ES2307819T3 - 17alpha-alquil-17beta-oxy-estratrienos y productos intermedios para supreparacion, utilizacion de los 17alpha-alquil-17beta-oxy-estratrienospara la preparacion de medicamenteos, asi como formulaciones farmaceuticas. - Google Patents
17alpha-alquil-17beta-oxy-estratrienos y productos intermedios para supreparacion, utilizacion de los 17alpha-alquil-17beta-oxy-estratrienospara la preparacion de medicamenteos, asi como formulaciones farmaceuticas. Download PDFInfo
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Abstract
17alfa-alquil-17Beta-oxi-estratrienos con la fórmula general I (Ver fórmula) en la que Hal representa F o Cl; y está unido en la posición 11Beta con el entramado fundamental de estratrieno; R 3 representa hidrógeno, alquilo de C1-C4, alcanoílo de C1-C4 o un éter cíclico de C3-C7 con un átomo de O, R 170 representa hidrógeno, alquilo de C1-C4 o alcanoílo de C1-C4, R 170 0 representa alquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4, alquinilo de C1-C4, así como radicales alquilo de C1-C4 por lo menos parcialmente fluorados, estando unidos R 170 -O en la posición 17Beta y R17'''' en la posición 17alfa al entramado fundamental de estratrieno, SK representa la agrupación U-V-W-X-Y-Z-E, estando unida esta agrupación a través de U en la posición 7alfa con el entramado de estratrieno, en que U representa o bien un radical alquileno, alquenileno o alquinileno de C1-C13 de cadena lineal o ramificada, o el grupo A-B, estando unido A al entramado fundamental de estratrieno y representando un radical bencilideno unido a través de -CH2- al entramado fundamental de estratrieno, un radical fenileno o un radical (alquil de C1-C3)-arilo unido al entramado fundamental de estratrieno a través del grupo alquilo y B representa un radical alquileno C1-C3, alquenileno o alquinileno de cadena lineal o ramificada, y pudiendo A y B también estar unidos entre ellos a través de un átomo de O, en que además V representa un grupo -CH2 o -C(O), en que además W es...
Description
\global\parskip0.900000\baselineskip
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
y productos intermedios para su preparación, utilización de los
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
para la preparación de medicamentos, así como formulaciones
farmacéuticas.
El invento se refiere a
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
y a productos intermedios para su preparación, a la utilización de
los
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
para la producción de medicamentos, así como a formulaciones
farmacéuticas que contienen estos compuestos.
Los compuestos conformes al invento tienen una
actividad antiestrógena, es decir que estas sustancias ejercen
efectos inhibidores frente a estrógenos. Tales sustancias ya han
sido descritas numerosas veces.
Por ejemplo, se conocen compuestos que actúan
como antiestrógenos a partir del documento de patente europea EP
0.138.504 B1. Se trata según éste en lo esencial de derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno, que
en la posición 3 están sustituidos, entre otros radicales, con
hidroxi o alcoxi, en la posición 17\beta con hidroxi y en la
posición 17\alpha, entre otros radicales, con hidrógeno o alquilo.
Estos compuestos tienen en la posición 7\alpha, además, una
cadena lateral de alquilo, que puede estar parcialmente fluorada y
que, entre otros grupos, puede estar interrumpida por grupos amido,
amino, N-óxido de amino, oxi, sulfanilo, sulfinilo y/o
sulfonilo.
En el documento de solicitud de patente
internacional WO 99/33855 A1 se describen
11\beta-halógeno
estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en 7\alpha, que pueden tener grupos hidroxi en la
posición 3 y en la 17. La cadena lateral en 7\alpha es un cadena
de hidrocarbilo parcialmente fluorada, eventualmente insaturada, que
está interrumpida por un átomo de nitrógeno de amino o un grupo
sulfanilo, sulfinilo o sulfonilo.
Otros compuestos adicionales se describen en el
documento WO 98/07740 A1. Se trata en este contexto de unos
7\alpha-(\xi-amino-alquil)-estra-1,3,5(10)-trienos.
Estos compuestos tienen en la posición 3 preferiblemente un grupo
hidroxi, metoxi o acetiloxi y en la posición 17\alpha y/o
17\beta, de manera preferida, un grupo metilo o respectivamente
trifluorometilo. En la posición 11\beta está previsto de manera
preferida un átomo de flúor y en la posición 7\alpha está
prevista una cadena lateral de alquilo, que en las posiciones
extremas está por lo menos parcialmente fluorada y está
interrumpida por un átomo de N de amina y por un grupo sulfanilo,
sulfinilo o sulfonilo.
En el documento WO 97/45441 A1 se divulgan
7\alpha-(5-metilamino-pentil)-estra-1,3,5(10)-trienos,
que en la posición 3 y en la posición 17\beta tienen un grupo
hidroxi. En la posición 17\alpha puede estar previsto un grupo
metilo o etinilo. Además, el entramado fundamental de estratrieno
puede estar sustituido en la posición 2 con un átomo de flúor.
Se ha comprobado que los compuestos conocidos,
al realizarse su administración forman un gran número de metabolitos
muy activos biológicamente. La formación de estos metabolitos
conduce a efectos indeseados y por consiguiente a un espectro
incontrolable de efectos. En particular, se pueden ajustar efectos
secundarios, o el efecto primario deseado (efecto antiestrógeno) se
hace incontrolable mediante una formación espontánea de estos
metabolitos. Además, no es satisfactoria la compatibilidad de los
compuestos conocidos en el caso de una administración por vía
oral.
Se ha comprobado en particular que los compuestos conocidos favorecen el enriquecimiento de macrófagos alveolares.
Se ha comprobado en particular que los compuestos conocidos favorecen el enriquecimiento de macrófagos alveolares.
El presente invento se basa por lo tanto en la
misión de encontrar unos compuestos antiestrógenos, cuyo metabolismo
sea controlable y que por lo tanto no formen ningún metabolito
biológicamente activo o formen solamente pocos metabolitos
biológicamente activos. Además, se desea que la compatibilidad de
los compuestos buscados sea satisfactoria en el caso de una toma
por vía oral y que en el caso de su administración, entre otras
cosas, los macrófagos alveolares no estén enriquecidos o por lo
menos estén enriquecidos en un pequeño grado.
El problema planteado por esta misión se
resuelve mediante nuevos
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
de acuerdo con la reivindicación 1, y además mediante la
utilización de estos
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
para la producción de medicamentos de acuerdo con la reivindicación
16 y mediante las composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos conformes al invento, de acuerdo con la reivindicación
17.
Los
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
conformes al invento tienen la siguiente fórmula general I:
En ella significan en particular:
\global\parskip1.000000\baselineskip
Hal = F o Cl; este radical está unido en la
posición 11\beta al entramado fundamental de estratrieno;
R^{3} = hidrógeno, alquilo o alcanoílo de
C_{1}-C_{4} o un éter cíclico de
C_{3}-C_{7} con un átomo de O,
R^{17'} = hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4} y alcanoílo de
C_{1}-C_{4}
R^{17''} = alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquinilo de
C_{1}-C_{4}, así como un radical alquilo
fluorado por lo menos parcialmente,
estando unidos al entramado fundamental de
estratrieno el R^{17'}-O en la posición 17\beta
y el R^{17''} en la posición 17\alpha;
SK =
U-V-W-X-Y-Z-E,
estando unida esta agrupación a través de U en la posición 7\alpha
con el entramado de estratrieno.
