KR20080072087A - Ｅｒ-베타 선택적 물질의 전구약물, 그의 제조 방법 및그것을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 하기 Z기가 스테로이드에 결합된 화학식 I의 8-β-치환된 에스트라트리엔의 전구약물, 그의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다. 화학식 I의 상기 화합물은 α- 및/또는 β-에스트로겐 수용체와 결합하지 않지만, 탄산 탈수효소에 결합하여 상기 효소를 억제한다.
<화학식 I>
에스트로겐, ERβ-선택적 물질, 탄산 탈수효소, 스테로이드
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 ERβ-선택적 물질의 전구약물, 그의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 약제 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
에스트로겐은 남성 및 여성 모두의 유기체 내에서 중요한 역할을 한다. 성숙한 유기체 내에서, 에스트로겐은 성징의 각인(imprinting)에 관여한다. 남성 및 여성 모두에서, 에스트로겐은 성적 성숙기 동안 유기체 내 변화, 예컨대 급격한 성장 및 이어서 뼈 성장의 완성을 조절한다. 삶의 모든 시기에서, 에스트로겐은 남성 및 여성 모두에서 뼈 대사에 중요한 역할을 한다 (1, 4). 에스트로겐의 손실은 골질의 감퇴를 유발하고, 뼈의 취약성 증가의 위험을 포함한다.
여성에서는, 난소에 의해 분비되는 에스트로겐이 유기체 내에서 우세하다. 임신시 태반은 과량의 에스트로겐을 형성한다. 남성에서는, 에스트로겐은 다양한 효과기관, 예컨대 중추 신경계(CNS), 뼈 또는 장 상피에서 테스토스테론 또는 부신 안드로겐의 방향족화에 의해 주로 "부수적으로" 형성된다. 이러한 개질은 남성에서 혈액 내에서 매우 낮은 에스트라디올 수치로 에스트로겐의 생리학적 효과를 미치게 한다. 아로마타아제 또는 에스트로겐 수용체의 유전적 결함이 있는 남성 및 여성에서, 성장 및 발달과 관련하여 뼈가 심각하게 파열된다 (2).
천연 에스트로겐에 있어서 경구 투여 (10)는 이들의 낮은 경구 생체이용률로 인해 문제가 있는 반면, 생체이용률이 개선된 통상의 화학 개질된 에스트로겐 (예를 들어, 에티닐 에스트라디올)은 종종 간에서 상당히 증가된 에스트로겐 작용을 유발한다는 결점을 갖는다 (3, 9, 10). 이러한 간 에스트로겐 작용은 많은 기능, 예컨대 단백질 운반, 지질 대사, 혈압 조절 및 응고 인자와 관련이 있다 (5, 7, 11, 12, 14). 또한, 근육 및 뼈의 보존에 특히 중요한 IGF-1의 분비 (8)는 간의 에스트로겐 작용에 의해 악영향을 받는다 (12, 13, 6).
WO 01/77139호에는, 제약 활성 성분으로서 래트 자궁의 에스트로겐 수용체 제제보다 래트 전립선의 에스트로겐 수용체 제제에 더 큰 시험관내 친화력을 나타내고, 생체내에서 자궁과 비교하여 뼈에 대한 우선 작용, 및/또는 5HT2a 수용체 및 전달체의 발현 자극과 관련하여 표명된 작용을 나타내는 신규한 8β-치환된 에스트 라트리엔이 기재되어 있으며, 여기서, 8β 치환기는 직쇄 또는 분지쇄, 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 알케닐기, 에티닐기 또는 프로프-1-이닐기일 수 있다. 이들 화합물은 바람직하게는 에스트로겐 결핍에 의해 유발되는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
이들 8β-치환된 에스트라트리엔의 결점으로는 낮은 경구 생체이용률 외에도, 대사 불안정성이 있다.
WO 01/91797호에는, -SO2NR1R2 기를 통해 적혈구에 결합 및 축적되는 스테로이드 화합물이 공지되어 있다. 적혈구와 혈장 사이에서의 상기 화합물의 농도 비는 10 내지 1000:1, 바람직하게는 30 내지 1000:1이며, 따라서 적혈구 내에 저장소가 형성된다고 말할 수 있다. 상기 화합물과 적혈구의 강한 결합에 의해, 간을 통과하는 동안 대사가 일어나지 않는다. 불리하게도, 지시된 투여량에 의한 대사의 감소에도 불구하고, 치료에 관련된 활성 성분의 수치는 제공되고 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 ERβ-선택적 화합물을 경구로 생체이용가능하게 하는 ERβ-선택적 화합물의 전구약물을 제공하는 것이다.
상기 목적은 방출될 스테로이드에 Z기가 결합된 하기 화학식 I의 8β-치환된 에스트라트리엔의 술파모일 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염에 의해 달성된다.
<화학식 I>
상기 식에서,
n은 0 내지 4의 수를 의미할 수 있고,
R1이 -SO2NH2기 또는 -NHSO2NH2기를 의미하고,
이 경우, R2, R3, X, 및 X1은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴기, 니트로기, C1-5-알킬기, CpF2p+1기 (p는 1 내지 3임), OC(O)-R20기, COOR20기, OR20기, C(O)NHR20기 또는 OC(O)NH-R21기를 나타내고, 여기서, R20 및 R21은 C1-5-알킬기, C3-8-시클로알킬기, 아릴기, C1-4-알킬렌 아릴기, C1-4-알킬렌-C3-8-시클로알킬기 또는 C3-8-시클로알킬렌-C1-4-알킬기이며, R20은 또한 수소 원자를 의미할 수 있거나, 또는
R2가 -SO2NH2기 또는 -NHSO2NH2기를 의미할 수 있고,
이 경우, R1, R3, X, 및 X1은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴기, 니트로기, C1-5-알킬기, CpF2p+1기 (p는 1 내지 3임), OC(O)-R20기, COOR20기, OR20기, C(O)NHR20기 또는 OC(O)NH-R21기를 나타내고, 여기서, R20 및 R21은 C1-5-알킬기, C3-8-시클로알킬기, 아릴기, C1-4-알킬렌 아릴기, C1-4-알킬렌-C3-8-시클로알킬기 또는 C3-8-시클로알킬렌-C1-4-알킬기이며, R20은 또한 수소를 의미할 수 있거나, 또는
R3이 -SO2NH2기 또는 -NHSO2NH2기를 의미할 수 있고,
이 경우, R1, R2, X, 및 X1은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴기, 니트로기, C1-5-알킬기, CpF2p+1 (p는 1 내지 3임), OC(O)-R20기, COOR20기, OR20기, C(O)NHR20기 또는 OC(O)NH-R21기를 나타내고, 여기서, R20 및 R21은 C1-5-알킬기, C3-8-시클로알킬기, 아릴기, C1-4-알킬렌 아릴기, C1-4-알킬렌-C3-8-시클로알킬기 또는 C3-8-시클로알킬렌-C1-4-알킬기이며, R20은 또한 수소를 의미할 수 있으며,
스테로이드는 하기 화학식 A의 스테로이드 ABCD 고리계를 나타낸다.
상기 식에서, R3, R8, R16 및 R17기는 다음과 같은 의미를 갖는다:
R3이 Z이고, R17이 OH기, 트리(C1-C4-알킬)실릴옥시기 또는 OC(O)-R20기일 수 있거나, 또는
R3이 OH기, OMe기, 트리(C1-C4-알킬)실릴옥시기 또는 OC(O)-R20기이고, R17이 Z일 수 있고,
R8은 분지쇄 또는 직쇄, 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된, 3개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기일 수 있고,
R16은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 메틸기일 수 있고,
여기서, 치환기 R16 및 R17은 각 경우에 α- 및 β-위치 모두에 있을 수 있다.
또한, 본 발명은 제약 활성 성분으로서 신규한 화합물, 그의 제조, 그의 치료 용도, 및 신규한 물질을 함유하는 제약 투여형을 포함한다.
본 발명은, 그 자체가 에스트로겐 수용체와 결합할 수 없고, 함유된 모 에스 트로겐이 체내로 방출되는 에스트로겐 유도체, 그의 제조 방법 및 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은, 에스테르기 Z의 비누화(saponification) 이후에 ERβ-선택적 에스트로겐 (모 에스트로겐)을 방출하는 전구약물이다.
이들은 전형적으로 분리되지 않은 에스트로겐이기 때문에, ERα에 의한 절대적 및 비교적 큰 약화 작용에 의해, 자궁, 유선 및 간에 대한 임의의 표준 에스트로겐 요법의 목적하지 않은 에스트로겐 효과가 회피된다. 본 발명에 따른 화합물은 이들이, 특히 중추신경계, 순환계 및 뼈에서 ERβ에 의해 매개되는 경우 치료상 유리한 에스트로겐 활성을 갖는다.
본 발명에 따른 물질은 바람직하게는 경구 요법에 사용된다. 그의 모 에스트로겐과 비교하여, 본 발명에 따른 화합물은 명백히 증가된 경구 생체이용률 및 증가된 전신 에스트로겐 작용을 갖지만, 일반적으로 간 에스트로겐 작용은 감소된다. 목적하는 및 목적하지 않는 호르몬 효과의 이러한 분리에 의해, 선행 기술과 비교하여 치료상 보다 효과적이며 보다 양호한 허용성을 동시에 갖는 약제의 제조가 가능하다.
본 발명에 따른 물질은, 예를 들어 에스트라디올 3-술파메이트의 절단을 위해 스테로이드 술파타아제 (STS)의 필요 없이 체내에서 효소적으로 또는 가수분해적으로 절단된다. 따라서, 에스트로겐-3-술파메이트에서 전형적인 스테로이드 술파다제의 억제, 및 인간의 에스트로겐 술파메이트에서 전형적인 강한 에스트로겐 작용 효과 달성의 불리함을 또한 피할 수 있다. 천연 에스트로겐 (에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트, 에스트론 술페이트, 결합 에스트로겐) 뿐만 아니라 또한 에스트라디올 술파메이트에 의한 경구 요법의 경우, 높은 수치의 에스트론이 혈액 내에서 우세하다 (10). 순환 중에서와 달리, 혈액 내 에스트라디올의 농도는 에스트론의 농도보다 낮다. 따라서, 에스트론이 에스트라디올보다 덜 효과적인 에스트로겐이므로 불리하다.
선행 기술 물질과 비교하여 본 발명에 따른 물질의 이점은, 불활성 에스트론 유도체 대신, 각각의 모 에스트로겐, 예를 들어 8β-에틸에스트라디올, 8β-메틸에스트라디올, 8β-비닐에스트라디올 및 8β-디플루오로비닐에스트라디올을 바람직하게 방출한다는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약 제제 중 개별 성분으로서 또는 특히 항-에스트로겐 또는 게스타겐과 조합하여 사용할 수 있다. 말초에 선택적으로 활성인, 즉, 혈액-뇌 장벽을 통과하지 않는 ERα-선택적 항-에스트로겐 또는 항-에스트로겐과의 조합이 특히 바람직하다.
상기 물질 및 이를 함유하는 약제는 폐경전후 및 폐경후 징후, 특히 안면홍조, 수면 장애, 과민, 감정 기복, 요실금, 질위축증, 호르몬 결핍-유도된 정신 장애의 치료에 특히 적합하다. 또한, 상기 물질은 호르몬 대체법, 및 수술, 약물 치료 등에 의해 유발되는 난소 기능장애 중 호르몬 결핍-유도된 징후의 치료에 적합하다. 또한, 폐경후 여성 및 갱년기 남성, 자궁절제 여성, 또는 LHRH 길항제 또는 작용제로 치료받은 여성에서 골량 손실의 예방도 이에 포함된다.
본 발명에 따른 ERβ-선택적 작용제의 전구약물을 전립선비대증의 치료를 위 해 단독으로 또는 항-에스트로겐, 아로마타아제 억제제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)와 조합하여 사용함으로써 에스트로겐 손실을 피하거나 그의 효과를 감소시킬 수 있다.
항-에스트로겐으로서, 바람직하게는 7α-[9-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 (풀베스트란트)를 사용한다.
사용가능한 아로마타아제 억제제로서, 아나스트로졸, 아타메스탄, 파드로졸, 포르메스탄, 및 레트로졸을 고려한다.
SERM로서는, 랄록시펜, 타목시펜, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]펜틸}페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (WO 00/03979호)에서 선택된 화합물을 고려한다.
상기 화합물은 또한 남성 갱년기 및 폐경기 징후의 완화, 즉, 남성 및 여성 호르몬 대체 요법(HRT), 즉, 예방 및 치료 모두에 적합하며, 또한 월경통을 수반한 징후의 치료 뿐만 아니라 여드름의 치료에 적합하다.
또한, 상기 물질은 호르몬 결핍 유도된 골량 손실 및 골다공증의 예방, 심혈관 질환, 특히 혈관 질환, 예컨대 동맥경화증의 예방, 동맥 평활근 세포의 증식 억제, 및 원발성 폐고혈압의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 상기 물질은 염증성 질환 및 면역계 질환, 특히 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 다발경화증, 크론씨 병 뿐만 아니라 자궁내막증의 치료에 사용될 수 있다.
상기 화합물은 특히, 에스트로겐 손실을 유발하는 요법 후, 예를 들어 아로 마타아제 억제제, 또는 GnRH 길항제 또는 작용제로 치료한 후, 관절염 징후의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 상기 화합물은 남성 생식기능 장애 및 전립선 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 전립선암의 에스트로겐 치료에 적합하다.
상기 화합물은 또한, 골형성을 위해, 또는 골량 손실을 유발하는 요법 (예를 들어, 글루코코르티코이드, 아로마타아제 억제제, GnRH 작용제 또는 길항제를 이용한 요법 (화학요법))에 대한 보완요법으로서 천연 비타민 D3 또는 칼시트리올 유사체와 조합하여 사용될 수 있다.
마지막으로, 화학식 I의 화합물은 프로게스테론 수용체 조절제, 예를 들어 메조프로게스틴, 예컨대 아소프리스닐과 함께, 구체적으로는 특히 호르몬 대체 요법에의 사용 및 부인과 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 화학요법으로 인해 유발된 탈모 치료에 사용할 수 있다.
폐경전후 또는 폐경후 징후의 선택적 에스트로겐 요법을 위한 동시적, 순차적 또는 개별적 사용을 위한 에스트로겐 및 순수한 항-에스트로겐을 함유하는 치료 제품이 이미 EP-A 0 346 014호에 기재되어 있다.
본 발명과 관련하여, "C1-5-알킬기"는 예를 들어 할로겐, OH 또는 CN으로 치환될 수 있는 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 알킬기로 정의된다. 그 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸 또는 n- 펜틸을 들 수 있다.
상기에서 언급된 본 발명에 따른 "C3-8-시클로알킬기"는, 예를 들어 할로겐, 예컨대 불소, 염소 또는 브롬, OH 또는 CN으로 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 바이시클릭기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 히드록시시클로헥실기를 의미한다.
본원과 관련하여, 용어 "아릴기"는 6 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 아릴기, 예를 들어 페닐기, 치환된 페닐기, 예컨대 할로페닐기 또는 니트로페닐기, 또는 나프틸기로 정의된다.
본원과 관련하여, 용어 "C1-4-알킬렌 아릴기"는 적어도 하나의 아릴기로 치환된 2가 알킬기로 정의된다. 2개의 기는 함께 7 내지 15개의 탄소 원자를 갖고, 여기서 아릴기는 추가의 치환기, 예컨대 할로겐 원자를 가질 수 있다. 예로는 벤질기 또는 할로벤질기가 있다.
본원과 관련하여, 용어 "C1-4-알킬렌-C3-8-시클로알킬기"는 C3-8-시클로알킬기로 치환된 2가 알킬기로 정의된다. 2개의 기는 함께 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 여기서 시클로알킬기는 추가의 치환기, 예컨대 할로겐 원자를 가질 수 있다. 예로는 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸 또는 시클로헥실에틸기가 있다.
본원과 관련하여, 용어 "C3-8-시클로알킬렌-C1-4-알킬기"는 C1-4-알킬기로 치환된 2가 C3-8-시클로알킬렌기로 정의된다. 2개의 기는 함께 4 내지 12개의 탄소 원 자를 갖고, 여기서 상기 기는 추가의 치환기, 예컨대 할로겐 원자를 가질 수 있다. 예로는 프로필시클로헥실 또는 부틸시클로헥실기가 있다.
트리알킬실릴옥시기는, 예를 들어 트리메틸실릴옥시 또는 tert-부틸디메틸실릴옥시기이다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로 정의된다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
숫자 "n"은 바람직하게는 0, 1 또는 2이다.
R1은 바람직하게는 -SO2NH2기를 의미하고, 여기서 R2, R3, X1 및 X는 서로 독립적으로 바람직하게는 H, F 또는 Cl 원자, OH기 또는 메톡시기이다.
R2는 바람직하게는 -SO2NH2기를 의미하고, 여기서 R1, R3, X1 및 X는 서로 독립적으로 바람직하게는 H, F 또는 Cl 원자, OH기 또는 메톡시기이다.
R3은 바람직하게는 -SO2NH2기를 의미하고, 여기서 R1, R2, X1 및 X는 서로 독립적으로 바람직하게는 H, F 또는 Cl 원자, OH기 또는 메톡시기이다.
X1은 바람직하게는 H 원자이다.
R8은 바람직하게는 메틸, 에틸, 비닐, 디플루오로비닐, 에티닐 또는 프로프-1-이닐이다.
메틸, 에틸, 비닐 또는 디플루오로비닐이 R8에 대해 특히 바람직하다.
Y는 바람직하게는 OH, OMe, 트리메틸실릴옥시, tert-부틸디메틸실릴옥시, 벤조에이트, 술파모일 벤조에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 발레레이트, 부트시클레이트 또는 시클로펜틸프로피오네이트 기이다.
R17은 바람직하게는 OH, 트리메틸실릴옥시, 아세테이트, 프로피오네이트, 발레레이트, 벤조에이트, 또는 임의로 할로겐화된 술파모일 벤조에이트 기를 의미한다.
본 발명과 관련하여 특히 바람직한 화합물을 하기에 열거한다:
1) (3'-히드록시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,
2) (3'-히드록시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,
3) (3'-히드록시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,
4) (3'-히드록시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,
5) (3'-히드록시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,
6) (3'-히드록시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,
7) (3'-아세톡시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,
8) (3'-아세톡시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,
9) (3'-아세톡시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,
10) (3'-아세톡시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,
11) (3'-아세톡시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,
12) (3'-아세톡시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,
13) (3'-벤조일옥시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,
14) (3'-벤조일옥시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,
15) (3'-벤조일옥시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,
16) (3'-벤조일옥시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,
17) (3'-벤조일옥시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,
18) (3'-벤조일옥시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,
19) (3'-히드록시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 2-클로로-5-술파모일 벤조에이트,
20) (3'-히드록시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일-4-클로로-벤조에이트,
21) (3'-히드록시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 2-클로로-5-술파모일 벤조에이트,
22) (3'-히드록시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일-4-클로로벤조에이트,
23) (3'-히드록시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 2-클로로-5-술파모일 벤조에이트,
24) (3'-히드록시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일-4-클로로-벤조에이트,
25) (17'β-(n-펜타노일옥시)-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,
26) (17'β-(n-펜타노일옥시)-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,
27) (17'β-(n-펜타노일옥시)-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,
28) (17'β-벤조일옥시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,
29) (17'β-벤조일옥시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,
30) (17'β-벤조일옥시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,
31) (17'β-(n-펜타노일옥시)-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,
32) (17'β-(n-펜타노일옥시)-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,
33) (17'β-(n-펜타노일옥시)-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,
34) (17'β-벤조일옥시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,
35) (17'β-벤조일옥시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,
36) (17'β-벤조일옥시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,
37) (17'β-아세톡시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,
38) (17'β-아세톡시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,
39) (17'β-아세톡시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,
40) (17'β-아세톡시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,
41) (17'β-아세톡시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,
42) (17'β-아세톡시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,
43) (3'-메톡시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,
44) (3'-메톡시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,
45) (3'-메톡시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,
46) (3'-메톡시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,
47) (3'-메톡시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,
48) (3'-메톡시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트.
생체내 시험
시험 원리 및 시험 설명:
본 발명에 따른 물질의 연구를 위한 조작 14일 후 성숙한 위스터 래트의 난소를 적출하였다. 3일에 걸쳐 치료하고 (1일 내지 3일), 4일째 되는 날, 상기 동물을 희생시켰다. 이어서, 호르몬-분석적 및 임상-화학적 판단을 위해 혈장을 회수하고, 자궁 중량을 측정하였다. 위성 시험(satellite test)에서, 상응하게 조건화된 동물들을 희생시키고, 1회 치료 후 및 그 밖의 시간에 그들의 혈액으로부터 샘플을 채취하였다 (도 1 및 2 참조).
도 1에서, 1 mg/동물로 1회 경구 투여 후, 래트의 혈장 중 8β-비닐에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 수치 (8-비닐-E2)가 증가하였다. 8-비닐-E2를 경구 투여한 이후보다 (3'-히드록시-8β'-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트를 1 mg/동물로 경구 투여한 이후에 8-비닐-E2 수치가 상당히 크게 증가하였다.
도 2에서, 1 mg/동물로 1회 경구 투여 후, 래트의 혈장 중 8β-비닐에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 수치 (8-비닐-E2)가 증가하였다. 8-비닐-E2를 경구 투여한 이후보다 (3'-히드록시-8'β-비닐에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β- 일) 4-술파모일 벤조에이트를 1 mg/동물로 경구 투여한 이후에 8-비닐-E2 수치가 크게 증가됨을 분명하게 관찰할 수 있다.
래트의 생체내 실험에서, 본 발명에 따른 화합물의 경구 투여 후에 모 에스트로겐의 예상치 못한 높은 증가를 얻을 수 있음을 확인하였다. 이는, 예를 들면, 8β-비닐-에스트라디올의 17-벤조에이트 및 17-아세테이트의 경우에는 그러하지 않다.
종래의 에스트로겐과는 달리, 본 발명에 따른 물질은 자궁, 난소 및 간에 대한 어떤 임의의 작용도 갖지 않는다.
시험관내 시험
a) 혈액 혈장 농도 비 - 시험 원리 및 시험 설명:
본 발명에 따른 물질의 SO2-NH2기는 탄산 탈수효소에 결합하는 것에 의해 적혈구 내 농축을 유발할 수 있다. 적혈구 결합으로부터 에스트라디올-3-술파메이트의 탈리는 시험 물질에 의해 측정된다.
시험 설명:
인간의 혈액을 14C-표지 및 비표지 에스트라디올 술파메이트로 구성된 혼합물과 혼합한다. 선택된 작용점에서, 적혈구는 포화되고, 혈장/적혈구의 분포는 40:60이다. 제2의 혈액 샘플을 14C-표지 에스트라디올 술파메이트 및 비표지 시험 물질로 이루어진 혼합물과 혼합한다. 혈장 중의 14C-표지 에스트라디올 술파메이트 의 부분으로부터 상대적인 결합 친화력을 계산한다: 높은 비율 = 시험 물질에 의해 적혈구로부터 14C-에스트라디올 술파메이트가 강하게 탈리 = 높은 결합 친화력.
WO 01/91797호에서 공개된 결과와는 대조적으로, 적혈구와 혈장 사이에서의 본 발명에 따른 화합물의 농도 비는 10 내지 1000:1의 범위에 있지 않고, 10:1 미만의 범위에 있다. (3'-히드록시-8β'-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트의 경우, 그 비율은 예를 들면 대략 1.4:1이다.
b) 탄산 탈수효소 억제 - 시험 원리 및 시험 설명:
탄산 탈수효소는 CO2 수화를 촉매한다.
시험 설명:
일정한 CO2 기류를 탄산 탈수효소 I 또는 탄산 탈수효소 II와 혼합된 완충액을 통과시킨다. 측정 파라미터는 pH를 정의된 한계 내로 떨어뜨리는데 요구되는 시간이다. 이 파라미터는 매질 내 H2CO3의 형성을 반영한다. IC50-억제값은 시험 물질을 시험 제제에 피펫팅하는 것에 의해 판단한다. 검사한 농도 영역에서, 시험 물질은 상기에서 언급한 효소를 완벽하게 억제하지 않는다.
| 억제제 | CAI | CAII | ||
| IC50 (nM) | IC50 (nM) 문헌 | IC50 (nM) | IC50 (nM) 문헌 | |
| 에스트라디올-3-술파메이트 | 157±10.6 | - | 21.6±1.5 | - |
| (3'-히드록시-8'베타-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔- 17'베타-일) 3-술파모일벤조에이트 | 3900 | - | 570 | - |
| (3'-히드록시-8'베타-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔- 17'베타-일)-벤조에이트 | >10000 | - | >10000 | - |
| 아세타졸아미드 (공지된 CA 억제제) | 1200 | 1900 | 60 | 901 |
1문헌: [C. Landolfi, M. Marchetti, G. Ciocci, and C. Milanese, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 38, 169-172 (1997)].
낮은 혈액-혈장 농도 비에도 불구하고, 적혈구에서의 2종의 동종효소 탄산 탈수효소 CA I 및 CA II에 대한 결합 (억제)가 모든 경우에서 나타날 수 있었다. 탄산 탈수효소에 대한 친화력에 의해 유도된 적혈구와의 결합은 에스트로겐으로서의 특성에 중요하다. 상기 결합은 최초 간 통과시 경구 투여된 물질의 추출 감소에 필수적이다. 적혈구 탄산 탈수효소에 대한 높거나 낮은 친화력, 상기 저장소로부터의 보다 신속하거나 지연된 방출 및 후속 가수분해는 본 발명에 따른 물질의 치료 이용가능성을 결정한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 동일한 몰량의 물질 투여로 보다 높은 단기 또는 균일하게 낮고 장기-지속적인 호르몬 수치의 달성 가능성을 시사한다. 그 결과, 활성 강도 및 작용 기간이 다양하고, 유기체에 대한 맞춤 요법을 가능하게 한다.
이들 시험 결과는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대해, 남성 및 여성에게서 호르몬 대체 요법(HRT) 및 호르몬성-유도 질환에 대한 많은 적용 가능성을 시사한다.
따라서, 본 발명의 대상은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 임의로 제약상 허용가능한 보조제 및 비히클과 함께 함유하는 제약 조성물이다.
그들의 모 에스트로겐과 비교하여, 본 발명에 따른 물질은 감소된 간 추출 및 방출된 에스트로겐의 보다 균일하고 장기-지속적인 혈액 수치에 근거한, 약리학적 및 약물 동태학적으로 개선된 특성을 가진다.
투여
본 발명에 따른 용도를 위해, 화학식 I의 ERβ-선택적 화합물을 경구 투여한다.
폐경전후 및 폐경후 징후, 호르몬 결핍 유도의 징후, 부인과 장애, 예컨대 난소 기능이상 및 자궁내막증, 남성 및 여성 생식기능 장애, 호르몬 유도 종양증의 치료 뿐만 아니라, 남성 및 여성 호르몬 대체 요법에 사용하기 위한, 인간에 대한 본 발명에 따른 화합물의 적합한 투여량은 환자의 연령 및 체질에 따른 지시에 따라 일일 5 ㎍ 내지 2000 mg이고, 필요한 일일 투여량을 1회 또는 수회 투여할 수 있다.
부인과 장애, 예컨대 난소 기능이상 및 자궁내막증의 경우 0.5 내지 100 mg의 투여량이 고려되고; 남성 및 여성 생식기능 장애의 치료의 경우 5 ㎍ 내지 50 mg의 투여량이 고려되며; 호르몬 유도 종양증의 경우 5 내지 500 mg의 투여량이 고려되고, 남성 또는 여성 호르몬 대체 요법의 경우 5 ㎍ 내지 100 mg의 투여량이 고려된다.
통상적으로 사용되는 비히클 및/또는 희석제에 더하여, 제약 조성물은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 물질은 또한 게스타겐, 항-게스타겐 또는 메조프로게스틴과 치료상 조합하여 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 물질은 제약 제제 내의 활성 성분으로서 개별적으로 사용된다.
본 발명의 약제는 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제에 통상적으로 사용되고, 목적하는 투여 유형에 상응하는 제약 기술 보조제에 통상적으로 사용되는 공지된 방식으로, 적합한 투여량으로 제조된다. 바람직한 제제는 경구 투여에 적합한 투여형으로 존재한다. 그러한 투여형으로는, 예를 들어 정제, 필름 정제, 코팅된 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 분말제, 용액제 또는 현탁액제 또는 대체 데포형이 있다.
상응하는 정제는, 예를 들어, 활성 성분을 공지된 보조제, 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 덱스트로오스, 당, 소르비톨, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈, 붕해제, 예컨대 옥수수전분 또는 알긴산, 결합제, 예컨대 전분 또는 젤라틴, 활택제, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 탈크 및/또는 데포 효과를 달성하기 위한 작용제, 예컨대 카르복실폴리메틸렌, 카르복실 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합하여 얻을 수 있다. 정제는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 코팅에 통상적으로 사용되는 작용제, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈 또는 셀락, 아라비아고무, 탈크, 산화 티탄 또는 당으로 코팅하여, 코팅된 정제를 적절하게 제조할 수 있다. 이 경우, 코팅된 정제의 셀은 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있으며, 정제에 대해 상기에서 언급한 보조제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 용액제 또는 현탁액제는 추가로 맛-개선제, 예컨대 사카린, 시클라메이트 또는 당 뿐만 아니라 예를 들어 향미 물질, 예컨대 바닐라 또는 오렌지 추출물을 함유할 수 있다. 또한, 현탁 보조제, 예컨대 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 또는 방부제, 예컨대 p-히드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들어 화학식 I의 화합물(들)을 불활성 비히클, 예컨대 락토오스 또는 소르비톨과 혼합하고, 젤라틴 캡슐로 캡슐화함으로써 제조할 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들어 이러한 목적으로 제공된 비히클, 예컨대 중성 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 설명한다.
실시예 1
(3'-히드록시-8'-비닐에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일)-3-술파모일 벤조에이트
3,17β-비스-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
8-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 1.0 g을 DMF 18 ml 중에 첨가하고, 이미다졸 2.8 g 및 tert-부틸디메틸클로로실란 3.6 g과 혼합하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 n-헥산으로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 일반 염용액 및 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 농축하였다. 이러한 방식으로, 조 3,17β-비스-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 2.0 g을 수득한다.
3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-비닐에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
변형예 1
마지막 단계의 조 3,17β-비스-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 3.79 g을 THF 245 ml 및 아세토니트릴 145 ml 중에 실온에서 용해시켰다. 이어서, 아세토니트릴 240 ml, 물 0.4 ml, 클로로트리메틸실란 1.2 ml로 이루어진 용액을 만들고, 이 용액으로부터의 140 ml를 스테로이드 용액에 적가하였다. 21시간 후, 염화 메틸렌과 혼합하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 농축하였다. 수득한 조 생성물 2.84 g을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (시클로헥산/에틸 아세테이트 8:2). 이러한 방식으로, 3-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)-8-비닐에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 640 mg (22%)을 수득하였다.
변형예 2
3,17β-비스-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 100 mg을 아세톤 30 ml 중에 용해시키고, 5% 염산 3.5 ml과 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 회전 증발기 내에서 증발시켜 농축하였다. 실리카겔 상에서 조 생성물의 크로마토그래피 정제 후에 (시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1), 무색의 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-비닐에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 31 mg (40%)을 수득하였다.
(3'-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8'-비닐에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일)-3-클로로술포닐벤조에이트
3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-비닐에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 300 mg을 테트라히드로푸란(THF) 15 ml 중에 용해시키고, 수소화 나트륨 150 mg와 혼합하였다. 이어서, THF 3 ml 중의 3-(클로로술포닐)-벤조일 클로라이드 0.3 ml로 이루어진 용액을 적가하고, 4시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 반응 용액을 얼음물에 붓고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 내에서 증발시켜 농축하였다. 실리카겔 상에서 컬럼-크로마토그래피 정제 후 (시클로헥산), (3'-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8'-비닐에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일)-3-클로로술포닐벤조에이트 198 mg (44%)을 이러한 방식으로 수득하였다.
(3'-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8'-비닐에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일)-3-술파모일 벤조에이트
(3'-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8'-비닐에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17' β-일)-3-클로로술포닐벤조에이트 198 mg을 염화 메틸렌 20 ml 및 25% 암모니아 수용액 20 ml와 혼합하고, 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 물 및 염화 메틸렌과 혼합하고, 상을 분리하고, 유기 상을 중성의 물로 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 회전 증발기 내에서 증발시켜 농축하였다. 이로서, (3'-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8'-비닐에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일)-3-술파모일 벤조에이트 144 mg (75%)를 수득하였다.
(3'-히드록시-8'-비닐에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일)-3-술파모일 벤조에이트
테트라부틸암모늄 플루오라이드 90 mg를 테트라히드로푸란 10 ml 중의 (3'-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8'-비닐에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일)-3-술파모일 벤조에이트 144 mg에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물 및 염화 메틸렌과 혼합하였다. 유기 상을 중성의 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 회전 증발기 내에서 증발시켜 농축하였다. 발포성 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 8:2)로 정제하였다. 이로서, (3'-히드록시-8'-비닐에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일)-3-술파모일 벤조에이트 36 mg (31%)를 수득하였다.
실시예 2
(3'-히드록시-8'-비닐에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일)-4-술파모일 벤조에이트
((3'-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8'-비닐에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일)-4-술파모일 벤조에이트
4-술파미도-벤조일 클로라이드 750 mg (2.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 28 mg을 피리딘 4 ml 중의 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-비닐에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 300 mg에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 침전물을 여과해 내고, 이로서 수득한 조 생성물 (913 mg)을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(3'-히드록시-8'-비닐에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일)-4-술파모일 벤조에이트
테트라부틸암모늄 플루오라이드 278 mg을 테트라히드로푸란 30 ml 중의 조 ((3'-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8'-비닐에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일)-4-술파모일 벤조에이트 913 mg에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 염화 메틸렌 및 수중에 녹이고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산, 에틸 아세테이트 1:1)로 정제하고, 메탄올로 재결정화하였다. 이러한 방식으로, (3'-히드록시-8'-비닐에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일)-4-술파모일 벤조에이트 147 mg (42%)를 수득하였 다.
추가의 노력없이도 당업자는 상기의 기재를 이용하여 본 발명을 충분히 이용할 수 있을 것이라 기대된다. 따라서, 바람직한 특정 실시양태는 단지 설명을 위한 것이고, 어떤 방식으로든 개시된 나머지를 제한하고자 하는 것은 아닌 것으로 해석되어야 한다.
모든 실시예에서 다른 언급이 없다면, 모든 온도는 섭씨 온도로 교정되지 않았고, 모든 부 및 백분율은 중량에 관한 것임을 밝혀둔다.
상기의 실시예들은 일반적 또는 구체적으로 기재된 반응물과의 치환에 의해 및/또는 상기 실시예에서 사용된 조건에 대한 본 발명의 조건들의 조작에 의해 유사한 성공율로 반복될 수 있다.
상기의 기재로부터, 당업자는 본 발명의 의도 및 범위에서 벗어남이 없이 본 발명의 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 다양한 관행 및 조건과 맞추기 위해 본 발명을 다양하게 변화 및 개질할 수 있다.
Claims (37)
- 하기 화학식 I의 8β-치환된 에스트라트리엔의 술파모일 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.<화학식 I>
상기 식에서,n은 0 내지 4의 수를 의미할 수 있고,R1이 -SO2NH2기 또는 -NHSO2NH2기를 의미하고,이 경우, R2, R3, X, 및 X1은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴기, 니트로기, C1-5-알킬기, CpF2p+1기 (p는 1 내지 3임), OC(O)-R20기, COOR20기, OR20기, C(O)NHR20기 또는 OC(O)NH-R21기를 나타내고, 여기서, R20 및 R21은 C1-5-알킬기, C3-8-시클로알킬기, 아릴기, C1-4-알킬렌 아릴기, C1-4-알킬렌-C3-8-시클로알킬기 또는 C3-8-시클로알킬렌-C1-4-알킬기이며, R20은 또한 수소 원자를 의미할 수 있거나, 또는R2가 -SO2NH2기 또는 -NHSO2NH2기를 의미할 수 있고,이 경우, R1, R3, X, 및 X1은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴기, 니트로기, C1-5-알킬기, CpF2p+1기 (p는 1 내지 3임), OC(O)-R20기, COOR20기, OR20기, C(O)NHR20기 또는 OC(O)NH-R21기를 나타내고, 여기서, R20 및 R21은 C1-5-알킬기, C3-8-시클로알킬기, 아릴기, C1-4-알킬렌 아릴기, C1-4-알킬렌-C3-8-시클로알킬기 또는 C3-8-시클로알킬렌-C1-4-알킬기이며, R20은 또한 수소를 의미할 수 있거나, 또는R3이 -SO2NH2기 또는 -NHSO2NH2기를 의미할 수 있고,이 경우, R1, R2, X, 및 X1은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴기, 니트로기, C1-5-알킬기, CpF2p+1 (p는 1 내지 3임), OC(O)-R20기, COOR20기, OR20기, C(O)NHR20기 또는 OC(O)NH-R21기를 나타내고, 여기서, R20 및 R21은 C1-5-알킬기, C3-8-시클로알킬기, 아릴기, C1-4-알킬렌 아릴기, C1-4-알킬렌-C3-8-시클로알킬기 또는 C3-8-시클로알킬렌-C1-4-알킬기이며, R20은 또한 수소를 의미할 수 있으며,스테로이드는 하기 화학식 A의 스테로이드 ABCD 고리계를 나타낸다.<화학식 A>
상기 식에서, R3, R8, R16 및 R17기는 다음과 같은 의미를 갖는다:R3이 Z이고, R17이 OH기, 트리(C1-C4-알킬)실릴옥시기 또는 OC(O)-R20기일 수 있거나, 또는R3이 OH기, OMe기, 트리(C1-C4-알킬)실릴옥시기 또는 OC(O)-R20기이고, R17이 Z일 수 있고,R8은 분지쇄 또는 직쇄, 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된, 3개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기일 수 있고,R16은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 메틸기일 수 있고,여기서, 치환기 R16 및 R17은 각 경우에 α- 및 β-위치 모두에 있을 수 있다. - 제1항에 있어서, n이 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 각 경우에 R1, R2 또는 R3 기가 -SO2NH2기를 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -SO2NH2기 또는 -NHSO2NH2기를 나타내는 것인 화합물.
- 제4항에 있어서, R1이 -SO2NH2기를 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 있어서, R1, R2, 및 R3기 중 하나가 -SO2NH2 또는 -NHSO2NH2를 의미하지 않으며, R1, R2, 및 R3기 중 다른 2개, 및 X 및 X1기가 각 경우 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 염소 원자, 히드록시기 또는 메톡시기를 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 메틸, 에틸, 비닐 또는 디플루오로비닐기인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,1) (3'-히드록시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,2) (3'-히드록시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,3) (3'-히드록시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,4) (3'-히드록시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,5) (3'-히드록시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,6) (3'-히드록시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,7) (3'-아세톡시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,8) (3'-아세톡시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술 파모일 벤조에이트,9) (3'-아세톡시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,10) (3'-아세톡시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,11) (3'-아세톡시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,12) (3'-아세톡시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,13) (3'-벤조일옥시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,14) (3'-벤조일옥시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,15) (3'-벤조일옥시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,16) (3'-벤조일옥시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,17) (3'-벤조일옥시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,18) (3'-벤조일옥시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4- 술파모일 벤조에이트,19) (3'-히드록시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 2-클로로-5-술파모일 벤조에이트,20) (3'-히드록시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일-4-클로로-벤조에이트,21) (3'-히드록시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 2-클로로-5-술파모일 벤조에이트,22) (3'-히드록시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일-4-클로로벤조에이트,23) (3'-히드록시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 2-클로로-5-술파모일 벤조에이트,24) (3'-히드록시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일-4-클로로-벤조에이트,25) (17'β-(n-펜타노일옥시)-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,26) (17'β-(n-펜타노일옥시)-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,27) (17'β-(n-펜타노일옥시)-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,28) (17'β-벤조일옥시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3- 술파모일 벤조에이트,29) (17'β-벤조일옥시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,30) (17'β-벤조일옥시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,31) (17'β-(n-펜타노일옥시)-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,32) (17'β-(n-펜타노일옥시)-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,33) (17'β-(n-펜타노일옥시)-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,34) (17'β-벤조일옥시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,35) (17'β-벤조일옥시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,36) (17'β-벤조일옥시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,37) (17'β-아세톡시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,38) (17'β-아세톡시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술 파모일 벤조에이트,39) (17'β-아세톡시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 3-술파모일 벤조에이트,40) (17'β-아세톡시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,41) (17'β-아세톡시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,42) (17'β-아세톡시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-3'-일) 4-술파모일 벤조에이트,43) (3'-메톡시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,44) (3'-메톡시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,45) (3'-메톡시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트,46) (3'-메톡시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트,47) (3'-메톡시-8'β-에틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트, 또는48) (3'-메톡시-8'β-메틸-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파 모일 벤조에이트인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용가능한 비히클을 함유하는 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 하나 이상의 추가의 스테로이드 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 추가의 스테로이드 화합물이 게스타겐, 항-게스타겐 또는 메조프로게스틴인 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 게스타겐이 드로스피레논, 디에노게스트, 노레티스테론 또는 레보노르게스트렐이고, 항-게스타겐이 오나프리스톤 또는 미페프리스톤이며, 메조프로게스틴이 아소프리스닐인 제약 조성물.
- 약제 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 본 발명의 화합물의 용도.
- 제13항에 있어서, 에스트로겐 결핍에 의해 유발되는 여성 및 남성의 질환 및 증상의 치료를 위한 용도.
- 제13항에 있어서, 폐경전후 및 폐경후 징후의 치료를 위한 용도.
- 제13항에 있어서, 남성 불임의 시험관내 치료를 위한 용도.
- 제13항에 있어서, 남성 불임의 생체내 치료를 위한 용도.
- 제13항에 있어서, 여성 불임의 시험관내 치료를 위한 용도.
- 제13항에 있어서, 여성 불임의 생체내 치료를 위한 용도.
- 제13항에 있어서, 수술, 약물 치료 등에 의해 유발되는 난소 기능장애에서 호르몬-결핍-유도된 징후의 치료를 위한 용도.
- 제13항에 있어서, 호르몬 대체 요법(HRT)을 위한 용도.
- 제20항에 있어서, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 예를 들어 랄록시펜과 조합하는 것인 용도.
- 제13항에 있어서, 호르몬-결핍-유도된 골량 손실의 예방 및 치료를 위한 용 도.
- 제13항에 있어서, 골다공증의 예방 및 치료를 위한 용도.
- 제23항에 있어서, 골형성을 위해, 또는 골량 손실을 유발하는 요법 (예를 들어, 글루코코르티코이드, 아로마타아제 억제제, GnRH 작용제 또는 길항제를 이용한 요법, 또는 화학요법)에 대한 보완요법으로서, 천연 비타민 D3 또는 칼시트리올 유사체와 조합되는 것인 용도.
- 제13항에 있어서, 심혈관 질환의 예방 및 치료를 위한 용도.
- 제13항에 있어서, 염증성 질환 및 면역계 질환의 치료를 위한 용도.
- 제27항에 있어서, 류마티스 관절염의 치료를 위한 용도.
- 제27항에 있어서, 다발경화증, 크론씨 병 또는 자궁내막증의 치료를 위한 용도.
- 제13항에 있어서, 양성 전립선비대증(BPH)의 예방 및 치료를 위한 용도.
- 제30항에 있어서, 양성 전립선비대증(BPH)의 예방 및 치료를 위해 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제와 조합되는 것인 용도.
- 제31항에 있어서, 7α-[9-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 (풀베스트란트(fulvestrant))가 항에스트로겐으로서 사용되고, 랄록시펜, 타목시펜, 또는 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐)펜틸}페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올이 SERM으로서 사용되는 것인 용도.
- 제13항에 있어서, 특히 에스트로겐 손실을 유발하는 요법 후, 예를 들어 아로마타아제 억제제, 또는 GnRH 길항제 또는 작용제로 치료한 후, 관절염 징후의 치료를 위한 용도.
- 탄산 탈수효소 활성의 억제에 의해 긍정적인 영향을 받을 수 있는 질환 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 탈모 치료용 약제 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제13항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 (3'-히드록시-8'β-비닐-에스트라 -1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트, (3'-히드록시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트, (3'-히드록시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일-4-클로로벤조에이트, (3'-메톡시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 3-술파모일 벤조에이트 및 (3'-메톡시-8'β-비닐-에스트라-1',3',5'(10')-트리엔-17'β-일) 4-술파모일 벤조에이트의 용도.
- 화학식 A에 따른 8β-치환된 에스트라트리엔을 상응하는 술파모일페닐카르복실산 또는 그의 유도체와 반응시키거나, 또는 상응하는 화합물을 술파미드, 술파모일 클로라이드 또는 아미노술포닐 이소시아네이트와 반응시킴으로써, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.<화학식 I>
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