KR100956912B1 - 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔 및 그의 제조를 위한중간체, 및 약제 및 제약 제제의 제조를 위한 상기17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 용도 - Google Patents

17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔 및 그의 제조를 위한중간체, 및 약제 및 제약 제제의 제조를 위한 상기17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100956912B1
KR100956912B1 KR1020047008007A KR20047008007A KR100956912B1 KR 100956912 B1 KR100956912 B1 KR 100956912B1 KR 1020047008007 A KR1020047008007 A KR 1020047008007A KR 20047008007 A KR20047008007 A KR 20047008007A KR 100956912 B1 KR100956912 B1 KR 100956912B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
fluoro
pentyl
amino
triene
Prior art date
Application number
KR1020047008007A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040063158A (ko
Inventor
롤프 볼만
니콜라우스 헤인리히
롤프 자우텔라트
조르그 크롤
오르린 페트로브
안드레아스 레이첼
젠스 호프만
로즈마리 리히트너
Original Assignee
바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20040063158A publication Critical patent/KR20040063158A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100956912B1 publication Critical patent/KR100956912B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Abstract

본 발명은 항에스트로겐 작용을 갖는 화학식 (I)의 17α-알킬-17β-옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 에스트라트리엔을 제조하기 위한 중간체로서 17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 및 17β-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 1 종 이상의 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔 및 1 종 이상의 약제학상 허용되는 담체를 함유하는 약제 및 제약 제제의 제조를 위한 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 용도에 관한 것이다.
17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔

Description

17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔 및 그의 제조를 위한 중간체, 및 약제 및 제약 제제의 제조를 위한 상기 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 용도{17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES AND INTERMEDIATES FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND USE OF SAID 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES FOR PRODUCING MEDICAMENTS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS}
본 발명은 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔 및 그의 제조를 위한 중간 생성물, 이러한 화합물을 함유하는 약제 및 제약 제제의 제조를 위한 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 항에스트로겐 작용을 갖는데, 즉 이러한 물질은 에스트로겐에 대하여 억제 작용을 낸다. 상기 물질들은 이미 광범위하게 기재되었다.
예를 들어, 항에스트로겐 작용을 갖는 화합물은 EP 0 138 504 B1로부터 공지되었다. 그때에 이들은 본질적으로 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체로서, 3-위치에서 히드록시 또는 알콕시로, 17β-위치에서 히드록시로, 또한 17α-위치에서 수소 또는 알킬로 치환되었다. 7α-위치에서, 이러한 화합물은 또한 부분적으로 플루오르화될 수 있고, 아미도, 아미노, 아민-N-옥시드, 옥시, 술파닐, 술피닐 및 (또는) 술포닐 기에 의해서 차단될 수 있는 알킬 측쇄를 갖는다.
WO 99/33855 A1에는, 3-위치 및 17-위치에서 히드록시 기를 가질 수 있는 11β-할로겐-7α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔이 기재되어 있다. 7α-측쇄는 아민-질소 원자 또는 술파닐, 술피닐 또는 술포닐 기에 의해서 차단되는, 부분적으로 플루오르화되고, 임의적으로 불포화된 탄화수소 쇄이다.
다른 화합물들은 WO 98/07740 A1에 기재되어 있다. 이런 관계에서, 이들은 치환된 7α-(ξ-아미노알킬)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔이다. 이러한 화합물은 바람직하게는 3-위치에서 히드록시, 메톡시 또는 아세틸옥시 기를 갖고, 바람직하게는 17α-위치 및 (또는) 17β-위치에서 메틸 또는 트리플루오로메틸 기를 갖는다. 11β-위치에는 플루오르 원자가 바람직하게 제공되고, 7α-위치에는 말단 위치에 적어도 부분적으로 플루오르화되고 아민-N 원자에 의해서 및 술파닐, 술피닐 또는 술포닐 기에 의해서 차단되는 알킬 측쇄가 제공된다.
WO 97/45441 A1에는, 3-위치 및 17β-위치에 히드록시 기를 갖는 7α-(5-메틸아미노펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔이 개시되었다. 17α-위치에는, 메틸 또는 에티닐 기가 제공될 수 있다. 에스트라트리엔 골격은 또한 2-위치에서 플루오르 원자로 치환될 수 있다.
본 출원에서 공지된 화합물은 생물학적으로 매우 활성인 각종 대사체를 형성한다고 판명되었다. 이러한 대사체의 형성은 바람직하지 않은 작용 및 그로부터 조절되지 않는 범위의 작용을 야기한다. 특히, 부작용이 조정될 수 있거나 바람직한 일차 작용 (항에스트로겐 작용)이 이러한 대사체의 자발적인 형성으로 인해서 조절될 수 없게 된다. 이외에, 경구 투여의 경우 공지 화합물의 적합성이 만족스 럽지 않다. 특히 공지 화합물은 폐포 대식세포의 축적을 촉진한다고 판명되었다.
그러므로 본 발명의 목적은, 그것의 대사가 조절될 수 있고 그로써 생물학적 활성 대사체를 거의 또는 전혀 형성하지 않는 항에스트로겐 화합물을 발견하는 것이다. 이외에, 찾는 화합물의 적합성이 경구 투여 및 그것의 투약의 경우 폐포 대식세포를 축적하지 않거나 적어도 단지 작은 정도로만 축적시키도록 만족시키는 것이 바람직하다.
본 목적은, 제1항에 따른 신규한 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔에 의해, 또한 본 발명에 따른 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 제조를 위하여 각 경우에 중간 생성물로 사용될 수 있는 제16항에 따른 신규한 17β-옥시-에스트라트리엔 및 제18항에 따른 17-옥소-에스트라트리엔에 의해, 또한 제20항에 따른 약제의 제조를 위한 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 용도에 의해 및 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제21항에 따른 제약 조성물에 의해서 달성된다.
본 발명에 따른 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔은 하기 화학식 I를 갖는다:
Figure 112004022364106-pct00001
여기서, 특히:
Hal = F 또는 Cl이고; 이 라디칼은 11β-위치에서 에스트라트리엔 골격에 결합되고;
R3 = 수소, C1--C4-알킬, -알카노일 또는, 보다 환형 조건에서 O 원자를 갖는 C3--C7-에테르이고,
R17' = 수소, C1--C4-알킬 및 C1--C4-알카노일이고,
R17" = C1--C4-알킬, C1-C4-알키닐 및 적어도 부분적으로 플루오르화된 알킬 라디칼이고, 여기서 R17'-O는 17β-위치에서 및 R17"은 17α-위치에서 에스트라트리엔 골격에 결합되어 있고;
SK = U-V-W-X-Y-Z-E이고, 여기서 이 그룹은 7α-위치에서 U를 통하여 에스트라트리엔 골격에 결합되어 있다.
측쇄에서, 기호 U, V, W, X, Y, Z 및 E는 이하의 의미를 갖는다:
U는 직쇄 또는 분지쇄 C1--C13-알킬렌, -알케닐렌 또는 -알키닐렌 라디칼 또는 그룹 A-B를 나타내고,
여기서 A는 에스트라트리엔 골격에 결합되어 있고 -CH2-를 통하여 에스트라트리엔 골격에 결합되어 있는 벤질리덴 라디칼, 알킬 기를 통해서 에스트라트리엔 골격에 결합되어 있는 C1--C3-알킬아릴 라디칼, 또는 페닐렌 라디칼을 나타내고,
B는 직쇄 또는 분지쇄 C1--C13-알킬렌, -알케닐렌 또는 -알키닐렌 라디칼을 나타내고, 이로써 A 및 B는 또한 O 원자를 통하여 서로 연결될 수 있다.
V는 CH2 기 또는 C(O) 기를 나타낸다.
W는 N(R6) 기 또는 N+(O-)(R6) 기 또는 아졸리디닐렌 환 또는 아졸리디닐렌-N-옥시드 환이고,
여기서 아졸리디닐렌 환 또는 아졸리디닐렌-N-옥시드 환은 그룹 X의 1개 이상의 C 원자를 포함하고,
여기서 R6 는 또한 H 또는 CH2-R7 또는 C(O)-R7이고, 여기서 R7은 이하를 의미할 수 있다:
a) 수소 또는
b) 하나 이상의 장소에서 히드록시화될 수 있고, 헤테로원자 -O- 또는 -S- 및 (또는) 그룹 -NR9- (여기서 R9는 수소 또는 C1--C3-알킬을 나타냄) 중 1 내지 3 개에 의하여 차단될 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄, 비-플루오르화 또는 적어도 부분적으로 플루오르화된 C1--C14-알킬, -알케닐 또는 -알키닐 라디칼, 또는
c) 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는
d) 비치환되거나 치환된 C3--C10-시클로알킬 라디칼, 또는
e) 비치환되거나 치환된 C4--C15-시클로알킬알킬 라디칼, 또는
f) 비치환되거나 치환된 C7--C20-아랄킬 라디칼, 또는
g) 비치환되거나 치환된 헤테로아릴-C1---C6-알킬 라디칼 또는
h) 비치환되거나 치환된 아미노알킬 라디칼 또는 바이페닐 라디칼이고,
X는 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1--C12-알킬렌, -알케닐렌 또는 -알키닐렌 라디칼이다.
Y는 X와 Z간의 직접 결합일 수 있다. 그러나, Y는 또한 이하를 의미할 수 있다:
a) W가 N+(O-)(R6) 기 또는 아졸리디닐렌-N-옥시드 환이고, N(R6) 기 또는 아졸리디닐렌 환이 아닌 경우에만, SOn-R10 기이며, 여기서 n = 0, 1 또는 2이고, R10은 SOn 와 Z간의 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1--C6-알킬렌, -알케닐렌 또는 -알키닐렌 라디칼을 나타내며, 또는
b) R11 또는 O-R11 기이며, 여기서 R11은
i) 직쇄 또는 분지쇄 C1--C5-알킬렌-, -알케닐렌- 또는 -알키닐렌 라디칼을 나타내거나
ii) 비치환되거나 치환된 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내거나
iii) 비치환되거나 치환된 C3--C10-시클로알킬 라디칼을 나타내거나
iv) 비치환되거나 치환된 C4--C15-시클로알킬알킬 라디칼을 나타내거나
v) 비치환되거나 치환된 C7--C20-아랄킬 라디칼을 나타내거나
vi) 비치환되거나 치환된 헤테로아릴-C1---C6-알킬 라디칼을 나타내거나,
c) 그룹 CH = CF이거나
d) 그룹 HN-C(O)-NH-R12이고, 여기서 R12은 비치환되거나 치환된 아릴렌 라디칼을 나타내고 여기서 R12은 Z에 결합되어 있다.
Z 는 Y와 E 간의 직접 결합이거나, 부분적으로 또는 완전하게 플루오르화될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1--C9-알킬렌, -알케닐렌 또는 -알키닐렌 라디칼을 나타낸다.
E는 CF3 기 또는 적어도 부분적으로 플루오르화된 아릴 기, 특히 페닐 기이다.
더욱이, 바람직하게는 수소 원자는 에스트라트리엔 골격의 1, 2, 4, 6 내지 9 및 11 내지 16 위치에 결합된다. 그러나, 원칙적으로, 에스트라트리엔 골격은 또한 예를 들어 탄화수소 다리, 예를 들어 15β,16β-메타노 기에 의해서 변형될 수 있다.
Hal은 특히 플루오르를 나타낸다.
R3은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸 및 tert-부틸, 상응하는 알카노일 (아세틸, 프로피오닐, 부타노일) 또는 환형 에테르일 수 있다. R3은 특히 수소, CH3, CH3CO 또는 C5H10O를 나타낸다.
R17' 및 R17"은 특히 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n -부틸, iso-부틸 및 tert-부틸이고, 여기서 R17'은 이외에 또한 수소, 아세틸, 프로피오닐 및 부타노일일 수 있고, 이 경우, 상응하는 이성질체가 포함될 수 있다. 이외에 R17"은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐 및 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 노나플루오로부틸일 수 있으며, 이 경우, 상응하는 이성질체가 역시 포함될 수 있다. R17'은 특히 수소, CH3 또는 CH3CO이다. R17"은 바람직하게는 메틸, 에티닐 및 트리플루오로메틸을 나타낸다.
U는 특히 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼일 수 있고 특히 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데실렌, 운데실렌, 도데실렌 또는 트리데실렌 라디칼일 수 있다. U는 바람직하게는 (CH2)p를 나타내며, 여기서 p는 2 내지 10의 정수이다. 특히, U는 바람직하게는 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 또는 헵틸렌 라디칼이다. U는 매우 특별히 바람직하게는 n-부틸렌 라디칼, 즉 U에 대하여 화학식 (CH2)p에서 p = 4이다.
특히, V는 CH2를 나타낸다. 그러므로 그룹 U-V는 매우 바람직한 실시태양에서 n-펜틸렌일 수 있다.
특히, W는 아민-N-옥시드 N+(O-)(R6) 또는 아민 N(R6)를 나타내고, 여기서 R6은 바람직하게는 수소 또는 CH2-R7이며, 여기서 R7은 특히 수소 또는 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 그러므로 R6은 바람직하게는 수소 또는 C1--C3-알킬 라디칼, 특히 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필 라디칼이다. 특별히 바람직한 실시태양에서, W는 N+(O-)(CH3) 기 (N-메틸아민-N-옥시드)를 나타낸다.
X는 바람직하게는 (CH2)q (여기서 q = 0 또는 1 내지 12의 정수를 나타냄)를 나타내므로, W 와 Y 간의 직접 결합을 나타내거나 직쇄 또는 분지된 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데실렌, 운데실렌 또는 도데실렌 라디칼을 나타낸다. 특별히 바람직한 실시태양에서, X는 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌, n-헵틸렌 또는 n -옥틸렌 라디칼이다.
특히, Y는 X 와 Z 간의 직접 결합을 나타낼 수 있다. 만일 이런 경우라면, X는 보다 긴 알킬렌 쇄를 나타내므로, 특히 X는 n-헥실렌, n-헵틸렌 또는 n-옥틸렌을 나타낸다. 바람직한 실시태양에서, Y는 또한 SOn 기일 수 있고, 여기서 n = 0, 1 또는 2이므로, 술파닐 기, 술피닐 기 또는 술포닐 기이다. 만일 Y가 SOn 기라면, X는 보다 짧은 알킬렌 쇄, 특히 n-프로필 쇄를 나타낸다.
Z는 바람직하게 Y 와 E 간의 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1--C7-알킬렌 라디칼이고, 적어도 부분적으로 플루오르화될 수 있다. 특히, Z는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 라디칼일 수 있으며, 적어도 부분적으로 플루오르화될 수 있다. 특히, Z는 한 말단에 퍼플루오르화된 디플루오로메틸렌 또는 직쇄 알킬렌 라디칼이며, 그러므로 예를 들어, 1,1-디플루오로에틸렌, 1,1,2,2-테트라플루오로-n-프로필렌 또는 1,1,2,2,3,3-헥사플루오로-n-부틸렌 라디칼이다. 말단 C-원자에 단지 2 개의 플루오르 원자를 가지고 있는 알킬렌 라디칼이 특히 이로우며, 이로써 이 CF2 기는 라디칼 E에 결합된다. 이 경우, 측쇄 SK는 C2F5로 종결된다.
특히, E는 CF3 또는 펜타플루오로페닐을 나타낸다. 그룹 Z-E는 바람직하게는 C2F5, C3F7 및 C4F9 및 C6F 5를 포함하는 군에서 선택되는 1 종을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 약물학상 적합한 산 첨가 염 및 에스테르가 또한 포함된다. 첨가 염은 무기산 및 유기산과의 상응하는 염이다. 첨가 염으로써, 특히 염산염, 브롬화수소산염, 아세트산염, 시트르산염, 옥살산염, 주석산염 및 메탄술폰산염을 고려할 수 있다. 3,17β-디올이 존재하도록 R3 및 R17'이 수소인 경우, 이러한 히드록시 화합물의 에스테르가 또한 형성될 수 있다. 이러한 에스테르는 바람직하게는 유기산으로 형성되고, 이로써 첨 가 염을 형성하는 것과 동일한 산, 특히 아세트산이 적절하나, 예를 들어 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산 또는 피발산과 같은 고급 카르복실산이 또한 적절하다.
