CN101312743A - (s)-6-甲基氧杂烷基依西美坦化合物及相关使用方法 - Google Patents

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Abstract

6－甲基氧杂烷基依西美坦化合物及相关组合物可用作化疗剂，用于抑制癌细胞生长和增殖。

Description

(S)-6-甲基氧杂烷基依西美坦化合物及相关使用方法
本申请要求2005年9月30日提交的申请第60/722,204号的优先权，该申请的全部内容以参考的方式结合在本说明书中。
发明背景
异常细胞增殖通常表现为分裂速率增加，在一些情况下是不受控制的生长。增殖细胞紊乱的一个例子是肿瘤。除了造成严重的健康危险，原发性恶性肿瘤倾向于侵入周围组织和转移至身体远端器官而尤其恶劣。迄今为止，最常用的治疗肿瘤形成，尤其是实体瘤形式的肿瘤形成的方法包括外科手术、放疗、药物治疗以及上述方法的组合。
乳腺癌的药物治疗包括给予患者依西美坦。从美国食品药品管理局网站上获得的产品信息将依西美坦描述为不可逆的甾体芳香酶灭活剂。依西美坦(商品名
Figure A20068004314800051
)的化学结构为6-亚甲基雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮。其分子式为C20H24O2，结构通式为：
Figure A20068004314800052
其中，依西美坦能够降低绝经后妇女中循环的雌激素浓度，从而提供了对一些患有激素依赖性乳腺癌的绝经后患者的治疗。
美国专利第4,808,616号和第4,904,650号描述了6-亚烷基雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮衍生物(例如依西美坦)及其制备方法。美国专利第4,876,045号描述了制备雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮的6-亚甲基衍生物的方法，该方法包括使17-羟基前体与甲醛和胺反应，然后氧化所得化合物。美国专利第4,990,635号描述了制备雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮的6-亚甲基衍生物的方法，该方法包括使雄烷-3，5-二烯-17-酮与甲醛和胺反应，然后使所得化合物脱氢。
该文献中也描述了适用于制备依西美坦的中间体的制备。在美国专利第3,274,176号中，描述了制备1，3-二吡咯烷基-Δ3，5-雄烷二烯-17-酮的方法，该方法包括使Δ1，4-雄烷二烯-3，17-二酮与吡咯烷回流，残留物在甲醇中结晶，得到1，3-二吡咯烷基-Δ3，5-雄烷二烯-17-酮。在德国专利DD 258820中，由雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮经1，3-二吡咯烷并雄烷-3，5-二烯-17-酮来制备6-羟基甲基-雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮。将1，3-二吡咯烷并雄烷-3，5-二烯-17-酮的苯-乙醇溶液与水性甲醛(HCHO)搅拌直到反应完全。2005年1月14日提交的共同待批的国际申请PCT/US2005/001248(PCT公开号WO 2005/070951)也描述了适用于制备依西美坦的中间体的制备，该申请的内容以参考的方式结合在本说明书中。
依西美坦产品信息的临床药理学声称其对乳腺癌细胞生长的作用机制是雌激素依赖性的。芳香酶是绝经前和绝经后妇女中将雄激素转化为雌激素的主要酶。据报道，绝经后妇女中循环雌激素的主要来源是肾上腺和卵巢雄激素(雄烯二酮和睾酮)通过芳香酶转化为雌激素(雌酮和雌二醇)。通过抑制芳香酶来减少雌激素对于一些患有激素依赖性乳腺癌的绝经后患者是有效和选择性治疗方法。依西美坦作为不可逆的甾体芳香酶灭活剂，用作芳香酶的假底物，加工形成不可逆地结合酶活性部位的中间体，从而导致其失活。依西美坦降低绝经后妇女中循环的雌激素浓度，从而提供对一些患有激素依赖性乳腺癌的绝经后患者的治疗。
然而，仍然需要鉴别新的有效的癌症治疗剂。
发明概述
根据上述内容，本发明的目的是提供化疗化合物、组合物和/或它们的使用和制备方法，从而克服现有技术的各种缺陷和缺点，包括上述那些缺陷和缺点。本领域技术人员应理解，本发明的一个或多个方面满足了一些目的，而一个或多个其它方面则满足了其它一些目的。在所有方面，每个目的不是同等地应用于本发明的每个方面。因此，以下目的可视作相对于本发明任一方面的可选方式。
本发明的一个目的是提供一种或多种化合物、组合物和/或方法，较广义地说治疗癌症疾病状态，具体地说治疗非激素和/或雌激素依赖性的疾病或病症。
本发明的另一个目的是提供一种或多种化合物、组合物和/或方法以对癌细胞生长或增殖造成不良影响而不限制芳香酶抑制作用。
本发明的另一个目的是提供依西美坦6-亚甲基取代基更广泛的应用而不限于任何一种化合物或组合物，以实现本文所述效果。
由发明概述及以下某些实施方式的描述本发明的其它目的、特征、优点和益处将显而易见，并且是了解各种化疗化合物、方法和/或其作用模式的本领域技术人员容易明白的。结合所附实施例、数据、附图及所有合理的推断，单独考虑或与本文所引用的参考文献一起考虑在内，这些目的、特征、优点和益处由上述内容将显而易见。
部分地说，本发明涉及以下通式的化疗化合物：
