BRPI0616639A2 - compostos de exemestano de (s)-6-metiloxaalquila e métodos de uso relacionados - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS DE EXEMESTANO DE (S)-6-METILOXAALQUILA E MéTODOS DE USO RELACIONADOS. A presente invenção refere-se a compostos de exemestano 6-metiloxaalquila e composições relacionadas, como pode ser usado, quimioterapeuticamente, para inibir o desenvolvimento e proliferação de células de câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DE EXEMESTANO DE (S)-6-METILOXAALQUILA E MÉTODOS DEUSO RELACIONADOS".

Este pedido reivindica o benefício de prioridade do pedido n- desérje 60/722.204 depositado em 30 de Setembro de 2005, a totalidade doqual é incorporada aqui por referência.Antecedentes da Invenção

Proliferação celular anormal é usualmente caracterizada poruma taxa aumentada de divisão e em alguns casos crescimento descontro-lado. Um exemplo de um distúrbio celular proliferativo é um tumor. Além deapresentarem um sério risco à saúde por si próprios, tumores malignos pri-mários são particularmente problemáticos devido a sua tendência de invadirtecidos adjacentes e sofrer metástase para órgãos distantes no corpo. Atéesta data, os métodos mais freqüentemente usados para tratar neoplasia,especialmente formas de tumor sólido de neoplasia, incluem procedimentoscirúrgicos, terapia de radiação, terapias farmacológicas, e combinações dosanteriores.

Terapia farmacológica para câncer de mama pode incluir a ad-ministração de exemestano a um paciente. Informação do produto disponibi-lizada on-line pela U.S. Food and Drug Administration descreve exemestanocomo um inativador de aromatase esteroídal, irreversível. Exemestano (queé comercializado como Aromasin é quimicamente descrito como6-metilenandrosta-1,4-dieno-3,17-diona. Sua fórmula molecular é C2oH2402esua fórmula estrutural é como segue :Entre outras coisas, exemestano reduz as concentrações de es-trogênio circulantes em mulheres pós-menopausa desse modo fornecendoum tratamento para alguns pacientes pós-menopausa com câncer de mamadependente de hormônio.

Patente U.S. Nos. 4.808.616, e 4.904.650 descreve derivados de6-alquilidenandrosta-1,4-dieno-3,17-diona, tal como exemestano, e métodosde prepará-los. Patente U.S. N0. 4.876.045 ensina um método de prepara-ção de derivados de 6-metileno de androsta-1,4-dieno-3,17-dionas reagindo-se um precursor de 17-hidróxi com formaldeído e uma amina, e em seguidaoxidando-se o composto resultante. Patente U.S. N0. 4.990.635 ensina umprocesso para preparação de derivados de 6-metileno de androsta-1,4-dieno-3,17-dionas reagindo-se androsta-3,5-dieno-17-ona com formaldeído euma amina, e em seguida desidrogenando-se o composto resultante.

A preparação de intermediários que podem ser úteis na prepara-ção de exemestano é também descrita na literatura. Na Patente U.S. N0.3.274.176, há descrito um processo para preparação de 1,3-dipirrolidil-A3,5-androstadieno-17-ona em que A1,4-androstadieno-3,17-diona é refluxadocom pirrolidina e o resíduo é cristalizado em metanol para obter 1,3-dipirrolidil-A3,5-androstadieno-17-ona. Na Patente Alemã DD 258820, 6-hidroximetil-androsta-1,4-dieno-3,17-diona é preparado a partir de androsta-1,4-dieno-3,17-diona por meio de 1,3-dipirrolidinoandrosta-3,5-dien-17-ona.Uma solução de 1,3-dipirrolidinoandrosta-3,5-dien-17-ona em benzeno-etanol é agitada com formaldeído aquoso (HCHO) até a reação estar conclu-ída. Pedido internacional de co-pendência n°. PCT/US2005/001248 deposi-tado em 14 de Janeiro de 2005 (Número de Publicação PCTWO 2005/070951) também descreve a preparação de intermediários quesão úteis na preparação de exemestano, tal pedido é incorporado aqui porreferência, em sua totalidade.

A farmacologia clínica nesta informação do produto exemestanodeclara que o mecanismo de ação para crescimento de célula de câncer demama pode ser dependente de estrogênio. Aromatase é descrita como aenzima principal que converte androgênios em estrogênios tanto em mulhe-res pré- quanto pós-menopausa. É relatado que a fonte principal de estrogê-nios circulantes em mulheres pós-menopausa é da conversão de androgê-nios de adrenal e ovário (androstenodiona e testosterona) em estrogênios(estrona e estradiol) pela enzima aromatase. Privação de estrogênio atravésda inibição de aromatase é descrita como um tratamento eficaz e seletivopara alguns pacientes pós-menopausa com câncer de mama dependente dehormônio. Exemestano como um inativador de aromatase esteroidal, irrever-sível é acreditado agir como um substrato falso para a enzima aromatase, eprocessado em um intermediário que se liga irreversivelmente ao sítio ativoda enzima causando sua inativação. Exemestano reduz as concentraçõesde estrogênio circulantes em mulheres pós-menopausa desse modo forne-cendo um tratamento para alguns pacientes pós-menopausa com câncer demama dependente de hormônio.

