BG62972B1 - 7 алфа-(ипсилон-аминоалкил)-естратрини, метод за получаването им, фармацевтични препарати съдържащитези 7 алфа - (епсилон -аминоалкил)- естратрини иприложението им за получаване на лекарствени средства - Google Patents

Abstract

Съединенията са приложими за получаване на лекарствени средства, предназначени за туморна и хормонална терапия. Те проявяват много силно антиестрогенно действие. Част от тях са чисти антиестрогени, адруга част имат частично естрогенно действие. Заместените 7 -( -аминоалкил)-естратрини имат формула,в която страничната верига SK означава остатък с формула --(СН2)m--N--CH--CH--(СН2)n--ВОх--(СН2)3-Е А В Д, в която m има стойност 4, 5 или 6, n - 0, 1 или 2, х - 0, 1 или 2, А означава водороден атом или С1-5-алкилна група, В и Д винаги са водороден атом, или А и В заедно означават алкиленова група --(СН2)р--с, р е 2, 3, 4 или 5и Д е водороден атом или А и Д заедно означават алкиленова група --(СН2)q-- с, q е 2, 3 или 4 и В означава водороден атом, и Е е незаместен или един или пет пъти флуориран етилов остатък, или крайният заместител --(СН2)3-Е-- от страничната верига в даден случай е заместен със заместен арилов или хетероарилов остатък, който е свързан директно или чрез моно-, ди- или триметиленова група със серния атом, R3 означава водороден атом, въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атома или остатък с формула R3'-C(O)-, в която R3' е водороден или въглеводороден атом с до 8 въглеродни атома или е фенилов остатък, R11 е водороден, халогенен атом или една нитрооксигрупа -О-NO2, R14, R15 , R15 , R16 иR16 винаги означават водороден атом или R14 и R15 означават допълнителна връзка или метиленов мост, или R15 означава метиленова група и R15 означава водороден атом,

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до заместени 7а/ε-аминоалкил/-естратрини с обща формула

в която страничната верига SK означава остатък с формула

-/CH₂/m- N - СН - СН- /СН₂/п - SOx - /СН₂/₃ - Е

I I I

А В Д при което m е число 4,5 или 6, п е число 0,1 или 2, х е числото 0,1 или 2,

А означава един водороден атом или една С 1-5-алкилна група, В и Д означават винаги един водороден атом, или

А и В заедно означават заедно една алкиленова група -/СН₂/р- ,в която р = 2, 3,4 и 5 и D означава един водороден атом или А и D заедно означават една алкиленова група -/СН2/ q-, в която q = 2, 3 или 4 и В означава един водороден атом, и

Е означава един незаместен или еднократно- до петкратнозаместен етилов остатък, или крайният заместител -/СН₂/₃ -Е в страничната верига е заменен с един в даден случай заместен арилов или хетероарилов остатък, който е свързан със серния атом директно или чрез една моно-, ди-, или триметилна група.

R³ означава един водороден атом, един въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атома или означава един остатък с частичната формула R³’-C/0/в която R3’ означава един водороден или един въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атома или означава един фенилов остатък,

R“ означава един водороден атом, един халогенен атом или една нитрооксигрупа -O-NO₂,

R¹⁴, R^lsa, R^l53 и R^l6a и R^I6P винаги означават един водороден атом или

R¹⁴ и R^l5a означават допълнителна връзка или един метиленов мост, или

R^IJP означава метиленова група и R¹⁵ означава един водороден атом, или

R¹⁵a и R¹⁵P винаги означават една метиленова група, или

R‘^sa и R^I6P заедно означават един метиленов мост, или R¹⁶ или R'⁶ означава един халогенен атом или

R¹⁶a и R¹ β заедно означават една метилиденова група и обичайните заместители R¹⁴, R¹⁵a R'⁵P, R^l6a и R^,6p винаги означават един водороден атом, алкинилна група или една трифлуорметилна група и R¹⁷ означава един водороден атом или един остатък с частична формула R¹⁷” -С/ 0/-, в която R¹⁷’ означава водороден атом или един въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атома, или, когато R¹⁷' се намира на a-място, R¹⁷' заедно с R¹⁴ означават етанов мост, при условие, че, когато А и В заедно не означават -/СН2/р или А и D заедно не означават -/CH₂/q, наймалко един от заместителите R^u, R¹⁴, R¹⁵a, R^I5P, Ri<>a и R^I6P, не е водороден атом, както и техните физиологично поносими присъединителни соли с органични и неорганични киселини.

Изобретението се отнася до съединенията с обща формула I и до фармацевтични препарати, съдържащи техните физиологично поносими присъединителни соли с органични и неорганични киселини, както и до приложение на съединенията за получаване на лекарствени средства. За предпочитане е в съединенията с обща формула I намиращият се в странична верига азотен атом да бъде отделен чрез 5 метиленови групи от въглероден атом 7 на стероидния скелет.

Когато А означава една алкилна група с до 5 въглеродни атома, тя е метална, етилна, пропилна, изопропилна, бутална, изобутилна, трет.-бутилна, фенилна, изофенилна, или неофенилна група, но за предпочитане е А да означава метална група.

Индексът η може да има стойности 0,1 или 2, при което ако А означава един водороден атом или алкилна група с до 5 въглеродни атома, стойността е за предпочитане 1 /стойността на п/, така, че азотният и серният атом да бъдат разделени с 3 метиленови групи.

Азотният атом може да бъде съставна част на един 4 до 7 членен, съответно 5 до 7 членен хетероцикъл, който е заместен на 20-ро, (съответно 3-то място, с остатък от страничната верига -/СН₂/_о - SOx - /СН₂/₃ - Е.

За предпочитане А и В заедно означават една триметилна група, това означава, че те образуват заедно с азотния атом и прилежащия до него въглероден атом един заместен на 2- ро място пиролидинов пръстен.

В последния случай стойността на η е за предпочитане 0, стойностат на х е за предпочитане също 0.

Серният атом в страничната верига може да бъде обикновен серен мост /сулфид/, сулфон или сулфоксид. За предпочитане са сулфидити.

Като остатък Е се има предвид незаместен или еднократно до петкратно флуориран етилов остатък; като значение за Е е за предпочитане перфлуорният остатък.

Когато страничният заместител -/СН2/3 - Е в страничната верига е заменен с един, в даден случай заместен арилов или хетероарилов остатък, свързан директно или чрез моно-, ди-, или триметилна група със серния атом, то тогава ариловият остатък е за предпочитане един фенилов остатък. В случаите, когато е хетероарилов остатък, за предпочитане е той да бъде 2-фурилов или 2 - тиенилов остатък. Като заместител в този арилов или хетероарилов остатък може да бъде например една пентафлуоретилова или трифлуорметилова група. За предпочитане е обаче една трифлуорметилна група и тя отново да бъде за предпочитане на 4 - то място в един фенилов остатък. Един 2-фурилов или 2-тиенилов остатък може да бъде отделен от серния атом за предпочитане чрез една метиленова група.

Като заместители R³ към 3-тия кислороден атом се има предвид на първо място например водороден атом. Хидроксилната група може също така да бъде етерифицирана с един прав или разклонен, наситен или ненаситен въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атома, например един метилов, етилов, пропилов, изопропилов, бутилов, изобутилов, третичен бутилов, пентилов, изопентилов, неопентилов, хептилов, хексилов или откилов остатък, или да бъде естерифициран с един ациолв остатък R3’-C/О/-, в който R3’ означава един водороден атом или въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атома или означава един фенилов остатък.

При заместителите R¹¹ се имат предвид например водороден атом, халогенен атом /F, С1, Вг, I/ или една нитрооксигрупа. За предпо читане е обаче един флуорен атом. Когато R¹¹ означава един водороден атом или А и В са поотделно -/СН2/р - или А и D означават поотделно -/CH2/q, тогава D - пръстенът има заместване от групата 14,15-двойна връзка; 14а, 15аметилен, 15Р-метил, 15,15-диметил, 15β, 16βметилен, 16а или 16β - халоген, но за предпочитане трябва да се посочат 16β-φлyop, 16-метилиден или 14а, 17а-етано. За предпочитане е обаче една ^-метална група или 16а-флуорен атома.