Figure A20068004314800071
在该化合物中，R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、取代烷基和卤素部分。不管怎样，R5可选自烷基和取代烷基部分。该化合物可选自可得的对映体、其它立体化学异构体、水合物、溶剂合物、互变异构体及其可能的盐中的任一种或多种。在某些实施方式中，R5选自C1到约C6的烷基和C1到约C6的取代烷基部分。在某些实施方式中，R5是甲基，任选地该化合物可以S对映体形式存在。
部分地说，本发明还涉及药物组合物。该组合物可包含一种或多种选自上述、下述或其它推测的化合物以及它们的组合。在某些实施方式中，组合物可包含药学上可接受的载体组分。非限制性地，组合物可包含化合物的外消旋混合物。在某些实施方式中，化合物可以S对映体形式存在，R5选自C1到约C6的烷基和C1到约C6的取代烷基部分。
部分地说，本发明还涉及使用依西美坦6-亚甲基取代基来影响癌症生长的方法。该方法包括提供一种具有依西美坦核心结构的化合物，该核心结构的6-位上包括甲基氧杂烷基取代基；和使癌细胞与该化合物相接触。在某些实施方式中，6-亚甲基取代基的烷基部分选自C1到约C6的烷基和C1到约C6的取代烷基部分。在某些实施方式中，烷基部分可以是甲基，化合物以S对映体的形式存在。不管怎样，该方法包括与雌激素(-)和/或芳香酶(+)细胞株相接触并影响其生长。
在本发明化合物、组合物和/或方法中，除非另有说明，下面的内容应理解为本领域技术人员已知的涵义或另有说明：“依西美坦核心结构”是指包含3，17-二酮-3，5-二烯稠环结构的结构。不考虑取代基或6-位的立体化学，代表性的结构包括但不限于以下结构及其互变异构体：
Figure A20068004314800081
其中，R1、R2、R3和R4是H、烷基、取代烷基、卤素等。
部分地说，本发明还涉及治疗对象和/或抑制癌细胞生长的方法。该方法包括提供对象/癌细胞生长；和使该生长与一种或多种选自上述、下述或其它推测的化合物及其组合相接触。该化合物的含量至少部分地足以抑制所述癌细胞生长，该抑制基本上不会抑制芳香酶和/或含量或浓度基本上不足以抑制芳香酶活性，这种不足可通过与依西美坦进行比较来确定。
在某些实施方式中，非限制性地，所述化合物具有以下通式：
其中，R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、取代烷基和卤素部分。在某些实施方式中，R5选自烷基和取代烷基部分。不管怎样，该化合物选自该化合物可能的对映体、水合物、溶剂合物、互变异构体和盐中任一种或组合。
在某些实施方式中，所述方法可通过一种或多种化合物来实现，例如，R5可选自C1到约C6的烷基和C1到约C6的取代烷基部分。如下所示，R5可以是甲基。不管怎样，化合物或其组合可以药物组合物的形式存在。如下所示，该方法可用于抑制乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌生长和/或细胞株。
部分地说，本发明还涉及使用6-甲基氧杂甲基依西美坦衍生物来抑制癌细胞生长的方法。该方法包括提供癌细胞生长；和使该细胞或生长与甲基氧杂甲基化合物相接触，所述甲基氧杂甲基化合物选自一种或多种上述、下述或其它推测的化合物及其组合。该化合物的含量至少部分地足以抑制所述细胞生长，这种抑制基本上不会抑制芳香酶和/或含量或浓度基本上不足以抑制芳香酶活性，这种不足可通过与依西美坦进行比较来确定。在某些实施方式中，该化合物可具有以下通式：
Figure A20068004314800101
该化合物可用于抑制与乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌有关的癌细胞或肿瘤生长。
部分地说，本发明还涉及制备依西美坦的氧杂烷基衍生物的方法。该方法包括提供(+)-雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮的3，5-二烯衍生物；在其6-位甲酰化该二烯，形成羟甲基衍生物；和烷基化羟甲基衍生物。在某些实施方式中，上述3，5-二烯衍生物的制备包括：在合适的催化剂和反应条件下使吡咯烷与3，17-二酮反应。根据本发明，各种氧杂烷基衍生物仅仅受到所选烷基化试剂的限制，这种衍生物如本发明所属领域的技术人员所知，通过本文所述合成方法或其直接修饰获得，这种修饰也是本领域技术人员已知的。因此，非限制性地，如本文所述，各种C1到约C6烷基和取代烷基(例如，C1到约C6的直链、取代直链、支链和取代支链烷基，这些取代基是本领域已知的)反应试剂可用于制备相应的氧杂烷基衍生物。
附图简要说明
图1显示了根据本发明制备一个实施例的依西美坦衍生物的反应方案。
图2显示了根据本发明制备另一实施例的依西美坦衍生物的反应方案。
具体实施方式
一方面，本发明提供了抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法。该方法包括：使细胞暴露于通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，或与通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物相接触：
Figure A20068004314800111
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自：氢、卤素和烷基，R5是烷基。