Entretanto, uma necessidade ainda existe para identificar novose eficazes agentes para tratamento de câncer.

Sumário da Invenção

Levando-se em consideração o anteriormente mencionado, é umobjetivo da presente invenção fornecer compostos quimioterápicos, compo-sições e/ou métodos para seu uso e preparação, desse modo superandovárias deficiências e insuficiências da técnica anterior, incluindo aquelas de-lineadas acima. Será entendido por aqueles versados na técnica que um oumais aspectos desta invenção podem alcançar certos objetivos, ao mesmotempo que um ou mais outros aspectos podem alcançar certos outros objeti-vos. Cada objetivo pode não se aplicar igualmente, em todos os seus aspec-tos, a cada aspecto desta invenção. Como tal, os seguintes objetivos podemser observados na alternativa com respeito a qualquer um aspecto destainvenção.

Pode ser um objetivo da presente invenção fornecer um ou maiscompostos, composições, e/ou métodos para tratar mais amplamente umestado de doença de câncer, em particular um tal estado ou condição nãodependente de hormônio e/ou estrogênio.

Pode ser outro objetivo da presente invenção fornecer um oumais compostos, composições, e/ou métodos para deleteriamente afetar aproliferação ou crescimento celular de câncer sem restrição à inibição dearomatase.

Pode ser outro objetivo da presente invenção fornecer de modogeral, sem restrição a qualquer um composto ou composição, o uso de umsubstituinte de 6-metileno de exemestano para afetar os resultados da quali-dade descrita aqui.

Outros objetivos, características, benefícios e vantagens da pre-sente invenção ficarão evidentes a partir deste sumário e das seguintes des-crições de certas modalidades, e serão facilmente evidentes para aquelesversados na técnica tendo conhecimento de vários compostos quimioterápi-cos, métodos e/ou modos de administração. Tais objetivos, características,benefícios, e vantagens ficarão evidentes a partir do acima quando inclusosem conjunto com os exemplos, dados, figuras acompanhantes e todas asinferências razoáveis a serem retiradas deles, sozinhos ou com considera-ção das referências incorporadas aqui.

Em parte, a presente invenção pode ser direcionada a um com-posto quimioterápico de uma fórmula

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Em um tal composto R1, R2, R3 e R4 podem ser independente-mente selecionados de porções de H, alquila, alquila substituída e halogênio.De qualquer maneira, R5, pode ser selecionado de porções de alquila e al-quila substituída. Um tal composto pode ser selecionado de qualquer um oumais dos enantiômeros disponíveis, outros isômeros estereoquímicos, hidra-tos, solvatos, tautômeros e possíveis sais destes. Em certas modalidades,R5 pode ser selecionado de porções de C1 a cerca de Οβ alquila e C1 a cercade C6 alquila substituída. Em certas tais modalidades, R5 pode ser metila e,opcionalmente um tal composto pode estar presente como o enantiômero S.Em parte, a presente invenção pode também ser direcionada auma composição farmacêutica. Uma tal composição pode compreender umou mais compostos selecionados daqueles descritos acima, ilustrados abai-xo ou de outra maneira inferidos aqui, e combinações destes. Em certasmodalidades, uma tal composição pode compreender um componente por-tador farmaceuticamente aceitável. Sem limitação, uma tal composição podecompreender uma mistura racêmica de compostos. Em certas tais modali-dades, um tal composto pode estar presente como o enantiômero S, e R5pode ser selecionado de porções de C1 a cerca de C6 alquila e C1 a cerca deC6 alquila substituída.

Em parte, esta invenção pode também ser direcionada a um mé-todo de uso de um substituinte de 6-metileno de exemestano para afetar odesenvolvimento de câncer. Um tal método pode compreender fornecer umcomposto com uma estrutura de núcleo de exemestano compreendendo umsubstituinte de metiloxaalquila na posição 6 de uma tal estrutura de núcleo; econtatar um desenvolvimento de câncer com um tal composto. Em certasmodalidades a porção de alquila do substituinte de 6-metileno pode ser sele-cionada de porções de C1 a cerca de C6 alquila eC1 a cerca de C6 alquilasubstituída. Em certas tais modalidades a porção de alquila pode ser metila,e o composto pode estar presente como o enantiômero S. De qualquer ma-neira, um tal método pode compreender contatar com e afetar linhagens decélula de estrogênio(-) e/ou aromatase(+).