신규한 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔은 몇몇의 키랄 중심을 갖는데, 또한 예를 들어 임의로 산화되어 N-옥시드를 형성하는 N 원자 상이다. 그러므로 각 경우에 각 화합물의 몇몇의 입체이성질체 형이 있다. 화학식 I의 화합물은 호변이성질체, 입체이성질체 또는 기하 이성질체로써 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 E- 및 Z-이성질체, S- 및 R-거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체 및 호변이성질체 화합물을 포함한 그것들의 혼합물과 같은 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 이러한 모든 화합물은 각 경우에 명백하게 표시되지 않더라도 본 발명의 구성요소이다. 이성질체 혼합물은 예를 들어 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성과 같은 통용되는 방법에 따라 거울상 이성질체 또는 E/Z-이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명에 의해 정의된 특히 적절한 화합물은 화학식 I의 에스트라트리엔이며, 즉
1) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,9-헵타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
2) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,10,10,10-헵타플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
3) (RS)-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데 실)아미노]-펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
4) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
5) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,10-펜타플루오로데실)아미노]펜틸-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
6) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
7) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
8) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,9-헵타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
9) 17α-에티닐-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)-아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
10) 17α-에티닐-11β-플루오로-3-(2-테트라히드로피라노일옥시)-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
11) 11β-플루오로-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
12) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아 미노]펜틸}-17α-트리플루오로메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
13) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(6,6,7,7,8,8,8-헵타플루오로옥틸)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
14) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,10,10,10-헵타플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
15) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-운데카플루오로데실)아미노]-펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
16) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(5,5,6,6,7,7,8,8,8-노나플루오로옥틸)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
17) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,11,11,11-헵타플루오로운데실)아미노]-펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
18) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,10-펜타플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
이러한 화합물 일부의 물리적 성질을 표 1에 표시하였다.
본 발명에 따른 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔은 우선 할로겐 원자가 11α-위치에 결합되어 있고 (있거나) 알킬 라디칼이 17α-위치에 결합되어 있다는 점에서 공지된 화합물과 구별된다. 이외에, 7α-측쇄의 바람직한 화합물은 아민-N-옥시드 그룹을 가질 수 있다.
17α-위치에 치환되지 않은 3,17β-디히드록시-에스트라트리엔과 대조적으로, 본 발명에 따른 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔으로부터 대사체가 실질적 으로 형성되지 않는다. 대사체는 또한 생물학적으로 활성일 수 있다. 즉 17β-위치에 결합된 히드록시 기의 산화에 의해 17-옥소 유도체가 생산되게 하는 에스트라트리엔은 매우 강력한 생물학적 활성을 가진다고 밝혀졌다.
알킬 라디칼, 특히 C1--C4-알킬 기에 의해서 17α-위치를 차단함으로써 이 산화 반응이 중단되고, 대사적 다양성도 역시 억제된다. 그러므로 유효 성분으로서 사용된 본 발명에 따른 에스트라트리엔은 종-의존적 유효성 및 활성을 나타낸다. 그러므로 이러한 화합물의 장점은, 유효 성분의 완전한 유효성이 단일 화합물에서 달성되는 점에 있다.
이런 이유로, 생물학적 활성 대사체가 형성되지 않기 때문에 유효성이 보다 간단하게 특정 구조 원리에 속할 수 있고 유효 성분의 목적하는 검색이 가능해지므로, 약제의 개발에 장점이 있다.
이외에, 본 발명에 따른 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔은 에스트라디올의 작용을 대략 100 % 까지 억제한다. 그러므로 그것들은 항에스트로겐을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 유효성을 연구하기 위하여, 새끼 래트에서 생체 내 시험을 수행하였다. 이 목적을 위해, 약제학상 제제를 경구 (p.o.) 투여하여 자궁 성장을 수행하였다 (항에스트로겐 작용의 시험).
본 방법의 원리는 항에스트로겐 작용을 갖는 화합물의 투여가 에스트로겐과의 동시 투여에서 갖는 영향을 조사하는데 있다. 설치류의 경우에, 자궁은 에스트 로겐의 투약에 대하여 즉 중량 증가로 반응한다 (증식 및 수분 저류 둘다에 의함). 이 성장은 항에스트로겐 작용을 갖는 화합물의 동시 투여에 의해서 용량-의존적 방식으로 억제될 수 있다.
본 시험을 위해, 시험 시작 때에 체중 35-45 g의 새끼 암컷 래트로 연구하였다. 각 용량 당 5 내지 6 마리의 동물로 시험하였다. 경구 투여를 위해, 물질을 1 부의 에탄올 (E)에 용해하고 9 부의 땅콩 기름 (EO)로 채웠다. 적응을 위해서, 어미로부터 막 떨어진 어린 래트를 처치를 시작하기 하루 전에 사육장안에 옮기고 즉시 음식물을 제공하였다. 그후 동물을 0.5 ㎍의 에스트라디올벤조에이트 (EB)와 조합하여 3일 동안 하루 1회 처치하였다. EB는 항상 피하 (s.c.)로 투여하였고, 반면 시험 물질은 경구 투여하였다. 마지막 투여 24 시간 후에, 본 동물을 체중을 재고, 죽이고, 자궁을 제거하였다. 수분 중량 (보다 적은 함량)을 준비한 자궁으로부터 결정하였다. 이하의 대조 연구를 수행하였다: 음성 대조군을 위해, 동물 당 하루에 0.2 ml의 E/EO 혼합물을 첨가하였다. 양성 대조군 연구를 위해, 동물당 하루에 EB 0.5 ㎍/0.1 ml를 투여하였다.
상대적인 기관 중량 (mg/100 g 체중)으로부터, 듄네트 시험 (Dunnett Test) (p<0.05)에서 표준 편차를 가진 평균 값 (X±SD) 및 대조군 (EB)의 차이의 유의성을, 각 군마다 결정하였다. EB 대조군에 대한 억제 (%)는 컴퓨터 프로그램으로 결정하였다. 본 시험 물질의 상대적인 유효성은 공분산 및 회귀 분석으로 계산하였다.
선택된 화합물의 시험 결과를 표 2에 재현하였다. 동시의 0.5 ㎍의 EB/0.1 ml 피하 투여, 및 0.03 mg/kg 체중 및 0.3 mg/kg 체중 범위의 양의 항 에스트로겐 작용을 갖는 본 화합물의 경구 투약에 따른 자궁 성장에 대한 시험 결과를 거기서 재현하였다.
표 2에서 경구 투여로 약 0.3 mg/kg의 용량을 첨가한 경우에 항에스트로겐 작용이 거의 100 %임을 볼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 17α-위치에 치환되지 않은 상응하는 화합물만큼 효과적이거나 심지어 더욱 효과적이다. 17α-위치에 치환되지 않은 화합물에 비교하여, 본 발명에 따른 에스트라트리엔은, 이외에 보다 우수한 적합성을 갖고 있어서, 후자가 바람직하다. 보다 우수한 적합성은 특히 대사체의 형성이 크게 제한되었다는 점에 원인이 있을 수 있다.
대사적 안정성의 결정: 시험관내 17β-HSD 시험
17β-HSD2는 스테란 골격의 17-위치의 OH 기를 케톤 기로 장내 효소적 탈수소화하는 것을 매개한다.
본 시험을 위해, 이하의 물질이 사용된다.:
Na-포스페이트 완충액: 100 mM의 Na2HPO4 x 2H2O 및 100 mM의 NaH2 PO4 x H2O
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 (화학식 I의 화합물의 대표로서 화합물 1) 및
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸-에스 트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 (화합물 2): MeOH 중의 15 μM (시험 배치에서 0.3 μM)의 시험 물질 용액.
보조인자 용액: 2 ml의 글루코스-6-포스페이트 (160 mM)/MgCl2 (80 mM) 혼합물을 400 ㎕의 글루코스-6-포스페이트-데히드로게나제 용액에 첨가하고, 그후 15.6 mg의 NADP 및 13.4 mg의 NAD를 첨가하였다.
마이크로솜 용액: 장내 마이크로솜 (인비트로테크놀로지스 (InVitroTechnologies); 단백질 함량: 24 mg/ml; CYP450 함량: 0.058 nmol/mg 단백질)
수욕조에서, 37 ℃ (~60 초)에서 녹이고, Na-포스페이트 완충액으로 농도 5 mg/ml 단백질로 희석하였다.
각 경우, 170 ㎕/웰의 완충액 및 5 ㎕/웰의 시험 물질 용액을 상응하는 웰에 도입하고, 이로써 각 측정 시간 (0, 10, 20, 30, 45 및 60 분)마다 이중 값이 적용되었다.
각 경우, 250 ㎕의 얼음-냉각된 MeOH를 0-분 값에 첨가하였다. 그후, 25 ㎕의 마이크로솜 용액 및 50 ㎕의 보조인자 용액을 즉시 모든 웰에 첨가하였다. 0-분 값의 샘플은 ~-20 ℃에서 약 24 시간 동안 인큐베이션 없이 저장하였다. 다른 샘플들은 각 경우에 10, 20, 30, 45 및 60 분 동안 37 ℃에서 인큐베이션하고, 탈수소화 반응은 이 시간들 후에 250 ㎕의 얼음-냉각된 MeOH를 첨가함으로써 중단된다. 샘플들은 LC/MS/MS로 측정이 완료될 때까지 ~ -20 ℃에서 약 24 시간 동안 저 장하고, 분석 전에 3000 rpm으로 원심분리하고, 이로써 상등액을 측정하였다.
LC/MS/MS에 의해 측정된 시험 물질의 농도 및 결과 17 케톤 생성물을 도 2a-2f에서 재현하였다.
화합물 1은 장내 마이크로솜에서 대사적으로 안정하지만, 간 마이크로솜에서는 그렇지 않으며, 이는 양 조직에서 다른 상-1 반응이 일어남을 표시한다. 그러나, 17βHSD-반응의 추정되는 생성물, 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온, 화합물 3은 어느 조직에서도 발생되지 않는다. 이와는 대조적으로, 임의의 17 메틸 기를 갖고 있지 않은 화합물 2는 장내 마이크로솜에서 분해되며, 이로써 상응하는 17-케톤이 생성된다. 결과적으로, 화합물 1의 높은 대사적 안정성은 17β-메틸 기에 의해서 완전하게 정지되는 17βHSD 반응의 차단으로 설명될 수 있다. 그러므로 이로부터 17-OH 기 주변의 알킬 기, 예를 들어 메틸 기, 또는 그밖의 알케닐 또는 알키닐 기, 예를 들어 에티닐 기는 그것의 케톤으로의 장내 (간과는 대조적으로) 산화를 방해하여, 놀랍게도, 높은 경구 생체이용율의 결과를 갖는 것으로 추정된다.
이외에, 본 발명에 따른 화합물은 병에 걸린 환자에게 본 발명에 따른 화합물을 투여하여 높은 혈청 수준에 도달할 수 있을 정도로 이례적으로 높은 생체이용율에 의해서 구별된다. 그러므로 이미 언급한 높은 적합성과 연관하여, 본 발명에 따른 화합물로 상응하는 화합물의 효과 수준에 충분한 거리를 갖는, 활성 화합물의 혈청 수준을 맞추는 것이 가능하기 때문에 성공적이고 확실한 치료가 수행될 수 있다. 효과 수준이란 각 적응증에서 바람직한 효과를 얻기 위해 최소한 필요한 유효 성분의 혈청 농도를 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔은 특히 약제의 제조에 적절하다. 그러므로 본 발명은 또한, 상기 정의에 따른 치환기 Hal, R3, R17', R17", U, V, W, X, Y, Z 및 E를 갖는, 1 종 이상의 화학식 I의 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔 및 1 종 이상의 약제학상 적합한 부형제를 함유하는 제약 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 제제 및 조성물은, 당업계에서 공지된 방법으로 적절한 용량의 바람직한 투여 유형에 따라, 통용되는 고체 또는 액체 부형제 또는 희석제 및 통용되는 약제학상 및 기술적 보조제와 함께 제조된다. 바람직한 제제는 경구, 장, 또는 비경구 투여, 예를 들어 i.p. (복강내), i.v. (정맥내), i.m. (근육내) 또는 경피 투여에 적절한 투약 형태로 이루어진다. 상기 투약 형태는 예를 들어, 정제, 필름 정제, 코팅 정제, 환제, 캡슐, 분말, 크림, 연고, 로션, 액제, 예를 들어 시럽, 겔, 주사용 액제, 예를 들어 i.p., i.v., i.m. 또는 경피 주사 등이다. 이외에, 저장 형태, 예를 들어 이식가능 제제 및 좌약이 또한 적절하다. 이 경우, 각 제제는 그들의 종류에 따라 체내에 본 발명에 따른 에스트라트리엔을 점차로 또는 짧은 시간 동안 모두 한번에 방출한다.
경구 투여를 위해, 캡슐, 환제, 정제, 코팅 정제 및 액제 또는 다른 공지된 경구 투약 형태가 제약 제제로서 사용될 수 있다. 이 경우, 약제는 유효 성분이 짧은 시간에 방출되어 체내를 통과하거나, 유효 성분을 장기간에 걸쳐 서서히 체내 로 공급하도록 저장 작용을 갖게 하는 방법으로 제제화될 수 있다. 1 종 이상의 에스트라트리엔 이외에, 용량 단위는 1 종 이상의 약제학상 적합한 부형제, 예를 들어 약제학상 제제의 유동성을 조절하기 위한 물질, 계면활성제, 가용화제, 마이크로캡슐, 마이크로입자, 과립제, 희석제, 결합제, 예를 들어 전분, 설탕, 소르비톨 및 젤라틴, 또한 충진제, 예를 들어 규산 및 탈크, 윤활제, 색소, 향료 및 다른 물질들을 함유할 수 있다.
유효 성분을 공지된 보조제, 예를 들어 덱스트로스, 설탕, 소르비톨, 만니톨, 폴리비닐 피롤리돈과 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 폭발제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 카르복시폴리메틸렌, 카르복시 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 윤활제와 혼합하여 상응하는 정제를 얻을 수 있다. 정제는 또한 몇몇의 층으로 이루어질 수 있다.