通式(A)的一个具体的非限制性例子具有以下通式(B)：
Figure A20068004314800112
更具体地说，为显示各种立体化学关系，该化合物B可表示为
Figure A20068004314800113
通式(B)的化合物可表示为“6S”或“依西美坦6S”。
参考图1，通式(B)的化合物可通过以下方式制备：首先从(+)-雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮(ADD)制备1，3-二吡咯烷并雄烷-3，5-二烯-17-酮(EX-1)。一组条件采用(+)-雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮(ADD)，12.2当量的吡咯烷，催化剂醋酸，变性乙醇(95/5乙醇/甲醇)和6-7％四氢呋喃(以乙醇和吡咯烷的总体积计)，加热至30-40℃，最少持续16小时。一旦ADD含量小于3％的HPLC面积，变得稳定或EX-1开始转化为ADD，使反应混合物冷却至5±5℃，收集并用冷的变性乙醇洗涤。以干物质计，产率通常为70-80％，以HPLC面积百分比表示，纯度通常为90-95％。
然后，从1，3-二吡咯烷并雄烷-3，5-二烯-17-酮(EX-1)制备6-羟甲基-雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮(EX-2)。一组制备条件采用室温下，1当量的1，3-二吡咯烷并雄烷-3，5-二烯-17-酮(EX-1)和2.6当量福尔马林(甲醛)在10毫升二氯甲烷/克EX-1中反应。检查包括将反应混合物酸化至pH约2，用2％硫酸(水性，体积比)稀释，除去有机层，然后用2％硫酸(v/v)和1∶1的水/卤水洗涤。然后与甲苯进行溶剂交换(约10毫升/克理论EX-2)，产物随甲苯交换蒸发而结晶。收集产物，洗涤并干燥，得到6-羟甲基-雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮(EX-2)，产率通常为75-80％。以HPLC面积百分比表示，纯度通常为96％或更高。然后，如图1所示处理6-羟甲基-雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮(EX-2)来制备6S化合物，即通式(B)的化合物。
在该方法的另一方面，使细胞暴露于通式(C)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地是氢、卤素和烷基，R5是烷基。
通式(C)化合物的一个具体的非限制性实施例具有以下通式(D)：
Figure A20068004314800131
为更具体地显示各种立体化学关系，该化合物D可表示为：
Figure A20068004314800132
通式(D)的化合物可称为“6R”或“依西美坦6R”。参考图2，通式(D)的化合物可通过以下方式制备：如图2所示，由6-羟甲基-雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮(EX-2)反应制备依西美坦，然后如图2所示，由依西美坦反应制备6R化合物，即通式(D)的化合物。
为了治疗个体/对象，给予有效量的一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐，以与癌细胞或肿瘤相接触。有效剂量形式、给药模式和给药剂量可通过经验确定，作出这种决定在本领域技术人员的能力范围内。本领域技术人员应理解，剂量将随所采用的特定化合物的活性、病程和/或疾病状态的进程、给药途径、化合物的排泄速率、治疗持续时间、给予对象的任何其它药物的性质、年龄、体重以及医疗领域众所周知的其它因素而变化。一般来说，合适的日剂量是有效产生治疗效果的最低剂量。总的日剂量将由主治医师根据合理的医疗判断来确定。需要时，该化合物或其药学上可接受的变体或盐的有效日剂量可以2、3、4、4、6或更多次分剂量给予，当天以合适的间隔分别给予。治疗包括缓解和消除疾病状态。
本发明化合物可通过任何合适的给药途径给予患者进行治疗，包括以粉末、软膏或滴剂的形式口服、鼻腔、经直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部给药，包括口颊和舌下给药。优选的给药途径是口服和胃肠外给药。
虽然活性成分(一种或多种本发明化合物和/或其药学上可接受的盐，单独使用或与另一种治疗剂联合使用)可单独给予，优选以药物制剂(组合物)的形式给予活性成分。本发明药物组合物包含活性成分与一种或多种药学上可接受的载体的混合物，以及一种或多种其它化合物、药物或其它物质。每一种载体必需是在与制剂中其它成分相容方面并且对患者无害的涵义上“可接受的”。
本发明药物制剂包含那些适用于口服、鼻腔、局部(包括口颊和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药的成分。无论选择的给药途径如何，通过本领域技术人员已知的常规方法将活性成分配制成药学上可接受的剂型。
与载体材料组合形成单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、特定给药模式和上述所有其它因素而变化。与载体材料组合形成单一剂型的活性成分的量通常为有效产生治疗效果的活性成分的最低剂量。