Para propósitos dos presentes compostos, composições e/oumétodos, o seguinte, a menos que de outra maneira indicado, será entendi-do como tendo o significado atribuído a eles por aqueles versados na técnicaou como de outra maneira indicado com respeito a eles: "estrutura de núcleode exemestano" significa uma estrutura compreendendo uma estrutura deanel fundido de 3,17-diona-3,5-dieno. Estruturas representativas, sem levarem consideração a substituição, ou a estereoquímica na posição 6 incluemporém não são limitadas a<formula>formula see original document page 7</formula>

onde R1, R2, Rs e R4 podem ser H, alquila, alquila substituída, halogênio etc.,juntamente com tautômeros destes.

Em parte, esta invenção pode também ser direcionada a um mé-todo de tratamento de um indivíduo e/ou inibição do crescimento de célulasde câncer. Um tal método pode compreender fornecer um indiví-duo/crescimento de células de câncer; e contatar um tal crescimento comum ou mais compostos selecionados de compostos descritos acima, ilustra-dos abaixo ou de outra maneira inferidos aqui, e combinações destes. Um talcomposto pode estar em uma quantidade pelo menos parcialmente suficien-te para inibir o crescimento de tais células de câncer, tal inibição substanci-almente sem inibição de aromatase e/ou em uma quantidade ou em umaconcentração substancialmente insuficiente para inibir a atividade de aroma-tase, tal insuficiência como pode ser determinada por comparação com e-xemestano.

Em certas modalidades, sem limitação, um tal composto podeser de uma fórmula

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em que R1, R2, R3 e R4 podem ser independentemente selecionados de por-ções de H, alquila, alquila substituída e halogênio. Em certas tais modalida-des, R5 pode ser selecionado de porções de alquila e alquila substituída. Dequalquer maneira, tais compostos podem ser selecionados de qualquer umou combinação de possíveis enantiômeros, hidratos, solvatos, tautômeros esais de tais compostos.Em certas modalidades, um tal método pode ser realizado comum ou mais compostos, tal como em que Rs pode ser selecionado de por-ções de Ci a cerca de C6 alquila e C1 a cerca de C6 alquila substituída. Co-mo ilustrado abaixo, R5 pode ser metila. De qualquer maneira, qualquer talcomposto ou combinações destes podem estar presentes em uma composi-ção farmacêutica. Como ilustrado abaixo, um tal método pode ser usado pa-ra inibir linhagens celulares e/ou crescimentos cancerosos de mama, pul-mão, cólon, próstata, ovário e pancreático.

Em parte, a presente invenção pode também ser direcionada aum método de uso de um derivado de exemestano de 6-metiloxametila parainibir o crescimento de células de câncer. Um tal método pode compreenderfornecer crescimento de célula de câncer; e contatar tais células ou cresci-mento com um composto de metiloxametila selecionado de um ou maiscompostos descritos acima, ilustrados abaixo ou de outra maneira inferidosaqui, e combinações destes. Um tal composto pode estar em uma quantida-de pelo menos parcialmente suficiente para inibir tal crescimento celular, talinibição substancialmente sem inibição de aromatase e/ou em uma quanti-dade ou em uma concentração substancialmente insuficiente para inibir aatividade de aromatase, tal insuficiência como pode ser determinada porcomparação com exemestano. Em certas modalidades, um tal compostopode ser de uma fórmula

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Um tal composto pode ser usado para inibir crescimento de tu-mor ou celular de câncer associado com cânceres de mama, pulmão, cólon,próstata, ovário e pancreático.Em parte, a presente invenção pode também ser direcionada aum método para preparação de um derivado de oxaalquila de exemestano.Um tal método pode compreender fornecer um derivado de 3,5-dieno de (+)-androsta-1,4-dieno-3,17-diona; formilar um tal dieno na posição 6 deste, pa-ra fornecer um derivado de hidroximetila; e alquilar o derivado de hidroxime-tila. Em certas modalidades, o derivado de 3,5-dieno anteriormente mencio-nado pode ser preparado por reação de pirrolidina com o 3,17-diona sobcondições de reação e catalíticas apropriadas. Vários derivados de oxaalqui-la, de acordo com esta invenção, são limitados apenas por escolha do agen-te de alquilação, tais derivados como seriam entendidos por aqueles versa-dos na técnica cientes desta invenção, como disponíveis através de proce-dimentos sintéticos do tipo descrito aqui ou modificações diretas destes, taismodificações como também seriam entendidas por aqueles versados natécnica. Conseqüentemente, sem limitação, vários reagentes de Ci a cercade C6 alquila e alquila substituída (por exemplo, Ci a cerca de C6 alquila li-near, linear substituída, ramificada e ramificada substituída, tais substituintescomo seriam entendidos na técnica) podem ser usados como descrito aquipara preparar os derivados de oxaalquila correspondentes.