코팅 정제는 따라서, 정제와 유사하게 제조되는 코어를, 코팅 정제의 코팅에서 통용되는 제제, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 탈크, 티타늄 옥시드 또는 설탕으로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 이 경우, 코팅 정제의 쉘은 또한 몇몇의 층으로 이루어질 수 있으며, 이때 정제의 경우에서 앞서 언급한 보조제가 사용될 수 있다.
유효 성분을 함유하는 캡슐이, 예를 들어 유효 성분이 락토오스 또는 소르비톨과 같은 불활성 부형제와 혼합되고 젤라틴 캡슐에 피막화되어 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 에스트라트리엔은, 또한 활성 에스트라트리엔 이외에 약제학 상 적합한 기름 및 (또는) 약제학상 적합한 친유성 계면활성제 및 (또는) 약제학상 적합한 친수성 계면활성제 및 (또는) 약제학상 적합한 수-혼화성 용매를 성분으로서 함유하는, 경구 투여용의 용액 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 유효 성분의 보다 우수한 생체-이용율을 얻기 위해서, 화합물을 또한 시클로덱스트린 클라드레트로서 제제화할 수 있다. 이 목적을 위하여, 화합물을 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 그것의 유도체와 반응시킨다.
국소 도포할 수 있는 크림, 연고, 로션 및 액제를 사용할 경우, 후자는 본 발명에 따른 화합물이 적당한 양으로 신체에 공급되도록 구성되어야 한다. 이러한 형태의 투약에서, 보조제가 함유되는데, 예를 들어 약제학상 제제의 유동성을 조절하기 위한 물질, 계면활성제, 보존제, 가용화제, 희석제, 본 발명에 따른 에스트라트리엔의 피부를 통한 투과성을 증가시키는 물질, 색소, 향료 및 조절제 및 보습제와 같은 피부 보호제를 함유한다. 본 발명에 따른 화합물과 함께, 다른 유효 성분이 또한 약제 안에 함유될 수 있다 [Ullmanns Enzyklopaedie der technischen Chemie [Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemistry], Volume 4 (1953), pages 1-39; J. Pharm. Sci., 52, 918 ff. (1963); issued by Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete [Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields]; Pharm. Ind., 2, 72 ff (1961); Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Dictionary of Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields], Cantor AG, Aulendorf/Wuertt., 1971].
본 발명에 따른 물질은, 예를 들어 주입 또는 주사 용액으로써 생리 식염수와 같은 적절한 용액 내에서 사용할 수 있다. 비경구적 투여를 위해, 유효 성분을 생리학적으로 적합한 희석제에 용해하거나 현탁시킬 수 있다. 희석제로써, 특히 유성 용액, 예를 들어 참기름, 피마자유 및 면실유의 용액이 적절하다. 용해성을 증가시키기 위해, 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올과 같은 가용화제가 첨가될 수 있다.
주사용 제제를 제제화하기 위해서, 본 발명에 따른 화합물을 용해시키거나 유화시키는 임의의 액체 부형제가 사용될 수 있다. 이러한 액체는 또한 종종 점도를 조절하는 물질, 계면활성제, 보존제, 가용화제, 희석제 및 용액을 등장성으로 맞추는 다른 첨가제를 함유한다. 다른 유효 성분은 또한 에스트라트리엔과 함께 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 에스트라트리엔은 또한 저장형 주사 또는 이식 제제의 형태, 예를 들어 피하로 적용할 수 있다. 상기 제제는 유효 성분의 지연된 방출이 가능하도록 제제화될 수 있다. 이 목적을 위하여, 공지 기술, 예를 들어 용해하거나 막으로 작용하는 저장소가 사용될 수 있다. 이식은 불활성 물질로서, 예를 들어 생물 분해성 중합체 또는 합성 실리콘, 예를 들어 실리콘 고무를 함유할 수 있다. 에스트라트리엔은 또한 예를 들어 경피 투여를 위해 패치에 혼입될 수 있다.
본 발명에 따른 물질을 경피 시스템에 혼입하여 그것들을 경피로 투여하는 것이 또한 가능하다.
치료적으로 유효한 혈중 농도를 내기 위한 개선된 경피 피부 흐름을 얻기 위 해서, 본 발명에 따른 화합물을 또한 다른 항에스트로겐에 대하여 WO 01/76608에 기재된 것과 유사하게 경피 시스템으로 혼입할 수 있다. 이러한 경피 시스템은 2 종의 투과 보력제, 특히 라우린 산 및 프로필렌 글리콜의 특정 비율로 구별되어진다.
본 발명에 따른 화학식 I의 물질의 용량은 주치의에 의해서 결정되고, 투여되는 물질, 투여 방법, 치료되어야 할 질병 및 질병의 심도에 의하여 좌우된다. 투여되는 화합물의 양은 넓은 범위 내에서 변동하고 임의의 유효량을 포함할 수 있다. 치료되어야 할 조건 및 투여 유형에 기초하여, 투여된 화합물의 양은 하루에 0.1-25 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.5-5 mg/kg 체중일 수 있다. 인간에서, 이는 일일량 5-1250 mg에 상응한다. 인간에서 바람직한 일일량은 50-200 mg이다. 이는 특히 종양 치료에 적용된다. 이는 한번에 투여되기 위해 단일 용량으로 주어지거나 2 회 이상의 일일량으로 나누어질 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 전술한 바와 같이, 매우 강력한 항에스트로겐 작용을 나타낸다.
화합물은 에스트로겐-의존성 질병, 예를 들어 유방암 (타목시펜-저항성 유방암의 2단계 요법; 타목시펜 대신 유방 암의 보조 치료), 자궁내막 암종, 전립선 비대증, 무배란성 불임 및 흑색종의 치료에 적절하다.
화학식 I의 화합물은 EP 346 014 B1에 기재되어 있는 제품의 성분으로 사용될 수 있으며, 이로써 상기 제품은 즉 폐경 전 또는 폐경 후 여성의 선택적 에스트로겐 치료를 위한 동시, 순차 또는 개별 사용을 위하여 에스트로겐 및 순수 항에스 트로겐을 함유한다.
화학식 I의 화합물은 항에스트로겐 (경쟁적 프로게스테론 길항제)과 함께 호르몬-의존적 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다 (EP 310 542 A).
화학식 I의 화합물이 사용될 수 있는 다른 징후는 남성 탈모, 광범위성 탈모증, 화학요법에 의해 야기된 탈모증 및 다모증이다 (Hye-Sun Oh, and Robert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (93/1996) 12525-12530).
이외에도, 화학식 I의 화합물은 자궁내막증의 치료를 위한 약물의 제조를 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 남성 및 여성의 수태 조절을 위한 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다 (남성 수태 조절: DE 195 10 862.0 A).
본 발명에 따른 에스트라트리엔은 공지된 공정과 유사하게 제조될 수 있다:
도 1에는 본 발명에 따른 화합물이 제조될 수 있는 반응 개략도가 재현된다. 이 개략도에서, 본 발명에 따른 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔은 용어 "17α-메틸-아민" 및 "17α-메틸-아민-옥시드"으로 지칭한다. 그러나, 7α-위치에서 "17α-메틸" 표시를 갖는 화합물은 아민 그룹 없는 측쇄를 갖는다. 17β-위치에 히드록시 또는 알콕시 기, 17α-위치에 알킬 기 및 아민 그룹을 갖는 7α-측쇄를 가지는 화합물을 "17α-메틸-아민"으로 지칭한다. 상응하는 방법으로, "17α-메틸-아민-옥시드"라고 지칭되는 화합물은 이전에 "17α-메틸-아민"로 지칭되던 화합물의 본 발명에 따른 아민-N-옥시드이다.
R3≠H인 경우, 에테르화는 X가 이탈 기를 의미하는, 시약 R3으로 수행한다.
"17β-OH"로 지칭되는 화합물은 또한 17β-위치에 히드록시 기 또는 알콕시 기를 가지나, 7α-위치의 측쇄에 17α-알킬 그룹이나 아민 그룹을 갖지 않는 에스트라트리엔이다. "17-케토"라고 지칭되는 화합물은 17-위치에서 옥소 기를 가지나, 7α-위치의 측쇄에 아민 그룹을 가지지 않는 에스트라트리엔이다. "17β-OH-아민", "17-케토-아민", "17β-OH-아민-옥시드" 및 "17-케토-아민-옥시드"로 지칭되는 다른 화합물은, 상응하는 치환 양식을 갖는다.
원칙적으로, 17-옥소 화합물에서 출발하는 모든 인용된 화합물이 제조될 수 있다. 17-옥소 화합물의 제조는, 예를 들어 WO 99/33855 A1에 예시한 방법으로 기재된다. 동일한 치환 양식을 갖는, 이 문헌에서 명백하게 개시한 화합물 이외의 유도체는 유사하게 제조될 수 있다. 같은 방법으로, 본 발명에 따른 에스트라트리엔은 또한 17β-히드록시 화합물 또는 17β-알콕시 화합물 ("17β-OH")에서 출발하여 제조될 수 있다. 이러한 유도체의 제조는 또한 예를 들어 WO 99/33855 A1에 표시되어 있다. 같은 방법으로, 17β-히드록시 화합물 또는 17β-알콕시 화합물 및 7α-위치의 측쇄에서 아민 그룹을 갖는 17-옥소 화합물의 제조가 이 문헌에 개시되어 있다. 출발 화합물의 제조가 기재되어 있지 않으면, 출발 화합물은 공지되고 상용화되거나, 기재된 공정과 유사하게 화합물을 합성한다. 약간의 전구체, 중간 생성물 및 생성물의 제조는 실시예의 방법으로 기재한다.
본 발명에 따른 물질의 제조는 예를 들어, 이하의 공정을 사용했다 (이 점에 있어서, EP 0138 504 B1; WO 97/45441 A1; WO 98/07740 A1; WO 99/33855 A1 참조).
본 발명에 따른 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔은 상응하는 17β-옥시-에스트라트리엔 ("17β-OH")에서 출발하여 제조될 수 있다. 이러한 출발 물질의 합성은 또한 예를 들어, WO 97/45441 A1 및 WO 98/07740 A1에 기재되어 있다. 7α-위치의 측쇄는 예를 들어 WO 98/07740 A1에 표시된 과정에 따라 만들어질 수 있다.
그후, 제조된 17β-히드록시 화합물 또는 17β-알콕시 화합물은 7α-위치의 측쇄의 아민 그룹이 산화에 의하여, 상응하는 17-옥소 화합물 ("17-케토-아민")을 형성하도록 산화될 수 있다. 이 목적을 위하여, 통상적으로 사용되는 산화제, 예를 들어 크로뮴(VI) 화합물 (Jones oxidation), 질산, 이산화 망간, 이산화 셀레늄 및 피리딘 중의 SO3가 사용될 수 있다. 케톤은 또한 상승된 온도에서 금속 구리, 은, 크롬산 구리 및 산화 아연에 의한 촉매적 탈수소화에 의하여 또는 케톤, 예를 들어 시클로헥사논의 오페나우어 산화 (Oppenauer oxidation)에 의한 탈수소화에 의하여 제조될 수 있다. 만일 측쇄를 환원하는 기가, 예를 들어 S 또는 SO 기를 함유하면, 후자는 임의적으로 과-산화 후에 다시 선택적으로 환원될 수 있다.
또다른 공정 별형에서, 7α-측쇄에서 아민-제거되지 않은 17β-옥시-에스트라트리엔은 직접적으로 17-옥소-에스트라트리엔 ("17-케토")으로 산화될 수 있고, 후자는 그후 7α-측쇄에서 공지된 방법으로 아민화된다.
그후, 알킬 기가 17α-위치에 도입될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 통용되 는 친핵성 알킬화제, 예를 들어 그리나드 시약 (Grignard 시약) 또는 알킬리튬 화합물이 사용될 수 있다. 이 반응에서, 바람직한 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔이 제조된다 (7α-위치의 측쇄에 아민 그룹 없는 상응하는 17β-히드록시-에스트라트리엔 ["17β-OH"]에서 출발한다면, "17α-메틸"이고 또는 17α-위치의 측쇄에 아민 그룹을 갖는 상응하는 7-히드록시-에스트라트리엔 ["17β-OH-아민"]에서 출발한다면, "17α-메틸-아민"이다). 이외에, 중간 생성물로서 얻어지는 17-옥소-에스트라트리엔은 우선 공지된 방법으로 알킬화되고 그후 7α-측쇄에서 아민화된다.
아민-N-옥시드 화합물 ("17β-OH-아민-옥시드" 또는 "17-케토-아민-옥시드" 또는 "17α-메틸-아민-옥시드")이 제조되려면, 7α-측쇄의 아민 그룹을 가진 상응하는 에스트라트리엔 ("17β-OH-아민" 또는 "17-케토-아민" 또는 "17α-메틸-아민")이, 예를 들어 과산화수소로 산화된다. 이 반응에서, 17β-위치의 2급 OH 기는 산화되지 않는다.
본 발명에 따른 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 별법 제조의 공정에서, 전술한 7α-위치의 측쇄에 아민 그룹을 갖는 17β-히드록시-에스트라트리엔 ("17β-OH-아민")이 또한 출발 물질로서 사용된다.
후자는 우선 반응하여 상응하는 아민-N-옥시드 화합물 ("17β-OH-아민-옥시드")을 형성하고, 이때, 앞서 언급한 바와 같이, 통용되는 산화제, 예를 들어 과산화수소가 사용된다.
그후, 형성된 아민-N-옥시드 화합물 ("17β-OH-아민-옥시드")은 상응하는 케 톤 ("17-케토-아민-옥시드")으로 산화될 수 있고, 이때 상기한 바와 동일한 산화제가 사용될 수 있다. 이 경우, 7α-측쇄에 아민-N-옥시드 그룹을 갖는 17-옥소 화합물이 제조된다.
본 발명에 따른 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔을 제조하기 위해서, 케토 기는 차례로 적절한 친핵성 알킬화 시약과 상기 지시에 따라서 반응한다. 이 경우, 7α-측쇄에 아민-N-옥시드 그룹을 갖는 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔 ("17α-메틸-아민-옥시드")이 제조된다.
본 발명에 따른 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 제조를 위하여, 이하의 화학식 II를 갖는 중간 생성물이 또한 형성되고, 이것이 또한 본 발명의 주제이다:
Figure 112004022364106-pct00002
여기서, 차례로:
Hal = F 또는 Cl이고, 이 라디칼은 11β-위치에서 에스트라트리엔 골격에 결합되고,
R3 = 수소, C1--C4-알킬, C1--C4-알카노일 또는, 더욱 환형 조건에서, O 원자 를 갖는 C3--C7-에테르이고,
R17'= 수소, C1--C4-알킬 및 C1--C4-알카노일이고, R17'은 17β-위치에서 에스트라트리엔 골격에 결합되고,
SK = U-V-W-X-Y-Z-E이고, 여기서 이 그룹은 7α-위치에서 U를 통해 에스트라트리엔 골격에 결합되고, U, V, X, Y, Z 및 E는 앞서 표시한 의미를 가지며, W는 N+(O-)(R6)- 또는 아졸리디닐렌-N-옥시드 환을 의미하고, 여기서 아졸리디닐렌-N-옥시드 환은 그룹 X의 1 개 이상의 C 원자를 포함하고, 이로써 R6는 또한 앞서 표시한 의미를 갖는다.
더욱이, 에스트라트리엔 골격 상의 위치 1, 2, 4, 6 내지 9 및 11 내지 16에서, 바람직하게는 수소 원자가 결합되어 있다. 그러나 원칙적으로, 에스트라트리엔 골격은 또한 예컨대 1 개의 탄화수소 다리에 의해서, 예를 들어 15β,16β-메타노 기에 의해서 변형될 수 있다.
화학식 II의 7α-측쇄에 아민-N-옥시드 그룹을 갖는 특히 바람직한 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔은 이하의 화합물들이다:
X1) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
X2) 11β-플루오로-7α-[5-(메틸{3-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)술파닐]프로필}-아미노)펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
X3) 11β-플루오로-7α-[5-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]-프로필}아미노)펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
X4) 11β-플루오로-7α-[5-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]-프로필}아미노)펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
X5) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
X6) (S)-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
X7) (R)-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
X8) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,10-펜타플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드.
이러한 화합물들의 물리적 성질은 표 3에서 표시한다.
이외에, 본 발명에 따른 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 제조에서 형성되는, 중간체로서 7α-측쇄에 아민-N-옥시드 그룹을 갖는 17-옥소-에스트라트리엔이 또한 본 발명의 주제이다. 이러한 화합물은 화학식 III을 갖는다:
Figure 112004022364106-pct00003
여기서,
Hal = F 또는 Cl이고, 이 라디칼은 11β-위치에서 에스트라트리엔 골격에 결합하고,
R3 = 수소, C1--C4-알킬, C1--C4-알카노일 또는, 보다 환형 조건에서 O 원자를 갖는 C3--C7-에테르이고,
SK = U-V-W-X-Y-Z-E이고, 여기서 이 그룹은 7α-위치에서 U를 통하여 에스트라트리엔 골격에 결합되고 U, V, X, Y, Z 및 E는 앞서 표시한 의미를 가지고, W는 N+(O-)(R6) 기 또는 아졸리디닐렌-N-옥시드 환을 의미하고, 여기서 아졸리디닐렌-N-옥시드 환은 그룹 X의 1 개 이상의 C 원자를 포함하고, 여기서 R6는 또한 앞서 표시한 의미를 갖는다.
더욱이, 에스트라트리엔 골격 상의 위치 1, 2, 4, 6 내지 9 및 11 내지 16에는 바람직하게는 수소 원자가 결합되어 있다. 그러나 원칙적으로, 에스트라트리엔 골격은 또한 예컨대 탄화수소 다리에 의해서, 예를 들어 15β,16β-메타노 기에 의 해서 변형될 수 있다.
화학식 III의 7α-측쇄에 아민-N-옥시드 그룹을 갖는 특히 바람직한 17-옥소-에스트라트리엔은 이하의 화합물들이다:
Y1) 11β-플루오로-7α-[5-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}-아미노)펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 N-옥시드
Y2) 11β-플루오로-7α-[5-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]프로필}-아미노)펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 N-옥시드
Y3) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 N-옥시드.
이러한 화합물들의 물리적 성질은 표 4에서 표시한다.
화학식 II의 화합물들 및 화학식 III의 화합물들은 또한 항에스트로겐 작용을 갖는 화합물들이다. 그러므로 그들은 원칙적으로 앞서 화학식 I의 화합물에 대하여 표시한 종류의 적응증에 사용될 수 있다.
이하에서, 본 발명에 따른 화합물의 제조의 공정 단계를 보다 자세하게 기술한다.
별법 공정 1.1
(측쇄에 아민 그룹을 갖는 17β-히드록시-에스트라트리엔에서 출발하여, 상응하는 17-옥소에스트라트리엔을 거쳐, 측쇄에 아민-N-옥시드 그룹을 갖는 17-옥소-에스트라트리엔의 제조):
a) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]-펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 (이 화합물 (No. Z14)의 회전각 αD는 표 5에 표시하였다)
1.5 ml의 에틸디이소프로필아민을 10 ml의 건조 디메틸 술폭시드 중의 1.23 g의 피리딘 삼산화 황 복합체 용액에 10 ℃에서 적가하였다. 그후, 1.72 g의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 (화합물 No. Z9) 및 추가의 10 ml의 건조 디메틸 술폭시드를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 용액, 물 및 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 디클로로메탄/메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 (클로로포름 중의 [α]D = +58.2°)을 얻었다.
b) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]-펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 N-옥시드
11 ml의 메탄올 및 11 ml의 클로로포름 중의 0.5 g의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 용액을 30 % 과산화수소 용액 3.5 ml과 혼합하고, 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 그후, 티오황산 나트륨과 혼합하고, 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 중성에서 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 디클로로메탄/메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 401 mg의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 N-옥시드를 84-86 ℃의 융점을 가진 고체로서 얻었다; 클로로포름 중의 [α]D = +53.6°.
c) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]-펜틸}17β-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올 N-옥시드
23 ml의 테트라히드로퓨란 중의 2.3 g의 세륨 (III) 클로라이드 현탁액을 디에틸 에테르 중의 3 몰의 메틸마그네슘 브로마이드 용액 3.19 ml과 0 ℃에서 혼합하고, 30 분 동안 교반하였다. 5 ml의 테트라히드로퓨란 중의 250 mg의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 N-옥시드 용액을 거기에 적가하고, 그후 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 10 ml의 염화 암모늄 용액과 0 ℃에서 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의하여 농축시키고, 5 ml의 메탄올 및 5 ml의 클로로포름으로 용해시키고, 30 %의 과산화수소 용액 2 ml과 혼합하고, 실온에서 5 일 동안 혼합하고 교반하였다. 그후, 티오황산 나트륨과 혼합하고, 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 디클로로메탄/메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 122 ℃의 융점을 갖는 165 mg의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드를 얻었다.
별법 공정 1.2:
(측쇄에 아민 그룹을 갖는 17β-히드록시-에스트라트리엔에서 출발하여, 측쇄에 아민-N-옥시드 그룹을 갖는 상응하는 17β-히드록시-에스트라트리엔을 거쳐, 측쇄에 아민-N-옥시드 그룹을 갖는 17-옥소-에스트라트리엔의 제조):
a) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)-아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올 N-옥시드
500 ml의 메탄올 및 500 ml의 클로로포름 중의 50 g의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 용액을 7.3 g의 중탄산 나트륨 및 30 % 과산화수소 용액 45 ml과 혼합하고, 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 그후, 티오황산 나트륨과 혼합하고, 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 디에틸 에테르로부터 흡수 침전시켰다. 131.7 ℃의 융점을 갖는 48.3 g의 11β-플루오로-7α-{5-[ 메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드를 얻었다.
b) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)-아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17온 N-옥시드
1.5 ml의 에틸디이소프로필아민을 10 ml의 건조 디메틸 술폭시드 중의 1.23 g의 피리딘 삼산화 황 복합체 용액에 10 ℃에서 적가하였다. 그후, 1.62 g의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드 및 추가의 10 ml의 건조 디메틸 술폭시드를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 용액, 물 및 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 디클로로메탄/메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 1.32 g의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17온 N-옥시드를 84-86 ℃의 융점을 갖는 고체로서 얻었다; 클로로포름 중의 [α]D= +53.6 °.
별법 공정 2.1:
(측쇄에 아민 그룹을 갖는 17-옥소-에스트라트리엔에서 출발하여, 측쇄에 아민-N-옥시드 그룹을 갖는 상응하는 17-옥소-에스트라트리엔을 거쳐, 측쇄에 아민-N-옥시드 그룹을 갖는 17α-메틸-에스트라트리엔의 제조):
a) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]-펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 (이 화합물 (No. 7)의 물리적 성질은 표 1에 표시한다)
2.3 l의 테트라히드로퓨란 중의 230 g의 세륨 (III) 클로라이드 현탁액을 디에틸 에테르 중의 3 몰의 메틸마그네슘 브로마이드 용액 320 ml과 0 ℃에서 혼합하고, 30 분동안 교반하였다. 250 ml 테트라히드로퓨란 중의 25 g의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 (이 화합물 (No. Z14)의 회전각 αD는 표 5에 표시한다) 용액을 거기에 적가하고, 그후 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 염화 암모늄 용액과 0 ℃에서 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축하고, 디클로로메탄/메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 82-85 ℃의 융점 및 클로로포름 중의 [α]D= +21.8°를 갖는 19.1 g의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 얻었다.
b) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)-아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
180 ml의 클로로포름 및 180 ml의 메탄올 중의 18 g의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 용액을 2.57 g의 중탄산 나트륨 및 30 % 과산화수소 용액 16.2 ml과 혼합하고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 그후, 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 티오황산 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 디에틸 에테르로 흡수 침전시켰다. 122 ℃의 융점을 갖는 18.4 g의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드를 얻었다.
별법 공정 2.2:
(17-옥소-에스트라트리엔에서 출발하여, 상응하는 17α-메틸-에스트라트리엔을 거쳐, 측쇄에 아민 그룹을 갖는 17α-메틸-에스트라트리엔의 제조):
a) 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
0.47 l의 테트라히드로퓨란 중의 46.8 g의 세륨 (III) 클로라이드 현탁액을 디에틸 에테르 중의 3 몰 메틸마그네슘 브로마이드 용액 63.8 ml과 0 ℃에서 혼합하고, 1 시간 동안 교반하였다. 200 ml 테트라히드로퓨란 중의 25 g의 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 용액을 거기에 적가하고, 그후 실온에서 28 시간 동안 교반하고, 염화 암모늄 용액과 0 ℃에서 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의하여 농축시키고, 디클로로메탄/메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 48.6 ℃의 융점을 갖는 15.1 g의 7α-(5-브로모펜틸)-11β- 플루오로-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 얻었다.
b) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]-펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 (이 화합물 (No. 7)의 물리적 성질을 표 1에 표시한다)
180 ml의 디메틸포름아미드 중의 18 g의 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 용액을 15.9 g의 (7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)-메틸-아민 및 5 g의 탄산 나트륨과 혼합하고, 그후 8.5 시간 동안 80 ℃의 배쓰 온도에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 그후, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시키고, 디클로로메탄/메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 82-85 ℃의 융점 및 클로로포름 중의 [a]D = +21.8°을 갖는 22.9 g의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 얻었다.
본 발명에 따른 추가의 화합물들이 유사하게 제조될 수 있다. 이 목적을 위하여, 추가의 중간 생성물을 표 5에 나타내었다. 이외에, 이러한 화합물의 물리적 성질을 또한 부분적으로 표시하였다.