\vskip1.000000\baselineskip
En la cadena lateral, los símbolos U, V, W, X,
Y, Z y E tienen los siguientes significados:
U representa o bien un radical alquileno,
alquenileno o alquinilo de C_{1}-C_{13} de
cadena lineal o ramificada, o el grupo A-B,
estando A unido al entramado fundamental de
estratrieno y representando un radical bencilideno que está unido a
través de -CH_{2}- al entramado fundamental
de estratrieno, un radical fenileno o un radical (alquil de
C_{1}-C_{3})-arilo unido al
entramado fundamental de estratrieno a través del grupo alquilo,
y
representando B un radical alquileno,
alquenileno o alquinileno de C_{1}-C_{13} de
cadena lineal o ramificada, y pudiendo A y B también estar unidos
entre sí a través de un átomo de O.
V representa un grupo CH_{2} o
C(O).
W es un anillo de N(R^{6}) o de
azolidinileno, incluyendo el anillo de azolidinileno por lo menos un
átomo de C de la agrupación X, pudiendo además R^{6} significar o
bien H o CH_{2}-R^{7} o
C(O)-R^{7} en que R^{7} puede significar
lo siguiente:
- a)
- hidrógeno o
- b)
- un radical alquilo, alquenilo o alquinilo de C_{1}-C_{14} de cadena lineal o ramificada, no fluorado o por lo menos parcialmente fluorado, que puede estar hidroxilado una vez o múltiples veces y que puede estar interrumpido por uno a tres de los heteroátomos -O- y -S- y/o de las agrupaciones -NR^{9}- en que R^{9} representa hidrógeno o un radical alquilo de C_{1}-C_{3}, o
- c)
- un radical arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido, o
- d)
- un radical cicloalquilo de C_{3}-C_{10} sin sustituir o sustituido, o
- e)
- un radical ciloalquilalquilo de C_{4}-C_{15} sin sustituir o sustituido, o
- f)
- un radical un radical aralquilo de C_{7}-C_{20} sin sustituir o sustituido,
- g)
- un radical heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o
- h)
- un radical aminoalquilo sin sustituir o sustituido o un radical bifenilo,
X es de manera preferida un radical alquileno,
alquenileno o alquinileno de C_{1}-C_{12}.
En el caso de Y se puede tratar de un enlace
directo entre X y Z. Y puede sin embargo significar también lo
siguiente:
- a)
- el grupo R^{11} o bien O-R^{11}, representando R^{11}
- i)
- un radical alquileno, alquenileno o alquinileno de C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
- ii)
- un radical arilo o un radical heteroarilo, sin sustituir o sustituido, o
- iii)
- un radical cicloalquilo de C_{3}-C_{10} sin sustituir o sustituido, o
- iv)
- un radical cicloalquilalquilo de C_{4}-C_{15} sin sustituir o sustituido, o
- v)
- un radical un radical aralquilo de C_{7}-C_{20} sin sustituir o sustituido,
- vi)
- un radical heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}, sin sustituir o sustituido, o
- b)
- la agrupación CH = CF o
- c)
- la agrupación HN-C(O)-NH-R^{12},
representando R^{12} un radical arileno sin
sustituir o sustituido y estando R^{12} unido a Z.
\vskip1.000000\baselineskip
Z representa un enlace directo entre Y y E o un
radical alquileno, alquenileno o alquinileno de
C_{1}-C_{9} de cadena lineal o ramificada, que
puede estar fluorado parcial o totalmente;
E es un grupo CF_{3} o un grupo arilo, en
particular un grupo fenilo, por lo menos parcialmente fluorado.
Hal representa en particular fluoro,
R^{3} puede ser hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo y terc.-butilo,
un correspondiente alcanoílo (acetilo, propionilo, butanoílo) o un
éter cíclico. R^{3} representa en particular hidrógeno, CH_{3},
CH_{3}CO o C_{5}H_{10}O.
R^{17'} y R^{17''} son en particular metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo y terc.-butilo,
pudiendo R^{17'} ser adicionalmente también hidrógeno, acetilo,
propionilo y butanoílo, y pudiendo estar incluidos en este caso los
correspondientes isómeros. R^{17''} puede ser además etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo y
3-butinilo, así como trifluorometilo,
pentafluoroetilo, heptafluoropropilo y nonafluorobutilo, pudiendo
estar incluidos en este caso asimismo los correspondientes isómeros.
R^{17'} es en particular hidrógeno, CH_{3} o CH_{3}CO.
R^{17''} representa preferiblemente metilo, etinilo y
trifluorometilo.
U puede ser en particular un radical alquileno
de cadena lineal o ramificada y más en particular un radical
metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno,
heptileno, octileno, nonileno, decileno, undecileno, dodecileno o
tridecileno. De manera preferida U representa
(CH_{2})_{p}, siendo p un número entero de 2 a 10. De
manera particularmente preferida U representa un radical butileno,
pentileno, hexileno o heptileno. De manera muy especialmente
preferida U es un radical n-butileno, es decir, que
en la fórmula (CH_{2})_{p} para U p es = 4.
V representa en particular CH_{2}. Por
consiguiente, la agrupación U-V, en una forma de
realización muy preferida, puede ser
n-pentileno.
W representa en particular la amina
N(R^{6}), siendo R^{6} preferiblemente hidrógeno o
CH_{2}-R^{7}, en donde R^{7} representa en
particular hidrógeno o metilo o etilo. R^{6} es por consiguiente
de manera preferida hidrógeno o un radical alquilo de
C_{1}-C_{3}, por lo tanto en particular un
radical metilo, etilo, n-propilo o
iso-propilo.
X representa preferiblemente
(CH_{2})_{q}, siendo q = 0 o un número entero de 1 a 12,
por lo tanto representa un enlace directo entre W e Y o representa
un radical metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno,
hexileno, heptileno, octileno, nonileno, decileno, undecileno o
dodecileno de cadena lineal o ramificada. En una forma de
realización particularmente preferida X es un radical etileno,
n-propileno, n-butileno,
n-pentileno, n-hexileno,
n-heptileno o n-octileno.
Y puede representar en particular un enlace
directo entre X y Z. En el caso de que esto sea así, X representa
una cadena de alquileno más larga, por lo tanto en particular
n-hexileno, n-heptileno o
n-octileno.
Z es de manera preferida un enlace directo entre
Y y E o un radical alquileno de C_{1}-C_{7} de
cadena lineal o ramificada, que puede estar por lo menos
parcialmente fluorado. Z puede ser en particular un radical
metileno, etileno, propileno o butileno, que puede estar por lo
menos parcialmente fluorado. Z es en particular difluorometileno, o
un radical alquileno de cadena lineal, que en un extremo está
perfluorado, es decir por ejemplo un radical
1,1-difluoro-etileno,
1,1,2,2-tetrafluoro-n-propileno
o
1,1,2,2,3,3-hexafluoro-n-butileno.
Son especialmente favorables los radicales alquileno, que llevan
solamente dos átomos de flúor en un átomo de C situado en un
extremo, estando este grupo CF_{2} unido al radical E. En este
caso la cadena lateral SK está terminada con C_{2}F_{5}.
E representa en particular CF_{3} o
pentafluoro-fenilo. Por consiguiente, la agrupación
Z-E representa preferiblemente uno de los grupos
que se seleccionan entre el conjunto que comprende C_{2}F_{5},
C_{3}F_{7} y C_{4}F_{9} así como C_{6}F_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el presente invento, están
abarcadas también sales por adición de ácidos farmacológicamente
compatibles así como ésteres de los
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos.