Breve Descrição dos Desenhos

Figura 1 mostra um esquema reacional para preparação de umexemplo de derivado de exemestano de acordo com a invenção.

Figura 2 mostra um esquema reacional para preparação de ou-tro exemplo de derivado de exemestano de acordo com a invenção.

Descrição Detalhada de Certas Modalidades.

Em um aspecto, esta invenção fornece um método para inibiçãodo crescimento de células de um câncer ou um tumor. Em um tal método, ascélulas são expostas a ou contatadas com um composto de Fórmula (A) ousais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos destes :<formula>formula see original document page 10</formula>

em que cada qual de R1, R2, R3, e R4, independentemente, é hidrogênio, ha-logênio ou alquila, e R5 é alquila.

Um exemplo não Iimitante específico de composto de Fórmula(A) tem a Fórmula (B) abaixo:

<formula>formula see original document page 10</formula>

Mais especificamente, exibindo vários ligações estereoquímicas,um tal composto B pode ser representado como

<formula>formula see original document page 10</formula>

O composto de Fórmula (B) pode ser referido como "6S" ou Έ-xemestano 6S".

Observando-se a Figura 1, o composto de Fórmula (B) pode serpreparado primeiro por preparação de 1,3-dipirrolidinoandrosta-3,5-dieno-17-ona (EX-1) a partir de (+)-androsta-1, 4-dieno-3, 17-diona (ADD). Um conjun-to de condições utiliza (+)-androsta-1,4-dieno-3,17-diona (ADD), 12,2 equi-valentes de pirrolidina, ácido acético catalítico, etanol desnaturado (95/5 deetanol/metanol) e 6-7% de tetraidrofurano (base de volume de volume totalde etanol e pirrolidina) com aquecimento para 30-40°C durante um mínimode 16 horas. Uma vez que o conteúdo de ADD é menor do qüe 3% por áreade HPLC, torna-se estático ou EX-1 começa a reverter para ADD, a misturareacional é resfriada para 5 ± 5°C, coletada e lavada com etanol desnatura-do resfriado. As produções são tipicamente 70 - 80% em uma base secacom purezas tipicamente de 90 - 95% por porcentagem de área de HPLC.

A seguir, 6-hidroximetil-androsta-1,4-dieno-3,17-diona (EX-2) épreparado de 1,3-dipirrolidinoandrosta-3,5-dieno-17-ona (EX-1). Um conjuntode condições para a preparação emprega 1 equivalente de 1,3-dipirrolidinoandrosta-3,5-dieno-17-ona (EX-1) e 2,6 equivalentes de formali- na (formaldeído ) em 10mL de diclorometano/g de EX-1 em temperaturaambiente. A preparação consiste em acidificação da mistura reacional paraum pH de cerca de 2, diluição com ácido sulfúrico a 2% (aquoso, volu-me/base de volume) e remoção da camada orgânica que é em seguida la-vada com ácido sulfúrico a 2% (vol/vol) e 1:1 de água/salmoura. Permuta de solvente em tolueno (aproximadamente 10 mL/g de EX-2 de teoria) é emseguida realizada e o produto cristaliza-se quando permuta de tolueno exala.O produto é coletado, lavado e secado para fornecer 6-hidroximetil-androsta-1,4-dieno-3,17-diona (EX-2) em produções de tipicamente 75 - 80%. Purezaé usualmente de 96% ou maior por porcentagem de área de HPLC. A seguir,o 6-hidroximetil-androsta-1,4-dieno-3,17-diona (EX-2) pode ser tratado comomostrado na Figura 1 para preparar o composto 6S, que é a Fórmula (B) a-cima.

Em outro aspecto de um tal método as células são expostas aum composto de Fórmula (C) ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidra-tos destes:<formula>formula see original document page 12</formula>

em que cada qual de R1, R2, R3, R4, independentemente, é hidrogênio, halo-gênio ou alquila, e R5 é alquila.

Um exemplo não Iimitante específico de composto de Fórmula(C) tem a Fórmula (D) abaixo:

<formula>formula see original document page 12</formula>

Mais especificamente exibindo várias ligações estereoquímicas,um tal composto D pode ser representado como

<formula>formula see original document page 12</formula>

O composto de Fórmula (D) pode ser referido como "6R" ou Έ-xemestano 6R".

Observando-se a Figura 2, o composto de Fórmula (D) pode serpreparado reagindo-se 6-hidroximetil-androsta-1,4-dieno-3,17-diona (EX-2)como mostrado na Figura 2 para produzir exemestano e em seguida reagin-do-se o exemestano como mostrado na Figura 2 para produzir o composto6R, que é a Fórmula (D) acima.

