ES2254924T3 - 19-nor-17alfa-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-oles con un anillo de 21,16alfa-lactona, sustituidos en la posicion 11beta con un radical de cadena larga. - Google Patents
19-nor-17alfa-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-oles con un anillo de 21,16alfa-lactona, sustituidos en la posicion 11beta con un radical de cadena larga.Info
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Abstract
19-Nor-17á-pregna-1, 3, 5(10)-trienos con un anillo de 21, 16á-lactona de la fórmula general (II) en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-4, acilo de C2-6 o tri(alquil de C1-4)sililo o un grupo R18SO2-, siendo R18 un grupo R19R20N-, en el que R19 y R20, independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1-5 o un grupo C(O)R21 y en el que R21 es un radical hidrocarbilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, un radical cicloalquilo de C3-7, un radical arilo, que eventualmente puede estar sustituido, un radical aralquilo o un radical alquilarilo, y R11 significa un radical alquilo lineal con 6 a 17 átomos de carbono y R13 significa un grupo metilo o etilo.
Description
19-Nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17\beta-oles
con un anillo de 21,16\alpha-lactona, sustituidos
en la posición 11\beta con un radical de cadena larga.
El presente invento se refiere a nuevos
19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17\beta-oles
con un anillo de 21,16\alpha-lactona, sustituidos
en la posición 11\beta con un radical de cadena larga, a
procedimientos para su preparación, y a formulaciones farmacéuticas
que contienen estos compuestos, así como a la utilización de estos
compuestos para la preparación de medicamentos.
Los estrógenos ejercen su efecto fisiológico a
través de proteínas de receptores, a saber los receptores de
estrógenos (ER's de Estrogen Receptors). En tal caso se trata de
factores de transcripción situados en los núcleos, activables
mediante ligandos. Hasta hace unos pocos años se suponía que los
estrógenos ejercen su efecto a través de un único receptor.
Tan sólo desde 1996 se conoce que existen dos
subtipos del receptor de estrógenos (ER\alpha y ER\beta) (Kuiper
y colaboradores., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1996,
5925-5930). Ambos se diferencian en su modelo de
expresión en diferentes tejidos. Así, por ejemplo, el ER\beta
predomina con respecto al ER\alpha en la próstata de una rata,
mientras que el ER\alpha predomina en el útero de una rata. En el
cerebro se identificaron unas zonas en las que se expresa en cada
caso sólo uno de ambos subtipos de ER (Shugrue y colaboradores,
Steroids 61, 1996, 678-681; Li y
colaboradores, Neuroendocrinology 66, 1997,
63-67). En huesos (Kuiper y colaboradores, Frontiers
in Neuroendocrinology 1998, 19: 253-286),
vasos sanguíneos (Iafrati y colaboradores, Nature Med. 1997,
3: 545-48) y un tejido normal de mama (Gustafsson y
Warner, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 74, 2000,
245-248) se expresan tanto el ER\alpha como
también el ER\beta.
En un tejido de mama degenerado maligno se
observó en varios trabajos independientes una regulación en aumento
de la expresión del ER\alpha así como una expresión disminuida del
ER\beta (Leygue y colaboradores, Cancer Res. 58, 1998,
3197-3201; Iwao y colaboradores, Int. J. Cancer 88,
2000, 733-736; Lacennec y colaboradores,
Endocrinology 142, 2001, 4120-4130; Roger y
colaboradores, Cancer Res. 61, 2001,
2537-2541). Un ratón abatido en cuanto a ER\beta
(en el que falta el ER\beta) tiene un crecimiento epitelial
anormal de la mama y una sobreexpresión del marcador de
proliferación Ki67 (Gustafsson y Warner, 2000).
También en los seres humanos se detectó una
correlación inversa entre la expresión de ER\beta y el Ki67 (Roger
y colaboradores, 2001). El ER\beta funciona además como inhibidor
de la actividad de transcripción de ER\alpha y disminuye la
capacidad de respuesta celular frente al estradiol (Hall y
McDonnell, Endocrinology 140, 1999,
5566-5578). Estos datos apoyan la hipótesis de que
el ER\beta constituye, entre otras cosas, un factor protector
contra la actividad mitógena de estrógenos, mediada por el
ER\alpha. El ER\beta se puede considerar por consiguiente como
un contrincante endógeno del ER\alpha.
En documentos de patente de Katzenellenbogen y
colaboradores (documento de solicitud de patente internacional WO
00/19994 y de Loozen y colaboradores (documento WO 00/31112) se
describen ligandos de receptores de estrógenos, específicos para
subtipos, entre otros, compuestos selectivos para ER\alpha.