R17 винаги е в а- или β-форма.

В случаите, когато е налице една С1-С5 алкилна група, тя може да бъде метална, етална, пропилна, изопропилна, бутална, изобутилан, трет.-бутилна, пентална, изопентилна или неопентилна група. Като С2-5-алкенилна група може да бъде посочен например винилов или алилов остатък. Представители на една С2-5-алкинилна група са например етанилов и 1-пропинилов остатък.

Когато R¹⁷' е постоянно в а форма, то тогава значението й е един водороден атом, една метална или трифлуорметилна група или образува заедно с R¹⁴ етанолов мост.

За R¹⁷' в β-позиция трябва да бъдат посочени предимно една метална група и един водороден атом като предпочитани значения.

Особено предпочитани са онези съединения с обща формула I, в които страничната верига SK може да бъде както остатък с частична формула

-/CH₂/_j-N(CH₃)-/CH₂/3-SOx - /СН₂/₃ CjF₃ в която х 0,1 или 2 или -/СН₂/₃ - N(A)(CHB)-CH₂-S- /СН₂/₃- C₂Fj с А + В = - (СН₂)₃. В последния случай съединенията имат един 17аводороден атом.

За образуване на киселинноприсьединителни соли са подходящи органични и неорганични киселини, които са позната на средния специалист за образуване на физиологично поносими соли. Като присъединителни соли с киселини могат да бъдат посочени предимно хидрохлоридите и метансулфонатите.

Посочените по-долу съединения съгласно изобретението са особено предпочитани:

14.17- етано-7а-/5- (N-Menui-N-3(4,4,5,5,5,пентафлуорпенталитао) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5( 10) -триен-3,17Р-диал

14.17- етано- 7а-/5-) N-Mermi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино (пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΛΗθπ

3,17β-ΛΗΒαετοΙκ:Η-14α, 17а-етано-7а-/5 (Ν

Μσπνι-Ν-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен

14,17-етано-7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -пропил-амино) -пентил/ естра-1,3,5 (10)-триен-3,173-диол

17а-трифлуорметил-7а-/5- (Ν-Μβτππ-Ν-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио(-пропиламино)пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-/ρκυι

15β, 16β-Μετ3Ηθ-17α-Μετ№ΐ-7α-/5-(Ν-ΜεΏυιΝ-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино)-пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17 β-диол

15β, ^-метано-17а-метил-7а/5-(1Ч-метилΝ-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино)-пентил/естра-1,3,5 (10)-триен-3,^-диол

15β, 1 όβ-метано-17α-/5- (Ν-Μετίνι-Ν-3- (4,4,

5.5.5- пентафлуор-пентасулфонил) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-Λκαπ

15β, 16β-Μβτ3Η0-7α-/5-N-Mermi-N-3- (4,4,5,

5.5- пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5- (10) -триен-3,17β-№οπ

15β-Μετ3Ηθ-7α-/5- (N-Meran-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуор-пентилтио (-пропиламино/-фенил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΑΗαπ

15β, 17а-диметил-7а-/5- (N-Mermi-N-3- (4,4,

5.5.5- пентафлуор-фенилтио) -пропиламино (фенил /-естра-1,3,5(10) -триен-3,1 7Р-диал β-φлyop-7α-/ 5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио (-пропиламино (-пентил/естра 1,3,5(10)-3, ^-диол β-φлyop-7a-/5N-MeTmi-N-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентасулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-ΛΗαπ

11β-7α-/5-(Ν-ΜετΗ_Λ-Ν-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентасулфонил (-пропиламино) -пентил/ естра-1,3,5 (10) -триен-3,17 β-диол ба-флуор-17а-метил-17а-/5- (N-Merwi-N-

3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио(-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-Ακαπ ба-флуор-17β-ΜετΜΠ-17а-/5- (N-Menui-N-

3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диол

17а-флуор-17а-метил-7а- (5- (N-Merwi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентасулфинил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-диол

16а-флуор-17а-метил-7а-/5 (N-Merwi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуоропентасулфонил (-пропиламино) -пентил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-диoл

16а-флуор-7а-/5- (N-mctwi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5 (10)триен-3,^-диол

16а-флуор-7а-/5-(Н-метил-Ь1-3-(4,4,4,5,5, 5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/ естра-1,3,5 (10) -триен-3,17а-диол

16а-флуор-7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентасулфинил (-пропиламино (-фенил-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΛΗοη

16а-флуор-7а-5- (N-mctwi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентасулфонил) пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-φ«ιπ

7a-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлурпентилтио) -пропиламино (-пентил /-естра-1,3,5 (10) ,14-тетраен-3,^-диол

7а-/'5- (N-Me™i-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентасулфинил(-пропиламино(-пентил/-естра-1,3, 5 (10), 14-тетраен-3,173-диал

Ία/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентасулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3, 5(10),14-тетраен-3,^-диол

Ία-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил (-пиролидин-1 -ил) -пентил-естра-1,3,4 (10) -триен-3,17β-ΑΗαπ

Ία-/5-((2R) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил (-пиролидин-1 -ил) -пентил/ -есгра-1,3, 5 (10)-триен-3,17β-Απαπ

17а-метил-7а-/5-(5- (2-4,4,5,5,5,-пенгафлуорпентилтиометила (-пиролидин- 1-ил) -пентил/естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-ΛΗθπ р-флуор-7а-/5- (2- (4,4,5,5,5,-пентафлуорпентилтиометил (-пиролидин-1-ил) -пентил/естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диол

113-флуор-17а-метил-7а/5-((28)-2-(4,4,5,

5.5- пентафлуорпентилтиометил (-пиралидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диол β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентасулфонилметил) -пиралвдин1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΛΗθπ β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,

5,5-пентафлуорпентасулфонилметил) (пиролидин1 -ил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-/π«ιπ

7а/5- ((2S) -2-4,4,5,5,5-пентафлуорпентасулфонилметил (-пиралидин-1-ил/-пентил-есгра-1, 3,5(10) -тирен-3,1 Τβ-диол

7a-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) -пентил-естра- 1,3,5-(10) -триен-3,17β-Λ№>π флуор-17а-метил-7-а-/5-(1Ч-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио (-пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-#οι β-флуор-! 7а-метил-7а-/5- (Nmctwi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропил3ΜΗΗθ)-πβΗτππ)-βσΓρΒ-1,3,5(10)-τρΗεΗ-3,17β-ΛΗαπ

Щ-флуор-17а-метил-7а/5-(Ь1-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-Λπαπ β-флуор-7α-/5-Ν-Μετιυι-Ν-2- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -етиалмино) -пентил/ естра-1,3,5 (10)-триен-3,17β-/π«Μ β-φлyop-7α-/5-(N-мeτил-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3хидрокси-естра-1,3,5(10) -триен-17-он

I lβ-φлyop-7a-/6-(N-MeTwi-N-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -хексил/ естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диол

II β-φлyop-7a-/6- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентанулфинил) -пропиламино) -хексил/ естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-®ιαπ

1^-флуор-7а-(5 /5-/(К-3-(фуран-2-илметилтио) -пропил) -пропил) -П-метиламино/-пентил) -естра-1,3,5(10) -триен-3,17Р-диал β-φлyop-7a- (5) /N-метил- (N-З- (тиофен-

2-илметилтио) пропил) -амино/-пентил) -естра-1,3, 5(10) -триен-3,17β-ΑΗθπ β-φлyop-7a/5- ((2S) -2- (4-трифлуорметилтиометил)-пиролидин (-1-ил) пентил/-естра -1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΑΗ0Λ β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентансулфинил метил) -пиролидин- 1 -ил) -пентил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол β-флуор-17а-метил-7а-/ 5- ((2R) -2- (4,4,

5.5.5- пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 ил) -пентил / -естра-1,3,5(10) -триен 3,17 β-диол β-φлyop-7a-/ 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5,-пентафлуорпентилтиометил (-пиролидина-1 -ил) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-φ«Μ β-φν^ορ-7α-/5-( (2S) -2 (4,4,5,5,5,-пентафлуорпентансулфинилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/естра-1,3,5(10) -триен-3,17р-диол β-φ^ορ-7α-/5- ((5 2S) -2- (4,4,5,5,5,-пентафлуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диол.