Para tratar um indivíduo/paciente, uma quantidade eficaz de umou mais dos presentes compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, é administrada de modo a ser exposta a ou contatar células de cân-cer ou um tumor. Formas de dosagem eficazes, modos de administração equantidades de dosagem podem ser determinadas empiricamente, e a pre-paração de tais determinações é inclusa na versatilidade da técnica. É en-tendido por aqueles versados na técnica que a quantidade de dosagem vari-ará com a atividade do composto particular empregado, curso e/ou progres-são do estado de doença, a rotina de administração, a taxa de excreção docomposto, a duração do tratamento, a identidade de quaisquer outros fárma-cos sendo administrados ao indivíduo, idade, tamanho e outros fatores bem-conhecidos nas técnicas médicas. Em geral, uma dose diária adequada seráaquela quantidade que é a dose mais baixa eficaz para produzir um efeitoterapêutico. A dosagem diária total será determinada por um médico assis-tente dentro do escopo de diagnóstico médico seguro. Se desejado, a dosediária eficaz de um tal composto, ou uma variação farmaceuticamente acei-tável ou sal deste, pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seisou mais subdoses, administrada separadamente em intervalos apropriadosdurante todo o dia. O tratamento inclui mitigação, bem como eliminação, doestado de doença.

Compostos desta invenção podem ser administrados ao pacien-te para terapia por qualquer rotina adequada de administração, incluindooralmente, nasalmente, retalmente, intravaginalmente, parenteralmente, in-tracisternalmente e topicamente, como por pós, ungüentos ou gotas, incluin-do bucalmente e sublingualmente. As rotinas preferidas de administraçãosão oralmente e parenteralmente.

Ao mesmo tempo que é possível para o(s) ingrediente(s) ativo(s)(um ou mais compostos desta invenção e/ou sais farmaceuticamente aceitá-veis destes, sozinhos ou em combinação com outro agente terapêutico) se-rem administrados sozinhos, é preferível administrar o(s) ingrediente(s) ati-vo(s) como uma formulação farmacêutica (composição). As composiçõesfarmacêuticas da invenção compreendem o(s) ingrediente(s) ativo(s) emmistura com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcio-nalmente, com um ou mais outros compostos, fármacos ou outros materiais.Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os ou-tros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente.

Formulações farmacêuticas da presente invenção incluem aque-las adequadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sub-lingual), retal, vaginal e/ou parenteral. Independente da rotina de administra-ção selecionada, o(s) ingrediente(s) ativo(s) são formulados em formas dedosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhe-cidos por aqueles versados na técnica.

A quantidade do(s) ingrediente(s) ativo(s) que será combinadacom um material portador para produzir uma forma de dosagem única varia-rá dependendo do hospedeiro a ser tratado, do modo de administração par-ticular e todos os outros fatores descritos acima. A quantidade do(s) ingredi-ente(s) ativo(s) que será combinada com um material portador para produziruma forma de dosagem única geralmente será aquela quantidade do(s) in-grediente(s) ativo(s) que é a dose mais baixa eficaz para produzir um efeitoterapêutico.

Métodos de preparação de composições ou formulações farma-cêuticas incluem a etapa de trazer o(s) ingrediente(s) ativo(s) em associaçãocom o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Emgeral, as formulações são preparadas uniformemente e intimamente trazen-do-se o(s) ingrediente(s) ativo(s) em associação com veículos líquidos, ouveículos sólidos bem divididos, ou ambos, e em seguida, se necessário,moldando-se o produto.

Formulações da invenção adequadas para administração oralpodem ser na forma de cápsulas, selos, pílulas, comprimidos, losangos (em-pregando-se uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tra-gacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em umlíquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida de água-em-óleo ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (em-pregando-se uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose eacácia) e/ou como anti-sépticos bucais e similares, cada qual contendo umaquantidade pré-determinada do(s) ingrediente(s) ativo(s). 0(s) ingrediente(s)ativo(s) podem ser também administrados como um bolo, eletuário ou pasta.

Em formas de dosagem sólidas da invenção para administraçãooral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares),o(s) ingrediente(s) ativo(s) é/são misturados com um ou mais portadoresfarmaceuticamente aceitáveis, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicál-cio, e/ou qualquer dos seguintes: (1) cargas ou extensores, tais como ami-dos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes,tais como, por exemplo, carboximetil-celulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol;(4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, batataou amido de tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio;(5) agentes de retardo de solução, tal como parafina; (6) aceleradores deabsorção, tal como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectan-tes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol;(8) absorventes, tais como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, taiscomo talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóissólidos, Iauril sulfato de sódio, e misturas destes; e (10) agentes colorantes.No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticaspodem também compreender agentes de tamponamento. Composições sóli-das de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas emcápsulas de gelatina macia e dura carregadas empregando-se tais excipien-tes como lactose ou lactoses, bem como polietileno glicóis de peso molecu-lar elevado e similares.