융점 [℃] 회전각 α D 1 )
1 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,9-헵타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드 152-154
2 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,10,10,10-헵타플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드 137.7 +31°
3 (RS)-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드 122 +29.6°
4 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드 148.5 +25.3°
5 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,10-펜타플루오로데실)아미노]펜틸-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드 118-120 +26°
6 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 68-71 +32°
7 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 82-85 +21.8
8 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,9-헵타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 138 +29.8°
9 17α-에티닐-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 128-130 +13.1°
10 17α-에티닐-11β-플루오로-3-(2-테트라히드로피라노일옥시)-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 +18.1°
11 11β-플루오로-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 +26.9°
12 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-트리플루오로메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 +24.6°
13 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(6,6,7,7,8,8,8-헵타플루오로옥틸)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 96.3 +38.8°
14 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,10,10,10-헵타플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 137 +24.6°
15 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-운데카플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 112.6 +21.3°

16 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(5,5,6,6,7,7,8,8,8-노나플루오로옥틸)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
17 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,11,11,11-헵타플루오로운데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
18 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,10-펜타플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 88-90 +32.5°
1) 클로로포름 중의 [α]D

항자궁성 작용
s.c. % 억제 p.o. % 억제
3 (RS)-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드 0.3 76
7 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 0.03 59
8 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,9-헵타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 0.3 94









융점 [℃] 회전각 α D 1 )
X1 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드 158-160 +33.6°
X2 11β-플루오로-7α-[5-(메틸{3-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)술파닐]프로필}아미노)-펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
X3 11β-플루오로-7α-[5-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]프로필]아미노)-펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드 114-116
X4 11β-플루오로-7α-[5-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}-아미노)펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드 103-105
X5 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드 147-150 +30.2°
X6 (S)-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드 128.5 +32.5°
X7 (R)-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드 144.0 +31.3°
X8 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,10-펜타플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드 99-101 +28.5°
1) 클로로포름 중의 [α]D
융점 [℃] 회전각 α D 1 )
Y1 11β-플루오로-7α-[5-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노)-펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 N-옥시드 +45.6°
Y2 11β-플루오로-7α-[5-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]프로필}아미노)-펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 N-옥시드 +52.8°
Y3 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 N-옥시드 84-86 +53.6°
1) 클로로포름 중의 [α]D
융점 [℃] 회전각 α D 1 )
Z1 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
Z2 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온
Z3 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-트리데카플루오로옥틸)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온
Z4 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,10-펜타플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 +48.4°
Z5 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,10-펜타플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
Z6 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(3,3,4,4,5,5,6,6,6-노나플루오로헥실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
Z7 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-트리데카플루오로노닐)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
Z8 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
Z9 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
Z10 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,11, 11,12,12,12-트리데카플루오로도데실)아미노]-펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
Z11 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-헵타데카플루오로운데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
Z12 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,11, 11,12,12,13,13,14,14,14-헵타데카플루오로테트라데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올

Z13 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-트리데카플루오로데실)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
Z14 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 +58.2°
Z15 11β-플루오로-3-메톡시-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]-펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 +39.2°
Z16 11β-플루오로-3-메톡시-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]-펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 +55.9°
Z17 17β-아세틸옥시-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]-펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 +21.0°
Z18 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-(2-테트라히드로피라노일옥시)-17-온 +66.1°
Z19 3-tert-부타노일옥시-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)-아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 +31.2°
Z20 3-아세틸옥시-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]-펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 +33°
Z21 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(6,6,7,7,8,8,9,9,9-노나플루오로노닐)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
Z22 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,10,10,11,11,11-노나플루오로운데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
Z23 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,9-헵타플루오로노닐)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 125.0
Z24 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,9-헵타플루오로노닐)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 +70.2°
Z25 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(6,6,7,7,8,8,8-헵타플루오로옥틸)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 +71.6°
Z26 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(6,6,7,7,8,8,8-헵타플루오로옥틸)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 112.8 +42.6°
Z27 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,10,10,10-헵타플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 +56.2°

Z28 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,10,10,10-헵타플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 104 +34.9°
Z29 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10, 10-운데카플루오로데실)아미노]-펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 +64.6°
Z30 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10, 10-운데카플루오로데실)아미노]-펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 94-96 36.8°
Z31 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(5,5,6,6,7,7,8,8,8-노나플루오로옥틸)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온
Z32 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(5,5,6,6,7,7,8,8,8-노나플루오로옥틸)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
Z33 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,11,11,11-헵타플루오로운데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온
Z34 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,11,11,11-헵타플루오로운데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
1) 클로로포름 중의 [α]D











Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔 또는 그의 약물학상 적합한 산 첨가 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009037562332-pct00004
    여기서,
    Hal은 F 또는 Cl를 나타내고, 11β-위치에서 에스트라트리엔 골격에 결합되고,
    R3은 수소, C1--C4-알킬, C1--C4-알카노일 또는 O 원자를 갖는 환형 C3--C7-에테르를 나타내고,
    R17'는 수소, C1--C4-알킬 또는 C1--C4-알카노일을 나타내고,
    R17"는 C1--C4-알킬, C2--C4-알키닐 또는 플루오르화된 C1--C4-알킬 라디칼을 나타내고,
    여기서, R17'-O는 17β-위치에서 또한 R17"는 17α-위치에서 에스트라트리엔 골격에 결합되고,
    SK는 그룹 U-V-W-X-Y-Z-E를 나타내고, 여기서 이 그룹은 7α-위치에서 U를 통하여 에스트라트리엔 골격에 결합되고,
    여기서 U는 직쇄 또는 분지쇄 C1--C13-알킬렌-, C2--C13-알케닐렌- 또는 C2--C13-알키닐렌 라디칼 또는 그룹 A-B를 나타내고, 여기서 A는 에스트라트리엔 골격에 결합되고 -CH2-를 통하여 에스트라트리엔 골격에 결합되는 벤질리덴 라디칼, 알킬 기를 통하여 에스트라트리엔 골격에 결합되는 C1--C3-알킬아릴 라디칼, 또는 페닐렌 라디칼을 나타내고, B는 직쇄 또는 분지쇄 C1--C13-알킬렌-, C2--C13-알케닐렌- 또는 C2--C13-알키닐렌 라디칼을 나타내고, 이로써 A 및 B는 또한 직접 또는 O 원자를 통하여 서로 연결되고,
    여기서 V는 CH2- 또는 C(O) 기를 나타내고,
    여기서 W는 N(R6)-기 또는 N+(O-)(R6) 기 또는 아졸리디닐렌 환 또는 아졸리디닐렌-N-옥시드 환이고, 여기서 아졸리디닐렌 환 또는 아졸리디닐렌-N-옥시드 환은 그룹 X의 1 개 이상의 C 원자를 포함하고, 여기서 R6는 추가로 H 또는 CH2-R7 또는 C(O)-R7이고, 여기서 R7는 이하를 의미하는데:
    a) 수소 또는
    b) 비-히드록시화되거나 하나 이상의 장소에서 히드록시화되고 헤테로원자 -O-, -S- 및 그룹 -NR9- (여기서 R9는 수소 또는 C1--C3-알킬 라디칼을 나타냄) 중 1 내지 3개에 의하여 차단되거나 차단되지 않은 직쇄 또는 분지쇄의 비-플루오르화되거나 플루오르화된 C1--C14-알킬-, C2--C14-알케닐- 또는 C2--C14-알키닐 라디칼 또는
    c) 아릴- 또는 헤테로아릴 라디칼 또는
    d) C3--C10-시클로알킬 라디칼 또는
    e) C4--C15-시클로알킬알킬 라디칼 또는
    f) C7--C20-아랄킬 라디칼 또는
    g) 헤테로아릴-C1---C6-알킬 라디칼 또는
    h) 아미노알킬 라디칼 또는 바이페닐 라디칼이고,
    여기서 X는 직쇄 또는 분지쇄 C1--C12-알킬렌-, C2--C12-알케닐렌- 또는 C2--C12-알키닐렌 라디칼이고,
    여기서 Y는 X와 Z 간의 직접 결합이거나 이하를 의미하는데:
    a) W가 N+(O-)(R6) 기 또는 아졸리디닐렌-N-옥시드 환이고, N(R6) 기 또는 아졸리디닐렌 환이 아닌 경우에만, SOn-R10 기, n = 0, 1 또는 2이고, R10는 SOn 과 Z 간의 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1--C6-알킬렌-, C2--C6-알케닐렌- 또는 C2--C6-알키닐렌 라디칼을 나타내거나
    b) R11 또는 O-R11기이며, 여기서 R11은
    i) 직쇄 또는 분지쇄 C1--C5-알킬렌-, C2--C5-알케닐렌- 또는 C2--C5-알키닐렌 라디칼을 나타내거나
    ii) 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내거나
    iii) C3--C10-시클로알킬 라디칼을 나타내거나
    iv) C4--C15-시클로알킬알킬 라디칼을 나타내거나
    v) C7--C20-아랄킬 라디칼을 나타내거나
    vi) 헤테로아릴-C1---C6-알킬 라디칼을 나타내거나,
    c) 그룹 CH = CF이거나,
    d) 그룹 HN-C(O)-NH-R12이고, 여기서 R12는 아릴렌 라디칼을 나타내고, 여기서 R12는 Z에 결합되고,
    여기서 Z는 Y와 E 간의 직접 결합이거나, 비-플루오르화되거나 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 C1--C9-알킬렌-, C2--C9-알케닐렌- 또는 C2--C9-알키닐렌 라디칼이며,
    여기서 E는 CF3 기 또는 플루오르화된 아릴 기이다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 수소, CH3, CH3CO 또는 C5H10O를 나타내는 에스트라트리엔.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R17'이 수소, CH3 또는 CH3CO를 나타내고, R 17"이 메틸, 에티닐 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 에스트라트리엔.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, Hal이 플루오르를 나타내는 에스트라트리엔.
  5. 제1항 또는 2항에 있어서, U가 (CH2)p를 나타내고, 여기서 p는 2 내지 10의 정수인 에스트라트리엔.
  6. 제5항에 있어서, p = 4인 에스트라트리엔.
  7. 제1항 또는 2항에 있어서, V가 CH2를 나타내는 에스트라트리엔.
  8. 제1항 또는 2항에 있어서, W가 N(R6)- 또는 N+(O-)(R6)를 나타내고, 여기서 R6이 수소 또는 C1--C3-알킬 라디칼인 에스트라트리엔.
  9. 제1항 또는 2항에 있어서, R6이 메틸을 나타내는 에스트라트리엔.
  10. 제1항 또는 2항에 있어서, X가 (CH2)q를 나타내고, 여기서 q는 1 내지 12의 정수인 에스트라트리엔.
  11. 제1항 또는 2항에 있어서, Y가 X와 Z 간의 직접 결합이거나 SOn 기이고, 여기서 n = 0, 1 또는 2인 에스트라트리엔.
  12. 제1항 또는 2항에 있어서, Z가 플루오르화된, 직쇄 또는 분지쇄 C1--C7-알킬렌 라디칼인 에스트라트리엔.
  13. 제1항 또는 2항에 있어서, E가 CF3 또는 펜타플루오로페닐을 나타내는 에스트라트리엔.
  14. 제1항 또는 2항에 있어서, Z-E가 C2F5, C3F7, C4F9를 나타내거나 C6F5를 나타내는 에스트라트리엔.
  15. 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,9-헵타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,10,10,10-헵타플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
    (RS)-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]-펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,10-펜타플루오로데실)아미노]펜틸-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,9-헵타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
    17α-에티닐-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)-아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
    17α-에티닐-11β-플루오로-3-(2-테트라히드로피라노일옥시)-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
    11β-플루오로-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-트리플루오로메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(6,6,7,7,8,8,8-헵타플루오로옥틸)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,10,10,10-헵타플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-운데카플루오로데실)아미노]-펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(5,5,6,6,7,7,8,8,8-노나플루오로옥틸)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,11,11,11-헵타플루오로운데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 및
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,10-펜타플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 에스트라트리엔.
  16. 하기 화학식 II의 17β-옥시-에스트라트리엔.
    <화학식 II>
    Figure 112009037562332-pct00005
    여기서,
    Hal은 F 또는 Cl를 나타내고, 11β-위치에서 에스트라트리엔 골격에 결합되고,
    R3은 수소, C1--C4-알킬, C1--C4-알카노일 또는 O 원자를 갖는 환형 C3--C7-에테르를 나타내고,
    R17'는 수소, C1--C4-알킬을 나타내거나 C1--C4-알카노일을 나타내고, 17β-위치에서 에스트라트리엔 골격에 결합되고,
    SK는 그룹 U-V-W-X-Y-Z-E를 나타내고, 여기서 이 그룹은 7α-위치에서 U를 통하여 에스트라트리엔 골격에 결합되고, U, V, X, Y, Z 및 E는 제1항에서 표시되는 의미를 갖지만, 단 W는 N+(O-)(R6) 기를 나타내거나 아졸리디닐렌-N-옥시드 환을 나타내는데, 여기서 아졸리디닐렌-N-옥시드 환은 그룹 X의 1 개 이상의 C 원자를 포함하고, 여기서 R6은 제1항에서 표시한 의미를 갖는다.
  17. 11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
    11β-플루오로-7α-[5-(메틸{3-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)술파닐]프로필}-아미노)펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
    11β-플루오로-7α-[5-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]프로필}아미노)-펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
    11β-플루오로-7α-[5-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노)-펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
    (S)-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
    (R)-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드 및
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,10-펜틸플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥시드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 II의 17β-옥시-에스트라트리엔.
  18. 하기 화학식 III의 17-옥소-에스트라트리엔.
    <화학식 III>
    Figure 112009037562332-pct00006
    여기서,
    Hal은 F 또는 Cl을 나타내고, 11β-위치에서 에스트라트리엔 골격에 결합되고,
    R3는 수소, C1--C4-알킬, C1--C4-알카노일 또는 O 원자를 갖는 환형 C3--C7-에테르를 나타내고,
    SK는 그룹 U-V-W-X-Y-Z-E를 나타내고, 여기서 이 그룹은 7α-위치에서 U를 통하여 에스트라트리엔 골격에 결합되고, 여기서 U, V, X, Y, Z 및 E는 제1항에서 표시한 의미를 갖지만, 단 W는 N+(O-)(R6) 기를 나타내거나 아졸리디닐렌-N-옥시드 환을 나타내고, 아졸리디닐렌-N-옥시드 환은 그룹 X의 1 개 이상의 C 원자를 포함하고, 여기서 R6은 제1항에서 표시한 의미를 갖는다.
  19. 11β-플루오로-7α-[5-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}-아미노)펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 N-옥시드
    11β-플루오로-7α-[5-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]프로필}아미노)-펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 N-옥시드 및
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 N-옥시드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 III의 17-옥소-에스트라트리엔.
  20. 삭제
  21. 유방암, 자궁내막 암종, 전립선 비대증, 무배란성 불임, 흑색종, 남성 탈모, 광범위성 탈모증, 화학요법에 의해 야기된 탈모증, 다모증 또는 자궁내막증의 치료를 위한, 제1항, 2항 및 15항 중의 어느 한 항에 따른 1 종 이상의 화학식 I의 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔 및 1 종 이상의 약제학상 적합한 부형제를 함유하는 제약 제제.
KR1020047008007A 2001-11-27 2002-11-27 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔 및 그의 제조를 위한중간체, 및 약제 및 제약 제제의 제조를 위한 상기17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 용도 KR100956912B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10159217.5 2001-11-27
DE10159217A DE10159217A1 (de) 2001-11-27 2001-11-27 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate
PCT/EP2002/013484 WO2003045972A1 (de) 2001-11-27 2002-11-27 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENE UND ZWISCHENPRODUKTE ZU DEREN HERSTELLUNG, VERWENDUNG DER 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENE ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN SOWIE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040063158A KR20040063158A (ko) 2004-07-12
KR100956912B1 true KR100956912B1 (ko) 2010-05-11

Family

ID=7707804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047008007A KR100956912B1 (ko) 2001-11-27 2002-11-27 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔 및 그의 제조를 위한중간체, 및 약제 및 제약 제제의 제조를 위한 상기17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 용도