Съединенията с обща формула I притежават и проявяват много висока антиестрогенна активност.

При съединенията съгласно изобретението става дума както за чисти естрогени, така също и за така наречените парциални антагонисти, а това означава антиестрогени с естрогенно парциално действие, например Тамоксифен или Ралоксифен. Агонистичното, естрогенно действие на съединенията съгласно изобретението, обаче е в ясно изразена по-слаба степен от това на Тамоксифена. Противно на Тамоксифена при парциалните антагонисти с обща формула I съгласно изобретението се наблюдава естрогенно действие с тъканна селективност. Агонистичното дей ствие се проявява особено спрямо костите, в сърдечно-съдовата система и при централната нервна система /ЦНС/. В матката не се наблюдава никакво агонистично действие.

Предшестващо състояние на техниката

Съединения с антиестрогенни свойства, т.е. вещества с потискащо спрямо естрогени действие, са познати и описани многократно досега.

Като най-близки структурно до съединенията с обща формула I съгласно изобретението, могат да бъдат посочени съединенията, описани в ЕР-А 0 138 504, които са стероидни производни и измежду тях по-специално 7 А-/9-(4,4,5,5,5,пентафлуорпентилсулфинил) -n-нонил/-естра1,3,5(10)-τρΗβΗ-3,17β-#κυι (ЕР-А О 138 504, стр. 58, предпоследното съединение). Това съединение се използва сега за клинично въздействие върху хормонално зависими тумори (рак на гърдата) и е за момента най-доброто съединение, т.е. то е съединението с най-силно изразено антиестрогенно действие, принадлежащо към групата на стероидните производни.

Фармацевтичните състави, съдържащи полови стероиди, със стероидна структура, в която на позиция 7а в страничната верига се намира най-малко един друг заместител на място 14, 15 или 16, са предмет на ЕР- А 0 367 576 и са също така близко решение от нивото на техниката.

Голям брой разнообразни съединения - такива със стероиден произход, както и такива с

2-фенилиндал-структура, действащи като антиестрогени и/или потискат естрогеновата биосинтеза, са публикувани във WO 93/10741.

Други стероидни антиестрогени, съдържащи един 1 Ιβ-фенилов остатък, са описани в ЕР AS 0 384 842 и 0 629 635.

При съединенията съгласно изобретението става дума за антиестрогени с по-силно антиестроегнно действие, отколкото е действието на споменатия 7а-/9- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфинил) -n-нонил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол.

Съединенията с обща формула I съгласно изобретението се отличават от познатите вече стероидни производни от ЕР - А 0 138 504 и ЕРА 0 367 576 с нов вид странична верига към 7-я въглероден атом на стероидния скелет. Тази структурна модификация води до съединения с особено високо антиестрогеново действие, което може да бъде доказано с трансактивиращ тест.

В сравнение със съединенията от ЕР - А 0 138 504, съединенията с обща формула I съгласно изобретението, се отличават освен с наличието на заместване към 11-я въглероден атом още и/ или с Д-пръстен (с изключение на случая, в който А и В заедно означават -(СН₂)р- или А и D заедно означават -(СН₂)о-. В сравнение със съединенията от ЕР - А 0 367 576 съединенията с обща формула I съгласно изобретението могат да имат към 11-ия въглероден атом и/ или в Dпръстена същите или и други заместители.

Извън обхвата в дефиницията на обща формула I остават описаните съединения от непубликувания преди това патент DE Р196 22 457.

Антиестрогенното действие на съединенията съгласно изобретението се определя втрансактивиращтест (Demirpence Е., Duchesne M.-J., Badia Е., Gagne D. und Pons M.: MVLN Cells: A Bioluminescent MCF - 7- Derived Cell Line to study the Modulation of Estrogenis Activity; J. Steroid. Molec. Biol. Vol.46, No 3, 355 - 364 (1993) und Berry M., Metzger D.Chambon P.: Role of the two activating domains of the estrogen receptor in the celltype and promoter - content dependent agonistic of the anti estrogen 4-hydroxytamoxyfen; The EMBO Journal Vol. 9, 2811-2818(1990).

Хела клетките са нестабилни с хуманни естрогенни рецептори - Експресвектор (HEGO) и Vit - ТК - CAT рецептори. MVLN - клетките са стабилно трансфицирани с Vit - ТК - LUC. Силата на естрогенното действие се определя в присъствие на 0,1 пМ естрадиол.

Техническа същност на изобретението

IC_J0 - стойностите на новите съединения са в наномаларната област. В хела клетките, както и в MVLN-клетките за съединенията от примери 12, 15, 18,25, 29, 31 и 36, както и за 7а-/9-(4,4,

5,5,5-пентафлуорпентилсулфинил) -n-нонил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17Р-диол стойностите на IC_J0 са следните: (тестуването е направено съгласно посочените по-горе литературни източници):

Съединение	1С<„	[пМ]
Хела клетки	MVLN-клеткг
Пример 12	0,06	2,4
Пример 15	0,60	1,4
Пример 18	0,05	0,13
Пример 25	0,06	0,15
Пример 29	0,13	0,2
Пример 31	0,1	0,2

Пример 36	0,05	0,4
препоръчано съединение 7а-/9- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентасулфинил) -нонил/-естра -1,3,5 (10) -триен-1,17β диол	0,5	6,0

В тестовете in vivo се потвърждава предимството на съединенията съгласно изобретението пред 7а-/9- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил (-нонил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диол. Провеждат се следните описани по-долу тестове:

1/ Тест за нарастване на матката при инфантилни плъхове, р.о. (тест за естрогенно действие)

2/ Туморен тест: антитуморно действие върху хормонално зависим мамакарцином

DMBA* - индуциран мамакарцином при плъхове * = диметилбензантрацен

1. Тест за нарастване на матката при инфантилни плъхове (антиестрогенно действие)

Принцип на метода

При гризачи матката реагира след приемането на естрогени чрез повишаване теглото (както пренасяне, така и натрупване на вода). Това нарастване може да бъде потиснато чрез едновременно приемане на съответна доза антиестрогенно действащо съединение.

Животни

Инфантилни женски плъхове с тегло 35 - 45 g в началото на опита, за всяка доза по 5 - 6 животни.

Преработване в препарат /формулиране/ и приложение на субстанциите

За орално прилагане субстанциите се разтварят в 1 част етанол (Е) и се смесват с 9 части фъстъчено масло (ЕО).

Подготовка за опита (опитна постановка)

Доставят се само млади плъхове, отделени от майките, които се оставят в продължение на един ден да привикнат преди третирането и веднага след това им се дава храна - може и в клетката. Третирането се провежда в продължение на 3 дни един път дневно с комбинация от 0,5 mg Естрадиол бензоат (ЕВ). ЕВ се прилага винаги инжекционно - подкожно (в.с.), а тестубстанцията се приема орално (р.о). 24 часа след последното прилагане животните се претеглят, умъртвяват се и се изваждат матките им. От препарираните матки се установява теглото на влагата (без съдържанието).

Контроли

Негативна контрола: форми (Е/ЕО, 0,2 ml/ животно/ден позитивна контрола: 0,5 mg ЕВ/ 0,1 ml/ животно/ден

Резултати от изследването

От относителните тегла на органите (mg/100 g телесно тегло) за всяка група се осредняват стойностите със стандартно отклонение (X + SD), осреднява се също така разлика за контролната група (ЕВ) при Дунет теста (р< 0,05). Установяването на потискането (в %) спрямо контролата -ЕВ-контрола се осъществява с програма. Относителното действие на изпитваните субстанции се осредянва с помощта на ковариантен и регресионен анализ.

Антиутеротропно действие при плъхове

Съединение от пример	0,1 mg\kg р.о % потискане	ic50
12	91	0,01
15	33	0,24
18	16	>0,30
29	80	0,01
31	71	0,04
36	62	0,03
препоръчано
съединение
Ζ М 182 780	8	0,39

Резултатите показват многократно повисоко антиестрогенно действие на съединенията с обща формула I съгласно изобретението в сравнение със съединението 7а-/9-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфинил) -п-нонил) -естра-1,3,5 (10) тирен-3,17Р-диол винаги след орално пиремане.

Съединенията съгласно изобретението се отличават с подобрена биологична поносимост след орално приложение.

Туморен тест

Повлияване на растежа на тумора в ДМВА* - модел при плъхове (ДМВА - туморен модел) * 9,10-диметил-1,2-бензантрацен Биологична постановка

Растежът на ДМВА- ивдуцираните мамални тумори при плъхове е зависим от естрогени и пролактин. Активните антиестрогени, антигестагени водят до потискане на растежа на туморите. Субстанциите, които имат антигонодотропни и андрогенни свойства, проявяват също така и туморопотискащо действие.

Животински материал (Женски плъхове на възраст 45-47 дни (Sprague - Dawley, Zuchter ZIH или Mollegard), разпределени в групи по 8 -10 животни.

Опитна постановка

Животните получават еднократно 10 mg ДМВА орално. Накрая един път седмично животните се проверяват палпаторно за развитие на туморни образувания. След 6 до 10 седмици след третирането с ДМВА се развиват едва 1 до 10 туморни образувания за едно животно. Големината на туморите се следи един път седмично с помощта на опипване. Когато големината на тумора достигне определен размер 150 mm ² туморна повърхност), започва овариктомията на животните, съответно започва третирането на животните с тестсубстанция. Обикновено третирането се провежда ежедневно в продължение на около 28 дни (за подробности виж плана за работа). По-нататък големината на туморните се осреднява един път седмично.

Резултати от изследването

Обща големина на тумора за всяко животно се осреднява преди започване на третирането (предварителни данни). След това за всяка група се пресмята средната стойност на процентната промяна на туморната големина, отнесена спрямо основната стойност. Освен това се осреднява процентната стойност за животните във всяка група, чиито туморни образувания са претърпели обратно развитие (тотално резигниране) (1), частично обратно развитие (2) (частично резигниране) , (3), без промяна (никакво развитие), съответно (4) понататъшно нарастване (увеличаване размера на туморното образувание).

След това осреднените стойности се тестват в Дунет - тест за значимост и се представят графично.

Резултати от теста

При една орална доза от 3 mg/kg/ ден съединението 11β-φπγορ-7α-/5-(2-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1-ил) пентил/естра-1,3,5(10)-3,17₽-диол (съединение от пример 29) потиска туморното развитие по-силно от една орална доза от 10 mg/kg/ ден от съединението 7а/9- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -нонил) -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-Λπαπ, което при тази доза проявява само ограничено по своята значимост действие в сравнение с независимата контрола. Овактомия води до тотална ремисия на туморите (фи1ура 1).

Съединенията действат потискащо върху развитието на хормонозависимите туморни клетки, като особено потискащо действат върху растежа на естрогено зависимите човешки маматуморни клетки (MCF - 7).

Антипроводяща активност на новите съединения в мамалните карциномни клетки е повисока от тази на съединението 7а-/9-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилсулфинил)-Н-нонил/естра-1,3, 5(10) -триен-3,17Р-диол.

Като чисти антиестрогени по смисъла на изобретението трябва да се разбират съединения с обща формула I, които в следващия in vitro тест за естрогеново действие не показват никакво или само частично агонистично действие (до около 10% действие на естрадиол).

Частичното естрогеново действие се определя също така с трансактивиране. Хела клетки се трансфицират с човешки естрогенрецептор - експресивен вектор (HEGO) и един rPR- ТК -CAT. Последният съдържа “естрогенов респонзивен елемент” от зайчета, от заешки прогестеронови рецептори (+698/+ 729 - област) в един ТК CAT ген (Savouret J.F., Bailly a., Misrahi Μ., Rauch C., Redeuilh G., Chduchereau A., Milgrom E., Characterization of the hormone responsive element involved in the regulation of the progesterone receptor gene. EMBO J. 10, 1875 1883 (1991).

Силата на естрогеновото действие се определя при концентрация от 1 μΜ.

Съединение от	Активиране на rPR-ТК-промотори (% Естрадиол)*
12	- 11
15	- 25
18	- 24
25	- 21
29	10
31	- 5
36	- 6
препоръчано
съединение Ζ М 182780	- 15

Негативната стойност показва наличие на супресия на репорт-активността под стойността на контролата.

Съединенията съгласно изобретението, и особено ако са антиестрогени в чист вид, са подходящи за терапия на естрогено зависими заболявания, като например мамален карцином (двустепенна терапия на с Тамоксифен- резистентни мамални карциноми; подходящи са за адживантно третиране на мамални карциноми вместо с Тамоксифен) , за карцином на ендометриума, перплазия на простатата, ановулаторен инфертилитет и меланом. Чистите естрогени с обща формула съгласно изобретението могат освен това да се използват като компоненти в продуктите, описани в ЕР 346 014 В1. Тези продукти съдържат един естроген и един чист антиестроген, при това за едновременно, секвентно или отделно приложение за селективна естрогенова терапия по време или след менопауза при жени.

Съединенията с обща формула I, особено когато се отнася до чисти естрогени, могат да се прилагат заедно с антиестрогени (компетитивни прогестеронови антагонисти) за третиране на хормонозависими тумори, виж ЕР 310 542 А.

Други индикации, показващи, че съединенията с обща формула водят до риск, са например мъжки косопад, дифузна алопеиця, алопеция, предизвикана от хемотерапия, както и хирсутизъм (Hye - Sun Oh und Robert C. Smart Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525 - 12530).

Освен това съединенията c обща формула I могат да се прилагат за получаване на медикаменти, предназначени за третиране на ендометриоза и ендометриални карциноми.

Съединенията с обща формула I могат да бъдат прилагани като се влагат във фармацевтични състави, предназначени за мъжки и женски фертилитетен контрол (мъжки фертилитетен контрол: DE-A 195 10 862.0).

Съединенията с обща формула I, които имат тьканно селективно естрогенно частично действие, могат да намерят приложение на първо място за профилактика и терапия на остеопороза и за получаване на препарати за терапия при прае-, пери-, и постменопауза (HRT) Black, L., J., Sato, М., Rowley, e.r., Magee, D.e., Bekele, A., Williams,

D.C., G.J., Bendele, R., Kauffman, R. F., Bensch, W.R., Frolik, C.A., Termine, J.D. and Bryant, H.U.: Raloxifene (LY 139481 HCL) prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93:63-69,1994). Естрогенното частично действие се проявява накрая върху желания орган.

Изобретението се отнася също така и до фармацевтични препарати, които съдържат наймалко едно съединение с обща формула I (или физиологично поносими присъединителни соли с органични и неорганични киселини) и приложение на тези съединения за получаване на лекарствени средства, по-специално за третиране на естроге нозависими заболявания и тумори, а също така и за лекарствени средства, предназначени за хормонсубституционна терапия (НВШ).

Съединенията съгласно изобретението и киселинните присъединителни соли са подходящи за получаване на фармацевтични състави и заготовки. Фармацевтичните състави, съответно лекарствените средства, съдържат като активно вещество едно или повече от съединенията съгласно изобретението или техни присъединителни киселинни соли, в даден случай в смес с друг фармакологични, съответно фармацевтично активни вещества. Получаването на лекарствените средства, се осъществява по познат начин, като се използват познати и обичайни фармацевтични спомагателни средства както и обичайни носители и разредители.

Като носители и спомагателни средства се имат предвид тези, които са посочени в следващите литературни източници като спомагателни средства във фармацевтиката, козметиката и други области: Ullmans Enziclopadie der tech nischen Chemie, Band 4, (1953), Seite 1 bis 39, Journal of Pharmacuetical Scien ces, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff.: H.v.Czetsch - Lindenwald, Hilsstoffe und fiir Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind Heft 2, 1961, Seite 72 und ff.; Dr. H.P. Fiedler, Lexiko der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG .Aulendorf in Wiitemberg 1971.

Съединенията могат да се приемат орално или парентерално, като например интраперитонеално, интрамускулно, субкутанно или перкутанно. Съединенията могат също така да бъдат инплантирани в тъканта. Приетото количество от съединенията се колебае, варира в широки граници и покрива всяко активно количество. В зависимост от третирания обект и вида и начина, на приемането, количеството на приеманото съединение може да бъде 0,1 -25 mg/kg телесно тегло, за предпочитане 0,5 - 5mg/kg телесно тегло ежедневно. За хора това количество отговаря на дневен доза от 5 до 1250 mg. Предпочитаната дневна доза за хора е 50 до 200 mg. Тя е валидна особено при туморната терапия.

За орално приемане се имат предвид капсули, таблети, дражета и др. Те могат да съдържат едновременно с активното вещество още и фармацевтично поносими носители, като например нишесте, захар, сорбит, желатин, плъзгащо средство, силициева киселина, талк и т.н. Единичните дози от заготовките за орално приемане могат да съдържат например от 5 до 500 mg от активното вещество.

За да се постигне подобрено биологично оползотворяване на активното вещество, съединенията могат да бъдат формулирани също като циклодекстринови клатратни формулировки. Тук могат да бъдат посочени съединенията с α, β или γ-декстрин или производни (РСТ/ЕР 95/02656).

За парентерално приемане активните вещества могат да бъдат разтворени или суспендирани в един физиологично поносим разредител. Като разредители много често се използват масла или с добавка на разтворител или без него, в комбинация с повърхностно активни вещества, суспендиращо или емулгиращо средство. Примери за прилагани масла са маслиново масло, фъстъчено масло, масло от памучно семе, соево масло, рициново масло и сусамово масло.

Съединенията се прилагат под формата на депо инжекции или на имплантантни препарати, които са така формулирани, в такъв вид са, че осигуряват продължително освобождаване на активното вещество.

Прилагани като вътрешни материали, имплантатите могат да съдържат биологично разграждащи се полимери или синтетични силикони, например силиконов каучук. Активните вещества могат да бъдат преработвани за нуждите на перкутанното приемане във вид например на пластири.

Съединенията съгласно изобретението могат да се получават, както ще бъде описано подолу. Следващите примери служат за поясняване на изобретението. По аналогичен начин и при използване на аналогични реагенти от описаните в примерите по-долу, могат да бъдат получени всички съединения с обща формула I. Осапунването на естерните групировки както и естерификацията и етерифицирането на свободните хидроксилни групи се осъществява по познати методи в органичната химия. Като се съблюдава различната реактивна способност на естерифицираните и свободни 3- и 17-хидроксилни групи, селективно могат да бъдат разцепени на 3-то място 3,17-диестерите и тогава З-хидрокси-17-ацилокси-съединенията могат целенасочено да бъдат активирани на 3-то място. Също така успешно е възможно съединението 3,17-дихидроксисъединение да бъде селективно естирифицирано или етирифициарно на З-място и същевременно да бъде вкаран на 17 място такъв заместител, който е различен от намиращият се на 3-то място заместител.

Киселите присъединителни соли на съедине нията с обща формула едно могат да бъдат получени по обичайни начини, като се изхожда от съединенията с обща формула I.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери поясняват изобретението:

Пример 1.14,17-eraHO-7a-/5-(N-MeTwi-N-

3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17₽-диол

А) 7а-(5-трет.бутилдимметилсилилоксипентил) -астр-4-ен-3,17-дион

В 70 ml абс.тетрахидрофуран взаимодействат 15,1 g магнезиеви стружки със 175,6 g 1бром-5-трет-бутил-диметилсилилоксипентан (Тетрахедрон летерс 23,1982,40, 4147-4150), разтворен в 600 ml абс.тетрахидрофуран с Гринярдов реактив. В този охладен до -20С разтвор и под азотен поток се добавят 59 g меден-(1)-йодид и накрая в рамките на един час се прибавят на капки 50 g естра-4,6-диен-3,17-дион (Стероидс Вол.1, 1963, 233-149), разтворени в 300 ml абе. тетрахидрофуран. За дообработване се прибавят на капки 37,5 ml оцетна киселина, реакционната смес се разрежда с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на амониев хлорид, вода и разтвор на натриев бикарбонат и се суши. Полученият след изпаряването остатък се хроматографира на силикагел. Получавата се 35,4 g 7а-(5-третбутилдиметилсилилоксипентил) -естр-4-ен-3,17дион. (а) 22 = + 42,8 (с = 0,535% в хлороформ)

в) 7а-(5-хидроксипентил)-ес1р-4-ен-3,17-дион. Разбъркват се един разтвор от 125,4 g 7a(5-трет-бутил-диметилсилилоксипентил) -естр-4ен-3,17-дион в 625 ml метанол и 347 ml вода и се смесват с 694 ml оцетна киселина в продължение на 2,5 h при температура 50°С. При изпаряавне при 60°С под вакуум се получават 94,1 g суров 7а- (5-хидроксипентил) -естр-4-ен-3,17-дион във вид на масло.

с) 7а- (-5-ацетоксипентил)-еор-4-ен-3,17-дион

Разтвор от 94 g 7a-(5-хидроксипентил (естр-4-ен-3,17 дион в 620 ml пиридин се смесва бавно с 310 ml ацетанхидрид и се разбърква в продължение на 2 h при температура 25°С. След ледено охлаждане се смесва с 116 ml вода много бавно, разрежда се с 31 диетилетер. Органичната фаза след промиване с натриев бикарбонат се суши и изпарява. Остатъкът се хроматографира на силикагел и се получават 84,4 g 7а-(5-ацетоксифенил)-естр-4-ен-3,17-дион във вид на масло.

d\ 7а(5-ацетоксифенил)-3-хидрокси-1,3,5( 10)-триен-17-он

Към разтвор от 82,3 g 7а-(5-ацетоксифенил)-естр-4-ен-3,17-дион в 936 ml ацетонитрил се прибавят при температура 80°С на банята

17,8 g литиев бромид и 92,83 g меден-П-бромид. След 10 min при 80°С температура на банята реакционният разтвор се охлажда, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се с вода и разтвор на натриев бикарбонат и се суши. Полученият след изпаряването остатък се хроматографира на силикагел и се получават 60,4 g 7a(5-ацетоксифенил) -3-хидрокси-естра-1,3,5 (10) триен-17-он във вид на масло.

е) 3-ацетокси-7а-5(ацетоксифенил)-естра1,3,5-триен-17-он

Разтвор на 60,4 g 7а-(5-ацетоксифенил)-

3-хидрокси-естра 1,3,5(10)-триен-17-он в 300 ml пиридин се разбъркват с 150 ml ацетанхидрид в продължение на 1 h при стайна температура. След това се утаява с разтвор на лед/вода/натриев хлорид/ солна киселина, поглъща се от оцетен естер. Промива се до неутрална реакция с разтвор на натриев бикарбонат, както и с разтвор на натриев хлорид, и се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум. Получават се 63,9 g 3-ацетокси-7а- (5-ацетоксифенил) -естра-1,3,5 (10)-триен-17-он във вид на масло.

F) З-ацетокси-7 а(5-ацетоксифенил)-17,17етилендиокси-естра-1,3,5 (10) -триен

Разтвор от 63,9 g 3-ацетокси-7а-(5-ацетоксифенил)-естра-1,3,5(10)триен-17-он в 460 ml дихлорметан се разбърква с 460 ml етиленгликол, 155 ml триметилортоформиат и 1,2 g пара-толуолеулфонова киселина в продължение на 3 h при температура 50°С на банята. След това се разрежда с дихлорметан, промива се с разтвор на натриев бикарбонат, както и на натриев хлорид, и се суши над натриев сулфат. Концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 63,2 g 3-ацетокси-7а- (5-ацетоксипентил) -17,17-етилендиокси-естра-1,3,5(10)-триен във вид на масло.

о) 3-ацетокси-7а- (5-ацетоксипентил)-16абром-17,17 -етиленокси-естра-1,3,15(10) -триен

Разтвор от 63,2 g 3-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил) -17,17-етилендиокси-естра-1,3,5 (10) триен в 630 ml тетрахидрофуран се смесват при температура 0°С с 61,7 g пиридинхидробромидпербромид. Смесването става на порции и в продължение на 2 h се разбърква при температура 0°С.

След това се прибавя разтвор на 15 g натриев сулфат в 70 ml вода. Разрежда се с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат, както и на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 74,1 g 3-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-16абром-17,17-етилендиокси-естра-1,3,5- (10) -триен във вид на масло.

н) 17,17-етилендиокси-7а- (5-хидроксипентил) -естра-1,3,5- (10) ,15-тетраен-З-ол

Разтвор на 74,1 g 3-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил (-16а-бром-17,17-етилендиокси-естра1,3,5(10)-триен в 740 ml диметилсулфоксид се разбъркват с 74 ml метанол и 74 g калиев хидроксид в продължение на 7,5 h при 85°С температура на банята. След това се утаява с лед /вода/ натриев хлорид. Поема се в оцетен естер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат. Концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/ оцетен естер. Получават се 36,12 g чист 17,17-етилендиокси-

7-а- (5-хидроксипентил) -естра-1,3,5-тетраен-З-ол във вид на пяна.

i) 3-хцдрокси-7а-(5-хидроксипентил)-естра-

1,3,5-(10) .тетраен-17-он

Разтвор на 36,12 g 17,17-етилендиокси-7а(5-хидроксипентил) -естра (10), 15-тетраен-З-ол в 958 ml ацетон се разбъркват с 111 ml в продължение на 2.h при стайна температура, като се добавят 2,76 g пара-толуолсулфонова киселина. Следва концентриране под вакуум до 1/3 от обема, поема се в оцетен естер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и под вакуум се концентрира. Получават се 31,7 g 3-хидрокси-7а- (5-хидроксипентил) -естра-

I, 3,5(10),15-тетраен-17-он във вид на кристали с т.т. 194-196°С

j) 3,17-диацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)естра-1,3,5(10), 14,16-пентаен

Разтвор на 15,7 g3-xHflpokcH-7a-(5-xnapokсипентил)-естра-1,3,5(10)-тетраен-17-он в 330 ml анхидрид на оцетната киселина се смесва с 4,6 g пара-толуолсулфонова киселина в продължение на 4 h при стайна температура. След това се утаява с Пиридин/вода/ натриев хлорид, поема се в оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат, както и с разтвор на натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/естер на оцетна киселина. Получават се

II, 1 g чист 3,17-диацетокси-7а- (5-ацетоксифенил) естра-1,3,5(10), 14,16-пентаен във вид на масло.

k) 3,173-диацетокси-7а-(5-ацетоксипентил) -14a, 17а-етено-естра-1,3,5 (10) -триен

11,0 g 3,17-диацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-естра-1,3,5-(10), 14,16,-пентаен в бензол се обработват при 300 бара и температура 175°С в продължение на 6,5 дни с етен. Поема се в оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат, както и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат. Под вакуум се концентрира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 8,4 g 3,17Р-диацетокси-7а-(5-ацетоксипентил) 14а, 17а-етено-естра-1,3,5-триен във вид на пяна.

l) 3,17р-диацетокси-7а- (5-ацетоксипентил)- 14а, 17а-1,3,5 (Ю)-тирен

Разтвор на 8,4 g 3,17Р-диацетокси-7а-(5ацетоксипентил) -14a, 17а-етено-естра-1,3,5 (10) триен в 200 ml естер на оцетната киселина се разклаща с 1,5 g паладий (10%) върху въглен в продължение на 1 h при стайна температура под водород, изсмуква се през целит, промива се след това с оцетен естер, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 6,0 g 3,17βдиацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-14а,17а-етаноестра-1,3,5(1О)-трин във вид на пяна.

ш) 14а, 17а-етано-7а-(5-хидроксипентил)естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диол

Разтвор на 6,0 g 3,17β-диацетокси7a- (5-ацетоксипентил) -14a, 17а-етано-естра-1,3,5 (10)-триен в 100 ml моларен разтвор на калиев хидроксид се оставя да престои в продължение на 7,5 h при стайна температура. След това се прибавя към 1 моларна солна киселина, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат, както и с разтвор на натриев хлорид. Суши се на натриев сулфат, концентрира се под вакуум и изкристализира от ацетон/хексан. Получават се 4,57g 14 a, 17aетано-7а-(5-хццроксипентил)-естра-1,3,5(10)-триен-3,17β-Λπαπ във вид на безцветни кристали с т.т. 63-65-С.

и) 3-бензоил-14а,17а-етано-7а-(5-хидроксипентил)-есгра-1,3,5(10)-триен -17β-απ

Разтвор на 4,5 g 14,17 -етано-7 - (5-хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10) -триен-3-17-диол в 90 ml ацетонитрил се разбъркват с 1,91 g калиев карбонат и 1,53 ml бензилбромид в продължение на 6,5 h при 80°С температура на банята След това се концентрира под вакуум до 1/3 от обем, подава се във вода, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се до неутрална реакция.

След това се суши над натриев сулфат, под вакуум се концентрира и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ ацетон. Получават се

4,8 g 3-бензилокси-14а,17а-етано-7а-(5-хццроксипентил)-естра-1,3,5(10)-триен-17Р-ал-във вид на пяна.

o) 3-бензилокси-14α, 17а- (5-тозилоксипентил (-естра-1,3,5(10) -триен-17 β-ол

Разтвор на 4,8 g 3-бензилокси-14α, 17α(хидроксипентил) -естра-1,3,5- (10) -триен-17β-απ в 50 ml пиридин се разбъркват с 3,63 g анхидрид на толуолсулфоновата киселина при температура 0°С в продължение на 4 h. След това се разрежда с оцетен естер, екстрахира се с 2 моларна солна киселина, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат, под вакуум се концентрира и се хроматографира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 4,75 g 3-бензилокси-14α, 17αетано-7а-5-тозилоксипентил) -естра-1,3,5- (10) триен-17 β-ол-във вид на пяна.

p) 3-бензилокси-14α, 17а-етано-7а-/5- (Νметил-N-3-) 4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил / -естра-1,3,5(10) -триен-17 β-οπ

Разтвор на 4,7 g 3-бензилокси-14α, 17 αетано-7а- (5-тозилоксипентил) -естра-1,3,5 (10) триен-17β-ол в 100 ml диметилформамид се разбърква с 2,7 g метил-/3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио)-пропил/-амин в продължение на 4 h при температура 80°С на банята. След това се подава във вода, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат. Под вакуум се концентрира и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 3,8 g 3бензилокси-14α, 17а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино (-пентил/ естра-1,3,5(10)-тирен-17β-ол във вид на масло.

q) 14α, 17а-етано-7а-/5- (М-метил-И-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,173-диол

Разтвор на 3,7 g 3-бензиолкси-14а,17аетано-7а/5- (N-метил-М-З-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил (-пропиламино (-пентил/-естра-1, 3,5(10)-триен- 17β-απ в 65 ml дихлорметан се разбърква при температура 0°С с 2,1 ml Ν,Ν-диметиламин в продължение на 5 min, смесва се с 2,75 g безводен алуминиев хлорид и се разбърква в продължение на 3,5 h при температура 0°С. След това се смесва с наситен воден разтвор на калиевонатриев тартарат. Подава се във вода, трикратно се екстрахира с дихлорметан, промива се с до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и под вакуум се концентрира. Получават се 6,3 g суров продукт, който се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 2,85 g чист 14а,17а-/етано-7а-/-5-(М-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17в-диол във вид на кристали с т.т. 63-67°С, (а)_д ^Иш + 19,4° (с = 0,505% в хлороформ)

Пример 2.14,17-етано-7а-/5-(М--метил-М3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил)пропиламино(-пентил/-естра-1, 3,5(10)-триен3,17β-ΑΜ0Λ

Разтвор на 1,0 g 14a,17a-eTaHO-7a-/5-(NMenui-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол в 37,5 ml метанол и 1,78 ml вода се разбъркват с 381 mg натриев перйодат в продължение на 5 h при стайна температура. След това се подава във вода, трикратно се екстрахира с дихлорметан, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 985 mg суров продукт, който се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. Получават се 514,3 mg чист

14,17-eraHO-7a-/5-(N-Me™i-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диал във вид на кристали с т.т. 84-86°С;

(а)_д ^и= 13,0° (с = 0,5% в хлороформ) Пример 3.3,17β диаецгокси-14а,17аeraHO-7a-/5-(N-Merwi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10) триен

Разтвор на 600 mg 14а,17а-етано-7а-/5(N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5,-пентафлуорпентилтио) пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (Ю)-триен3,^-диол в 2 ml пиридин и 1 ml ацетанхидрид се разбъркват с 5 mg диметиламинопиридин в продължение на 4,5 h при стайна температура. След това се разрежда с оцетен естер, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и под вакуум се концентрира. Получават се 680п^З,17Р-диацетокси-14а, 17аетано-7а-/5- (5- (N-mctwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра1,3,5 (10)-триен във вид на масло.

Пример 4.14,17-eraHO-7a-/5-(N-Meran-N3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17βдиол

Разтвор на 650 mg 3,17β-ΛΗ34βτο^Η-14α, 17а-етано-/5-(1Ч-метил-1Ч-3-(4,4,5,5,5-пентафлу орпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (Ю)-триен в 15 ml ледена оцетна киселина се разбъркват с 1,5 g натриев преборат тетрахидрат в продължение на 3 h при стайна температура. След това се подава във вода, трикратно се екстрахира с дихлорметан, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум. След това се подава в 10 ml 0,2 моларен разтвор на калиев хидроксид, разбърква се в продължение на 24 h при стайна температура, подава се във вода, екстрахира се трикратно с дихлорметан, промива се с до неутрална реакция и се суши над натриев сулфат. Концентрира се под вакуум, след това се суспендира в 20 ml оцетен естер и се смесва с 10 ml разтвор на калаен (²²) хлорид, разбърква се в продължение на 4 h при стайна температура и се разрежда с оцетен естер. След това се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 300 mg чист 14,17 етано-7а/5-(Мметил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диол във вид на кристали с т.т. 55-58С;

(а)_д ^и = + 19,4° (с=0,51 % в хлороформ). Пример 5.17а-трифлуорметил-7а-/5- (Ν MeTmi-N-З-(4,4,5,5,5-пентафлуорметилтио) -пропиламино (-пентил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол

а) ^-ацетокси-7а-(5-трет-бутил-диметилсилиилоксипентил) -естер-4-ен-З-он

В 200 ml абс.тетрахидрофуран се разтварят 22,9 g магнезиеви стружки с 261 g 1-бром-5трет.бутил-диметилсилилоксипентан (Тетраедрон Леттерс 23, 1982, 40, 4147-4150), разтворен в 250 ml абе. тетрахидрофуран, като протича взаимодействие до Григнардов реагент. Към охладения до -20С разтвор се прибавят под азотен поток

92,9 g меден-(1)-йодид и накрая в рамките на 1 h се прибавят на капки 73,5 g ^-ацетоксиестра4,6-диен-03-он(Дж.Амер.Хем.Сос. 80,1958,25962597), разтворен в 300 ml абе. тетрахидрофуран. За дообработване се прибавят на капки 61, 2 ml оцетна киселина, реакционната смес се разрежда с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на амониев хлорид, вода и разтвор на натриев хидроген карбонат и се суши. Остатъкът, получен след изпаряването, се хроматографира на силикагел. Получават се 48 g ^-ацетокси-7а(5-трет-бутил-диметилсилилоксипентил) -естр-4ен-3-он.

в) 17β-3πετο^Η-7α- (5-хидроксипентил) естр-4-ен-З-он

Разтвор на 48 g 17 -ацетокси-7 -(5-третбутил-диметилсилилоксипентил) -естр-есгр-4-ен-Зон в 350 ml метанол престояват с 35 ml 8 об.%та сярна киселина в продължение на 30 min при стайна температура. Разтворът се разрежда с диетилетер, промива се с вода до неутрална реакция и се суши. След изпаряване се получават 37,7 g 173-ацетокси-7а-(5-хидроксипентил)-есгер-

4-ен-З-он-във вид на масло.

c) 17β-34βτο^Η-7α- (5-ацетоксипентил) естр-4-ен-З-он

Разтвор на 37,7 g 17Р-ацетокси-7а-(5хидроксипентил)-естр-4-ен-3-он в 160 ml пиридин се смесват бавно с 80 ml ацетанхидрид и се разбърква в продължение на 16 h при температура 25°С. Следва разреждане с оцетен естер. Органичната фаза след промиване с разтвор на натриев бикарбонат се суши и изпарява. Остатъкът се хроматографира на силикагел и се получават 26,6 g ^-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-естр-

4-ен-З-он във вид на масло.

(а)_д ^и= + 22,0 ⁰ (с = 0,51 % в хлорформ)

d) 17 β-απετοΚθΗ-7α- (5-ацетоксипентил) естра-1,3,5(10) -триен-3-ол

Към загрят до 80С разтвор на 126,6 g 17β-απβτο^Η-7α- (5-ацетоксипентил) -естер-4-ен-Зон в 260 ml ацетонитрил се прибавя на капки и непрекъснато разбъркване разтвор на 5,18 g лиитиев бромид и 26,73 g меден- II I бромид в 260 ацетонитрил в продължение на 30 min. След приключване на прибавянето реакционната смес се охлажда, разрежда се с диетилетер, промива се с вода и разтвор на натриев бикарбонат и се суши. Остатъкът, получен след изпаряването, се хроматографира на силикагел и се получават 21,3 g 17β-34ετοΚΰΗ-7α-(5-ацетоксипентил)1,3,5(10)-3-ол във вид на масло.

(а)_д ^и “ 28,9°(с= 0,535 в хлороформ)

е) 17β-7α-(5-ацетоксипентил)-3тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5- (10) триен.

Разтвор на 21,3 g 17β-3πετο^Η-7α-(5-34εтокси пентил)-естра-1,3,5(10)-триен-3-ол в 213 ml тетрахидрофуран престояват с 21,3 ml 3,4-дихидро-2Н-пиран и 1,065 g р-толуолеулфонова киселина в продължение на 8 h при стайна температура. Реакционната смес се смесва с 3 ml пиридин, след това се разрежда с диетилетер и се промива с вода, след което се суши. Полученият от изпаряването остатък се хроматографира на силикагел и се получават 24,3 g 17р-ацетокси7-а- (5-ацетоксипентил) -3- (тетрахидропиран-2илокси)-естра-1,3,5(10)-триен във вид на масло.

(а)_д ²² = + 31,5° (с = 0,535 в хлороформ)

F) 17Р-7а-(5-хидроксиентил)-3-(тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) -триен

Разтвор на 10,2 g 17Р-ацетокси-7а(5-ацетоксипентил) -3- (тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен в 205 ml метанол се разбъркват с 33,7 ml натриева основа в продължение на 45 min при температура 15°С. Следва разреждане с диетилетер и промиване с вода. Суши с над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 5,6 g 173-ацетокси7а- (5-хидроксипентил) -3- (тетрахидропиран-2илокси) -естра-1,3,5 (10) -триен.

(а) _д ²² = 32,2° (с = 0,505% в хлороформ)

g) 17Р-ацетокси-3- (тетрахидропиран-2илокси) -7-а- (5-р-толуолсулфонилоксипентил) естра-1,3,5 (10) -триен

Разтвор на 5,5 g 17Р-ацетокси-7а-(5-хидроксипентил) -3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра- 1,3,5(10)-триен в 47 ml пиридин престоява с

5.5 g р-толуолсулфоновокисел анхидрид в продължение на 45 min при стайна температура. Накрая реакционната смес се охлажда в ледена баня, смесва се с 4 ml вода и се разбърква в продължение на 45 min. След това се разрежда с оцетен естер и се промива с вода, суши се и се изпарява. Получават се 8,2 g 17Р-ацетокси-3(тетрахидропиран-2-илокси) -7а- (5-р-толуолсулфонилоксипентил)-естра-1,3,5(10)-триен във вид на масло.