Um comprimido pode ser preparado por compressão ou molda-gem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidosprensados podem ser preparados empregando-se aglutinante (por exemplo,gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, preserva-tivo, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetilcelulose sódica reticulada), agente tensoativo ou de dispersão. Comprimidosmoldados podem ser preparados moldando em uma máquina adequadauma mistura do(s) ingredientè(s) ativo(s) em pó umedecida com um diluentelíquido inerte.

Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das com-posições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas,pílulas e grânulos, podem opcionalmente ser marcados ou preparados comrevestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revesti-mentos bem-conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podemtambém ser formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controladado(s) ingrediente(s) ativo(s) ali empregando-se, por exemplo, hidroxipropil-metil celulose em proporções variadas para fornecer o perfil de liberaçãodesejado, outras matrizes polímeras, Iipossomas e/ou microesferas. Elespodem ser esterilizados por, por exemplo, filtração através de um filtro deretenção de bactérias. Estas composições podem também opcionalmenteconter agentes opacificantes e podem ser de uma composição que liberao(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa por-ção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. E-xemplos de composições de implante que podem ser usadas incluem cerase substâncias poliméricas. 0(s) ingrediente(s) ativo(s) podem também serem forma microencapsulada.

Formas de dosagem líquidas para administração oral do(s) in-grediente(s) ativo(s) incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, micro-emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além do(s) ingredien-te(s) ativo(s), as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertescomumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros sol-ventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, ál-cool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzo-ato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleosde semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e sésamo),glicerol, álcool de tetraidrofurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxode sorbitano, e misturas destes.

Além de diluentes inertes, as composições orais podem tambémincluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes ede suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes, colorantes, perfumantes epreservativos. Suspensões, além do(s) ingrediente(s) ativo(s), podem conteragentes de suspensão como, por exemplo, álcoois de isoestearila etoxila-dos, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina,metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturasdestes.

Formulações das composições farmacêuticas da invenção paraadministração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositó-rio, que pode ser preparado misturando-se o(s) ingrediente(s) ativo(s) comum ou mais veículos ou excipientes não irritantes adequados compreenden-do, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositó-rio ou salicilato e que é sólido em temperatura ambiente, porém líquido emtemperatura corporal e, portanto, derreterá no reto ou cavidade vaginal elibera o(s) ingrediente(s) ativo(s). Formulações da presente invenção quesão adequadas para administração vaginal também incluem formulações depessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou spray contendo taisveículos como são conhecidos na técnica serem apropriados.

Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmi-ca do(s) ingrediente(s) ativo(s) incluem pós, sprays, ungüentos, pastas, cre-mes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. 0(s) ingrediente(s) ati-vo(s) podem ser misturados sob condições estéreis com um veículo farma-ceuticamente aceitável, e com quaisquer tampões, ou propelentes que po-dem ser requeridos.

Os ungüentos, pastas, cremes e géis podem conter, além do(s)ingrediente(s) ativo(s), excipientes, tais como gorduras animal e vegetal, ó-leos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou mistu-ras destes. Pós e sprays podem conter, em adição ao(s) ingrediente(s) ati-vo(s), excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumí-nio, silicatos de cálcio e pó de poliamido, ou misturas destas substâncias.Sprays podem adicionalmente conter propelentes habituais tais como cloro-fluoroidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais comobutano e propano.

Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de forne-cer liberação controlada do(s) ingrediente(s) ativo(s) para o corpo. Tais for-mas de dosagem podem ser realizadas dissolvendo-se, dispersando-se oude outra maneira incorporando-se o(s) ingrediente(s) ativo(s) em um meioapropriado, tal como um material de matriz elastomérica. Realçadores deabsorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do(s) ingredien-te(s) ativo(s) através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada forne-cendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o(s) ingre-diente(s) ativo(s) em uma matriz polímera ou gel.

Composições farmacêuticas desta invenção adequadas paraadministração parenteral compreendem o(s) ingrediente(s) ativo(s) em com-binação com uma ou mais soluções aquosas ou não aquosas isotônicas es-téreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões,ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em dispersões ou soluçõesinjetáveis estéreis exatamente antes do uso, que podem conter antioxidan-tes, tampões, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue dorecipiente pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes.

Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados quepodem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção inclu-em água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol,e similares), e misturas adequadas destes, óleos vegetais, tais como óleo deoliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. Fluidez apro-priada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimen-to, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido nocaso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.

Estas composições podem também conter adjuvantes tais comoagentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. Podetambém ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloretode sódio, e similares nas composições. Além disso, absorção prolongada daforma farmacêutica injetável pode ser realizada pela inclusão de agentesque retardam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito do(s) ingrediente(s)ativo(s), é desejável retardar a absorção do fármaco a partir de injeção sub-cutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspen-são líquida de material cristalino ou amorfo tendo pobre solubilidade em á-gua. A taxa de absorção do(s) ingrediente(s) ativo(s) então depende de su-a/suas taxa(s) de dissolução que, sucessivamente, pode depender do tama-nho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada deingrediente(s) ativo(s) parenteralmente administrados é realizada dissolven-do-se ou suspendendo-se o(s) ingrediente(s) ativo(s) em um veículo de óleo.