En los casos de las sales por adición se trata de las
correspondientes sales con ácidos inorgánicos y orgánicos. Como
sales por adición entran en consideración en particular los
hidrocloruros, hidrobromuros, acetatos, citratos, oxalatos,
tartratos y metano-sulfonatos. En el caso de que
R^{3} y R^{17'} sean hidrógeno, de manera tal que se presente un
3,17\beta-diol, se pueden formar también los
ésteres de estos compuestos hidroxílicos. Estos ésteres se forman
preferiblemente con ácidos orgánicos, entrando en cuestión los
mismos ácidos que para la formación de las sales por adición, es
decir en particular el ácido acético, pero también ácidos
carboxílicos superiores, tales como p.ej. el ácido propiónico,
butírico, isobutírico, valeriánico, isovaleriánico o piválico.
Los nuevos
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
tienen varios centros quirales. Por lo tanto existen varias formas
estereoisómeras de cada compuesto.
Compuestos especialmente apropiados en el
sentido conforme al invento son estratrienos con la fórmula general
I, a saber
1)
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(8,8,9,9,9-pentafluoro-nonil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
2)
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
3)
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,9-heptafluoro-nonil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
4)
7\alpha-Etinil-11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
5)
17\alpha-Etinil-11\beta-fluoro-3-(2-tetrahidropiranoíloxi)-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)-amino]pentil}-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
6)
11\beta-Fluoro-3-(2-tetrahidropiraniloxi)-7\alpha-{5-[metil-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)-amino]-pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
7)
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}-17\alpha-trifluorometil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
8)
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(6,6,7,7,8,8,8-heptafluoro-octil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
9)
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(8,8,9,9,10,10,10-heptafluoro-decil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
10)
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-undecafluoro-decil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11)
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(5,5,6,6,7,7,8,8,8-nonafluoro-octil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
12)
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(9,9,10,10,11,11,11-heptafluoro-undecil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
13)
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(9,9,10,10,10-pentafluoro-decil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se indican en la Tabla 1 ciertas propiedades
físicas de algunos de estos compuestos.
Los
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
conformes al invento se diferencian de compuestos conocidos, sobre
todo, por el hecho de que está(n) unido(s) en la posición
11\alpha un átomo de halógeno y/o en la posición 17\alpha un
radical alquilo.
Al contrario que los
3,17\beta-dihidroxi-estratrienos
que están sin sustituir en la posición 17\alpha, a partir de los
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
conformes al invento no se forma prácticamente ningún metabolito.
Los metabolitos pueden ser asimismo biológicamente activos. En
efecto, se ha comprobado que los derivados de estratrieno, que
resultan por oxidación del grupo hidroxi unido en la posición
17\beta, con lo que resulta un derivado con
17-oxo, tienen una muy fuerte actividad
biológica.
Por bloqueo de la posición 17\alpha mediante
un radical alquilo, en particular mediante un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, se reprime esta reacción de
oxidación, de manera tal que se reprime también una multiplicidad
metabólica. Los estratrienos conformes al invento, utilizados como
sustancias activas, tienen por lo tanto una eficacia y una
actividad que son independientes de las especies. La ventaja de
estos compuestos consiste, por lo tanto, en que la plena actividad
de la sustancia activa se realiza en un único compuesto.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Por este motivo se establecen también ventajas
al efectuar el desarrollo de medicamentos, puesto que, a falta de
formación de metabolitos biológicamente activos, la actividad se
puede asociar de manera más sencilla a determinados principios
estructurales, por lo que se hace posible una búsqueda de sustancias
activas que está dirigida a un objetivo.
Además, los
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
conformes al invento inhiben el efecto del estradiol en
aproximadamente un 100%. Ellos constituyen por lo tanto agentes
antiestrógenos.
Para la investigación de la actividad de los
compuestos conformes al invento, se llevaron a cabo ensayos in vivo
con una rata infantil. Para esto, se llevó a cabo el crecimiento del
útero en el caso de una administración por vía peroral (p.o) del
medicamento (ensayo en cuanto a un efecto antiestrógeno).
El principio de este método consiste en
investigar qué influencia tiene la administración de compuestos
eficaces como antiestrógenos en el caso de una aplicación
simultánea de estrógenos. En el caso de los roedores, el útero
reacciona frente a la administración de estrógenos concretamente con
un aumento del peso (tanto mediante proliferación como también
mediante incorporación de agua). Este crecimiento ha de inhibirse de
una manera dependiente de la dosis mediante una simultánea
administración de compuestos con efecto antiestrógeno.
Para los ensayos, se investigaron ratas hembras
infantiles con un peso de 35-45 g al comienzo del
ensayo. Por cada dosis se ensayaron de cinco a seis animales. Para
la aplicación p.o. las sustancias se disolvieron en una parte de
etanol (E) y se completaron con nueve partes de aceite de cacahuete
(EÖ). Para la habituación, las ratas jóvenes, que precisamente se
habían acabado de destetar de las madres, se suministraron un día
antes del comienzo del tratamiento y se abastecieron inmediatamente
con un pienso -también dentro de la jaula para
animales-. Los animales se trataron entonces una vez por día durante
tres días en combinación con 0,5 \mug de benzoato de estradiol
(EB). El EB se aplicó siempre por vía subcutánea (s.c.), mientras
que la sustancia de ensayo se administró p.o. A las 24 horas
después de la última aplicación, los animales se pesaron, se
sacrificaron y se les extrajeron los úteros. De los úteros
extirpados se determinaron los pesos en húmedo (sin su contenido).
Se llevaron a cabo las siguientes investigaciones con testigos. Para
un testigo negativo se añadieron 0,2 ml de una mezcla de E y EÖ por
animal y por día. Para unas investigaciones con testigos positivos
se aplicaron 0,5 \mug de EB/0,1 ml por animal y día.
De los pesos relativos de órganos (mg/100 g de
peso corporal) se determinaron para cada conjunto los valores
medios con la desviación típica (X \pm SD) así como la
significancia de las diferencias con respecto al grupo testigo (EB)
en el ensayo de Dunnett (p < 0,05). La inhibición (en %) con
respecto al testigo EB se determinó con un programa de cálculo. La
actividad relativa de las sustancias de ensayo se calculó mediante
un análisis de la covarianza y de la regresión.
Los resultados de las investigaciones para
compuestos selectos se reproducen en la Tabla 2. Allí se reproducen
los resultados de los ensayos para el crecimiento del útero en el
caso de una simultánea administración de 0,5 \mug de EB/0,1 ml
s.c., así como de una administración por vía peroral de los
compuestos que actúan como antiestrógenos en una cantidad situada
en el intervalo entre 0,03 mg/kg de peso corporal y 0,3 mg/kg de
peso corporal.
A partir de la Tabla 2 se puede reconocer que el
efecto antiestrógeno está situado casi en un 100%, cuando se habían
administrado aproximadamente 0,3 mg/kg en el caso de una
administración por vía peroral.
Los compuestos conformes al invento son igual de
eficaces, o incluso todavía más eficaces, que los compuestos
correspondientes, que no están sustituidos en la posición
17\alpha. En comparación con los compuestos que no están
sustituidos en la posición 17\alpha, los estratrienos conformes al
invento tienen, además de ello, una mejor compatibilidad, por lo
que se han de preferir estos últimos. La mejor compatibilidad ha de
atribuirse en particular al hecho de que está ampliamente
restringida una formación de metabolitos.
El 17\beta-HSD2 media en la
deshidrogenación enzimática intestinal de un grupo OH en la posición
17 del entramado de esteroide para dar un grupo de cetona.