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7018994B2 (ko)
EP (2) EP1448591B1 (ko)
JP (3) JP2005513039A (ko)
KR (1) KR100956912B1 (ko)
CN (2) CN1325507C (ko)
AR (1) AR037674A1 (ko)
AT (1) ATE396198T1 (ko)
AU (1) AU2002360949A1 (ko)
BR (1) BR0214469A (ko)
CA (1) CA2468412C (ko)
CY (1) CY1108279T1 (ko)
DE (2) DE10159217A1 (ko)
DK (1) DK1448591T3 (ko)
ES (1) ES2307819T3 (ko)
HK (2) HK1077832A1 (ko)
IL (2) IL162200A0 (ko)
MX (1) MXPA04005015A (ko)
NO (2) NO326241B1 (ko)
PE (1) PE20030727A1 (ko)
PL (1) PL207955B1 (ko)
PT (1) PT1448591E (ko)
RU (2) RU2285009C2 (ko)
TW (1) TWI256891B (ko)
UY (1) UY27552A1 (ko)
WO (1) WO2003045972A1 (ko)
ZA (2) ZA200405029B (ko)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10159217A1 (de) 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US20040242551A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-02 Schering Ag Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
EP1771462B1 (en) * 2004-07-27 2010-09-29 Sicor Inc. A process for the preparation of 7-alpha-alkylated 19-norsteroids
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
KR101200728B1 (ko) 2006-08-09 2012-11-13 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 삼투성 전달 시스템 및 피스톤 조립체
JP4724073B2 (ja) * 2006-08-17 2011-07-13 富士通株式会社 レジストパターンの形成方法、半導体装置及びその製造方法
DE102007049630A1 (de) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007023614A1 (de) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
AU2008244523B2 (en) 2007-04-23 2012-02-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
DE102007032800A1 (de) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2033948A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Process for preparing Estrogen-antagonistic 11beta-Fluoro-17alpha-alkylestra-1,3,5 (10)-triene-3, 17-diols having a 7alpha-(xi-Alkylamino-omega-perfluoroalkyl)alkyl side chain and alpha-Alkyl(amino)-omega-perfluoro(alkyl)alkanes and processes for their preparation
DE102007058747A1 (de) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070942A1 (de) 2007-12-13 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Aromatisierung von 19-Nor-androst-4-en-3-onen zu Estra-1,3,5(10)-trienen
EP2070909A1 (de) 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070941A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stereoselective synthesis of selective estrogen receptor down-regulators
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
DE102008057230A1 (de) * 2008-11-11 2010-05-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Synergistische pharmazeutische Kombination mit einem Estrogenrezeptorantagonisten und einem Progestin
EP2258375A1 (de) * 2009-06-04 2010-12-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17B-alkyl-17alpha-oxy-estratriene
DE102009034362A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
SI2462246T1 (en) 2009-09-28 2018-01-31 Intarcia Therapeutics, Inc. Fast-setting and / or cessation of substantially unchanged delivery of the product
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
KR20220061258A (ko) 2010-06-16 2022-05-12 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
DE102011004899A1 (de) 2011-03-01 2012-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
EP2983671B1 (en) 2013-04-11 2018-10-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Progesterone receptor antagonist dosage form
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
KR20240042548A (ko) 2015-06-03 2024-04-02 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 임플란트 배치 및 제거 시스템들
MA53353A (fr) 2016-05-16 2021-06-09 Intarcia Therapeutics Inc Polypeptides sélectifs pour le récepteur du glucagon et méthodes pour leur utilisation
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
EP3565580B1 (en) 2017-01-03 2024-03-06 i2o Therapeutics, Inc. Continuous administration of exenatide and co-adminstration of acetaminophen, ethinylestradiol or levonorgestrel
US11624095B2 (en) 2017-09-27 2023-04-11 Case Western Reserve University Method of quantifying HIV reservoirs by induced transcription based sequencing
RU2750488C1 (ru) * 2020-06-03 2021-06-28 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 1,2,4-Оксадиазольные производные дезоксихолевой кислоты, обладающие простатопротекторным действием, гипохолестеринемической и противовоспалительной активностями
CN116535454A (zh) * 2023-04-28 2023-08-04 香港中文大学（深圳） 氟维司群类化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997045441A1 (de) * 1996-05-24 1997-12-04 Schering Aktiengesellschaft 7α-(5-METHYLAMINOPENTYL)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 7α-(5-METHYLAMINOPENTYL)-ESTRATRIENE ENTHALTEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
WO1998007740A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Schering Aktiengesellschaft 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE ENTHALTEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
WO1999033855A1 (de) * 1997-12-23 1999-07-08 Schering Aktiengesellschaft 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUIERTE-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG PHARMAZEUTISCHER PRÄPARATE, DIE DIESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUIERTE-ESTRATRIENE ENTHALTEN, SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL36654A (en) 1970-04-24 1974-07-31 Ciba Geigy Ag 3-cyclopentyl ethers of 7alpha-methyl-3,16alpha,17(alpha and beta)-trihydroxy-delta 1,3,5(10)-estratriene,their manufacture and estrogenic pharmaceutical compositions containing them
CH536296A (de) 1970-04-24 1973-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung eines neuen östrogen hochwirksamen Steroids
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US4666885A (en) 1985-02-08 1987-05-19 Fernand Labrie Combination therapy for treatment of female breast cancer
EP0310542B1 (de) 1987-10-01 1994-06-08 Schering Aktiengesellschaft Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren
DE3733478A1 (de) 1987-10-01 1989-04-13 Schering Ag Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore
GB8813353D0 (en) 1988-06-06 1988-07-13 Ici Plc Therapeutic product
DE19510862A1 (de) 1995-03-16 1996-09-19 Schering Ag Verwendung von Antiestrogenen zur männlichen Fertilitätskontrolle
US5866560A (en) 1996-08-20 1999-02-02 Schering Ag 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
WO1998033855A1 (en) 1997-01-30 1998-08-06 Dsm N.V. Radiation-curable composition
DE19706061A1 (de) 1997-02-07 1998-08-13 Schering Ag Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
DE19807791A1 (de) 1998-02-19 1999-08-26 Schering Ag Kombinationspräparat aus Östrogen und Antiöstrogen
DE10019171A1 (de) 2000-04-07 2001-10-18 Schering Ag Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe
WO2002032430A1 (en) 2000-10-18 2002-04-25 Schering Aktiengesellschaft Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
DE10159217A1 (de) 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate
US20040242551A1 (en) 2003-05-28 2004-12-02 Schering Ag Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997045441A1 (de) * 1996-05-24 1997-12-04 Schering Aktiengesellschaft 7α-(5-METHYLAMINOPENTYL)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 7α-(5-METHYLAMINOPENTYL)-ESTRATRIENE ENTHALTEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
WO1998007740A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Schering Aktiengesellschaft 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE ENTHALTEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
WO1999033855A1 (de) * 1997-12-23 1999-07-08 Schering Aktiengesellschaft 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUIERTE-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG PHARMAZEUTISCHER PRÄPARATE, DIE DIESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUIERTE-ESTRATRIENE ENTHALTEN, SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN

Also Published As

Publication number Publication date
NO20042694L (no) 2004-07-22
CN1325507C (zh) 2007-07-11
JP4335820B2 (ja) 2009-09-30
US20060009436A1 (en) 2006-01-12
EP1448591B1 (de) 2008-05-21
HK1079215A1 (en) 2006-03-31
MXPA04005015A (es) 2005-04-08
RU2004119437A (ru) 2005-07-10
ZA200407868B (en) 2005-04-26
WO2003045972A1 (de) 2003-06-05
ATE396198T1 (de) 2008-06-15
BR0214469A (pt) 2004-10-13
PL369171A1 (en) 2005-04-18
EP1448591A1 (de) 2004-08-25
ES2307819T3 (es) 2008-12-01
TWI256891B (en) 2006-06-21
EP1916254A2 (de) 2008-04-30
US7538100B2 (en) 2009-05-26
RU2006120215A (ru) 2008-01-10
JP2005513039A (ja) 2005-05-12
US7018994B2 (en) 2006-03-28
PT1448591E (pt) 2008-09-19
AR037674A1 (es) 2004-12-01
NO326241B1 (no) 2008-10-27
KR20040063158A (ko) 2004-07-12
US20030191099A1 (en) 2003-10-09
RU2285009C2 (ru) 2006-10-10
DE10159217A1 (de) 2003-06-05
NO20044192L (no) 2004-10-04
PL207955B1 (pl) 2011-02-28
CA2468412A1 (en) 2003-06-05
ZA200405029B (en) 2009-07-29
DE50212302D1 (de) 2008-07-03
IL162200A (en) 2010-06-30
HK1077832A1 (en) 2006-02-24
JP2006306896A (ja) 2006-11-09
AU2002360949A1 (en) 2003-06-10
JP2005120110A (ja) 2005-05-12
CN1637015A (zh) 2005-07-13
CY1108279T1 (el) 2014-02-12
CA2468412C (en) 2010-01-12
RU2339643C2 (ru) 2008-11-27
DK1448591T3 (da) 2008-09-29
PE20030727A1 (es) 2003-09-18
UY27552A1 (es) 2003-06-30
EP1916254A3 (de) 2012-11-14
CN100558741C (zh) 2009-11-11
TW200305426A (en) 2003-11-01
CN1617879A (zh) 2005-05-18
IL162200A0 (en) 2005-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100956912B1 (ko) 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔 및 그의 제조를 위한중간체, 및 약제 및 제약 제제의 제조를 위한 상기17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 용도
US6677324B1 (en) Combination preparation of estrogen and anti-estrogen
US6780855B2 (en) 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES, PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES AS WELL AS THEIR USE FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL AGENTS
BG62972B1 (bg) 7 алфа-(ипсилон-аминоалкил)-естратрини, метод за получаването им, фармацевтични препарати съдържащитези 7 алфа - (епсилон -аминоалкил)- естратрини иприложението им за получаване на лекарствени средства
US6288051B1 (en) 7 α-(5-methylaminopentyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain these 7 α(5-methylaminopentyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
US6790842B1 (en) 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTRATRIENES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTATRIENES, AND THEIR USE FOR PRODUCING MEDICAMENTS
AU2006202187B2 (en) 17alpah-alkyl-17beta-oxy-estratrienes and intermediate products for their production, uses thereof and pharmaceutical preparations
AU2004202428B2 (en) 17alpha-alkyl-17beta-oxy-estratrienes, uses thereof and pharmaceutical preparations
AU2010256035A1 (en) 17beta-alkyl-17alpha-oxy-estratrienes

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee