KR20080054426A - (ｓ)-６-메틸옥사알킬 엑스메스탄 화합물 및 관련 사용방법 - Google Patents

(ｓ)-６-메틸옥사알킬 엑스메스탄 화합물 및 관련 사용방법 Download PDF

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Abstract

종양 세포의 증식 및 증식을 저해하기 위해 화학요법으로 사용될 수 있는 6-메틸옥사알킬 엑스메스탄 화합물 및 관련 조성물.

Description

(Ｓ)-６-메틸옥사알킬 엑스메스탄 화합물 및 관련 사용 방법{(S)-6-METHYLOXAALKYL EXEMESTANE COMPOUNDS AND RELATED METHODS OF USE}
본 출원은 2005년 9월 30일자로 출원된 출원 제 60/722,204 호로부터의 우선권을 주장하며, 그 전체내용은 본 명세서에 참조 병합되어 있다.
비정상적인 세포 증식은 일반적으로, 분할 속도가 증가하고 그리고 일부 경우에는 증식이 조절되지 않는 것을 특징으로 한다. 증식성 세포 장애(proliferative cell disorder)의 일례가 종양이다. 일차 악성 종양은, 그 자체로 심각한 건강의 위험을 지니는 것에 추가하여, 주변 조직에 침습하고 그리고 신체의 떨어져 있는 장기에 전이되는 경향을 가정하면, 특히 문제가 된다. 현재까지, 종양형성(neoplasia), 특히 고형 종양(solid tumor) 형태의 종양형성의 가장 자주 사용되는 치료 방법에는 외과적 방법, 방사선 치료, 약물 치료 및 이들의 조합이 포함된다.
유방암의 약물 치료는 엑스메스탄을 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 미국 식품의약국으로부터 온라인으로 이용가능한 제품 정보에는 엑스메스탄이 비가역적, 스테로이드 아로마타제 불활성제(an irreversible, steroidal aromatase inactivator)로서 기재되어 있다. 엑스메스탄(이는 Aromasin®로서 판매 되며, 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온(6-methylenandrosta-1,4-diene-3,17 -dione)으로 화학적으로 기재된다. 이의 분자식은 C20H2402 이고 구조식은 다음과 같다:
Figure 112008030803129-PCT00001
무엇보다도, 엑스메스탄은 폐경후 여성의 순환 에스트로겐 농도를 낮춤으로써, 호르몬-의존성 유방암에 걸린 일부 폐경후 환자에 대해 치료를 제공한다.
U.S. 특허 제 4,808,616호, 및 제 4,904,650호에는 엑스메스탄과 같은 6-알킬리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 유도체, 및 이의 제조 방법이 기재되어 있다. U.S. 특허 제 4,876,045호는, 17-하이드록시 전구체를 포름알데히드 및 아민과 반응시키고, 그리고 이어서 얻어지는 화합물을 산화시킴으로써 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 6-메틸렌 유도체를 제조하는 방법을 교시한다. U.S. 특허 제 4,990,635호는 안드로스타-3,5-디엔-17-온을 포름알데히드 및 아민과 반응시키고, 그리고 이어서 얻어지는 화합물을 탈수소화(dehydrogenating) 함으로써 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 6-메틸렌 유도체를 제조하는 공정을 교시한다.
엑스메스탄의 제조에 유용할 수 있는 중간체의 제조가 문헌에 또한 기재되어 있다. U.S. 특허 제 3,274,176호에는, Δ1,4-안드로스타디엔-3,17-디온이 피롤리딘과 함께 환류되고 그리고 잔류물이 메탄올 중에서 결정화되어 1,3-디피롤리딜-Δ3,5-안드로스타디엔-17-온을 얻는 1,3-디피롤리딜-Δ3,5-안드로스타디엔-17-온의 제조 공정이 기재되어 있다. 독일 특허 DD 258820호에서는, 6-하이드록시메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온을 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온으로부터 1,3-디피롤리디노안드로스타-3,5-디엔-17-온을 통해 제조한다. 1,3-디피롤리디노안드로스타-3,5-디엔-17-온의 벤젠-에탄올 중의 용액을, 반응이 완료될 때까지 수성 포름알데히드(HCHO)와 함께 교반한다. 2005년 1월 14일자로 출원된 공동-계류중인 국제 출원 제 　PCT/US2005/001248(PCT 공개 번호 WO　2005/070951)도 엑스메스탄의 제조에 유용한 중간체의 제조를 기재하며, 이러한 출원은 그 전체가 본 명세서에 참조 병합되어 있다.
이 엑스메스탄 제품 정보의 임상 약리학에는, 유방암 세포 증식의 작용 메커니즘이 에스트로겐-의존성일 수 있는 것으로 나타난다. 아로마타제는 폐경-전 및 후 여성 모두에게서 안드로겐을 에스트로겐으로 전환시키는 주된 효소로서 기재되어 있다. 폐경후 여성의 순환 에스트로겐의 주 공급원은, 아로마타제 효소에 의해 부신 및 난소 안드로겐(안드로스텐디온(androstenedione) 및 테스토스테론)이 에스트로겐(에스트론 및 에스트라디올)으로 전환되는 것에 기인하는 것으로 보고되어 있다. 아로마타제 저해를 통해 에스트로겐을 없애는 것이 호르몬-의존성 유방암에 걸린 일부 폐경후 환자의 효과적 및 선택적 치료법인 것으로 기재되어 있다. 비가역적, 스테로이드 아로마타제 불활성제로서의 엑스메스탄은, 아로마타제 효소의 가 성 기질(false substrate)로서 작용하고, 그리고 효소의 활성 부위에 비가역적으로 결합하여 효소를 불활성화시키는 중간체로 가공되는 것으로 생각된다. 엑스메스탄은 폐경후 여성의 순환 에스트로겐 농도를 낮추고, 이에 의해 호르몬-의존성 유방암에 걸린 일부 폐경후 환자의 치료법을 제공한다.
그러나, 암을 치료하기 위한 새롭고 효과적인 작용제를 확인할 필요성은 계속 존재한다.
발명의 요약
상기된 견지에서, 본 발명의 목적은 화학치료(chemotherapeutic) 화합물, 조성물 및/또는 이의 사용 및 제조 방법을 제공함으로써, 상기된 것들을 포함하는 종래기술의 다양한 단점 및 결함을 극복하는 것이다. 본 발명의 일 측면이 특정한 목적을 충족시킬 수 있는 반면, 하나 이상의 다른 측면은 특정한 다른 목적을 충족시킬 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다. 각 목적이 본 발명의 모든 측면에 모든 점에서 동등하게 적용되지 않을 수 있다. 이처럼, 다음 목적들은 본 발명의 어떤 한 측면과 관련하여 대안에서 검토될 수 있다.
본 발명의 목적은, 보다 광범위하게는 암 질환 상태, 특히 호르몬 및/또는 에스트로겐 의존성이 아닌 이러한 상태 또는 이상을 치료하기 위한 하나 이상의 화합물, 조성물, 및/또는 방법을 제공하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 아로마타제 저해에 제한됨 없이 암 세포 증식 또는 증식에 불리하게 작용하는 하나 이상의 화합물, 조성물, 및/또는 방법을 제공하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 보다 일반적으로는, 어떤 한 화합물 또는 조성물에 제한됨 없이, 본 명세서에 기재된 종류의 결과를 얻기 위한 엑스메스탄 6-메틸렌 치환체의 용도를 제공하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 목적, 특징, 장점 및 이점은 본 요약 및 다음의 특정한 실시형태의 상세한 설명으로부터 명백할 것이고, 그리고 다양한 화학치료 화합물, 방법 및/또는 작동 모드의 지식을 갖는 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 이러한 목적, 특징, 장점 및 이점은, 다음의 실시예, 데이터, 도면 및 이로부터의 모든 합리적인 도출과 함께 고려될 때, 단독으로 또는 본 명세서에 병합된 참조문헌을 고려하여 상기로부터 명백할 것이다.
부분적으로, 본 발명은 다음 화학식의 화학치료 화합물에 관한 것일 수 있다:
Figure 112008030803129-PCT00002
이러한 화합물에서, R1, R2, R3 및 R4 는 H　알킬, 치환된 알킬 및 할로겐 잔기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 그럼에도 불구하고, R5가 알킬 및 치환된 알킬 잔기로부터 선택될 수 있다. 이러한 화합물은 이의 이용가능한 거울상 이성질체, 다른 입체화학 이성질체, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 및 가능한 염 중 어떤 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, R5 는 C1 내지 약 C6 알킬 및 C1 내지 약 C6 치환된 알킬 잔기로부터 선택될 수 있다. 특정한 이러한 실시형태에서, R5 는 메틸이 될 수 있고, 그리고 선택적으로 이러한 화합물은 S 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다.
부분적으로, 본 발명은 또한 약제학적 조성물에 관한 것일 수 있다. 이러한 조성물은 상기 논의된 것, 이하 설명되는 것, 또는 이와 달리 본 명세서에서 도출되는 것으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 조성물은 약제학적으로-허용가능한 담체 성분을 포함할 수 있다. 제한 없이, 이러한 조성물은 화합물의 라세믹 혼합물을 포함할 수 있다. 특정한 이러한 실시형태에서, 이러한 화합물은 S　거울상 이성질체로서 존재할 수 있고, 그리고 R5 는 C1 내지 약 C6 알킬 및 C1 내지 약 C6 치환된 알킬 잔기로부터 선택될 수 있다.
부분적으로, 본 발명은 또한 암 증식물(cancer growth)에 작용하도록 엑스메스탄 6-메틸렌 치환체를 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 코어 구조의 6-위치에 메틸옥사알킬 치환체를 포함하는 엑스메스탄 코어 구조를 갖는 화합물을 제공하는 단계; 및 암 증식물을 이러한 화합물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 6-메틸렌 치환체의 알킬 잔기는 C1 내지 약 C6 알킬 및 C1 내지 약 C6 치환된 알킬 잔기로부터 선택될 수 있다. 특정한 이러한 실시형태에서, 알킬 잔기는 메틸일 수 있고, 그리고 화합물은 S　거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 여하튼, 이러한 방법은 에스트로겐(-) 및/또는 아로마타제(+) 세포주와 접촉시키고 그리고 이에 작용시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 화합물, 조성물 및/또는 방법에 대해, 다음은, 달리 지시되지 않는 한 당업자에게 이에 속한 의미를 갖는 것으로, 또는 이와 달리 이와 관련하여 지시된 바와 같이 이해될 것이다: "엑스메스탄 코어 구조"는 3,17-디온-3,5-디엔 융합된 고리 구조를 포함하는 구조를 의미한다. 대표적인 구조는, 치환과 또는 6-위치에서의 입체화학과 관계 없이 다음의 구조를 이의 호변이성질체와 함께 포함하되, 이에 제한되지 않는다:
Figure 112008030803129-PCT00003
여기서, R1, R2, R3 및 R4 는 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐 등이 될 수 있다.
부분적으로, 본 발명은 또한 암 세포의 증식물/대상물(subject)을 제공하는 단계; 및 이러한 증식물을 상기된 화합물, 이하 설명된 화합물, 또는 이와 달리 본 명세서에서 도출된 화합물, 및 이의 조합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 이러한 암세포의 증식을 저해하기에 적어도 부분적으로 충분한 양이며, 그러한 저해는 실질적으로 아로마타제 저해가 없으며, 및/또는 아로마타제 활성을 저해하기에 실질적으로 불충분한 농도 또는 양이고, 이러한 불충분은 엑스메스탄과 비교하여 결정될 수 있다.
특정 실시형태에서, 이러한 화합물은 제한 없이 다음의 식이 될 수 있다:
Figure 112008030803129-PCT00004
여기서, R1, R2, R3 및 R4 는 H, 알킬, 치환된 알킬 및 할로겐 잔기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정한 이러한 실시형태에서, R5 는 알킬 및 치환된 알킬 잔기로부터 선택될 수 있다. 여하튼, 이러한 화합물은 이러한 화합물의 가능한 거울상 이성질체, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 및 염 중 어떤 하나 또는 조합물로부터 선택될 수 있다.
특정 실시형태에서, 이러한 방법은, R5 가 C1 내지 약 C6 알킬 및 C1 내지 약 C6 치환된 알킬 잔기로부터 선택될 수 있는 것과 같은, 하나 이상의 화합물로 달성될 수 있다. 이하 설명되는 것과 같이, R5 는 메틸일 수 있다. 여하튼, 어떤 이러한 화합물 또는 이의 조합물은 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 이하 설명되는 바와 같이, 이러한 방법은 유방, 폐, 결장, 전립선, 난소 및 췌장 암 증식물 및/또는 세포주를 저해하기 위해 사용될 수 있다.
부분적으로, 본 발명은 또한 암 세포의 증식을 저해하기 위해 6-메틸옥사메틸 엑스메스탄 유도체를 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 암세포 증식물을 제공하는 단계; 그리고 이러한 세포 또는 증식물을, 상기 논의되거나, 이하 설명되거나 또는 이와 달리 본 명세서에서 도출된 하나 이상의 화합물, 및 이의 조합물로부터 선택된 메틸옥사메틸 화합물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 이러한 세포 증식을 저해하기에 적어도 부분적으로 충분한 양, 이러한 저해는 아로마타제 저해가 실질적으로 없음, 및/또는 아로마타제 활성을 저해하기에 실질적으로 불충분한 농도 또는 양, 이러한 불충분은 엑스메스탄과 비교하여 결정될 수 있음, 일 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 화합물은 다음 식이 될 수 있다:
Figure 112008030803129-PCT00005
이러한 화합물은 유방, 폐, 결장, 전립선, 난소 및 췌장암과 관련있는 암 세포 또는 종양 증식을 저해하기 위해 사용될 수 있다.
부분적으로, 본 발명은 또한 엑스메스탄의 옥사알킬 유도체의 제조 방법에 대한 것일 수 있다. 이러한 방법은, (+)-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 3,5-디엔 유도체를 제공하는 단계; 이러한 디엔을 이의 6-위치에서 포르밀화하여(formylating), 하이드록시메틸 유도체를 제공하는 단계; 및 하이드록시메틸 유도체를 알킬화하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 3, 5-디엔 유도체는 피롤리딘을 3,17-디온과 함께 적당한 촉매작용 및 반응 조건 하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명에 따르면, 다양한 옥사알킬 유도체는 알킬화제(alkylating agent)의 선택에 의해서만 제한되며, 이러한 유도체는 본 발명을 알게 된 당업자에 의해 이해되는 바와 같고, 본 명세서에 기재된 종류의 합성 절차를 통해 또는 이의 직접적인 변형을 통해 이용가능한 바와 같고, 이러한 변형은 또한 당업자에 의해 이해되는 바와 같다. 따라서, 제한 없이, 다양한 C1 내지 약 C6 알킬 및 치환된 알킬(예를 들어, C1 내지 약 C6 선형, 치환된 선형, 분지형 및 치환된 분지형 알킬, 이러한 치환체는 이 기술분야에서 이해되는 바와 같음) 시약이 대응하는 옥사알킬 유도체를 제조하기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 일례의 엑스메스탄 유도체를 제조하기 위한 반응식을 도시한다.
도 2는 본 발명에 따른 다른 예의 엑스메스탄 유도체를 제조하기 위한 반응식을 도시한다.
특정 실시형태의 상세한 설명
한 측면에서, 본 발명은 암 또는 종양 세포 증식의 저해 방법을 제공한다. 이러한 방법에서, 세포는 화학식 A의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물에 노출되거나 또는 이와 접촉된다:
Figure 112008030803129-PCT00006
여기서, R1, R2, R3, 및 R4 는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 그리고 R5 는 알킬임.
화학식 A의 한 특정한 비-제한적 예시 화합물은 다음의 화학식 B를 갖는다:
Figure 112008030803129-PCT00007
보다 구체적으로, 이러한 화합물 B는 다양한 입체화학적 관계를 보이면서, 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112008030803129-PCT00008
화학식 B의 화합물은 "6S" 또는 "엑스메스탄 6S"라 할 수 있다.
도 1을 보면, 1,3-디피롤리디노안드로스타-3,5-디엔-17-온 (EX-1)을 (+)-안드로스타-1, 4-디엔-3,17-디온 (ADD)으로부터 먼저 제조함으로써 화학식 B의 화합물을 제조할 수 있다. 한 세트의 조건은 (+)-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 (ADD), 12.2 당량의 피롤리딘, 촉매적 아세트산, 변성(denatured) 에탄올(95/5 에탄올/메탄올) 및 6-7% 테트라하이드로퓨란(에탄올 및 피롤리딘 총 부피의 부피 기준)을 최소한 16 시간동안 30-40 ℃로 가열하면서 이용한다. 일단 ADD 함량이 HPLC 면적으로 3 %보다 낮거나, 변화가 없거나, 또는 EX-1이 ADD로 되돌아가기 시작하면, 반응 혼합물은 5 ± 5 ℃로 냉각되고, 수집되고, 그리고 냉각 변성 에탄올로 세척된다. 수율은 일반적으로 건조 기준으로 70 - 80%이고, 순도는 일반적으로 HPLC 면적 %로 90 - 95% 이다.
다음으로, 6-하이드록시메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 (EX-2)이 1,3-디피롤리디노안드로스타-3,5-디엔-17-온(EX-1)으로부터 제조된다. 제조를 위한 한 세트의 조건은, 실온에서 10 mL 디클로로메탄/EX-1의 g 중의 1 당량의 1,3-디피롤리디노안드로스타-3,5-디엔-17-온 (EX-1) 및 2.6 당량의 포르말린(포름알데히드)을 사용한다. 반응마무리(workup)는 반응 혼합물을 약 2의 pH로 산성화하고, 2% 황산(수성, 부피/부피 기준)으로 희석하고, 그리고 유기층을 제거하고, 이어서 유기층을 2% 황산(부피/부피) 및 1:1 물/식염수로 세척하는 것으로 구성된다. 그리고나서, 톨루엔(약 10 mL/이론 EX-2 g)으로의 용매 교환이 실시되고, 그리고 톨루엔 교환이 일어남에 따라 생성물이 결정화된다. 생성물을 수집하고, 세척하고, 건조시켜 6-하이드록시메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온(EX-2)을 일반적으로 75 - 80%의 수율로 얻는다. 순도는 일반적으로 HPLC 면적 %로 96% 이상이다. 다음으로, 6-하이드록시메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온(EX-2)을 도 1에 도시된 바와 같이 처리하여 6S 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 상기 화학식 B이다.
이러한 방법의 또다른 측면에서, 세포는 화학식 C의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물에 노출된다:
Figure 112008030803129-PCT00009
여기서, R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 그리고 R5 는 알킬이다.
화학식 C의 한 특정한 비-제한적 예시 화합물은 하기된 화학식 D를 갖는다:
Figure 112008030803129-PCT00010
보다 구체적으로, 이러한 화합물 D는 다양한 입체화학적 관계를 보이며 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure 112008030803129-PCT00011
화학식 D의 화합물은 "6R" 또는 "엑스메스탄 6R"라고 할 수 있다. 도 2를 볼 때, 도 2에 도시된 바와 같은 6-하이드록시메틸-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디 온(EX-2)을 반응시켜 엑스메스탄을 제조하고, 그리고 이어서 도 2에 도시된 바와 같은 엑스메스탄을 반응시켜 상기 화학식 D인 6R 화합물을 제조함으로써 화학식 D의 화합물을 제조할 수 있다.
개체/대상물을 치료하기 위해, 암 세포 또는 종양에 노출되거나 이와 접촉되도록 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로-허용가능한 염을 투여한다. 효과적인 투여 형태(dosage form), 투여 모드 및 투여량(dosage amount)은 경험적으로 결정될 수 있으며, 이와 같은 결정은 이 기술분야의 기술에 속한다. 투여량은 사용된 특정 화합물의 활성, 질환 상태의 진행 및/또는 과정, 투여 경로, 화합물의 배출(excretion) 속도, 치료 기간, 대상물에게 투여되는 어떤 다른 약물의 본질(identity), 연령, 사이즈 및 의학 분야에서 잘 알려져 있는 유사 인자에 따라 변화될 것으로 당업자에게 이해된다. 일반적으로, 적합한 일일 투여량(dose)은 치료 효과를 생산하기에 효과적인 가장 낮은 투여량인 양이 될 것이다. 총 일일 용량(dosage)은 정상적인 의료적 판단 범위에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 필요시, 이러한 화합물, 또는 이의 약제학적으로-허용가능한 변형물 또는 염의 효과적인 일일 투여량은, 2, 3, 4, 5, 6 이상의 하위-투여량(sub-dose)으로 투여되고, 적당한 간격으로 하루를 통해 개별 투여될 수 있다. 치료는 질환 상태의 완화, 및 제거를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 경구, 비강, 직장, 질내, 비경구, 대조내(intracisternal) 및 국부를 포함하는 임의의 적합한 투여 경로에 의해, 구강(buccally) 및 설하를 포함하여 분말, 연고 또는 드롭(drop)에 의해, 치료를 위 해 환자에게 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구 및 비경구이다.
활성 성분(들)(하나 이상의 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로-허용가능한 염, 단독이거나 또는 다른 치료제와의 조합물)을 단독으로 투여할 수 있으나, 활성 성분(들)을 약제학적 제형(formulation)(조성물)으로서 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분(들)을 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 담체와, 그리고 선택적으로, 하나 이상의 다른 화합물, 약물 또는 다른 물질과 혼합하여 포함한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 적합성이고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능" 해야 한다.
본 발명의 약제학적 제형은 경구, 비강, 국부(구강 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 선택된 투여 경로와 상관 없이, 활성 성분(들)은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약제학적으로-허용가능한 투여 형태로 조성된다(formulated).
단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 활성 성분(들)의 양은 치료될 숙주, 특정한 투여 모드 및 상기된 다른 인자들 모두에 따라 변화될 것이다. 단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 활성 성분(들)의 양은 일반적으로, 치료 효과를 얻기에 효과적인 가장 적은 투여량인 활성 성분(들)의 양이 될 것이다.
약제학적 제형 또는 조성물의 제조 방법은, 활성 성분(들)을 담체, 및 선택적으로, 하나 이상의 보조 성분들과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 활성 성분(들)을 액상 담체, 또는 미세하게 나뉜 고형 담체, 또는 이들 모두와 균일 하게 그리고 밀접하게(intimately) 결합시키고, 그리고 이어서 필요시에 상기 제품을 성형함으로써 제형을 제조한다.
경구 투여하기 적합한 본 발명의 제형은 캅셀제, 캐세이제(cachets), 환제, 정제, 마름모꼴 정제(lozenge)(향미 주성분(flavored basis), 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용), 분말제, 과립제의 형태로, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액(suspension)으로서, 또는 오일-인-워터(oil-in-water) 또는 워터-인-오일(water-in-oil) 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르(elixir) 또는 시럽으로서, 또는 향정(pastilles)(젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스를 사용)으로서 및/또는 양치액(mouth washe) 등으로서 가능하며, 각각은 미리 정해진 양의 활성 성분(들)을 포함한다. 활성 성분(들)은 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수도 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고형 투여 형태(캅셀제, 정제, 환제, 당의정, 분말제, 과립제 등)에서, 활성 성분(들)은, 구연산나트륨 또는 제2인산칼슘(dicalcium phosphate)과 같은 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 담체, 및/또는 이하의 것들 중 어느 것과 혼합된다: (1)　전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산(silicic acid)과 같은 충전제 또는 증량제(extender); (2)　예를 들어, 카르복시메틸-셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3)　글리세롤과 같은 휴멕턴트(humectant); (4)　아가-아가(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피 오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제(disintegrating agent); (5)　파라핀과 같은 용액 지연제(solution retarding agent); (6)　4차 암모늄과 같은 흡수 촉진제(accelerator); (7) 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은　습윤제(wetting agent); (8)　카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제; (9)　탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이의 혼합물과 같은 윤활제(lubricant); 및 (10) 착색제(coloring agent). 캅셀제, 정제 및 환제의 경우, 약제학적 조성물은 완충제를 포함할 수도 있다. 유사한 형태의 고체 조성물이, 락토오스 또는 유당과 같은 부형제와, 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캅셀 내에 충전제로서 사용될 수도 있다.
정제는, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 몰딩에 의해 만들어질 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교-결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 축축해진 분말화 활성 성분(들)의 혼합물을 적합한 기계 내에 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 당의정, 캅셀제, 환제 및 과립제와 같은 본 발명의 약제학적 조성물의 다른 고체 투여 형태는, 장 코팅 및 약제-제형 기술분야에서 주지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘(shell)을 사용하여 선택적으로 얻어지거나 제조될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 원하는 방출 프로파일을 제공하도록 비율을 변화시킨 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 마이크로스피어(microsphere)를 사용하여 내부에서 활성 성분(들)의 느리거나 또는 조절된 방출을 제공하도록 조성될 수도 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아-보류 필터(bacteria-retaining filter)를 통해 여과시킴으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제(opacifying agent)를 포함할 수 있고, 그리고 활성 성분(들)만을, 또는 선택적으로, 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물이 될 수 있다. 사용가능한 넣어지는(embedding) 조성물의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 활성 성분(들)은 또한 미세캅셀화된 형태(microencapsulated form)일 수 있다.
활성 성분(들)의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는 약제학적으로-허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 활성 성분(들)에 추가로, 액체 투여 형태는, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아(germ)유, 올리브유, 피마자 유및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 그리고 이의 혼합물과 같은, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제와 같은, 이 기술분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 향료 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다. 활성 성분(들)에 추가로, 현탁액은, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜(ethoxylated isostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 좌제로서 나타날 수 있으며, 이는 활성 성분(들)을, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스(suppository wax) 또는 살리실레이트를 포함하고 그리고 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장 또는 질 강(cavity)에서 용융되고 그리고 활성 성분(들)을 방출하는 하나 이상의 적합한 비자극 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 질 투여에 적합한 본 발명의 제형은 또한 본 기술분야에서 적합한 것으로 공지되어 있는 담체를 포함하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포옴 또는 스프레이 제형을 포함한다.
활성 성분(들)의 국부 또는 경피 투여용 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분(들)은 약제학적으로-허용가능한 담체와 함께, 그리고 어떤 완충제, 또는 요구될 수 있는 추진제(propellant)와 함께 멸균 조건 하에서 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은, 활성 성분(들)에 추가하여, 동물 및 식물 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이의 혼합물과 같은 부형 제를 포함할 수 있다. 분말 및 스프레이는, 활성 성분(들)에 추가로, 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 스프레이는 추가적으로, 염화불화탄화수소(chlorofluorohydrocarbon), 그리고 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소와 같은 통상의 추진제를 포함할 수 있다.
경피 패치는 신체에 활성 성분(들)의 조절된 전달을 제공하는 추가 장점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 엘라스토머 매트릭스 물질과 같은, 적당한 매질 내에 활성 성분(들)을 용해, 분산 또는 이와 달리 혼입함으로써 제조될 수 있다. 흡수 촉진제가 피부를 가로질러 활성 성분(들)의 플럭스(flux)를 증가시키기 위해 사용될 수도 있다. 이러한 플럭스의 속도는 속도-조절 막(rate-controlling membrane)을 제공하거나 또는, 중합체 매트릭스 또는 젤 내에 활성 성분(들)을 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분(들)을 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 멸균 등장 수용액 또는 비수용액, 분산액(dispersion), 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주입 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 이는 항산화제, 완충액, 제형을 원하는 수혜자의 혈액과 등장으로 만드는 용질, 현탁제 또는 증점제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같음), 및 이의 적합한 혼합물, 올리브유와 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트(ethyl oleate)와 같은 주입가능한 유기 에스테르가 포함된다. 적합한 유동성(fluidity)은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질을 사용함으로써, 분산액의 경우에 원하는 입자 크기를 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다. 조성물 내에 당, 염화나트륨 등과 같은 등장제(isotonic agent)를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 또한, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 포함시킴으로써 주입가능한 약제학적 형태의 흡수가 연장될 수 있다.
일부 경우에, 활성 성분(들)의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주입로부터의 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 낮은 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 이 때, 활성 성분(들)의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 결정되며, 이는 차례로 결정 크기 및 결정형에 따라 결정될 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로-투여된 활성 성분(들)의 흡수 지연은 활성 성분(들)을 오일 비히클 내에 용해시키거나 또는 현탁시켜 달성된다.
주입가능한 데폿(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 내에 활성 성분(들)의 미세캅셀 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 활성 성분(들) 대 중합체의 비율, 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 활성 성분(들)의 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르 도에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 데폿 주입가능한 제형은 또한 체조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 활성 성분(들)을 넣어(entrapping) 제조한다. 주입가능한 물질은, 예를 들어 박테리아-보류 필터를 통해 여과시켜 멸균가능하다.
제형은 단위-투여량(unit-dose) 또는 다중 투여량(multi-dose) 밀봉 용기, 예를 들어 앰플 및 바이알 내에 존재할 수 있고, 그리고 동결건조된 조건에서 저장될 수 있으며, 사용 직전에 멸균액 담체, 예를 들어 주입용 물을 첨가하기만 하면 된다. 즉석(extemporaneous) 주입 용액 및 현탁액은 상기된 형태의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이하에 대해 적합화된 것을 포함하는 수의학 제형의 형태로 사용될 수도 있다: (1)　경구 투여, 예를 들어 사료와 혼합하기 위한 드렌치(drenches)(수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 볼루스(boluses), 분말, 과립 또는 펠릿, 혀에 사용하기 위한 페이스트; (2)　비경구 투여, 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액과 같은, 예를 들어 피하, 근육내 또는 정맥내 주입에 의한, 또는 적당한 경우, 현탁액 또는 용액이 동물의 젖에 젖꼭지를 통해 도입되는 유방내 주입(intramammary injection)에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어, 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이로서의 국부 적용; (4) 예를 들어, 페서리, 크림 또는 포옴으로서의 질내(intravaginally).
하기의 비제한적 실시예 및 데이터는, 본 명세서에 기재된 합성 방법을 통해 이용가능한 바와 같은, 광범위한 엑스메스탄의 메틸옥사알킬 유도체의 용도를 포함하여, 본 발명의 화합물, 조성물 및/또는 방법에 관한 다양한 측면 및 특성을 설명한다. 종래 기술과 비교하여, 본 화합물, 조성물 및/또는 방법은 놀랍고, 예상 밖이며, 그리고 종래 기술과 상반되는 결과 및 데이터를 제공한다. 본 발명의 유용성을 본 명세서에 포함된 몇가지 화합물 및 잔기를 사용하여 설명하지만, 당업자는 본 발명의 범위에 있는 다양한 다른 화합물, 조성물 및 관련된 방법을 사용하여 유사한 결과가 얻어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.
실시예 1
암 세포주에 대한 6-메틸옥사메틸 엑스메스탄 화합물의 활성. 암-유도된 세포주를 이하의 증식 저해 어세이(growth inhibition assay)에 대해 사용하였다. 암-유도된 세포 증식을 저해하기 위한 상기 화학식 B의 화합물 및 상기 화학식 D의 화합물의 능력을 대조구로서의 엑스메스탄과 비교하였다.
세포 생존력(cell viability)을 MTS 어세이를 사용하여 결정한다. 이 열량측정 방법(colorimetric procedure)은 살아있는 세포에 의한 MTS 시약(테트라졸륨염(tetrazoleum salt))의 포르마잔(formazan)으로의 전환을 측정한다. 포르마잔 생산은 490 nm에서의 분광광도 측정으로 정량되며, 살아있는 세포 수에 비례한다. 세포는 배양 및 처리된다. 처리 후, 100 ml의 증식 배지를 제거하고, 세포를 20 ㎕ CellTiter 96®AQueous 한 용액 시약(One Solution Reagent)(PBS 중의 1.9　mg/ml, pH 6.0)을 사용하여 1 내지 3 시간동안 37 ℃에서 배양하였다. 흡광도(OD) 값을 490 nm의 단일 파장에서 μQuant 마이크로플레이트 리더(microplate reader)를 사용하여 측정한다. 데이터를 50% 저해 투여량(IC50)으로서 측정하였고, 하기 표 1에 나타낸다.
평균 IC50 값
세포주 암 종류 엑스메스탄 6R 화학식 D 엑스메스탄 6S 화학식 B 엑스메스탄 (대조구)
MDA-MB-231 유방 > 200 μM 77 μM 64μM
MCF-7 유방 > 200 μM > 200 μM 96μM
MV 522 폐 > 200 μM 95μM 103μM
NIH:H23 폐 > 200 μM 106μM 50μM
HT-29 결장 > 200 μM 110μM 103μM
PC-3 전립선 > 200 μM 108μM 105μM
SK-OV-3 난소 > 200 μM 106μM 78μM
NIH: OVCAR-3 난소 > 200 μM 54μM 73μM
카판-1(Capan-1) 췌장 > 200 μM 176μM 98μM
카판-2 췌장 > 200 μM 104μM 94μM
* 모든 데이터는 2 개별 시험의 평균을 나타낸다.
상기 화학식 B의 화합물 및 화학식 D의 화합물의 증식-저해 활성을 대조구로서의 엑스메스탄과 비교 평가하기 위하여 부가적인 어세이를 실시하였다. 200 μM의 투여량에서 저해된 세포 증식%를 하기 표 2에 나타낸다.
200 μM에서의 평균 반응%
세포주 암 종류 엑스메스탄 6R 화학식 D 엑스메스탄 6S 화학식 B 엑스메스탄 (대조구)
MDA-MB-231 유방 21% 95% 67%
MCF-7 유방 0% 56% 68%
MV 522 폐 19% 96% 79%
NIH:H23 폐 12% 65% 81%
HT-29 결장 8% 80% 75%
PC-3 전립선 0% 78% 67%
SK-OV-3 난소 0.3% 98% 85%
NIH: OVCAR-3 난소 6% 78% 88%
카판-1 췌장 5% 28% 74%
카판-2 췌장 15% 46% 56%
하기 표 3은 세포주 정보를 제공한다.
세포주 암 종류 조직학 / 특성
MDA-MB-231 유방 선암(Adenocarcinoma)/ER(-) 아로마타제 (+)
MCF-7 유방 선암/ER(+) 아로마타제 (-)
MV 522 폐 전이성 NSCLC/ER (?)
NIH:H23 폐 전이성 NSCLC/ER (+)
HT-29 결장 선암/ER(-)
PC-3 전립선 선암/ER(-)
SK-OV-3 난소 선암/ER(-) 아로마타제 (+)
NIH: OVCAR-3 난소 선암/ER(+) 아로마타제 (-)
카판-1 췌장 선암/ER(+)
카판-2 췌장 선암/ER(-)
화학식 B (6S)의 화합물은 다양한 암 세포주에 대해 우수한 활성이 증명되었다(95-98% 저해 - 표 2 참조). 비교하면, 엑스메스탄(대조구)은 동일 세포주에 대해 최저 활성을 보인다. 또한, 사용된 조건 및 프로토콜 하에서, 데이터는 화학식 B(엑스메스탄 6S)가 에스트로겐 (+) 및 아로마타제 (-)인 세포주에 비해, 에스트로겐(-) 및/또는 아로마타제 (+)인 세포주에 대해 가장 우수하게 작용한다는 것을 일관되게 보여준다.
따라서, 본 명세서에 기재된 6-메틸렌 치환된 엑스메스탄 화합물은 암 세포의 증식을 저해할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는, 본 명세서에 기재된 엑스메스탄 유도체가, 개별적으로 또는, 항암 또는 항종양 활성을 갖는 다른 화합물과 함께 또는 서로 다양하게 조합되어 환자에게 제공될 때 암 치료 및 치유에 유용하다는 것을 보여준다. 다양한 종류의 암 세포를 저해하기 위한 본 명세서에 기재된 덱스메스탄 유도체의 능력의 견지에서, 본 명세서에 기재된 엑스메스탄 유도체는 암 화학치료 적용을 위한 항종양제 또는 항증식제로서 유용하다.
본 발명이 특정 실시형태를 참조하여 기재되었다 하더라도, 본 발명은, 설명을 위해 나타내었고 그리고 이에 제한되지 않는 상기 실시형태 이외의 것으로 실시될 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다. 따라서, 이하 특허청구범위가 본 명세서에 포함된 실시형태의 설명으로 제한되지 않아야 한다.

Claims (22)

  1. 다음 화학식의 화학치료 화합물, 이의 거울상 이성질체, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 및 염:
    Figure 112008030803129-PCT00012
    여기서, R1, R2, R3 및 R4 는 각각 H, 알킬, 치환된 알킬 및 할로겐 잔기로부터 독립적으로 선택되고; 및 R5 는 알킬 및 치환된 알킬 잔기로부터 선택됨.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R5 는 C1 내지 약 C6 알킬 및 C1 내지 약 C6 치환된 알킬 잔기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학치료 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R5 은 메틸인 것을 특징으로 하는 화학치료 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 화합물은 S　거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 화학치료 화합물.
  5. 제 1 항의 화학치료 화합물 및 이의 조합물로부터 선택된 화합물, 및 약제학적으로-허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물은 상기 화합물의 라세믹 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    S　거울상 이성질체를 포함하고, 그리고 R5 가 C1 내지 약 C6 알킬 및 C1 내지 약 C6 치환된 알킬 잔기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R5 은 메틸인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 다음을 포함하는 암 증식에 작용하는 엑스메스탄 6-메틸렌 치환체의 사용 방법:
    코어 구조의 6-위치에 메틸옥사알킬 치환체를 포함하는 엑스메스탄 코어 구조를 갖는 화합물을 제공하는 단계; 및
    암 증식물(cancer growth)을 상기 화합물과 접촉시키는 단계.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 6-메틸렌 치환체의 알킬 잔기는 C1 내지 약 C6 알킬 및 C1 내지 약 C6 치환된 알킬 잔기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 암 증식물에 작용하는 엑스메스탄 6-메틸렌 치환체의 사용 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 알킬 잔기는 메틸인 것을 특징으로 하는 암 증식물에 작용하는 엑스메스탄 6-메틸렌 치환체의 사용 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 화합물은 S　거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 암 증식물에 작용하는 엑스메스탄 6-메틸렌 치환체의 사용 방법.
  13. 제 9 항에 있어서,
    에스트로겐 (-) 및 아로마타제 (+) 세포주와 접촉시키는 것을 포함하는, 암 증식물에 작용하는 엑스메스탄 6-메틸렌 치환체의 사용 방법.
  14. 다음을 포함하는 암 세포의 증식 저해 방법:
    암 세포의 증식물을 제공하는 단계; 및
    상기 세포를 제 1 항의 화합물 및 이의 조합물로부터 선택된 화합물과 접촉시키는 단계, 상기 화합물은 상기 증식을 저해하기에 적어도 부분적으로 충분한 양임.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 조성물, 이의 거울상 이성질체, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 및 염인 것을 특징으로 하는 암 세포의 증식 저해 방법:
    Figure 112008030803129-PCT00013
    여기서, R1, R2, R3 및 R4 는 각각 H, 알킬, 치환된 알킬 및 할로겐 잔기로부터 독립적으로 선택되고; 및 R5 는 알킬 및 치환된 알킬 잔기로부터 선택됨.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R5 는 C1 내지 약 C6 알킬 및 C1 내지 약 C6 치환된 알킬 잔기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 암 세포의 증식 저해 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R5 는 메틸인 것을 특징으로 하는 암 세포의 증식 저해 방법.
  18. 제 14 항에 있어서,
    상기 암 증식물은 유방, 폐, 결장, 전립선, 난소 및 췌장 증식물인 것을 특징으로 하는 암 세포의 증식 저해 방법.
  19. 제 14 항에 있어서,
    상기 화합물은 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 암 세포의 증식 저해 방법.
  20. 다음을 포함하는, 암 세포의 증식을 저해하기 위한 6-메틸옥사메틸 엑스메스탄 유도체의 사용 방법:
    암 세포 증식물을 제공하는 단계; 및
    상기 세포를 제 1 항의 상기 화합물로부터 선택된 메틸옥사메틸 화합물과 접촉시키는 단계, 상기 화합물은 상기 증식을 저해하기에 적어도 부분적으로 충분한 양임.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 화학식인 것을 특징으로 하는 암 세포의 증식을 저해하기 위한 6-메틸옥사메틸 엑스메스탄 유도체의 사용 방법.
    Figure 112008030803129-PCT00014
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 암 증식물은 유방, 폐, 결장, 전립선, 난소 및 췌장 암 증식물인 것을 특징으로 하는 암 세포의 증식을 저해하기 위한 6-메틸옥사메틸 엑스메스탄 유도체의 사용 방법.
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