Para este ensayo se utilizaron los siguientes
materiales:
\vskip1.000000\baselineskip
- Tampón de fosfato de Na: Na_{2}HPO_{4} x 2 H_{2}O 100 mM y NaH_{2}PO_{4} x H_{2}O 100 mM
\vskip1.000000\baselineskip
- Soluciones 15 \muM de sustancias de ensayo de
- 11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil(8,8,9,9,9-pentafluoro-nonil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (compuesto 1, como un representante de los compuestos de la fórmula general I) y de
- 11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil(8,8,9,9,9-pentafluoro-nonil)amino]pentil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (compuesto 2):
- en MeOH (en la tanda de ensayo 0,3 \muM).
\global\parskip1.000000\baselineskip
- Solución de un cofactor: 2 ml de una mezcla de glucosa 6-fosfato (160 mM) y MgCl_{2} (80 mM) se añaden a 400 \mul de una solución de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y a continuación se añaden 15,6 mg de NADP y 13,4 mg de NAD.
\vskip1.000000\baselineskip
- Solución de microsomas: Microsomas intestinales (InVitroTechnologies; con un contenido de proteínas: 24 mg/ml; y un contenido de CYP450: 0,058 nmol/mg de proteína)
se descongelaron en un baño de agua
a 37ºC (\sim 60 s = segundos) y se diluyeron hasta una
concentración de 5 mg/ml de proteína con el tampón de fosfato de
Na.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen previamente en cada caso 170
\mul/pocillo del tampón y 5 \mul/pocillo de las soluciones de
las sustancias de ensayo en los correspondientes pocillos,
formulándose para cada momento de tiempo de medición (0, 10, 20,
30, 45 y 60 minutos) valores dobles.
Para los valores de 0 minutos se añaden en cada
caso 250 \mul de MeOH enfriado con hielo. Inmediatamente después
de esto. se añaden a todos los pocillos 25 \mul de la solución de
microsomas y 50 \mul de la solución del cofactor. Las muestras de
los valores de 0 minutos se almacenan durante 24 h aproximadamente a
-20ºC sin ninguna incubación. Las otras muestras se
incuban a 37ºC en cada caso durante 10, 20, 30, 45 y 60 minutos, y
mediante la adición, en cada caso, de 250 \mul de MeOH enfriado
con hielo después de estos momentos de tiempo, se interrumpe la
reacción de deshidrogenación. Las muestras se almacenan, hasta
realizar la medición por LC/MS/MS [LC = cromatografía líquida; MS =
espectrometría de masas] a \sim -20ºC durante
aproximadamente 24 h, y antes del análisis se centrifugan a 3.000
rpm, siendo medido el material sobrenadante.
Las concentraciones de las sustancias de ensayo
medidas por LC/MS/MS y el producto de 17-cetona
resultante se reproducen en las Fig. 2a-2f.
El compuesto 1 es metabólicamente estable en
microsomas intestinales pero no en microsomas hepáticos, lo cual
apunta a que en ambos tejidos tienen lugar diferentes reacciones de
fase 1. En ninguno de los tejidos aparece sin embargo el producto
putativo de la reacción con 17\betaHSD,
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil(8,8,9,9,9-pentafluoro-nonil)amino]pentil}-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona,
compuesto 3. Al contrario que esto, el compuesto 2, que no posee
ningún grupo metilo en la posición 17, es descompuesto en los
microsomas intestinales, resultando la correspondiente
17-cetona. Como consecuencia de esto, la alta
estabilidad metabólica del compuesto 1 se puede explicar por el
bloqueo de la reacción con 17\betaHSD, que es reprimida
totalmente mediante un grupo 17\beta-metilo. Por
lo tanto, hay que partir del hecho de que un grupo alquilo, por
ejemplo un grupo metilo, o también un grupo alquenilo o alquinilo,
por ejemplo un grupo etinilo, en vecindad con el grupo
17-OH impide sorprendentemente su oxidación
intestinal (al contrario que la hepática) para dar la cetona, lo
cual debería tener como consecuencia una biodisponibilidad oral más
alta.
Los compuestos conformes al invento se
distinguen, por lo tanto, además por una biodisponibilidad
extraordinariamente alta, por lo que mediante la aplicación de los
compuestos conformes al invento al paciente afectado se pueden
conseguir unos altos niveles en suero. En conexión con la alta
compatibilidad, que ya se ha mencionado, se puede llevar a cabo de
esta manera una terapia con éxito y segura, puesto que con los
compuestos conformes al invento se consigue ajustar un nivel en
suero del compuesto eficaz, que tiene una distancia suficiente con
el compuesto correspondiente al nivel eficaz. Con el concepto de
nivel eficaz se entiende la concentración en suero de la sustancia
activa, que es necesaria por lo menos para alcanzar el efecto
deseado en la respectiva indicación.
Los
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
conformes al invento, con la fórmula general I, son apropiados en
particular para la producción de medicamentos. El invento concierne
por lo tanto, además de esto, a unas formulaciones farmacéuticas
que, junto a por lo menos un
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrieno
con la fórmula general I, que tiene los sustituyentes Hal, R^{3},
R^{17'}, R^{17''}, U, V, W, X, Y, Z y E de acuerdo con las
precedentes definiciones, contiene por lo menos un vehículo
farmacéuticamente compatible.
Las formulaciones y respectivamente
composiciones farmacéuticas de acuerdo con el invento se producen de
una manera de por sí conocida con sustancias de vehículo o agentes
diluyentes sólidos o líquidos usuales y con usuales sustancias
coadyuvantes farmacéuticas y técnicas, de una forma correspondiente
al deseado modo de aplicación con una dosificación apropiada. Las
formulaciones preferidas se componen de una forma de presentación
que es apropiada para la administración por vía oral, enteral o
parenteral, por ejemplo i.p. (intraperitoneal), i.v. (intravenosa),
i.m. (intramuscular) o percutánea. Tales formas de presentación son,
por ejemplo, tabletas, tabletas con película, grageas, píldoras,
cápsulas, polvos, cremas, pomadas, lociones, líquidos, tales como
jarabes, geles, líquidos inyectables, por ejemplo para la inyección
i.p., i.v., i.m o percutánea, etc. Además, son apropiadas también
ciertas formas de depósito (es decir, de liberación prolongada),
tales como formulaciones implantables, así como supositorios. En
tal caso las formulaciones individuales entregan a los estratrienos
conformes al invento, dependiendo de su tipo, gradualmente o en su
cantidad total en un breve período de tiempo al cuerpo.
Para la administración por vía oral se pueden
emplear cápsulas, píldoras, tabletas, grageas y líquidos u otras
formas de presentación orales conocidas, como formulaciones
farmacéuticas. En este caso los medicamentos pueden ser formulados
de manera tal que o bien pongan en libertad las sustancias activas
en un breve período de tiempo y las entreguen al cuerpo o tengan un
efecto de depósito, de manera tal que se alcance una aportación
lenta más largamente persistente de la sustancia activa al cuerpo.
Las unidades de dosificación pueden contener, junto al por lo menos
un estratrieno, uno o varios vehículos farmacéuticamente
compatibles, por ejemplo sustancias destinadas al ajuste de la
reología del medicamento, sustancias activas superficialmente,
agentes solubilizantes, microcápsulas, micropartículas, granulados,
diluyentes, agentes aglutinantes, tales como almidones, azúcares,
sorbita y gelatinas, además materiales de carga y relleno tales como
ácido silícico y talco, agentes de deslizamiento, colorantes,
perfumes y otras sustan-
cias.
cias.
Se pueden obtener las tabletas correspondientes,
por ejemplo, por mezcladura de la sustancia activa con sustancias
coadyuvantes conocidas, por ejemplo agentes diluyentes inertes tales
como dextrosa, azúcares, sorbita, manita, una
poli(vinil-pirrolidona), agentes
disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes
aglutinantes, tales como almidones o gelatinas, agentes de
deslizamiento tales como un carboxi-polimetileno,
una carboximetil-celulosa, un
acetato-ftalato de celulosa o un poli(acetato
de vinilo). Las tabletas se pueden componer también de varias
capas.
De un modo correspondiente, se pueden producir
grageas mediante revestimiento de núcleos, producidos de manera
análoga a las tabletas, con agentes utilizados usualmente en
revestimientos para grageas, por ejemplo una
poli(vinil-pirrolidona) o una goma laca, goma
arábiga, talco, óxido de titanio o azúcares. En este caso, la
envoltura de las grageas se puede componer de varias capas,
pudiéndose utilizar las sustancias coadyuvantes arriba mencionadas
en el caso de las tabletas.
Se pueden producir cápsulas que contienen
sustancias activas, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con
un vehículo inerte, tal como lactosa o sorbita, y encapsulando en
cápsulas de gelatina.
Los estratrienos conformes al invento se pueden
formular también en forma de una solución, que está destinada a la
administración por vía oral y que, junto al estratrieno activo,
contiene como componentes un aceite farmacéuticamente compatible
y/o una sustancia activa superficialmente, lipófila,
farmacéuticamente compatible y/o una sustancia activa
superficialmente, hidrófila, farmacéuticamente compatible y/o un
disolvente miscible con agua, farmacéuticamente compatible.
Con el fin de conseguir una mejor
biodisponibilidad de las sustancias activas conformes al invento,
los compuestos se pueden formular también como clatratos con
ciclodextrinas. Para esto, los compuestos se hacen reaccionar con
\alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina o con sus derivados.
En el caso de que se tengan que emplear cremas,
pomadas, lociones y líquidos aplicables externamente, éstas/os
deben estar constituidas/os de tal manera que los compuestos
conformes al invento sean aportados al cuerpo en una cantidad
suficiente. En estas formas de presentación están contenidas ciertas
sustancias coadyuvantes, por ejemplo sustancias para el ajuste de
la reología de los medicamentos, agentes activos superficialmente,
agentes conservantes, agentes solubilizantes, diluyentes, sustancias
destinadas a aumentar la capacidad de permeación para los
estratrienos conformes al invento a través de la piel, colorantes,
perfumes y agentes protectores de la piel, tales como agentes
acondicionadores y reguladores de la humedad. En común con los
compuestos conformes al invento, pueden estar contenidas en el
medicamento también otras sustancias activas distintas [Ullmanns
Enzyklopädie der technischen Chemie [Enciclopedia de Ullmann de la
química técnica], tomo 4 (1953), páginas 1-39; J.
Pharm. Sci., 52, páginas 918 y siguientes (1963); H.
v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und
angrenzende Gebiete [Sustancias coadyuvantes para la farmacia y
sectores colindantes]; Pharm. Ind., 2, páginas 72 y siguientes
(1961); Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,
Kosmetik und angrenzende Gebiete [Diccionario de las sustancias
coadyuvantes para farmacia cosmética y sectores colindantes],
Cantor AG, Aulendorf/Württ., 1971].
Las sustancias conformes al invento pueden pasar
a administrarse también en soluciones apropiadas, tales como por
ejemplo una solución fisiológica de cloruro de sodio, o en forma de
una solución para infusión o inyección. Para la aplicación por vía
parenteral, las sustancias activas pueden ser disueltas o
suspendidas en un agente diluyente fisiológicamente compatible.
Como agentes diluyentes son apropiadas en particular unas soluciones
oleosas, tales como por ejemplo soluciones en aceite de sésamo,
aceite de ricino y aceite de semilla de algodón. Para aumentar la
solubilidad se pueden añadir agentes solubilizantes, tales como por
ejemplo benzoato de bencilo o alcohol bencílico.
Para formular una composición inyectable se
puede utilizar un vehículo líquido arbitrario, en el que están
disueltos o emulsionados los compuestos conformes al invento. Estos
líquidos contienen frecuentemente también sustancias destinadas a
la regulación de la viscosidad, sustancias activas superficialmente,
sustancias conservantes, agentes solubilizantes, diluyentes y otras
sustancias aditivas, con las cuales la solución se ajusta
isotónicamente. Conjuntamente con los estratrienos, se pueden
administrar también otras sustancias activas distintas.
Los estratrienos conformes al invento se pueden
administrar también en forma de una inyección de depósito o de una
formulación de implante, por ejemplo por vía subcutánea. Tales
composiciones pueden ser formuladas de tal manera que se haga
posible una liberación retardada de la sustancia activa. Para esto
se pueden emplear técnicas conocidas, por ejemplo con el uso de
formulaciones de depósito que se disuelven o que trabajan con una
membrana. Los implantes pueden contener, como materiales inertes,
por ejemplo polímeros degradables biológicamente o siliconas
sintéticas, por ejemplo un caucho de silicona. Los estratrienos se
pueden incorporar además, para la administración por vía
percutánea, por ejemplo en un parche.
También es posible incorporar las sustancias
conformes al invento en un sistema transdérmico, y aplicarlas por
consiguiente por vía transdérmica.
Con el fin de conseguir un flujo cutáneo
transdérmico mejorado, que produzca un nivel en sangre
terapéuticamente eficaz, los compuestos conformes al invento se
pueden incorporar también en sistemas transdérmicos, de una manera
análoga a como se describe para otros agentes antiestrógenos en el
documento WO 01/76608. Estos sistemas transdérmicos se distinguen
por una relación especial de 2 agentes reforzadores de la
penetración, en particular ácido láurico y propilenglicol.
La dosificación de las sustancias de la fórmula
general I conformes al invento es determinada por el médico que
realiza el tratamiento, y depende, entre otras cosas, de la
sustancia administrada, de la vía de administración, de la
enfermedad que se ha de tratar y de la gravedad de esta enfermedad.
La cantidad de los compuestos, que se ha de administrar, fluctúa
dentro de un amplio intervalo y puede cubrir cualquier cantidad
eficaz. Dependiendo del estado que se ha de tratar y del tipo de la
administración, la cantidad del compuesto administrado puede ser de
0,1-25 mg/kg de peso corporal, de manera preferida
de 0,5-5 mg/kg de peso corporal, por día. En el
caso de un ser humano, esto corresponde a una dosis diaria de
5-1.250 mg. La dosificación diaria preferida en un
ser humano es de 50-200 mg. Esto es válido en
particular para la terapia de tumores. La dosis se puede
administrar como una dosis individual que se ha de administrar de
una sola vez o subdividida en dos o más dosis diarias.
Los compuestos de la fórmula general I
constituyen, tal como ya se ha mencionado, unos compuestos con una
eficacia antiestrógena muy fuerte.
Los compuestos son apropiados para la terapia de
enfermedades dependientes de estrógenos, por ejemplo de un
carcinoma de mama (terapia en segunda línea del carcinoma de mama
resistente al tamoxifeno; para el tratamiento adyuvante del
carcinoma de mama en vez del tamoxifeno), de un carcinoma de
endometrio, de una hiperplasia de próstata, de una infertilidad
anovulatoria y de un melanoma.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden
utilizar también como componentes en los productos descritos, entre
otras citas, en el documento EP 346.014 B1, los cuales contienen un
estrógeno y un antiestrógeno puro, y ciertamente para la
utilización simultánea, consecutiva o por separado para la terapia
selectiva con estrógenos de mujeres peri- o
postmenopáusicas.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden
utilizar en común con agentes antigestágenos (antagonistas
competitivos de progesterona) para el tratamiento de tumores
dependientes de hormonas (documento de solicitud de patente europea
EP 310.542 A).
Otras indicaciones, en las cuales pueden pasar a
emplearse los compuestos de la fórmula general I, son la caída del
cabello masculino, una alopecia difusa, una alopecia provocada por
una quimioterapia, así como el hirsutismo (Hye-Sun
Oh y Robert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996)
12.525-12.530).
Además de esto, los compuestos de la fórmula
general I se pueden utilizar para la producción de medicamentos
destinados al tratamiento de la endometriosis.
Por añadidura, los compuestos de la fórmula
general I se pueden emplear para la producción de composiciones
farmacéuticas destinadas al control de la fertilidad masculina y
femenina (control de la fertilidad masculina: documento de
solicitud de patente alemana DE195.10.862.0A).
Los estratrienos conformes al invento se pueden
preparar de una manera análoga a la de procedimientos conocidos:
En la Figura 1 se reproduce un esquema de
reacciones, de acuerdo con el cual se pueden preparar los compuestos
conformes al invento. Los
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
conformes al invento se designan en este esquema por el concepto de
"17\alpha-metil-amina". Por
el contrario, los compuestos con la designación
"17\alpha-metilo" tienen en la posición
7\alpha una cadena lateral sin ninguna agrupación de amina. Los
compuestos, que llevan en la posición 17\beta un grupo hidroxi o
alcoxi, en la posición 17\alpha un grupo alquilo, así como en la
posición 7\alpha una cadena lateral con una agrupación de amina,
se designan como
"17\alpha-metil-amina". De un
modo correspondiente, los compuestos designados con
"17\alpha-metil-amina-óxido"
son los N-óxidos de aminas de los compuestos de
"17\alpha-metil-amina" antes
señalados. En el caso de que R^{3} sea \neq H, se lleva a cabo
una eterificación con un reactivo con R^{3}, en el que X significa
un grupo lábil.
Además, los compuestos que se designan con
"17\beta-OH", son unos estratrienos, que en
la posición 17\beta tienen un grupo hidroxi o alcoxi, pero no
tienen ni un grupo alquilo en la posición 17\alpha, ni ninguna
agrupación de amina en la cadena lateral situada en la posición
7\alpha. Los compuestos que están designados con
"17-ceto", son unos estratrienos que en la
posición 17 llevan un grupo oxo, pero no llevan ninguna agrupación
de amina en la cadena lateral situada en la posición 7\alpha. Los
demás compuestos, que son designados con
"17\beta-OH-amina", con
"17-ceto-amina", con
"17\beta-OH-amina-óxido" y
con "17-ceto-amina-óxido",
tienen unos correspondientes modelos de sustituciones.
Fundamentalmente, todos los compuestos que se
exponen se pueden preparar partiendo del compuesto con
17-oxo. La preparación de los compuestos con
17-oxo es descrita ilustrativamente por ejemplo en
el documento WO 99/33855 A1. Otros derivados distintos de los
compuestos divulgados expresamente en este documento, con el mismo
modelo de sustituciones, se pueden preparar de una manera análoga.
De igual manera, los estratrienos conformes al invento se pueden
preparar también partiendo de los compuestos con
17\beta-hidroxi o 17\beta-alcoxi
("17\beta-OH"). La preparación de estos
derivados se indica asimismo, por ejemplo, en el documento WO
99/33855 A1. De igual manera, en este documento se divulga también
la preparación de los compuestos con
17\beta-hidroxi o 17\beta-alcoxi
así como de los compuestos con 17-oxo que tienen
una agrupación de amina en la cadena lateral en la posición
7\alpha. Siempre y cuando que no se describa la preparación de los
compuestos de partida, estos compuestos de partida son conocidos y
de carácter comercial, o los compuestos se sintetizan de una manera
análoga a la de los procedimientos descritos. Seguidamente se
describe ilustrativamente la preparación de algunos compuestos
precursores, productos intermedios y productos.
En el caso de la preparación de las sustancias
conformes al invento, se hace uso, por ejemplo, de los siguientes
procedimientos (véanse acerca de esto también los documentos EP
0138504 B1; WO 97/45441 A1; WO 98/07740 A1; y WO 99/33855 A1):
Los
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
conformes al invento se pueden preparar partiendo de los
correspondientes
17\beta-oxi-estratrienos
("17\beta-OH"). La síntesis de estas
sustancias de partida se describe, por ejemplo, también en los
documentos WO 97/45441 A1 y WO 98/07740 A1. La cadena lateral en la
posición 7\alpha puede ser constituida por ejemplo de acuerdo con
el modo de proceder que se indica en el documento WO 98/07740
A1.
A continuación, el resultante compuesto con
17\beta-hidroxi o
17\beta-alcoxi, que tiene una agrupación de amina
en la cadena lateral en la posición 7\alpha, se puede oxidar
mediante una oxidación para dar el correspondiente compuesto con
17-oxo
("17-ceto-amina"). Para esto,
se pueden emplear agentes de oxidación usuales, por ejemplo
compuestos de cromo(VI) (oxidación de Jones), ácido nítrico,
ácido succínico, dióxido de selenio y SO_{3} en piridina. Las
cetonas se pueden preparar también mediante una deshidrogenación
catalítica con cobre metálico, plata, cromato de cobre y óxido de
zinc a una temperatura elevada o por deshidrogenación con cetonas,
por ejemplo con ciclohexanona, mediante la oxidación de Oppenauer.
En el caso de que la cadena lateral contenga grupos reductores,
éstos, después de una oxidación excesiva, se pueden reducir
eventualmente de nuevo de una manera selectiva.
En una variante adicional del procedimiento, los
17\beta-oxi-estratrienos sin
ninguna agrupación de amina en la cadena lateral 7\alpha, se
pueden oxidar directamente para dar los
17-oxo-estratrienos
("17-ceto") y éstos a continuación se pueden
aminar de una manera conocida en la cadena lateral 7\alpha.
A continuación, se puede introducir un grupo
alquilo en la posición 17\alpha. Para esto, se pueden utilizar
unos reactivos de alquilación nucleófilos, por ejemplo reactivos de
Grignard o compuestos de alquil-litio. En el caso
de esta reacción, resultan los deseados
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
("17\alpha-metilo", cuando se parte de los
correspondientes
17\beta-hidroxi-estratrienos sin
ninguna agrupación de amina en la cadena lateral en la posición
7\alpha ["17\beta-OH"], o
"17\alpha-metil-amina",
cuando se parte de los correspondientes
7-hidroxi-estratrienos con una
agrupación de amina en la cadena lateral en la posición 17\alpha
["17\beta-OH-amina"]). Además
de esto, los 17-oxo-estratrienos,
obtenidos como productos intermedios, se pueden primeramente
alquilar de una manera conocida y después aminar en la cadena
lateral 7\alpha.
Seguidamente, se describen con mayor detalle las
etapas de procedimiento para la preparación de los compuestos
conformes al invento.
Los compuestos "N-óxidos" mencionados en
los siguientes Ejemplos se mencionan solamente para la explicación
de la síntesis. Ellos no son objeto del presente invento.
\vskip1.000000\baselineskip
(Preparación de
17-oxo-estratrienos con una
agrupación de N-óxido de amina en la cadena lateral, partiendo de
17\beta-hidroxi-estratrienos con
una agrupación de amina en la cadena lateral, pasando por los
correspondientes
17-oxo-estratrienos):
A una solución de 1,23 g de un complejo de
piridina y trióxido de azufre en 10 ml de
dimetil-sulfóxido secado se le añaden, gota a gota
a 10ºC, 1,5 ml de
etil-diisopropil-amina. Luego se
añaden 1,72 g del
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
(compuesto nº Z9) así como otros 10 ml adicionales de
dimetil-sulfóxido secado, y se agita durante 30
minutos a la temperatura ambiente. Luego, se diluye con acetato de
etilo, se lava con una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, con agua y con una
solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío, y se
cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de
diclorometano y metanol. Se obtiene el
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona.
[\alpha]_{D} =
+ 58,2º en cloroformo.
+ 58,2º en cloroformo.
Una solución de 0,5 g de la
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]-pentil}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona
en 11 ml de metanol y 11 ml de cloroformo se mezcla con 3,5 ml de
una solución al 30% de peróxido de hidrógeno y se agita durante
cinco días a la temperatura ambiente. Luego se mezcla con tiosulfato
de sodio, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con
diclorometano, se lava a neutralidad, se seca sobre sulfato de
sodio, se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se
cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de
diclorometano y metanol. Se obtienen 401 mg de N-óxido de
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona
como un material sólido de punto de fusión 84-86ºC;
[\alpha]_{D} = + 53,6º en cloroformo.
Una suspensión de 2,3 g de cloruro de
cerio-III en 23 ml de tetrahidrofurano se mezcla a
0ºC con 3,19 ml de una solución 3 molar de bromuro de
metil-magnesio en dietil-éter y se agita durante 30
minutos. A esto se le añade gota a gota una solución de 250 mg del
N-óxido de
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]-pentil}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona
en 5 ml de tetrahidrofurano y se agita a continuación durante 24
horas a la temperatura ambiente, se mezcla a 0ºC con 10 ml de una
solución de cloruro de amonio, se extrae con acetato de etilo, se
lava con agua, se seca con sulfato de sodio, se concentra por
evaporación en vacío, se recoge con 5 ml de metanol y 5 ml de
cloroformo, se mezcla con 2 ml de una solución al 30% de peróxido de
hidrógeno, se entremezcla y se agita durante 5 días a la
temperatura ambiente. Luego se mezcla con tiosulfato de sodio, se
vierte sobre agua, se extrae tres veces con diclorometano, se lava
a neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de
gel de sílice con una mezcla de diclorometano y metanol. Se
obtienen 165 mg del N-óxido de
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
de punto de fusión 122ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
(Preparación de
17-oxo-estratrienos con una
agrupación de N-óxido de amina en la cadena lateral, partiendo de
17\beta-hidroxi-estratrienos con
una agrupación de amina en la cadena lateral, pasando por los
correspondientes
17\beta-hidroxi-estratrienos con
una agrupación de N-óxido de amina en la cadena lateral):
Una solución de 50 g de
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]-pentil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
en 500 ml de metanol y 500 ml de cloroformo se mezcla con 7,3 g de
hidrógeno-carbonato de sodio así como con 45 ml de
una solución al 30% de peróxido de hidrógeno y se agita durante 3
días a la temperatura ambiente. Luego se mezcla con tiosulfato de
sodio, se vierte sobre agua, se extrae tres veces con diclorometano,
se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se extrae por
agitación a partir de dietil-éter. Se obtienen 48,3 g del N-óxido de
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
de punto de fusión 131,7ºC.
A una solución de 1,23 g de un complejo de
piridina y trióxido de azufre en 10 ml de dimetilsulfóxido secado
se le añaden gota a gota a 10ºC 1,5 ml de
etil-diisopropil-amina. Luego se
añaden 1,62 g del N-óxido de
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
así como otros 10 ml de dimetil-sulfóxido secado y
se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Luego se
diluye con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, con agua y con una
solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía
en presencia de gel de sílice con una mezcla de diclorometano y
metanol. Se obtienen 1,32 g del N-óxido de
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}estra-1,3,5(10)-trieno-3-ol-17-ona
como un material sólido de punto de fusión 84-86ºC;
[\alpha]_{D} = + 53,6º en cloroformo.
\vskip1.000000\baselineskip
(Preparación de
17\alpha-metil-estratrienos con
una agrupación de N-óxido de amina en la cadena lateral, partiendo
de 17-oxo-estratrienos con una
agrupación de amina en la cadena lateral, pasando por los
correspondientes
17-oxo-estratrienos con una
agrupación de N-óxido de amina en la cadena lateral):
Una suspensión de 230 g de cloruro de
cerio-III en 2,3 l de tetrahidrofurano se mezcla a
0ºC con 320 ml de una solución 3 molar de bromuro de
metil-magnesio en dietil-éter y se agita durante 30
minutos. A esto se le añade gota a gota una solución de 25 g de
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona
(el poder rotatorio \alpha_{D} de este compuesto (nº Z14) se
indica en la Tabla 5) en 250 ml de tetrahidrofurano, y a
continuación se agita durante 24 horas a la temperatura ambiente, se
mezcla a 0ºC con una solución de cloruro de amonio, se extrae con
acetato de etilo, se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, se
concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia
de gel de sílice con una mezcla de diclorometano y metanol. Se
obtienen 19,1 g del
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]-pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
de punto de fusión 82-85ºC y
[\alpha]_{D} = + 21,8º en cloroformo.
Una solución de 18 g de
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]-pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
en 180 ml de cloroformo y 180 ml de metanol se mezcla con 2,57 g de
hidrógeno-carbonato de sodio y 16,2 ml de una
solución al 30% de peróxido de hidrógeno y se agita a la temperatura
ambiente durante 48 horas. Luego se diluye con diclorometano, se
lava con agua y con una solución de tiosulfato de sodio, se seca
sobre sulfato de sodio, se concentra hasta sequedad por evaporación
en vacío y se extrae por agitación con dietil-éter. Se obtienen
18,4 g del N-óxido de
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
de punto de fusión 122ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
(Preparación de
17\alpha-metil-estratrienos con
una agrupación de amina en la cadena lateral, partiendo de
17-oxo-estratrienos, pasando por los
correspondientes
17\alpha-metil-estratrienos):
Una suspensión de 46,8 g de cloruro de
cerio-III en 0,47 l de tetrahidrofurano se mezcla a
0ºC con 63,8 ml de una solución 3 molar de bromuro de
metil-magnesio en dietil-éter, y se agita durante 1
hora. A esto se le añade gota a gota una solución de 25 g de
7\alpha-(5-bromo-pentil)-11\beta-fluoro-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona
en 200 ml de tetrahidrofurano y a continuación se agita durante 28
horas a la temperatura ambiente, se mezcla a 0ºC con una solución
de cloruro de amonio, se extrae con acetato de etilo, se lava con
agua, se seca con sulfato de sodio, se concentra por evaporación en
vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una
mezcla de diclorometano y metanol. Se obtienen 15,1 g de
7\alpha-(5-bromo-pentil)-11\beta-fluoro-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
de punto de fusión 48,6ºC.
Una solución de 18 g de
7\alpha-(5-bromo-pentil)-11\beta-fluoro-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
en 180 ml de dimetil-formamida se mezcla con 15,9 g
de la
(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)-metil-amina
y 5 g de carbonato de sodio, y a continuación se agita durante 6,5
horas a una temperatura del baño de 80ºC. Luego se vierte sobre
agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua y con una
solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de
sodio, se concentra por evaporación en vacío y se cromatografía en
presencia de gel de sílice con una mezcla de diclorometano y
metanol. Se obtienen 22,9 g de
11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
de punto de fusión 82-85ºC y
[\alpha]_{D} = + 21,8º en cloroformo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos conformes al invento se pueden
preparar de una manera análoga. Para esto se exponen en la Tabla 5
adicionalmente unos productos intermedios. Además se indican en
parte también propiedades físicas de estos compuestos.
Claims (17)
1.
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
con la fórmula general I
en la
que
Hal representa F o Cl; y está unido en la
posición 11\beta con el entramado fundamental de estratrieno;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcanoílo de
C_{1}-C_{4} o un éter cíclico de
C_{3}-C_{7} con un átomo de O,
R^{17'} representa hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4} o alcanoílo de
C_{1}-C_{4},
R^{17''} representa alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquinilo de
C_{1}-C_{4}, así como radicales alquilo de
C_{1}-C_{4} por lo menos parcialmente
fluorados,
estando unidos R^{17'}-O en la
posición 17\beta y R^{17''} en la posición 17\alpha al
entramado fundamental de estratrieno,
SK representa la agrupación
U-V-W-X-Y-Z-E,
estando unida esta agrupación a través de U en la posición 7\alpha
con el entramado de estratrieno,
en que U representa o bien un radical alquileno,
alquenileno o alquinileno de C_{1}-C_{13} de
cadena lineal o ramificada, o el grupo A-B, estando
unido A al entramado fundamental de estratrieno y representando un
radical bencilideno unido a través de
-CH_{2}- al entramado fundamental de
estratrieno, un radical fenileno o un radical (alquil de
C_{1}-C_{3})-arilo unido al
entramado fundamental de estratrieno a través del grupo alquilo y B
representa un radical alquileno C_{1}-C_{3},
alquenileno o alquinileno de cadena lineal o ramificada, y pudiendo
A y B también estar unidos entre ellos a través de un átomo de
O,
en que además V representa un grupo
-CH_{2} o -C(O),
en que además W es un anillo de
N(R^{6}) o un anillo de azolidinileno, incluyendo el anillo
de azolidinileno por lo menos un átomo de C de la agrupación X,
pudiendo R^{6} significar además o bien H o
-CH_{2}-R^{7} o
C(O)-R^{7} en que R^{7} puede significar
lo siguiente:
- a)
- hidrógeno o
- b)
- un radical alquilo, alquenilo o alquinilo de C_{1}-C_{14} de cadena lineal o ramificada, no fluorado o por lo menos parcialmente fluorado, que puede estar hidroxilado una vez o múltiples veces y puede estar interrumpido por uno a tres de los heteroátomos -O- y -S- y/o por las agrupaciones -NR^{9}-, en que R^{9} representa hidrógeno o un radical alquilo de C_{1}-C_{3}, o
- c)
- un radical arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido, o
- d)
- un radical cicloalquilo de C_{3}-C_{10} sin sustituir o sustituido, o
- e)
- un radical cicloalquilalquilo de C_{4}-C_{15} sin sustituir o sustituido, o
- f)
- un radical un radical aralquilo de C_{7}-C_{20} sin sustituir o sustituido, o
- g)
- un radical heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}, sin sustituir o sustituido, o
- h)
- un radical amino-alquilo sin sustituir o sustituido o un radical bifenilo,
en que además X es un radical alquileno,
alquenileno o alquinileno de C_{1}-C_{12} de
cadena lineal o ramificada,
en que además Y puede significar un enlace
directo entre X y Z o lo siguiente:
- a)
- el grupo R^{11} o bien O-R^{11}, representando R^{11}
- i)
- un radical alquileno, alquenileno o alquinileno de cadena lineal o ramificada o
- ii)
- un radical arilo o un radical heteroarilo sin sustituir o sustituido, o
- iii)
- un radical cicloalquilo de C_{3}-C_{10} sin sustituir o sustituido, o
- iv)
- un radical cicloalquilalquilo de C_{4}-C_{15} sin sustituir o sustituido, o
- v)
- un radical aralquilo de C_{7}-C_{20} sin sustituir o sustituido,
- vi)
- un radical heteroaril-(alquilo de C_{1}-C_{6}) sin sustituir o sustituido, o
- b)
- la agrupación CH = CF o
- c)
- la agrupación HN-C(O)-NH-R^{12}, representando R^{12} un radical arileno sin sustituir o sustituido y estando unido R^{12} a Z, y
en que además Z es un enlace directo entre Y y E
o un radical alquileno, alquenileno o alquinileno de
C_{1}-C_{9} de cadena lineal o ramificada, que
puede estar fluorado parcial o totalmente, y
en que además E es un grupo CF_{3} o un grupo
arilo por lo menos parcialmente fluorado,
estando abarcadas también las sales por adición
de ácidos así como los ésteres farmacológicamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Estratrienos de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque R^{3} representa hidrógeno,
CH_{3}, CH_{3}CO o C_{5}H_{10}O.
3. Estratrienos de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, caracterizados porque R^{17'}
representa hidrógeno, CH_{3} o CH_{3}CO y porque R^{17''}
representa metilo, etinilo o trifluorometilo.
4. Estratrienos de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, caracterizados porque Hal
representa fluoro.
5. Estratrienos de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, caracterizados porque U
representa
(CH_{2})_{p}, siendo p un número entero de 2-10.
(CH_{2})_{p}, siendo p un número entero de 2-10.
6. Estratrienos de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, caracterizados porque p es =
4.
7. Estratrienos de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, caracterizados porque V
representa CH_{2}.
8. Estratrienos de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, caracterizados porque W
representa N(R^{6}), siendo R^{6} hidrógeno o un radical
alquilo de C_{1}-C_{3}.
9. Estratrienos de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, caracterizados porque R^{6}
representa metilo.
10. Estratrienos de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, caracterizados porque X
representa
(CH_{2})_{q}, siendo q = 0 o un número entero de 1-12.
(CH_{2})_{q}, siendo q = 0 o un número entero de 1-12.
11. Estratrienos de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, caracterizados porque Y es un
enlace directo entre X y Z.
12. Estratrienos de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, caracterizados porque Z es un
radical alquilo de C_{1}-C_{7} de cadena lineal
o ramificada, que está fluorado por lo menos parcialmente.
\newpage
13. Estratrienos de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, caracterizados porque E
representa CF_{3} o pentafluoro-fenilo.
14. Estratrienos de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, caracterizados porque
Z-E representa C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7},
C_{4}F_{9} o C_{6}F_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Estratrienos con la fórmula general I de
acuerdo con la reivindicación 1, a saber
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(8,8,9,9,9-pentafluoro-nonil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11\beta-Fluoro-7\alpha-5-[metil(7,7,8,8,9,9,9-heptafluoro-nonil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
17\alpha-Etinil-11\beta-fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
17\alpha-Etinil-11\beta-fluoro-3-(2-tetrahidropiranoíloxi)-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
11\beta-Fluoro-3-(2-tetrahidropiraniloxi)-7\alpha-{5-[metil-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]-pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)amino]pentil}-17\alpha-trifluorometil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(6,6,7,7,8,8,8-heptafluoro-octil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(8,8,9,9,10,10,10-heptafluoro-decil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-undecafluoro-decil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(5,5,6,6,7,7,8,8,8-nonafluoro-octil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(9,9,10,10,11,11,11-heptafluoro-undecil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11\beta-Fluoro-7\alpha-{5-[metil(9,9,10,10,10-pentafluoro-decil)amino]pentil}-17\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Utilización de los
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrienos
con la fórmula general I de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-15 para la producción de medicamentos.
17. Formulaciones farmacéuticas que contienen
por lo menos un
17\alpha-alquil-17\beta-oxi-estratrieno
con la fórmula general I de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-15 así como por lo menos un vehículo
farmacéuticamente compatible.
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| DE10159217A DE10159217A1 (de) | 2001-11-27 | 2001-11-27 | 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate |
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