El documento WO 01/00652 divulga estratrienos
sustituidos en la posición 11\beta con un radical de cadena larga,
de la fórmula general I,
en la que R^{11} es un radical de
cadena larga que tiene un átomo de nitrógeno así como eventualmente
un átomo de azufre, que además puede estar funcionalizado en una
posición extrema con un grupo perfluoroalquilo o con un radical
arilo eventualmente sustituido. Los compuestos disponen de
propiedades antiestrógenas o estrógenas selectivas para tejidos, y
son apropiados para la preparación de
medicamentos.
En el documento de solicitud de patente alemana
DE 100.48.634 todavía no publicado con anterioridad, se describen
19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17\beta-oles
con un anillo de 21,16\alpha-lactona como
estrógenos selectivos, que al contrario que los estrógenos clásicos,
tales como el estradiol, tienen preferencia en favor del receptor de
estrógeno \alpha.
El documento de patente de los EE.UU.
US-A 3920634 describe
2',3'-dihidroestra-1,3,5(10)-trieno[16\alpha,17\alpha-\beta]-furan-17\beta-oles,
que se utilizan como medicamentos para el tratamiento de síntomas
menopáusicos y otras condiciones producidas por deficiencia de
estrógenos.
Dinner A. y colaboradores
("2',3'-dihydroestra-1,3,5(10)-trieno[16\alpha,17\alpha-\beta]furan-17\beta-oles
as Potencial Estrogen"
[2',3'-dihidroestra-1,3,5(10)-trieno[16\alpha,17\alpha-\beta]furan-17\beta-oles
como un estrógeno potencial], Journal of Medicinal Chemistry,
American Chemical Society, 1975, tomo 18, Nº 3, páginas
314-315), se refieren a los compuestos mostrados en
el documento US-A-3920634 y describe
además el efecto estrógeno en un procedimiento para la medición del
aumento del peso del útero de ratonas tratadas, todavía no
desarrolladas plenamente, en comparación con un grupo testigo sin
tratar.
Los compuestos antes mencionados se diferencian
por los sustituyentes en las posiciones 11, 16 y 17. El documento
US-A-3920634 y la cita de Dinner y
colaboradores no describen ninguna afinidad de fijación selectiva
para ER\alpha por encima de la afinidad para ER\beta.
Los documentos de patente alemana
DE-B-1255659 y de patente francesa
FR-B-1996M describen lactonas de
esteroides, que contienen un átomo de hidrógeno en la posición 11 y
una estructura pentacíclica.
El documento
FR-B-1996M, en particular, describe
un efecto anti-andrógeno, que se mide por un aumento
de peso de la próstata. Este efecto anti-andrógeno
se puede utilizar para el tratamiento de carcinomas endocrinos
específicos, tales como por ejemplo carcinomas de próstata, y para
el tratamiento de una deficiencia endocrina.
Hobe G. y colaboradores ("Species Differences
in Biotransformation of
17\alpha-Cyanomethylestradiol
3-Methyl Ether" [Diferencias entre
especies en la biotransformación del
17\alpha-cianometil-estradiol
3-metil-éter], Steroids, 1980, tomo 36, Nº 2,
páginas 131-147) investigan diferencias entre
especies en la biotransformación de derivados esteroides, mediante
la comparación de los modelos de los metabolitos en una orina y en
un líquido biliar. Se han investigado los modelos de los
metabolitos en seres humanos, papiones, perros Beagle, cerditos
(minicerdos) y ratas. Además, se ha mostrado de un modo manifiesto
la importancia de la posición 17\alpha de los derivados
esteroides para el efecto y el modo de acción de los compuestos
mencionados.
La misión del presente invento consiste en poner
a disposición nuevos compuestos que presenten in vitro una
disociación en lo que se refiere a su fijación a formulaciones de
receptores de estrógenos de próstatas de ratas y de úteros de ratas
y que ejerzan in vivo un efecto antiproliferativo a través
del antagonismo preferente contra el ER\alpha, sin reprimir las
propiedades positivas del ER\beta. Esto incluye también una
represión preferente de la expresión de ER\alpha, sin ninguna
reducción de la expresión de ER\beta.
El problema planteado por esta misión se
resuelve, conforme al invento, mediante la puesta a disposición de
nuevos
19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17\beta-oles
con un anillo de 21,16\alpha-lactona, y con un
sustituyente de cadena larga en la posición 11\beta, de la fórmula
general II
en la
que
- R^{3}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-4}, acilo de C_{2-6} o tri(alquil de C_{1-4})sililo o un grupo R^{18}SO_{2}-,
- \quad
- siendo
- R^{18}
- un grupo R^{19}R^{20}N-,
- \quad
- en el que
R^{19} y R^{20},
independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo de C_{1-5} o un grupo
C(O)R^{21}
y
- \quad
- en el que
- R^{21}
- es un radical hidrocarbilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, un radical cicloalquilo de C_{3-7}, un radical arilo, que eventualmente puede estar sustituido, un radical aralquilo o un radical alquilarilo, y
- R^{11}
- significa un radical alquilo lineal con 6 a 17 átomos de carbono y
- R^{13}
- significa un grupo metilo o etilo.