制备药物制剂或组合物的方法包括以下步骤：使活性成分与载体以及任选地一种或多种辅助成分结合。通常，使活性成分与液态载体、或细分固态载体或两者均匀紧密地结合，然后在需要时使产物成形。
适用于口服给药的本发明制剂可以是胶囊、扁胶囊、丸剂、片剂、锭剂(使用芳香基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、粉末剂、颗粒剂、或在水性或非水液体中的溶液剂或混悬剂，或水包油或油包水液态乳剂、或酏剂或糖浆剂、或软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或口腔洗剂等形式，各自包含预定量的活性成分。活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式给予。
在本发明口服给予的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末剂、颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或任一种以下成分混合：(1)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂硫酸钠以及它们的混合物；和(10)着色剂。对于胶囊、片剂和丸剂来说，药物组合物还可包含缓冲剂。在使用诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等辅料的软明胶胶囊和硬明胶胶囊中，也可采用类似的固体组合物作为填充剂。
片剂可任选地与一种或多种辅助成分通过压制或模制来制备。压制片可采用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片可通过在合适的机器中模制，用惰性液体稀释剂润湿的粉末化活性成分的混合物来制备。
本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂可任选地压刻或制备有包衣或衣壳，例如肠溶衣和药物制剂领域公知的其它包衣。例如，采用各种比例的羟丙基甲基纤维素以实现所需的释放曲线，采用其它聚合物基质、脂质体和/或微球来配制所述包衣可实现活性成分的缓释或控释。它们可通过过滤通过截留细菌的滤器来除菌。这些组合物还可任选地包含遮光剂，形成只有倾向于在胃肠道特定部分任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。适用于包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。活性成分也可以是微囊形式。
活性成分口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型可还包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(具体地，棉籽油、落花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包含辅助试剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、芳香剂、着色剂、香料和防腐剂。混悬剂除活性成分外还可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和去水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶以及它们的混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明药物组合物制剂可以是栓剂形式，通过将活性成分与一种或多种合适的非刺激性辅料或载体混合来制备，所述辅料或载体包括例如可可豆脂、聚乙二醇、栓剂蜡和水杨酸酯，它们在室温下为固体，但在体温下形成液体，因而将在直肠或阴道腔内融化并释放活性成分。适用于阴道给药的本发明制剂还包括含有合适的本领域已知载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂。
用于活性成分局部或经皮给药的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性成分可在无菌条件下与药学上可接受的载体以及任何缓冲剂、或需要时的推进剂混合。
软膏剂、糊剂、乳膏和凝胶剂除活性成分外，还可包含诸如以下的辅料：动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或它们的混合物。粉末剂和喷雾剂除活性成分外还可包括诸如以下的辅料：乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或上述物质的混合物。喷雾剂还可包括常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
经皮贴剂具有额外的优点，可将活性成分控制递送至体内。这种剂型可通过将活性成分熔解、分散或以其它方式结合到合适的介质(例如，弹性体基质材料)中来制备。也可采用吸收促进剂来提高活性成分通过皮肤的流量。流速可通过提供速率控制膜或将活性成分分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
适用于胃肠外给药的本发明药物组合物包含活性成分与一种或多种药学上可接受的无菌等张水性或非水溶液、分散体、混悬剂或乳剂或无菌粉末的组合，所述粉末可在即将使用前经重建形成无菌注射用溶液或分散体，包含抗氧化剂、缓冲剂、形成与指定受体血液等张的制剂的溶质、或助悬剂或增稠剂。
本发明药物组合物中采用的合适的水性和非水载体的例子包括：水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其合适的混合物，植物油如橄榄油，以及注射用有机酯如油酸乙酯。例如，可通过以下方式来维持合适的流动性，使用包衣材料如卵磷脂，对于分散体则维持所需的粒径，以及使用表面活性剂。
这些组合物可还包含辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和分散剂。组合物还需要包含等张剂，例如糖、氯化钠等。此外，注射用药物剂量的延长吸收可通过包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
在一些情况下，为了延长活性成分的作用，希望减缓皮下或肌内注射后药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬剂来实现。活性成分的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于结晶大小和结晶形式。或者，胃肠外给予活性成分的延迟吸收可通过将活性成分溶解或悬浮在油运载体中来实现。
注射用储库形式通过在可生物降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成活性成分的微囊基质来实现。根据活性成分与聚合物的比例及采用的特定聚合物的性质，可控制活性成分的释放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。可注射的储库制剂也可通过将活性成分包封在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。注射用材料可经例如过滤通过截留细菌的滤器来灭菌。
制剂可以单剂量或多剂量密封容器的形式存在，例如安瓿或药瓶，可以冻干状态储存，即将使用前仅需要加入无菌液态载体(例如注射用水)。临时注射溶液和混悬剂可由上述类型的无菌粉末、颗粒和片剂来制备。
本发明药物组合物也可以兽药制剂的形式使用，包括适用于以下用途的制剂：(1)口服给药，例如与饲料混合的兽用顿服药(水性或非水溶液或混悬剂)、片剂、大丸、粉末、颗粒或小丸，应用于舌的糊剂；(2)胃肠外给药，例如皮下、肌内或静脉内注射，例如无菌溶液或混悬剂，或者适当时乳房内注射，将混悬剂或溶液剂通过乳头引入动物乳房；(3)局部应用，例如以乳膏、软膏或喷雾剂形式应用于皮肤；或(4)阴道内给药，例如以阴道环、软膏或泡沫形式。
本发明的实施例
下面的非限制性实施例和数据显示了关于本发明化合物、组合物和/或方法的各个方面和特征，包括通过本文所述合成方法得到的多种依西美坦的甲基氧杂烷基衍生物的应用。相对于现有技术，本发明化合物、组合物和/或方法提供了意外、意想不到且相反的结果和数据。虽然本发明的用途通过本文所述的一些化合物和部分的应用来实现，但本领域技术人员应理解，各种其它化合物、组合物及相关方法也可获得类似的结果，是本发明范围的延伸。
实施例1
6-甲基氧杂甲基依西美坦化合物对癌细胞株的活性
癌延伸的细胞株可用于以下生长抑制试验。将上述通式(B)的化合物和通式(D)的化合物抑制癌衍生的细胞生长的能力与对照依西美坦进行比较。
采用MTS试验测定细胞存活率。比色法测定活细胞中MTS试剂(四唑盐)到甲的转化。490nm处，经分光光度法定量甲
Figure A20068004314800182
产物，与活细胞数量成正比。培养细胞并处理。处理后，除去100μl的生长培养基，将细胞与20μl CellTiter
Figure A20068004314800183
AQueousOne溶液试剂(1.9mg/ml在PBS中，pH 6.0)在37℃下孵育1-3小时。用μQuant微板读数仪在490nm单波长处测定吸光度(OD)值。数据以50％抑制剂量(IC50)表示，如下表1所示。
Figure A20068004314800184
*所有数据表示2次独立试验的平均值。
进行其它试验来评价上述通式(B)的化合物和通式(D)的化合物相对于对照依西美坦的生长抑制活性。200μM剂量下细胞生长抑制百分比如下表2所示。
表2
Figure A20068004314800191
下表3提供了细胞株信息。
表3
  细胞株   癌症类型   组织学/特征
  MDA-MB-231   乳腺癌   腺癌/ER(-)芳香酶(+)
  MCF-7   乳腺癌   腺癌/ER(+)芳香酶(-)
  MV 522   肺癌   转移性NSCLC/ER(？)
  NIH：H23   肺癌   转移性NSCLC/ER(+)
  HT-29   结肠癌   腺癌/ER(-)
  PC-3   前列腺癌   腺癌/ER(-)
  SK-OV-3   卵巢癌   腺癌/ER(-)芳香酶(+)
  NIH：OVCAR-3   卵巢癌   腺癌/ER(+)芳香酶(-)
  Capan-1   胰腺癌   腺癌/ER(+)
  Capan-2   胰腺癌   腺癌/ER(-)
通式(B)的化合物(6S)显示对抗多种癌细胞株的优异活性(95-98％抑制-见表2)。通过比较，依西美坦(对照)显示对抗相同细胞株的边缘活性。此外，在所采用的条件和方案下，数据一致性地显示，与雌激素(+)和芳香酶(-)的细胞株相比，通式(B)(依西美坦6S)对抗雌激素(-)和/或芳香酶(+)的细胞株最佳。
