 13-desmetil estradiol 6-sustituido terapeutico que pueda utilizarse para este tipo de tratamiento.
Sumario de la invencion
A la luz de lo anterior, la presente invencion se refiere a compuestos analgesicos, para tratar el dolor en un hospedador mairnfero, superando de este modo diversas deficiencias y defectos de la tecnica anterior, incluyendo los desvelados anteriormente.
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Otro objeto de la presente invencion es proporcionar compuestos para su uso en el tratamiento del dolor con compuestos que actuen selectivamente sobre el REp. Los compuestos pueden ser agonistas o antagonistas selectivos del REp.
La presente invencion se refiere a compuestos representados en la Formula I, para el tratamiento del dolor en un huesped mamifero.
imagen1
en la que Ri, R2, R3 y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo Ci-C6, halo, un sulfato, un glucuronido, -OH, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -N(CH2)n; un grupo fosfato, y un grupo fosfinato; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, halogeno, un glucuronido -SO2NH2 y -NH2; X se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halogeno, un glucuronido, -NH2, - SO2NH2, -COOH, -CN, -CH2CN, -NHCN, -CHO, -COOsal, -OSO2alquilo, -SH, -SCH3, -CH[(CH2)nCH3]COOCH3, - (CH2)mCOOCH3, - (CH2)m-O-CH3, - (CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, - (CH2)m-S-(CH2)nCH3, -(CH^m-NH- (CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-O-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-S-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-N-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8- O-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-S-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-N-(CH2)nCH3, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-O-NH2, - (CH2V-S-NH2, -NH(CH2)mCH3, -NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH,-N(CH3)2, -(CH2)m(NH)CH2OH, - NHCOOH, -(CH2)mNHCOOH, -NO2,-SCN, -SO2alquilo, -B(OH)2, -(CH2)mN(CH3)-SO2-NH2, -(CH2)m-NH-SO2-NH2, - NHC(=S)CH3, y -NHNH2; e Y se selecciona entre hidrogeno, =O y -OH; en la que m es un numero entero entre 0-20, n es un numero entero entre 0-8, el sfmbolo — representa un enlace sencillo 0 doble capaz de formar un grupo ceto en la posicion 17; y el sfmbolo *n/wv representa cualquiertipo de enlace independientemente de la estereoqufmica; y los respectivos enantiomeros, otros isomeros estereoqmmicos, hidratos, solvatos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos.
Los ejemplos espedficos de compuestos de Formula I se muestran a continuacion:
imagen2
Los compuestos de formula I tambien pueden usarse en tratamientos del dolor terapeuticos basados en la combinacion en un sujeto mamrifero. Dichos metodos pueden comprender la administracion de un compuesto de Formula I en combinacion con otras terapias adyuvantes para el dolor como se conocen en la tecnica.
Cualquiera de los compuestos de formula I puede considerarse para la administracion al sujeto mamifero en forma de un farmaco.
En los metodos de tratamiento usando los compuestos de formula I, el termino "administrar" abarcara el tratamiento de las diversas afecciones descritas con el compuesto desvelado espedficamente.
Otros objetos, caracteristicas, beneficios y ventajas de la presente invencion seran evidentes a partir de este sumario y las siguientes descripciones de ciertas realizaciones, y seran facilmente evidentes para los expertos en la materia que tengan conocimiento de diversos compuestos, metodos y/o modos de funcionamiento quimioterapicos.
Breve descripcion de los dibujos
La FIG 1 es un grafico de los de valores de CE50 de los compuestos B, I y 1 y tamoxifeno en diversas estirpes celulares para los compuestos de la invencion.
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La FIG. 2 representa el % de actividad de E2 para I y B sobre el REa y el REp.
La FIG. 3 representa la respuesta (A) del compuesto I y (B) del compuesto B sobre el REa y el REp medida mediante un ensayo de luciferasa.
Descripcion detallada de la invencion
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientificos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece la presente invencion y se entendera que tienen los significados que se describen a continuacion.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmaceuticamente aceptable. Se analizan ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pags. 1-19 y se analizan en el presente documento.
Los compuestos de formula I tienen aplicacion en el tratamiento del dolor, por lo que la presente invencion proporciona adicionalmente estos compuestos para su uso como agentes antinociceptivos o analgesicos. La expresion "agente antinociceptivo" como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que trata, retrasa, reduce y/o aumenta la tolerancia al dolor. El efecto analgesico puede surgir a traves de uno o mas mecanismos o cualquier combinacion de los mismos.
La invencion proporciona adicionalmente compuestos activos para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. Dicho metodo puede comprender administrar a dicho sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto activo, preferentemente en forma de una composicion farmaceutica como se analiza adicionalmente en el presente documento.
El termino "estrogeno" como se usa en el presente documento abarca hormonas de tipo esteroideo que se fabrican de forma natural y son capaces de atravesar la membrana celular para ejercer su actividad dentro de la celula mediante la union a receptores de estrogenos. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen pero no se limitan a estradioles, estroles y esterenos.
El termino "tratamiento" o "terapia" como se usa en el presente documento en el contexto de tratar una afeccion, se refiere en general al tratamiento y la terapia de un sujeto mairnfero, ya sea de un animal humano o no humano (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en los que se consigue algun efecto terapeutico deseado, por ejemplo, la inhibicion del progreso de la afeccion, e incluye una reduccion en la tasa de progreso, una detencion en la tasa de progreso, una mejora de la afeccion y/o la cura de la afeccion. Tambien se incluye el tratamiento como medida profilactica. El tratamiento incluye la combinacion de tratamientos y terapias, dentro del alcance de la presente invencion como se reivindica, en el que se combinan dos o mas tratamientos o terapias, por ejemplo, secuencialmente o simultaneamente. Los ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero no se limitan a, la quimioterapia (la administracion de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, farmacos, anticuerpos (por ejemplo, como en inmunoterapia), el empleo de grupos protectores incluyendo derivados del acido fosforico y fosfinatos en posiciones adecuadas, tales como la posicion 3 o la 17, otros compuestos utilizados para la terapia fotodinamica, GDEPT, ADEPT, terapia genica; y otros analgesicos.
La expresion "isomero estereoqmmico" como se usa en el presente documento, se refiere a isomeros que difieren entre sf unicamente en el modo en que se orientan los atomos en el espacio. Los dos estereoisomeros particularmente de importancia en la presente invencion son enantiomeros y diastereomeros dependiendo de si los dos isomeros son o no imagenes especulares entre sf. En la realizacion preferida, las formulaciones reivindicadas comprenden dichos compuestos que estan aislados, resueltos y estan "sustancialmente libres de otros isomeros".
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto activo o un material, composicion o forma de dosificacion que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algun efecto terapeutico deseado, acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable.
El termino "paciente" se refiere a animales, incluyendo mai^eras, preferentemente seres humanos.
La expresion "region de un paciente" se refiere a un area o porcion particular del paciente aquejado de dolor y en algunos casos a regiones en todo el paciente entero. Son ejemplos de dichas regiones la region pulmonar, la region gastrointestinal, la region mamaria, la region renal asf como otras regiones corporales, tejidos, linfocitos, receptores, organos y similares, incluyendo la vasculatura y el sistema circulatorio y el tejido canceroso. La "region de un paciente" incluye, por ejemplo, las regiones que se tratan con los compuestos y composiciones desvelados. La "region de un paciente" puede ser interna o externa.
El termino "tejido" se refiere en general a celulas especializadas que pueden realizar una funcion particular. El termino "tejido" puede referirse a una celula individual o a una pluralidad o agregado de celulas, por ejemplo,
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membranas, sangre u organos. El termino "tejido" tambien incluye la referencia a una celula anormal o a una pluralidad de celulas anormales. Los tejidos de ejemplo incluyen el tejido mamario, incluyendo las celulas mamarias, los tejidos membranosos, incluyendo el endotelio y el epitelio, las laminas, el tejido conectivo, incluyendo el tejido intersticial, y los tumores.
Por "alquilo" en la presente invencion se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-20, y preferiblemente de 1-12, atomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3- metilpentilo. Cada grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes tales como, por ejemplo, un grupo halo, hidroxilo, cicloalquilo, arilo, alquenilo o alcoxi y similares.
Por "arilo" se refiere a un radical carbodclico aromatico que tiene un unico anillo (por ejemplo, fenilo), multiples anillos (por ejemplo, bifenilo) o multiples anillos condensados en los que al menos uno es aromatico (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo). El grupo arilo tambien puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido con, por ejemplo, halo, hidroxilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o alcoxi y similares.
Por "heteroarilo" se refiere a uno o multiples sistemas anulares aromaticos condensados de 5, 6 o 7 miembros en los anillos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno o azufre. Los ejemplos incluyen pero sin limitacion furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzoxazolilo. El grupo heteroarilo tambien puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido con, por ejemplo, halo, hidroxilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o alcoxi y similares.
Por "cicloalquilo" se refiere a un radical carbodclico que tiene un unico anillo (por ejemplo, ciclohexilo), multiples anillos (por ejemplo, biciclohexilo) o multiples anillos condensados (por ejemplo). El grupo cicloalquilo puede contener opcionalmente de 1 a 4 heteroatomos. Ademas, el grupo cicloalquilo puede tener uno o mas dobles enlaces. El grupo cicloalquilo tambien puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido con, por ejemplo, halo, hidroxilo, alquilo, alquenilo, arilo o alcoxi y similares.
Por "alcoxi" se refiere a un radical que contiene oxi que tiene una porcion alquilo. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ferc-butoxi. El grupo alcoxi puede estar tambien opcionalmente mono, di o trisustituido con, por ejemplo, halo, hidroxilo, arilo, cicloalquilo o alcoxi y similares.
Por "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 20, y preferiblemente 2-6, atomos de carbono y de uno a tres dobles enlaces e incluye, por ejemplo, etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, 1-pent-3- enilo, 1-hex-5-enilo. El grupo alquenilo tambien puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido con, por ejemplo, halo, hidroxilo, arilo, cicloalquilo o alcoxi y similares.
"Halo" o "halogeno" es un radical halogeno de fluor, cloro, bromo o yodo.
Por "glucuronido" se refiere a un radical glucosido de acido glucuronico.
El termino "sulfato" se refiere a un radical que tiene la formula general -OS(O)2-OR', en la que R' es hidrogeno, un metal o un grupo alquilo.
El termino "fosfato" se refiere a un radical que tiene la formula general -OP(O)(OR')2, en la que cada R' es independientemente hidrogeno, un metal o un grupo alquilo.
El termino "fosfinato" se refiere a un radical que tiene la formula general -OP(O)(R')2, en la que cada R' es independientemente hidrogeno, un metal o un grupo alquilo.
Por "grupo voluminoso" se refiere a un sustituyente que produce impedancia esterica alrededor del espacio al que se fija, por ejemplo, un grupo t-butilo.
La expresion "amino alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo con un grupo amino en este, por ejemplo, H2N-CH2-, H2N-CH2CH2-, Me2NCH2-, etc., en el que el punto de union es un carbono de la cadena alquilo; y la expresion "alquilo amino", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino con un grupo alquilo unido al atomo de nitrogeno, por ejemplo, CH3NH-, EtNH-, iPr-NH-, etc., en el que el punto de union es a traves del atomo de nitrogeno del grupo amino. Todos los demas terminos en los que se emplean radicales sucesivos se ceniran a una regla similar.
Por "desmetilo" se refiere a la ausencia de un grupo metilo.
La expresion "trastornos celulares proliferativos" como se usa en el presente documento se refiere a trastornos tales como tumores, tumores malignos primarios y otras afecciones hiperproliferativas. Las expresiones "tumor maligno primario" o "tumores malignos primarios" y "cancer" o "canceres" se usan indistintamente.
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Compuestos
La presente invention se refiere a derivados de 13-desmetil estradiol con modificaciones espetificas en C-6 en el anillo B del estradiol, y la falta de un grupo metilo en C-13 en el anillo C que tiene la estructura general de Formula I que se ha mostrado anteriormente, para su uso en el tratamiento de dolor en un huesped mamrifero.
En una realization de la presente invencion, los compuestos preferidos para el uso anterior tienen la estructura general mostrada en la Formula la a continuation:
imagen3
en la que R2, R3, R4, X e Y son como se han definido anteriormente para la Formula I. Incluso mas preferiblemente, Y se selecciona entre =O y -OH; R4 se selecciona entre hidrogeno, halo y alquilo C1-C6; R2 se selecciona entre hidrogeno, -OH y halo; R3 se selecciona entre hidrogeno, halo y -OH; y X se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, -(CH2VCOOCH3, -(CH2V-O-CH3, - (CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2V-S-CH3, -(CH2)m-S-(CH2)nCH3, - (CH2)m-N-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-O- (CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-S- (CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-N-(CH2)nCH3, - alquinil C2-C8-O- (CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-S-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-N-(CH2)nCH3, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-NH2, - (CH2)m-S-NH2, -NH(CH2)mCH3, -NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH)CH2OH, - (CH2)mNHCOOH, - (CH2)mN(CH3) -SO2-NH2 y -(CH2)m-NH-SO2-NH2; m es un numero entero de 1-20; n es un numero entero de 0-8; y el simbolo representa un enlace sencillo o doble. Aun incluso mas preferiblemente, Y es (S)-OH; R4 se selecciona entre hidrogeno o alquilo; R2 es hidrogeno; R3 es hidrogeno; y X se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, - (CH2)m-O-CH3, - (CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3 y -(CH2)m-S-(CH2)nCH3; m es un numero entero de 1-12; n es un numero entero de 0-4.
Otra realizacion mas de la presente invencion se refiere a un compuesto quimioterapeutico para el uso anterior de una Formula Ib:
imagen4
en la que R1 R2, R3, R4 y X son como se han definido anteriormente para la Formula I. Incluso mas preferiblemente, R1 se selecciona entre hidrogeno, -OH y halo; R4 se selecciona entre hidrogeno, halo y alquilo Ci-C6; R2 se selecciona entre hidrogeno y halo; R3 se selecciona entre hidrogeno, halo y -OH; y X se selecciona entre alquilo C1- C12, alquenilo C2-C12, -(CH2)mCOOCH3, -(CH2)m-O-CH3, -(CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2) m-S-CH3, -(CH2)m-S-(CH2)nCH3, -(CH2)m-N-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-O-(CH2)nCH3,-alquenil C2-C8-S-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-N-(CH2)nCH3, - alquinil C2-C8-O- (CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-S-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-N-(CH2)nCH3, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-NH2, - (CH2)m-S-NH2, -NH(CH2)mCH3, NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH)CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, - (CH2)mN(CH3)-SO2-NH2 y -(CH2)m-NH-SO2-NH2; m es un numero entero de 1-20; y n es un numero entero de 0-8. Todavia incluso mas preferiblemente, R1 es hidrogeno; R4 se selecciona entre hidrogeno o alquilo; R2 es hidrogeno; R3 es hidrogeno; y X se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, - (CH2)m-O-CH3, - (CH2)m-O- (CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, y -(CH2)m-S- (CH2)nCH3; m es un numero entero de 1-12; n es un numero entero de 0-4; y el hidroxilo C-17 esta con configuration (S).
Aun otra realizacion de la invencion, se refiere a un compuesto para el uso que se ha mencionado anteriormente de una Formula Ic:
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en la que Rn, R2, R3, R4y X son como se han definido anteriormente para la Formula I. Incluso mas preferiblemente, R11 es hidrogeno o alquilo Ci-C6; R4 se selecciona entre hidrogeno, halo y alquilo Ci-C6; R2 se selecciona entre hidrogeno y halo; R3 se selecciona entre hidrogeno, halo y -OH; y X se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2- C12, -(CH2)mCOOCH3, -(CH2)m-O-CH3, -(CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, -(CH2)m-S-(CH2)nCH3, -(CH2WN- (CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-O-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-S-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-N-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8- O-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-S-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-N-(CH2)nCH3, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-NH2, -(CH2)m-S-NH2, -NH(CH2)mCH3, NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH)CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, -(CH2)mN(CH3)- SO2-NH2 y -(CH2)m-NH-SO2-NH2; m es un numero entero de 1-20; y n es un numero entero de 0-8, Todav^a incluso mas preferiblemente, R11 es hidrogeno; R4 se selecciona entre hidrogeno o alquilo; R2 es hidrogeno; R3 es hidrogeno; y X se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, - (CH2)m-O-CH3, -(CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2)m-S- CH3 y -(CH2)m-S-(CH2)nCH3; m es un numero entero de 1-12; n es un numero entero de 0-4; y el hidroxilo C-17 esta con configuration (S).
Otra realization mas de la presente invention se refiere a un compuesto para el uso que se ha mencionado anteriormente de una Formula Id:
imagen6
en la que R1, R2, y X son como se han definido anteriormente para la Formula I. Incluso mas preferiblemente, R1 se selecciona entre hidrogeno, -OH y halo; R2 se selecciona entre hidrogeno y halo; y X se selecciona entre alquilo C1- C12, alquenilo C2-C12, -(CH2VCOOCH3, -(CH2V-O-CH3, -(CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2V-S-CH3, -(CH2)m-S-(CH2)nCH3, -(CH2)m-N-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-O-(CH2)nCH3,-alquenil C2-C8-S-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-N-(CH2)nCH3, - alquinil C2-C8-O- (CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-S-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-N-(CH2)nCH3, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-NH2, -(CH2)m-S-NH2, -NH(CH2)mCH3, NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH)CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, - (CH2)mN(CH3)-SO2-NH2 y -(CH2)m-NH-SO2-NH2; X se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, -(CH2)m-O- Ch3, - (CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3 y -(CH2)m-S-(CH2)nCH3; m es un numero entero de 1-20; y n es un numero entero de 0-8. Aun incluso mas preferiblemente, R1, R2, R3 y R4 son hidrogeno; m es un numero entero de 112; n es un numero entero de 0-4; y el hidroxilo C-17 esta con configuracion (S).
Otra realizacion mas de la presente invencion se refiere a un compuesto para el uso que se ha mencionado anteriormente de una Formula Ie:
imagen7
en la que m, n, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente para la Formula I, y Z se selecciona entre -O- , -S- y -NH-. Incluso mas preferiblemente, m es 1-12, n es 0-4, R1 se selecciona entre hidrogeno, -OH y halo; R4 se selecciona entre hidrogeno, halo y alquilo C1-C6; R2 se selecciona entre hidrogeno y halo; R3 se selecciona entre hidrogeno, halo y -OH; Z se selecciona entre -O- y -S-; y el hidroxilo C-17 esta con configuracion (S).
Aun otra realizacion de la presente invencion se refiere a un compuesto para el uso que se ha mencionado anteriormente de una Formula If:
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en la que Ri, R2, R3, R4 y X son como se han definido anteriormente para la Formula I. Incluso mas preferiblemente, Ri se selecciona entre hidrogeno, -OH y halo; R4 se selecciona entre hidrogeno, halo y alquilo C1-C6; R2 se selecciona entre hidrogeno y halo; R3 se selecciona entre hidrogeno, halo y -OH; y X se selecciona entre alquilo C1- C12, alquenilo C2-C12, -(CH2)mCOOCH3, - (CH2)m-O-CH3, -(CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, -(CH2)m-S-(CH2)nCH3, -(CH2)m-N-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-O-(CH2)nCH3,-alquenil C2-C8-S-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-N-(CH2)nCH3, - alquinil C2-C8-O-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-S-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-N-(CH2)nCH3, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-NH2, - (CH2)m-S-NH2, -NH(CH2)mCH3, NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH)CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, - (cH2)mN(CH3)-SO2-NH2 y -(cH2)m-NH-SO2-NH2; X se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, - (CH2)m-O- Ch3, -(CH2)m-O-(CH2)ncH3, (CH2)m-S-CH3 y -(cH2)m-S-(CH2)nCH3; m es un numero entero de 1-20; y n es un numero entero de 0-8. Aun incluso mas preferiblemente, R1, R2, R3 y R4 son hidrogeno; m es un numero entero de 1-12; y n es un numero entero de 0-4.
Pueden usarse los compuestos de la realization de formula I en una composition farmaceutica. Tal composition puede comprender uno o mas compuestos seleccionados entre los que se han analizado anteriormente, se ilustran a continuation o se deducen de otro modo en el presente documento, y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, tal composicion puede comprender un componente de vehiculo farmaceuticamente aceptable. Sin limitation, tal composicion puede comprender una mezcla racemica de compuestos. En ciertas realizaciones, tal compuesto puede estar presente en el enantiomero S y R, preferiblemente su forma aislada y purificada que esta sustancialmente de otros isomeros, y R5, o R7 puede seleccionarse de H, alquilo C1 a C6 o alquilo sustituido, y un halogeno.
Los compuestos de formula I pueden tener centros asimetricos y pueden aparecer como un racemato, una mezcla racemica o como diastereomeros o enantiomeros individuales y purificados, tales como (nombrados a traves de ChemDraw Ultra, Version 12.0 o similar) (8S,9S,14S,17S)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-
ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol (compuesto 2); (6R,8S,9S,14S,17S)-6-(metoximetil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol (compuesto 1); (6R,8S,9S,14S,17S)-6-(6-metoxihexil)-
7.8.9.11.12.13.14.15.16.17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol (compuesto 3); (6R,8S,9S,14S,17S)-6-
(hidroximetil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol (compuesto 4);
(6R,8S,9S,14S,17S)-6-((aminooxi)metil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol (compuesto 5); (6R,8S,9S,14S,17S)-6-(((metoximetil)amino)metil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-
ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol; (((6R,8S,9S,14S,17S)-3,17-dihidroxi-13-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H- ciclopenta[a]fenantren-6-il)metil)carbamato de metilo (compuesto 6); (6R,8S,9S,14S,17S)-6-metoxi-
7.8.9.11.12.13.14.15.16.17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol (compuesto 7); (6R,8S,9S,14S,17S)-6-(2-
metoxietil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol (compuesto 8);
(6R,8S,9S,14S,17S)-6-(4-metoxibutil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol (compuesto 9);(6R,8S,9S,14S,17S)-6-(8-metoxioctil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-
ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol (compuesto 10); estearato de (6R,8S,9S,14S,17S)-3-hidroxi-6-(metoximetil)-
7.8.9.11.12.13.14.15.16.17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-17-ilo (compuesto 11); (6R,8S,9S,14S,17S)-6-(4-
propoxibutil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol (compuesto 12) y
(6R,8S,9S,14S,17S)-6-(5-etoxipentil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol.
La presente description tambien pertenece a la preparation de los enantiomeros R o S, y/o los diastereomeros R o S de 6 estradioles sustituidos. Los metodos para la preparacion (por ejemplo, smtesis asimetrica) y la separation (por ejemplo, cristalizacion fraccional y medios cromatograficos) de dichas formas isomericas, se conocen generalmente en la tecnica o se obtienen facilmente adaptando los metodos indicados en el presente documento. Dichas metodologias se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos n.° 7.846.918.
Los compuestos de formula I pueden sintetizarse mediante los siguientes metodos como se representa en los esquemas a continuacion. El derivado de desmetilestradiol 1 se prepara a traves del compuesto 17-ona C, que se convierte en la oxima E. El anillo de d de E se abre posteriormente para producir el metileno propanonitrilo F. Despues, el epoxido G se forma seguido de la reforma del anillo d para formar el compuesto H. Despues, H se reduce para producir el compuesto 1.
imagen9
Los esquemas de reaccion para preparar derivados de estradiol se dan a continuacion, Esquemas 2-4. Dichos metodos pueden comprender la reaccion de un derivado de t-butMdimetilsililo de estradiol con 5 LIDAKOR/THF/formaldel'ndo para obtener un compuesto 6-hidroxilado seguido de tales etapas como: (i) hidrolisis
para obtener el derivado de 6-hidroximetilo de estradiol; y/o (ii) tratamiento con dimetilsulfato seguido de hidrolisis para obtener el derivado de 6-metiloximetilo de estradiol.
En un enfoque alternativo, los compuestos de estradiol tambien pueden prepararse mediante un metodo que 10 comprende tales etapas como: (i) proteger un compuesto de estrodial, (ii) acilar el compuesto de estradiol protegido en la posicion 6 bendlica con LIDAKOR/butil litio/Diisopropilamina/terc-amilato potasico, (iii) reducir el aldeddo de la posicion 6 con hidruro de litio y aluminio, (iv) desproteger las regiones protegidas del compuesto de estradiol. A continuacion se da un esquema de reaccion para preparar derivados de estradiol en el Esquema 2.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto para tratar el dolor en un huesped mam^fero, en el que el compuesto es de formula:
    imagen1
    en la que
    Ri, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, halo, un sulfato de formula -OS(O)2-OR' en la que R' es hidrogeno, un metal o alquilo C1-C20 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, un glucuronido, -OH, arilo opcionalmente mono, di o trisustituido, cicloalquilo que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroatomos, uno o mas dobles enlaces, o mono, di o trisustituido, heteroarilo seleccionado de uno o multiples sistemas anulares aromaticos condensados de 5, 6 o 7 miembros en el anillo que contiene al menos uno y hasta cuatro heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno o azufre, opcionalmente mono, di o trisustituido, heterocicloalquilo, -N(CH2)n, un grupo fosfato de formula - OP(O)(OR')2 en la que cada R' es independientemente hidrogeno, un metal o alquilo C1-C20 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, y un grupo fosfinato de formula -OP(O)(R')2, en la que cada R' es independientemente hidrogeno, un metal o alquilo C1-C20 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes;
    R11 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, halogeno, un glucuronido, -SO2NH2 y -NH2;
    X se selecciona entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, alquenilo C2-C12 opcionalmente mono, di o trisustituido y que tiene de uno a tres dobles enlaces, alquinilo C2-C12, halogeno, un glucuronido, -NH2, -SO2NH2, -COOH, -CN, -CH2CN, -NHCN, -CHO, -COOsal, -OSO2alquilo en el que el alquilo es alquilo C1-C20, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, -SH, -SCH3, - CH[(CH2)nCH3]COOCH3, -(CH2VCOOCH3, -(CH2)m-O-CH3, -(CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, -(CH2V-S- (CH2)nCH3, -(CH2)m-NH-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-O-(CH2)nCH3 en el que el alquenilo esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquenil C2-C8-S-(CH2)nCH3, en el que el alquenilo esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquenil C2-C8-N-(CH2)nCH3, en el que el alquenilo esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquinil C2-C8- O-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-S-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-N-(CH2)nCH3, -(CH2)mOH, -(CH2)m-O-NH2, -(CH2WS- NH2, -NH(CH2)mCH3, -NH (CH2WOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -N(CH3)2, -(CH2)m(NH)CH2OH, -NHCOOH, - (CH2)mNHCOOH, -NO2, -sCn, -SO2alquilo, en el que el alquilo es alquilo C1-C20, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, -B(OH)2, (CH2)mN(CH3)-SO2-NH2, - (CH2)m-NH-SO2-NH2, -NHC(=S)CH3 y -NHNH2; Y se selecciona entre hidrogeno, =O y -OH; m es un numero entero entre 0-20; n es un numero entero entre 0-8;
    el sfmbolo — representa un enlace sencillo 0 doble capaz de formar un grupo ceto en la position 17; y el sfmbolo 'AAAA' representa cualquiertipo de enlace independientemente de la estereoqufmica;
    y los respectivos enantiomeros, isomeros estereoqmmicos, hidratos, solvatos, tautomeros y sales
    farmaceuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la revindication 1 que tiene la formula:
    en la que
    imagen2
    Y se selecciona entre =O u -OH;
    5
    10
    15
    20
    25
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    40
    45
    50
    55
    R4 se selecciona entre hidrogeno, halo y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes; R2 se selecciona entre hidrogeno, -OH y halo;
    R3 se selecciona entre hidrogeno, halo y -OH;
    X se selecciona entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, alquenilo C2-C12 opcionalmente mono, di o trisustituido y que tiene de uno a tres dobles enlaces, -(CH2)mCOOCH3, -(CH2)m-O- CH3, -(CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, -(CH2)m-S-(CH2)nCH3, -(CH2)m-N-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-O- (CH2)nCH3, en el que el alquenilo C2-C8 esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquenil C2-C8-S-(CH2)nCH3, en el que el alquenilo C2-C8 esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquenil C2-C8-N-(CH2)nCH3, en el que el alquenilo C2-C8 esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquinil C2-C8-O-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-S- (CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-N-(CH2)nCH3, -(CH2V-OH, -(CH2V-O-NH2, -(CH2V-S-NH2, -NH(CH2)mCH3, - NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH)CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, -(CH2)mN(CH3)-SO2-NH2, y - (CH2)m-NH-SO2-NH2; m es un numero entero de 1-20; y el simbolo — representa un enlace sencillo o doble.
  3. 3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la revindication 2, en el que Y es -OH con configuration (S);
    R4 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-C20, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes;
    R2 y R3 son hidrogeno;
    X se selecciona entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, alquenilo C2-C12 opcionalmente mono, di o trisustituido y que tiene de uno a tres dobles enlaces, -(CH2)m-O-CH3, -(CH2)m-O- (CH2)mCH3, (CH2WS-CH3 y -(CH2)m-S-(CH2)nCH3; m es un numero entero de 1-6; n es un numero entero de 0-3; y el grupo metilo C-13 esta con configuracion (S).
  4. 4. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la formula:
    imagen3
    en la que:
    R1 se selecciona entre hidrogeno, -OH y halo;
    R4 se selecciona entre hidrogeno, halo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes;
    R2 se selecciona entre hidrogeno y halo;
    R3 se selecciona entre hidrogeno, halo y -OH;
    X se selecciona entre alquilo Ci-Ci2 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, alquenilo C2-Ci2 opcionalmente mono, di o trisustituido y que tiene de uno a tres dobles enlaces, -(CH2)mCOOCH3, -(CH2)m-O- CH3, -(CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2WS-CH3, -(CH2)m-S-(CH2)nCH3, -(CH2)m-N-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-O- (CH2)nCH3 en el que el -alquenilo C2-C8 esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquenil C2-C8-S-(CH2)nCH3 en el que el -alquenilo C2-C8 esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquenil C2-C8-N-(CH2)nCH3 en el que el -alquenilo C2-C8 esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquinil C2-C8-O-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-S- (CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-N-(CH2)nCH3, -(CH2V-OH, -(CH2V-O-NH2, -(CH2V-S-NH2, -NH(CH2)mCH3, NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH)CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, -(CH2)mN(CH3)-SO2-NH2, y - (CH2V-NH-SO2-NH2; y m es un numero entero de 1-20.
  5. 5. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que:
    R1 es hidrogeno;
    R4 se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-C20 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes;
    R2 y R3 son hidrogeno;
    X se selecciona entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, alquenilo C2-C12 opcionalmente mono, di o trisustituido y que tiene de uno a tres dobles enlaces, -(cH2)m-O-CH3, -(CH2)m-O- (CH2)nCH3, (CH2WS-CH3, y -(CH2)m-S-(CH2)nCH3; m es un numero entero de 1-12; y
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    n es un numero entero de 0-4,
    en el que tanto metilo C-13 como hidroxilo C-17 estan con configuration (S).
  6. 6. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la formula:
    en la que:
    imagen4
    R11 se selecciona entre hidrogeno y alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes;
    R4 se selecciona entre hidrogeno, halo y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes; R2 se selecciona entre hidrogeno y halo;
    R3 se selecciona entre hidrogeno, halo y -OH;
    X se selecciona entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, alquenilo C2-C12 opcionalmente mono, di o trisustituido y que tiene de uno a tres dobles enlaces, -(CH2)mCOOCH3, -(CH2)m-O- CH3, -(CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2WS-CH3, -(CH2)m-S-(CH2)nCH3, -(CH2)m-N-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-O- (CH2)nCH3 en el que el -alquenilo C2-C8 esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquenil C2-C8-S-(CH2)nCH3 en el que el -alquenilo C2-C8 esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquenil C2-C8-N-(CH2)nCH3 en el que el -alquenilo C2-C8 esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquinil C2-C8-O-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-S- (CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-N-(CH2)nCH3, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-NH2, -(CH2)m-S-NH2, -NH(CH2)mCH3, NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH)CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, -(CH2)N(CH3)-SO2-NH2, y - (CH2)m-NH-SO2-NH2; y m es un numero entero de 1-20.
  7. 7. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que:
    R11 es hidrogeno;
    R4 se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-C20 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes;
    R2 y R3 son hidrogeno;
    X se selecciona entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, alquenilo C2-C12 opcionalmente mono, di o trisustituido y que tiene de uno a tres dobles enlaces, -(CH2)m-O-CH3, -(CH2)m-O- (CH2)nCH3, (CH2WS-CH3, y -(CH2)m-S-(CH2)nCH3; m es un numero entero de 1-12; y n es un numero entero de 0-4,
    en el que tanto el metilo C-13 como el hidroxilo C-17 estan con configuracion (S).
  8. 8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la formula:
    en la que:
    imagen5
    R1 se selecciona entre hidrogeno, -OH y halo;
    R2 se selecciona entre hidrogeno y halo;
    X se selecciona entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, alquenilo C2-C12 opcionalmente mono, di o trisustituido y que tiene de uno a tres dobles enlaces, -(CH2)mCOOCH3, -(CH2)m-O- CH3, -(CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2WS-CH3, -(CH2)m-S-(CH2)nCH3, -(CH2)m-N-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-O- (CH2)nCH3 en el que el -alquenilo C2-C8 esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquenil C2-C8-S-(CH2)nCH3 en el que el -alquenilo C2-C8 esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquenil C2-C8-N-(CH2)nCH3 en el que el -alquenilo C2-C8 esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquinil C2-C8-O-(CH2)n,CH3, -alquinil C2-C8-S- (CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-N-(CH2)nCH3, -(CH2)m-OH, -(CH2WO-NH2, -(CH2WS-NH2, -NH(CH2)mCH3,
    5
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    50
    NH(CH2)mOCHs, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH)CH2OH, -(CH2)nNHCOOH, -(CH2)mN(CHs)-SO2-NH2 y - (CH2)m-NH-SO2-NH2; y m es un numero entero de 1-20.
  9. 9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la revindication 8, en el que Ri y R2 son hidrogeno;
    X se selecciona entre alquilo Ci-Ci2 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, alquenilo C2-Ci2 opcionalmente mono, di o trisustituido y que tiene de uno a tres dobles enlaces, -(CH2)m-O-CH3, -(CH2)m-O- (CH2)mCH3, (CH2)m-S-CH3 y -(CH2)m-S-(CH2)nCH3; m es un numero entero de 1-12; y n es un numero entero de 0-4,
    en el que tanto el metilo C-13 como el hidroxilo C-17 estan con configuration (S).
  10. 10. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la formula:
    imagen6
    en la que Z se selecciona entre -O- y -S-; m es 1-12; n es 0-4;
    Ri se selecciona entre hidrogeno, -OH y halo;
    R4 se selecciona entre hidrogeno, halo y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes; R2 se selecciona entre hidrogeno y halo; y R3 se selecciona entre hidrogeno, halo y -OH.
  11. 11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que m es 2-8; n es 0-3;
    R1-R4 son hidrogeno; y Z es -O-,
    en el que tanto el metilo C-13 como el hidroxilo C-17 estan con configuracion (S).
  12. 12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la formula:
    en la que:
    imagen7
    R1 se selecciona entre hidrogeno, -OH y halo;
    R4 se selecciona entre hidrogeno, halo y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes; R2 se selecciona entre hidrogeno y halo;
    R3 se selecciona entre hidrogeno, halo y -OH;
    X se selecciona entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, alquenilo C2-C12 opcionalmente mono, di o trisustituido y que tiene de uno a tres dobles enlaces, -(CH2)mCOOCH3, -(CH2)m-O- CH3, -(CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2V-S-CH3, -(CH2)m-S-(CH2)mCH3, -(CH2)m-N-(CH2)nCH3, -alquenil C2-C8-O- (CH2)nCH3 en el que el -alquenilo C2-C8 esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquenil C2-C8-S-(CH2)nCH3 en el que el -alquenilo C2-C8 esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquenil C2-C8-N-(CH2)nCH3 en el que el -alquenilo C2-C8 esta opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -alquinil C2-C8-O-(CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-S- (CH2)nCH3, -alquinil C2-C8-N-(CH2)nCH3, -(CH2)m-OH, -(CH2UO-NH2, -(CH2WS-NH2, -NH(CH2)mCH3, NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH)CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, -(CH2)m, N(CH3)-SO2-NH2 y - (CH2WNH-SO2-NH2; y m es un numero entero de 1-20.
    5
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    20
    25
    30
  13. 13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 12 en el que
    Ri, R2, R3 y R4 son hidrogeno;
    X se selecciona entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, alquenilo C2-C12 opcionalmente mono, di o trisustituido y tiene de uno a tres dobles enlaces, -(CH2)m-O-CH3, -(CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3 y -(CH2)m-S-(CH2)nCH3; m es un numero entero de 1-12; y n es un numero entero de 0-4.
  14. 14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto se une selectivamente al receptor ER-p.
  15. 15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado del grupo que consiste en: (8S,9S,14S,17S)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol; (6R,8S,9S,14S,17S)-6-(metoximetil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol; (6R,8S,9S,14S,17S)-6-(6-metoxihexil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol; (6R,8S,9S,14S,17S)-6-(hidroximetil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol; (6R,8S,9S,14S,17S)-6-((aminooxi)metil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol; (6R,8S,9S,14S,17S)-6-(((metoximetil)amino)metil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren- 3,17-diol;
    (((6R,8S,9S,14S,17S)-3,17-dihidroxi-13-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-6- il)metil)carbamato de metilo;
    (6R,8S,9S,14S,17S)-6-metoxi-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol;
    (6R,8S,9S,14S,17S)-6-(2-metoxietil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol;
    (6R,8S,9S,14S,17S)-6-(4-metoxibutil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol;
    (6R,8S,9S,14S,17S)-6-(8-metoxioctil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol;
    estearato de (6R,8S,9S,14S,17S)-3-hidroxi-6-(metoximetil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-
    ciclopenta[a]fenantren-17-ilo;
    (6R,8S,9S,14S,17S)-6-(4-propoxibutil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol; y (6R,8S,9S,14S,17S)-6-(5-etoxipentil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,17-diol.
    imagen8
    Cerebro
    Mama Colon Pulmon
    Figura 1
    imagen9
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    O !X. a,.
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    Ovario Pancreas
    Valor de luciferasa dual (% de E2)
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    Valor de luciferasa dual (% de E2)
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    Figura 2
    Valor de luciferasa dual (% de E2)
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    a? a?
    I & B K £ £ S m
    ■Co Q
    Figura 3
ES11825878.9T 2010-09-14 2011-09-14 Derivados de desmetil-estradiol 6-sustituido como agonistas del RE-beta Active ES2605960T3 (es)

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