Un objeto adicional del presente invento se
refiere a medicamentos, que contienen un compuesto de la fórmula
general II o sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con
ácidos orgánicos o inorgánicos.
Cuando no se defina con mayor detalle, en el
sentido del presente invento, en el caso de un radical arilo, que
eventualmente puede estar sustituido, se trata de un radical fenilo,
1- ó 2-naftilo, siendo preferido el radical fenilo.
Cuando no se mencione expresamente, el arilo incluye siempre también
un radical heteroarilo. Ejemplos de un radical heteroarilo son el
radical 2-, 3- ó 4-piridinilo, el radical 2- ó
3-furilo, el radical 2- ó
3-tienilo, el radical 2- ó
3-pirrolilo, el radical 2-, 4- ó
5-imidazolilo, el radical pirazinilo, el radical 2-,
4- ó 5-pirimidinilo o el radical 3- ó
4-piridazinilo.
Como sustituyentes para un radical arilo o
heteroarilo se han de mencionar, por ejemplo, un grupo metilo,
etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
trifluorometil-tio, metoxi, etoxi, nitro, ciano,
halógeno (fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, amino,
mono(alquil de C_{1-8}) o di(alquil
de C_{1-8})amino, siendo ambos grupos
alquilo idénticos o diferentes, y di(aralquil)amino,
siendo ambos grupos aralquilo idénticos o diferentes.
Para el sustituyente R^{11} se han de mencionar
como representantes de cadenas alquilo lineales con 6 a 17 átomos de
carbono, por ejemplo, hexilo, heptilo, decilo y dodecilo.
Como representantes de radicales alquilo o bien
de grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos
de carbono, en el sentido de R^{3}, R^{19} y R^{20} y
respectivamente R^{21} se han de mencionar por ejemplo metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo,
pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y decilo. Se
prefieren metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Los radicales acilo de C_{2-6}
significan por ejemplo acetilo, propionilo, butirilo, valeroílo,
isovaleroílo, pivaloílo y hexanoílo.
Representantes del grupo cicloalquilo de
C_{3-7} precedentemente mencionado pueden ser, por
ejemplo. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El grupo hidroxilo situado junto al átomo de C 3
puede estar esterificado con un ácido carboxílico de
C_{2-6} alifático, de cadena lineal o ramificada,
saturado o insaturado. Como tales ácidos carboxílicos destinados a
la esterificación, entran en consideración por ejemplo: ácido
acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido
valeriánico, ácido isovaleriánico o ácido piválico.
Como ejemplos de un grupo tri(alquilo de
C_{1-4}) se han de mencionar un grupo
trimetilsililo y un grupo terc.- butil-dimetilo.
Se prefieren conforme al invento los compuestos
de fórmula general II
en la
que
R^{3} significa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo, así como R^{13} significa un grupo metilo y R^{11}
puede estar seleccionado entre el conjunto de las siguientes cadenas
laterales: hexilo, octilo, decilo y dodecilo.
19-Nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trienos
con un anillo de 21,16\alpha-lactona, sustituidos
con radicales de cadena larga en la posición 11\beta, son por
ejemplo:
3,17\beta-dihidroxi-11\beta-hexil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactona
3,17\beta-dihidroxi-11\beta-octil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactona
3,17\beta-dihidroxi-11\beta-decil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactona
3,17\beta-dihidroxi-11\beta-dodecil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactona.
Para la formación de sales farmacéuticamente
compatibles de los compuestos de la fórmula general II conformes al
invento, entran en consideración como ácidos inorgánicos, entre
otros, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido
fosfórico, al igual que como ácidos orgánicos, entre otros, ácido
acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido
salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido
málico, ácido mandélico, ácido cinámico y ácido
metano-sulfónico.
Las sustancias conformes al invento de acuerdo
con la fórmula general II constituyen unos compuestos que se
diferencian con respecto a los compuestos con cadenas laterales
11\beta de larga longitud, que se conocen a partir del estado de
la técnica, por un nuevo elemento estructural, a saber un anillo de
21,16\alpha-lactona. Se encontró que los
19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17\beta-oles
con un anillo de 21,16\alpha-lactona, sustituidos
en la posición 11\beta, conformes al invento, muestran
selectivamente para el ER\alpha, de manera sorprendente, un efecto
antagonista. Con las sustancias conformes al invento se consigue
antagonizar preferentemente al ER\alpha, sin reprimir las
propiedades positivas del ER\beta. Esto incluye también una
represión preferente de la expresión de ER\alpha sin ninguna
reducción de la expresión de ER\beta.
Las sustancias de la fórmula general II conformes
al invento se ensayaron en diferentes modelos. Las sustancias
conformes al invento ejercen, junto al tejido de mama, como también
en otros tumores modulados por hormonas, un efecto antiproliferativo
a través de la inhibición selectiva del ER\alpha.
La afinidad de fijación de los nuevos
antiestrógenos selectivos se ensayó en experimentos de competencia
mediando utilización de 3H-estradiol como ligando en
formulaciones de receptores de estrógenos de próstatas de ratas y
úteros de ratas. La preparación del citosol de una próstata y el
ensayo de receptores de estrógenos con el citosol de una próstata,
se llevaron a cabo tal como se describe en la bibliografía (Testas y
colaboradores, Endocrinology 109, 1981,
1287-1289).
La preparación del citosol de un útero de rata
así como el ensayo de receptores con el citosol que contenía
receptores de estrógenos, se llevaron a cabo en principio de acuerdo
con Stack y Gorski (Stack, Gorski, Endocrinology, 117, 1985,
2024-2032) con algunas modificaciones (Fuhrmann y
colaboradores, Contraception 51, 1995,
45-52).
Las sustancias conformes al invento, tales como
por ejemplo la
3,17\beta-dihidroxi-11\beta-hexil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactona
(Compuesto 1) presentan una afinidad de fijación al receptor de
estrógenos del útero de una rata, que es mayor que para el receptor
de estrógenos de la próstata de una rata (véase la Tabla 1).
| Compuesto 1: 3,17\beta-dihidroxi-11\beta-hexil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactona | |
| RBA: afinidad relativa de fijación | |
| ER: receptor de estrógenos |
Se partió en este caso del hecho de que en la
próstata de una rata el ER\beta predomina con respecto al
ER\alpha y, por el contrario, en el útero de una rata el
ER\alpha predomina frente al ER\beta. La Tabla 2 muestra que la
relación de la fijación a los receptores de próstata y de útero
corresponde cualitativamente al cociente de la afinidad relativa de
fijación (RBA) para ER\beta y ER\alpha humanos de una rata
(Kuiper y colaboradores, Endocrinology 138, 1995,
863-870).
| *: citado en: Kuiper y colaboradores (1996), Endocrinology 138: 863-870 | |
| hER: receptor de estrógenos, humano |
El linaje de células de carcinoma de mama
MCF-7 es un linaje celular humano dependiente de
hormonas. El crecimiento de estas células positivas para ER es
estimulado mediante el estradiol y puede ser antagonizado con
antiestrógenos agonistas parciales y puros (Lippman y colaboradores,
1976, Wakelin y colaboradores, 1991). Las sustancias conformes al
invento, por ejemplo la
3,17\beta-dihidroxi-11\beta-hexil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactona
(Compuesto 1), ejercen sobre los tumores modulados por estradiol un
efecto antiproliferativo a través de una inhibición selectiva del
ER\alpha.
El linaje de células de carcinoma de mama
MCF-7, bien caracterizado, fue establecido a partir
del exudado de la pleura de una paciente de 69 años con carcinoma
de mama diseminado (Soule y colaboradores 1973).
Las células se cultivan en un medio RPMI 1640 w/o
rojo de fenol, 1% de L-glutamina, 200 mmol de
insulina/ml y 10% de FCS o bien CCS en un armario de incubación a
37ºC y en una atmósfera saturada con vapor de agua que contiene 5%
de CO_{2}.
Cada tres a cuatro días tiene lugar un cambio de
medio. Las células, que crecen de manera confluyente en un 80 - 90%,
se hacen pasar por el frasco de cultivo celular.
En los ensayos se investigaron las sustancias de
ensayo en cuanto a sus propiedades inhibidoras de la proliferación,
estimuladas por el estradiol.
Para los ensayos se efectúa la siembra de un
número definido de células en una placa de 96 pocillos en 200 \mul
de medio/pocillo (5.000 células/pocillo). Dos hendiduras se llenan
solamente con el medio como valores en vacío. 24 horas más tarde,
después de haberse efectuado la adhesión de las células, se cambia
el medio mediando adición de las sustancias que se han de ensayar.
Las sustancias de ensayo, disueltas como una solución original en
etanol absoluto (EtOH), se añaden en concentraciones crecientes.
Junto a un testigo con disolvente, se emplea también un testigo con
estradiol. La duración de los ensayos es de 7 días, dentro de los
cuales se lleva un cambio de medio después de tres días. La
proliferación se determina con el ensayo de violeta cristal. Este
método se basa en la tinción del ADN en el núcleo celular mediante
violeta cristal
(N-hexametil-pararrosanilina)
(Wakelin y colaboradores 1981). La intensidad de la tinción de azul,
que es dependiente de la cantidad del violeta cristal fijado al
ADN, se puede cuantificar mediante mediciones fotométricas
espectrales. Los valores de la extinción corresponden a la cantidad
de ADN y por consiguiente a la cantidad de núcleos celulares. Éstos
se equiparan, como parámetros directos, al número de células
(Gillies y colaboradores 1986).
Las células se fijan al final del ensayo con 25
\mul de una solución de glutarodialdehído (11%) por pocillo
durante 20 minutos a la temperatura ambiente, mediante ligero
sacudimiento. La placa de pocillos se separa a golpes tres veces
bajo agua desalinizada (agua VE) circulante, se lava y se seca al
aire. Después de haber añadido 100 \mul de violeta cristal (0,1%,
pH 4,5) por pocillo sobre las células fijadas, se sacude durante 20
minutos a la temperatura ambiente. Después de haber lavado y secado
al aire de una manera renovada, se añaden 100 \mul de ácido
acético (10%) por pocillo, se agita brevemente y se mide la
extinción a 595 nm en un fotómetro espectral (Kueng y colaboradores
1989).
Como puede observarse en el Esquema 1, la
3,17\beta-dihidroxi-11\beta-hexil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,
16\alpha-lactona (Compuesto 1) inhibe el crecimiento de células de carcinoma de mama MCF-7. Existe una relación entre la dosis y el efecto. En el caso de una concentración de 1 x 10^{-5} M la proliferación, estimulada por estradiol, de las células de carcinoma de mama MCF-7 se inhibe en un 100%.
16\alpha-lactona (Compuesto 1) inhibe el crecimiento de células de carcinoma de mama MCF-7. Existe una relación entre la dosis y el efecto. En el caso de una concentración de 1 x 10^{-5} M la proliferación, estimulada por estradiol, de las células de carcinoma de mama MCF-7 se inhibe en un 100%.
Esquema
1
Los compuestos de la fórmula general II
constituyen compuestos con una actividad antiestrógena después de
una aplicación por vía peroral o parenteral.
Además de esto, en el caso de los compuestos
conformes al invento se trata de antiestrógenos puros.
El presente invento abarca las nuevas sustancias
como sustancias activas farmacéuticas, su preparación, su
utilización terapéutica y las formas de presentación farmacéuticas,
que contienen las nuevas sustancias. En el caso de los compuestos
químicos se trata de nuevos antagonistas esteroidales selectivos
para ER\alpha.
Los nuevos antagonistas selectivos para
Er\alpha, descritos en la presente patente, se pueden emplear en
formulaciones farmacéuticas como componentes individuales o en
combinación, en particular, con estrógenos o antiestágenos. Los
nuevos antagonistas selectivos para ER\alpha son adecuados tanto
para el tratamiento de enfermedades dependientes de estrógenos,
tales como por ejemplo una endometriosis, de carcinomas de mama,
carcinomas de endometrio, infertilidad antiovulatoria, así como
también para el tratamiento de carcinomas de próstata, hiperplasias
de próstata, melanomas así como carcinomas de pulmón.
Los compuestos de la fórmula general II se pueden
utilizar como componente en los productos descritos en el documento
de patente europea EP 346014 B1, que contienen un estrógeno y un
antiestrógeno puro, y concretamente para la utilización simultánea,
consecutiva o separada para la terapia selectiva para estrógenos de
mujeres peri- o post-menopáusicas.
Los compuestos de la fórmula general II se pueden
utilizar en común con antigestágenos (antagonistas competitivos de
progesterona) para el tratamiento de tumores dependientes de
hormonas (documento de solicitud de patente europea EP 310.542
A).
Otras indicaciones, en las que pueden pasar a
emplearse compuestos de la fórmula general II, son la caída del pelo
masculino, una alopecia difusa, una alopecia provocada por una
quimioterapia, así como un hirsutismo (H.-S. Oh, R. C. Smart, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 93, 1996,
12525-12530).
Además, los compuestos de la fórmula general II
se pueden emplear para la preparación de composiciones farmacéuticas
destinadas al control de la fertilidad masculina y femenina.
Los compuestos de la fórmula general II,
conformes al invento, y sus sales por adición de ácidos, se adecuan
para la preparación de composiciones y formulaciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas, y respectivamente los medicamentos,
contienen como sustancia activa por lo menos uno o varios de los
compuestos de la fórmula general II conformes al invento o sus sales
por adición de ácidos, eventualmente en combinación con otras
sustancias farmacológicamente eficaces o sustancias coadyuvantes
farmacéuticas. La preparación de los medicamentos se efectúa de una
manera conocida, pudiéndose utilizar las sustancias coadyuvantes
farmacéuticas conocidas y usuales, así como otros agentes de
vehículo y diluyentes usuales.
Como tales sustancias de vehículo y coadyuvantes
entran en consideración, por ejemplo, las que se recomiendan y
respectivamente indican en las siguientes citas bibliográficas como
sustancias coadyuvantes para farmacia, cosmética y sectores
colindantes: Ullmann's Enzyklopädie der technischen Chemie
[Enciclopedia de Ullmann de la Química Técnica], 4, 1953,
1-39; J. Pharm. Sciences, 52, 1963, 918 y
siguientes; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe
für Pharmazie und angrenzende Gebiete [Sustancias coadyuvantes para
farmacia y sectores colindantes]; Pharm. Ind. 2, 1961, 72 y
siguientes; Dr. H. P. Fiedler; Lexicon der Hilfsstoffe für
Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Diccionario de las
sustancias coadyuvantes para farmacia, cosmética y sectores
colindantes], Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Los compuestos de la fórmula general II,
conformes al invento, se pueden administrar por vía oral o
parenteral, p. ej. intraperitoneal, intramuscular, subcutánea y
percutánea. Los compuestos se pueden implantar también en el
tejido.
La cantidad de los compuestos, que se ha de
administrar, fluctúa dentro de un amplio intervalo y puede cubrir
también cualquier cantidad eficaz. Dependiendo del estado que se ha
tratar y del modo de la administración, la cantidad del compuesto
administrado puede ser de 0,1-25 mg/kg de peso
corporal, preferiblemente de 0,5-5 mg/kg de peso
corporal. En los seres humanos esto corresponde a una dosis diaria
de 5 a 1.250 mg. La dosificación diaria preferida en los seres
humanos es de 50 a 200 mg.
Para las administraciones orales entran en
cuestión tabletas, tabletas con película, grageas, cápsulas,
píldoras, polvos, soluciones o suspensiones, o también formas de
depósito. Las correspondientes tabletas se pueden obtener por
ejemplo mediante mezcladura de la sustancia activa con sustancias
coadyuvantes conocidas, por ejemplo agentes diluyentes inertes tales
como dextrosa, un azúcar, sorbita, manita,
poli(vinil-pirrolidona), agentes
disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes
aglutinantes tales como un almidón o gelatinas, agentes de
deslizamiento tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes
para conseguir un efecto de liberación retardada (de depósito) tal
como carboxi-polimetileno,
carboximetil-celulosa,
acetato-ftalato de celulosa o un poli(acetato
de vinilo). Las tabletas pueden consistir también en varias
capas.
De manera correspondiente, se pueden preparar
grageas por revestimiento de núcleos, preparados de una manera
análoga a las tabletas, con agentes usualmente utilizados en
revestimientos para grageas, por ejemplo una
poli(vinil-pirrolidona) o goma laca, goma
arábiga, talco, óxido de titanio o un azúcar. En tal caso, también
la envoltura de las grageas puede consistir en varias capas,
pudiéndose utilizar las sustancias coadyuvantes que se mencionan en
el caso de las tabletas.
Las soluciones o suspensiones con los compuestos
de la fórmula general II, conformes al invento, pueden contener
adicionalmente agentes mejoradores del sabor, tales como sacarina,
un ciclamato o un azúcar, así como p. ej. sustancias aromatizantes
tales como vainillina o un extracto de naranja. Éstas pueden
contener además sustancias coadyuvantes de suspensión, tales como
carboximetil-celulosa de sodio, o sustancias
conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos.
Las cápsulas que contienen compuestos de la
fórmula general II se pueden producir, por ejemplo, mezclando el
compuesto de la fórmula general II con un vehículo inerte tal como
lactosa o sorbita, y encapsulándolo dentro de cápsulas de
gelatina.
Con el fin de conseguir una mejor
biodisponibilidad de la sustancia activa, los compuestos de la
fórmula general II se pueden formular también como clatratos con una
ciclodextrina. Para esto, los compuestos se hacen reaccionar con
\alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrina o con
derivados de éstas (documento PCT/EP 95/02656).
Para la administración por vía parenteral, las
sustancias activas pueden ser disueltas o suspendidas en un agente
diluyente fisiológicamente compatible. Como agente diluyente se
utilizan con mucha frecuencia aceites con o sin la adición de un
solubilizante, de un agente tensioactivo, o de un agente suspendedor
o emulsionante. Ejemplos de aceites utilizados son aceite de oliva,
aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de soja,
aceite de ricino y aceite de sésamo.
Los compuestos de la fórmula general II se pueden
formular también en forma de una solución, que está destinada a la
administración por vía oral y que, junto al compuesto activo de la
fórmula general II, contiene
a) un aceite farmacéuticamente compatible y/o
b) una sustancia activa superficialmente,
lipófila, farmacéuticamente compatible y/o
c) una sustancia activa superficialmente,
hidrófila, farmacéuticamente compatible y/o
d) un disolvente miscible con agua
farmacéuticamente compatible.
Acerca de esto se remite además al documento WO
97/21440.
Los compuestos se pueden utilizar también en
forma de una inyección de depósito o de una formulación de
implante, que se pueden formular de manera tal que se haga posible
una liberación retardada de la sustancia activa. Los implantes
pueden contener como materiales inertes, por ejemplo, polímeros
biológicamente degradables o siliconas sintéticas tales como, por
ejemplo, un caucho de silicona. Las sustancias activas se pueden
incorporar además, para la aplicación por vía percutánea, por
ejemplo en un parche o emplasto.
Para la producción de sistemas intravaginales (p.
ej. anillos vaginales) o intrauterinos (p. ej. pesarios y
espirales), que se han cargado con compuestos activos de la fórmula
general II, son apropiados diferentes polímeros tales como por
ejemplo polímeros de siliconas, polímeros de etileno y acetato de
vinilo, polietileno o polipropileno.
Los compuestos de la fórmula general II,
conformes al invento, se pueden preparar tal como seguidamente se
describe.
La preparación de los
19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-17\beta-oles
con un anillo de 21,16\alpha-lactona, sustituidos
en la posición 11\beta, se puede efectuar, en un procedimiento de
una sola etapa, a partir de los correspondientes
17-oxo compuestos o bien de los derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno
cianometilados en la posición 17\alpha (documento DE 100.48.634
no publicado con anterioridad). La formación del iminoéter y, por
consiguiente también la de la lactona, están vinculadas a la
presencia de un sustituyente
17\alpha-cianometilo.
Sustancias de partida para la síntesis de las
17\beta-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactonas,
sustituidas con alquilo en la posición 11\beta, son compuestos de
la fórmula general III
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{3}
- significa un grupo alquilo de C_{1-4}, acilo de C_{2-6} o tri(alquil de C_{1-4})sililo,
- R^{11}
- significa un radical alquilo lineal con 6 a 17 átomos de carbono,
- R^{13}
- significa un grupo metilo o etilo,
- R^{16}
- significa un grupo acetilo o trimetilsililo.
La sustitución con alquilo en la posición
11\beta se efectúa mediante una síntesis regio- y
estéreo-selectiva tal como se describe en la
bibliografía. El derivado de estradiol electrófilo, por ejemplo el
derivado de
5\alpha,10\alpha-epoxi-estr-9(11)-eno,
se prepara a partir de un estra-
5(10),9(11)-dien-17\beta-ol
protegido en la posición 3 (Teutsch y colaboradores US 4.447.424;
Faraj y colaboradores, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1990,
3045-3048). Una reacción con reactivos de Grignard
R^{11}MgX (X = halógeno tal como bromo o cloro), en presencia de
cantidades catalíticas de cloruro de cobre(I), conduce al
derivado de
5\alpha-hidroxi-9(10)eno
sustituido con alquilo en la posición 11\beta (Belanger y
colaboradores, Steroids 37, 1981, 361-382). Mediando
una adición de ácidos se efectúan simultáneamente la descetalización
y la deshidratación del compuesto sustituido con alquilo en la
posición 11\beta, que se emplea en una subsiguiente reacción de
isomerización con hidrógeno mediando adición de un catalizador. El
derivado de
estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
sustituido con alquilo en la posición 11\beta, obtenido de esta
manera, se protege en la posición 3 y a continuación se transforma
de una manera habitual en un compuesto con
16\alpha-bromo. Mediante hidrólisis en condiciones
alcalinas y protección de la función
16\alpha-hidroxi obtenida, se obtienen compuestos
de la fórmula general III.
Alternativamente a esto, se puede llevar a cabo
la introducción de la función 16-hidroxi por
reacción de 17-silil- o
17-acil-enol-éteres con perácidos y
subsiguiente hidrólisis.
Por reacción de los compuestos de la fórmula
general III con litio-acetonitrilo preparado in
situ, resulta de manera intermedia un compuesto
17\alpha-cianometil-16\alpha-hidroxilado.
Mediante reacción por adición del
16\alpha-alcoholato con el grupo nitrilo y
subsiguiente hidrólisis del iminoéter formado, se forma la
lactona.
Mediante la utilización de compuestos de acuerdo
con la fórmula general III, en los que R^{16} significa
trimetilsililo o acetilo, se puede hacer reaccionar in situ,
en un procedimiento de una sola etapa, una proporción de
aproximadamente 60% del producto cianometilado en la posición
17\alpha para dar la 21,16\alpha-lactona.
La saponificación de agrupaciones de éster así
como la eterificación y/o esterificación de grupos hidroxilo libres,
se efectúan en cada caso de acuerdo con procedimientos establecidos
de la química orgánica.
Los sulfamatos conformes al invento son
accesibles de una manera de por sí conocida a partir de los
correspondientes hidroxi-esteroides mediante una
esterificación con cloruros de sulfamoílo en presencia de una base
(Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids
61, 710-717 (1996)).
La subsiguiente acilación del grupo sulfamido
conduce a los (N-acil)sulfamatos conformes al
invento (compárese el documento DE 195.40.233 A1).
Las sales por adición de ácidos de los compuestos
de la fórmula general II se pueden preparar asimismo, de acuerdo con
procedimientos corrientes, a partir de los ácidos libres de los
compuestos de la fórmula general II.
Los siguientes Ejemplos sirven para la
explicación más detallada del invento, pero sin limitarlo a
ellos.
8 ml (20 mmol) de una solución de
n-butil-litio (2,5 M en tolueno) se
enfrían a -25ºC hasta -35ºC mediando agitación dentro de un
recipiente de reacción inertizado. A continuación, se diluye la
solución mediante una adición de 8 ml de tetrahidrofurano mediando
enfriamiento, y se hace reaccionar con 1,15 ml (22 mmol) de
acetonitrilo en el menciona-
do intervalo de temperaturas. Resulta una suspensión, de color desde blanco hasta amarillento, de litio-acetonitrilo.
do intervalo de temperaturas. Resulta una suspensión, de color desde blanco hasta amarillento, de litio-acetonitrilo.
A esta suspensión se le añade una solución de 2,5
mmol del esteroide de la fórmula general III (p. ej. 1,14 g de
diacetato de
11\beta-hexil-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diilo)
en 8 ml de tetrahidrofurano, mediando mantenimiento de la
temperatura de reacción de -25ºC a -35ºC.
Después de un período de tiempo de reacción de
una hora en el mencionado intervalo de temperaturas, la tanda se
mezcla con agua, se neutraliza con ácido clorhídrico diluido, el
tetrahidrofurano se separa por destilación y la mezcla de productos
brutos se aísla por extracción con acetato de etilo.
Mediante cromatografía a través de gel de sílice
Kieselgel 60 con una mezcla de eluyentes de
cloroformo/n-hexano/etanol (45/45/10), se puede
separar y aislar el producto.
A partir de 2,5 mmol (1,14 g) de diacetato de
11\beta-hexil-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diílo)
se obtienen 546 mg (53% del rendimiento teórico) de
3,17\beta-dihidroxi-11\beta-hexil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactona.
Análogamente, se obtienen además los siguientes
compuestos:
3,17\beta-dihidroxi-11\beta-octil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactona
3,17\beta-dihidroxi-11\beta-decil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactona
3,17\beta-dihidroxi-11\beta-dodecil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactona.
Claims (9)
1.
19-Nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trienos
con un anillo de 21,16\alpha-lactona de la fórmula
general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{3}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-4}, acilo de C_{2-6} o tri(alquil de C_{1-4})sililo o un grupo R^{18}SO_{2}-,
- \quad
- siendo
- R^{18}
- un grupo R^{19}R^{20}N-,
- \quad
- en el que
R^{19} y R^{20},
independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo de C_{1-5} o un grupo
C(O)R^{21}
y
- \quad
- en el que
- R^{21}
- es un radical hidrocarbilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, un radical cicloalquilo de C_{3-7}, un radical arilo, que eventualmente puede estar sustituido, un radical aralquilo o un radical alquilarilo, y
- R^{11}
- significa un radical alquilo lineal con 6 a 17 átomos de carbono y
- R^{13}
- significa un grupo metilo o etilo.
2.
19-Nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trienos
con un anillo de 21,16\alpha-lactona, sustituidos
en la posición 11\beta, de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizados porque los compuestos constituyen antagonistas
selectivos para el receptor \alpha de estrógenos.
3.
19-Nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trienos
con un anillo de 21,16\alpha-lactona, sustituidos
en la posición 11\beta, de acuerdo con la reivindicación 1, en los
que R^{11} se selecciona entre el conjunto de las siguientes
cadenas laterales: hexilo, octilo, decilo y dodecilo.
4.
19-Nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trienos
con un anillo de 21,16\alpha-lactona, sustituidos
en la posición 11\beta, de acuerdo con la reivindicación 1, en los
que R^{3} es un átomo de hidrógeno.
5.
19-Nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trienos
con un anillo de 21,16\alpha-lactona, sustituidos
en la posición 11\beta con un radical de cadena larga, de acuerdo
con la reivindicación 1, a saber
3,17\beta-dihidroxi-11\beta-hexil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactona
3,17\beta-dihidroxi-11\beta-octil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactona
3,17\beta-dihidroxi-11\beta-decil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactona
17\beta-dihidroxi-11\beta-dodecil-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trieno-21,16\alpha-lactona.
6. Composiciones farmacéuticas que contienen por
lo menos un compuesto de la fórmula general II de acuerdo con la
reivindicación 1, así como un vehículo farmacéuticamente
compatible.
7. Utilización de los compuestos de la fórmula
general II de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación
de medicamentos.
8. Utilización de los compuestos de la fórmula
general II de acuerdo con la reivindicación 7, para la preparación
de composiciones farmacéuticas o bien medicamentos para el
tratamiento de enfermedades dependientes de estrógenos.
9. Utilización de los compuestos de la fórmula
general II de acuerdo con la reivindicación 7, para la preparación
de composiciones farmacéuticas y respectivamente medicamentos para
el tratamiento de carcinomas de mama, carcinomas del endometrio y
carcinomas de próstata.
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