Formas de depósito injetáveis são realizadas por formação dematrizes microencapsuladas do(s) ingrediente(s) ativo(s) em polímeros bio-degradáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relaçãodo(s) ingrediente(s) ativo(s) para polímero, e da natureza do polímero parti-cular empregado, a taxa de liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) pode sercontrolada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem po-li(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito são tam-bém preparadas por captura do(s) ingrediente(s) ativo(s) em Iipossomas oumicroemulsões que são compatíveis com o tecido corporal. Os materiais in-jetáveis podem ser esterilizados por exemplo, filtrando-se através de um fil-tro de retenção de bactéria .

As formulações podem ser apresentadas em recipientes seladosde dose única ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frasconetes, epodem ser armazenadas em uma condição Iiofilizada requerendo apenas aadição do veículo líquido estéril, por exemplo água para injeção, imediata-mente antes do uso. Suspensões e soluções de injeção extemporâneas po-dem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipodescrito acima.

As composições farmacêuticas da presente invenção podemtambém ser usadas na forma de formulações veterinárias, incluindo aquelasadaptadas para o seguinte: (1) administração oral, por exemplo, purgantes(suspensões ou soluções aquosas ou não aquosas), comprimidos, bolos,pós, grânulos ou péletes para mistura com gêneros alimentícios, pastas paraaplicação à língua; (2) administração parenteral, por exemplo, por injeçãosubcutânea, intramuscular ou intravenosa como, por exemplo, uma suspen-são ou solução estéril ou, quando apropriado, por injeção intramamária ondeuma suspensão ou solução é introduzida no úbere do animal por meio.deseu mamilo; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, ungüento ou spray aplicado à pele; ou (4) intravaginalmente, por exemplo, como um pes-sário, creme ou espuma.

Exemplos da invenção

Os seguintes exemplos não Iimitantes e dados ilustram váriosaspectos e características com relação aos compostos, composições e/oumétodos da presente invenção, incluindo o uso de uma faixa de derivadosde metiloxaalquila de exemestano, como são disponíveis através de metodo-logias sintéticas descritas aqui. Em comparação com a técnica anterior, ospresentes compostos, composições e/ou métodos fornecem resultados edados que são surpreendentes, não esperados e contrários a ela. Ao mesmo tempo que a utilidade desta invenção é ilustrada através do uso de diversoscompostos e porções incorporadas aqui, será entendido por aqueles versa-dos na técnica que resultados comparáveis são obteníveis com vários outroscompostos, composições e métodos relacionados, como são comensuradoscom o escopo desta invenção.

Exemplo 1

Atividade de Compostos de Exemestano de 6-Metiloxametilacontra linhagens de célula de câncer. Linhagens de célula derivada de cân-cer foram usadas para o seguinte ensaio de inibição de crescimento. A ca-pacidade do composto de Fórmula (B) acima e o composto de Fórmula (D)acima para inibir o crescimento de célula derivada de câncer foi comparadaa exemestano como um controle.

A viabilidade celular é determinada empregando-se o ensaio deMTS. Este procedimento colorimétrico avalia a conversão do reagente MTS(um sal de tetrazóleo) em formazan por células vivas. A produção de forma-zan é quantificada por avaliação espectrofotométrica a 490 nm e é propor-cional ao número de célula viável. As células são cultivadas e tratadas. Oseguinte tratamento, 100 μΙ de meio de crescimento, é removido e as célulasincubadas com 20μΙ de Um Reagente de Solução aquoso CeIITiter 96®(1,9 mg/ml em PBS, pH 6,0) durante 1-3 horas a 37°C. Valores de absorvên-cia (OD) são medidos empregando-se uma leitora de microplaca pQuant emum comprimento de onda único de 490 nm. Os dados foram avaliados comoa dose inibitória de 50% (IC5o) e são reportados na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1

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* Todos os dados representam a média de 2 experiências independentes.

Ensaios adicionais foram realizados para avaliar a atividade deinibição de crescimento do composto de Fórmula (B) acima e do compostode Fórmula (D) comparados ao exemestano como um controle. A porcenta-gem de crescimento celular inibido em uma dose de 200 μΜ é reportada naTabela 2 abaixo.Tabela 2

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A Tabela 3 abaixo fornece a informação de linhagem celular.Tabela 3

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O composto de Fórmula (B) (6S) demonstra excelente atividadecontra uma variedade de linhagens de célula de câncer (95-98% de inibição- vide a Tabela 2). Por comparação, o exemestano (controle) exibe atividademarginal contra as mesmas linhagens celulares. Além disso, sob as condi-ções e protocolos empregados, os dados consistentemente mostram que aFórmula (B) (exemestano 6S) funciona melhor contra linhagens celularesque são estrogênio (-) e/ou aromatase (+), quando comparadas às linhagenscelulares que são estrogênio (+) e aromatase (-).

Desse modo, os compostos de exemestano substituídos por 6-metileno descritos aqui foram descobertos serem capazes de inibir o cresci-mento de células de câncer. Isto indica que os derivados de exemestanodescritos aqui são úteis para tratamentos de câncer e terapias quando for-necidos a um paciente individualmente ou em várias combinações um com ooutro ou com outros compostos que têm atividade anticâncer ou antitumor.Levando em consideração a capacidade dos derivados de exemestano des-critos aqui para inibir vários tipos de células de câncer, derivados de exe-mestano descritos aqui são úteis como agentes antitumor ou agentes anti-proliferativos para aplicações quimioterápicas de câncer.

Embora a presente invenção tenha sido descrita com referênciaa certas modalidades, alguém versado na técnica apreciará que a presenteinvenção pode ser praticada por outras que não as modalidades descritas,que foram apresentadas para propósitos de ilustração e não de limitação.Portanto, o escopo das reivindicações anexas não deve ser limitado à des-crição das modalidades contidas aqui.

Claims (22)

1. Composto quimioterápico de uma fórmula<formula>formula see original document page 24</formula>em que cada de R1, R2, R3 e R4 é independentemente selecionado de por-ções H, alquila, alquila substituída e halogênio; e R5 é selecionado de por-ções de alquila e alquila substituída; enantiômeros, hidratos, solvatos, tau-tômeros e sais dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é se-lecionado de porções C1 a cerca de C6 alquila e C1 a cerca de C6 alquilasubstituída.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R5 é metila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, onde o referidocomposto é o enantiômero S.

5. Composição farmacêutica compreendendo um composto se-lecionado de compostos como definido na reivindicação 1, e combinaçõesdos mesmos, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que o refe-rido composto compreende uma mistura racêmica dos referidos compostos.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, compreenden-do o enantiômero S, e R5 é selecionado de porções de C1 a cerca de C6 al-quila e C1 a cerca de C6 alquila substituída.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que R5 émetila.

9. Método de uso de um substituinte de 6-metileno de exemes-tano para afetar o desenvolvimento de câncer, o referido método compreen-dendo:prover um composto com uma estrutura de núcleo de exemesta-no compreendendo um substituinte de metiloxaalquila na posição 6 da refe-rida estrutura de núcleo; econtatar um desenvolvimento de câncer com o referido compos-to.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que a porçãoalquila do referido substituinte de 6-metileno é selecionado de porções de Cia cerca de C6 alquila e Ci a cerca de C6 alquila substituída.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a referidaporção alquila é metila.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o referidocomposto é o enantiômero S.

13. Método de acordo com a reivindicação 9, compreendendocontatar com linhagens celulares de estrogen (-) e aromatase (+).

14. Método de inibir o desenvolvimento de células de câncer, oreferido método compreendendo:fornecer um desenvolvimento de células de câncer; econtatar as referidas células com um composto selecionado decompostos como definido na reivindicação 1 e combinações dos mesmos, oreferido composto em uma quantidade pelo menos parcialmente suficientepara inibir o referido desenvolvimento.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o referidocomposto é de uma fórmula<formula>formula see original document page 25</formula>em que cada de Ri, R2, R3 e R4 é independentemente selecionado de por-ções H, alquila, alquila substituída e halogênio; e R5 é selecionado de por-ções de alquila e alquila substituída; enantiômeros, hidratos, solvatos, tau-tômeros e sais dos mesmos.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que Rs é sele-cionado de porções de Ci a cerca de C6 alquila e Ci a cerca de C6 alquilasubstituída.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que R5 é metila.

18. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o referidodesenvolvimento de câncer é selecionado de desenvolvimentos de mama,pulmão, cólon, próstata, ovário e pancreáticos.

19. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o referidocomposto está em uma composição farmacêutica.

20. Método de usar um derivado de exemestano de 6-metiloxametila para inibir o dsesenvolvimento de células de câncer, o referi-do método compreendendo:fornecer um desenvolvimento de células de câncer; econtatar as referidas células com um composto de metiloxameti-la selecionado dos referidos compostos como definido na reivindicação 1, oreferido composto em uma quantidade pelo menos parcialmente suficientepara inibir o referido desenvolvimento.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que o referidocomposto é de uma fórmula<formula>formula see original document page 26</formula>

22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que o referidodesenvolvimento de câncer é selecionado de desenvolvimentos de mama,pulmão, cólon, próstata, ovário e pancreáticos.