因此，发现本文所述6-亚甲基取代的依西美坦化合物能够抑制癌细胞生长。这就表明，本文所述的依西美坦衍生物单独或者相互组合或与具有抗癌或抗肿瘤活性的其它化合物形成各种组合后给予患者，可用于癌症治疗和疗法。考虑到本文所述依西美坦衍生物抑制各种类型的癌细胞的能力，本文所述依西美坦衍生物适合用作癌症化学治疗应用的抗肿瘤或抗增殖剂。
虽然结合某些实施方式描述了本发明，本领域技术人员应理解，本发明可通过除所述实施方式以外的其它方式实施，所述实施方式是为了阐述的目的而非限制目的。因此，所附权利要求书的范围不应限于本文所包含的实施方式的描述。

Claims (22)

1.一种以下通式的化疗化合物及其对映体、水合物、溶剂合物、互变异构体和盐：
Figure A2006800431480002C1
式中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自：H、烷基、取代烷基和卤素部分；并且R5选自烷基和取代烷基部分。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5选自C1到约C6的烷基和C1到约C6的取代烷基部分。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R5是甲基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是S对映体。
5.一种药物组合物，所述组合物包含选自如权利要求1所述的化合物及其组合的化合物以及药学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括所述化合物的外消旋混合物。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括S对映体，R5选自C1到约C6的烷基和C1到约C6的取代烷基部分。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，R5是甲基。
9.一种使用依西美坦6-亚甲基取代基来影响癌症生长的方法，所述方法包括：
提供具有依西美坦核心结构的化合物，所述核心结构的6-位包括甲基氧杂烷基取代基；和
使癌症生长与所述化合物相接触。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述6-亚甲基取代基的烷基部分选自C1到约C6的烷基和C1到约C6的取代烷基部分。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述烷基部分是甲基。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述化合物是S对映体。
13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法包括与雌激素(-)和芳香酶(+)细胞株相接触。
14.一种抑制癌细胞生长的方法，所述方法包括：
提供癌细胞生长；和
使所述细胞与选自权利要求1所述的化合物及其组合的化合物相接触，所述化合物的剂量至少部分地足以抑制所述生长。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述化合物的通式为：
Figure A2006800431480003C1
式中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自：H、烷基、取代烷基和卤素部分；并且R5选自烷基和取代烷基部分；及其对映体、水合物、溶剂合物、互变异构体和盐。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，R5选自C1到约C6的烷基和C1到约C6的取代烷基部分。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，R5是甲基。
18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述癌症生长选自：乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌生长。
19.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述化合物是药物组合物。
20.一种使用6-甲基氧杂甲基依西美坦衍生物来抑制癌细胞生长的方法，所述方法包括：
提供癌细胞生长；和
使所述细胞与选自权利要求1所述化合物的甲基氧杂甲基化合物相接触，所述化合物的剂量至少部分地足以抑制所述生长。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述化合物为：
Figure A2006800431480004C1
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述癌生长选自乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌生长。
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