н) 17Р-ацетокси-7а-(5-метиламинопентил)3- (тетрахидропирана-2-илокси) -естра-1,3,5)10)триен

В разтвор на 8,2 g 17Р-ацетокси-3-(тетрахидрофуран-2-илокси) -7а- (5-р-толуолсулфонилоксипентил)-естра-1,3,5(10)-триен в 80 ml тетрахидрофуран се кондензират 6,3 g метиламин в тръбен реактор при ледено охлаждане. След това затвореният тръбен реактор се загрява до 60°С в продължение на 6 h. След охлаждане се изпарява до сухо под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел. Получават се 5,1 g 17βацетокси-7а- (5-метиламинопентил-2-илокси) -естра-1,3,5 (10)-триен във вид на масло.

(а)_д ²² = 29,7 (с = 0,535 в хлороформ)

173-ацетокси-7а-/5- (N-Mermi-N-3- (4,4,5,5,

5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ -3- (тетрахидрофуран-2-илокси)-естра-

1.4.5 (10) триен

Разтвор на 17β-34ετο^Η-7α-(5-Μβτιυιаминопентил) -3- (тетрахидропиран-2-илокси (-естра-1,3,5(10)-триен в 25 ml абе. диметилформамид се разбърква със 159 mg 80%-ен натриев хидрид в азотна среда в продължение на 2 h при стайна температура. След това 1,43 g 3-хлорпропил-

4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфид в 7 ml абе. диметилформамид се прибавят на капки и накрая се разбъркват в продължение на 22 h при температура 80°С. След това реакционната смес се разрежда с оцетен естер, промива се с вода, суши се, изпарява се и остатъкът се хроматографира на силикагел. Получават се 820 mg 17βацетокси-7а-/5-(N-метил-М-З-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидропиран-2-илокси-естра-1,3,5 (10) -триен във вид на масло.

(а)_д ^и =+21,5° (= 0,51% в хлороформ)

j) 7а-/5-(14-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино/-пентил/ -3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5- (10) -триен17β-απ.

Разтвор на 790 mg ^-ацетокси-7а-/5(1Ч-метил-П-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио)порпиламино) -пентил/-3- (тетрахидропиран-2илокси)-естра-1,3,5(10)-триен в 8 ml метанол и 3 ml тетрахидрофуран се разбъркват с 430 mg калиев карбонат в продължение на 18 h при стайна температура. Реакционният разтвор се разрежда с диетилетер, промива се с вода, суши се и се изпарява. Получават се 750 mg суров 7a-/5-(N-MeTwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафулор-пентилио) -пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) -триен-17β-απ.

k) 7а-/5-(М-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилфио) -пропиламино) -пентил/-есгра1,3,5(10)-триен-3,17β-/ρ«Μ.

Разтвор на 750 mg 7a-/5-(N-Mewi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) пентил/-3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра1,3,5(10)-триен-17^-ол в 28 ml метанол и 2,8 ml вода се разбъркват с 350 mg оксалова киселина при стайна температура. След това се разрежда с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат и вода, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира на силикагел и се получават 640 mg 7a-/5-(N-Meroi-N-3-(4,4,5,5,5-neHтафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диол във вид на масло.

(а)_д ²²= +24,0° (с = 0,515% в хлороформ)

l) 7а- (/5- (N-метил-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-3-(тет рахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5- (10) -триен17-он

Разтвор на 900 mg 7α-/5-(Ν-Μετιυι-Ν-3(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пентил/-3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) -триен17β-απ се смесва в 30 ml толуол и 9,6 ml циклохексанен с разтвор на 900 mg алуминиев ортопилат в 16 ml толуол и се дестилират бавно в продължение на 30 min при загряване. След това реакционният разтвор се разрежда с оцетен естер, промива се с 20%-ен разтвор на калиевонатриев тартарат, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 715 mg 7α-/5-(Ν-Μβτιυι-Ν3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра(10)-1,3,5(10)-триен-17-он във вид на масло.

т) 17а-трифлуорметил-3-тетрахидропиран-

2- илокси) -7а-/5- (N-Menm-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1, 3,5(1О)-триен-173-ал

Разтвор на 500 mg 7α-/5-(Ν-Μετιυι-Ν-3(4,4,5,4,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра1,3,5(10)-триен-17-он (виж пос.пат.пример 2а) а 5 ml абс.тетрахидрофуран се смесват при температура 0°С с 0,27 ml (трифлуорметил)-триметилсилан. Накрая се прибавят на капки 0,2 ml 1,1 моларен разтвор на тетрабутиламониев флуорид, разбърква се в продължение на 45 min, добавя се още веднъж 1 ml 1,1 моларен разтвор на тетрабутиламониев флуорид и се разбърква още 30 min. След това се разрежда с оцетен естер, промива се с вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се във вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метан. Получават се 285 mg 17а-трифлуорметил-3-(тетрахидропиран-2-илокси)-7а-/5-(М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5-(10)-триен-173-ол във вид на масло.

п) 17а-трифлуорметил-7а-/5-(14-метил-К-

3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино)-пентил/-естра-1,3,5(10)-3,17β-Λπαπ

Разтвор на 280 mg 17а-трифлуорметил-3(тетрахидропиран-2-илокси) -7а-/5- (N-Mermi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилито) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-173-ол в 5,6 ml метанол и 0,56 ml вода се смесват с 140 mg оксалова киселина в продължение на 18 h при стайна температура. След това се разрежда с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат и вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 215 mg 17а-трифлуорметил-7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,

5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ естра-1,3,5(10) -триен-3,173-диол.

Пример 6.15β, 16β-ΜβτΒΗ0-17α-Μεπυι-7α/5- (N-MeTwi-N-3- (4,4,5,55,5-пентафулор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10) ,-триεΗ-3,17β-ΛΗαπ.

а) 3-бензилокси-17,17- етилендиокси-7а- (5хидроксипентил) -естра-1,3,5(10) ,15-тетраен

Разтвор на 32,7g 17,17-етилендиокси-7а(5-хидроксипентил) -естра-1,3,5(10), 15-тетраен-2ол (виж пример 1н) в 327 ml диметилформамид се смесва при стайна температура с 5,73 g литиев хидроксид и се разбърква с 15,1 ml бензилбромид в продължение на 2 h при температура 60°С. След това се разрежда с оцетен естер, промива се с вода, суши се над натриев сулфат, суши се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 32,8 g 3бензилокси-17,17-етилендиокси-7а- (5-хидроксипентил) -естра-1,3,5(10) ,15-тетраен.

в) 3-бензилокси-7а- (5-хидроксипентил) естра-1,3,5(10,15-тетраен-17он

Разтвор на 32,8 g З-бензилокси-17,17еталендиокси-7а- (5-хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10,15-тетраен в 328 ml ацетон и 32,8 ml вода се смесват при стайна температура с 1,033 g паратолуолсулфонова киселина и се разбъркват в продължение на 2 h. След това се разрежда с диетилетер, промива се с натриев бикарбонат и вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ацетон.

Получават се 25,4 g 3-бензилокси-7а-(5хвдроксипентил) -естра-1,3,5 (10), 15-тетраен-17-он.

с) 3-бензилокси-7а- (5-хидроксипентил) 15β, I όβ-метано-естра-1,3,5 (10), 15-тетраен-17-он в 65 ml диметилсулфоксид се смесват 2,861 g триметилсулфоксониев йодид с 345 mg 80%-ен натриев хидрид в продължение на 2 h при стайна температура. Към този разтвор се прибавят 4,44 g 3бензилокси-7а- (5-хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10),15-тетраен-17-он и 45 min се разбърква при стайна температура. Падналата утайка се филтрува и се промива с вода. Утайката се поема в оцетен естер, промива се с вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/ацетон. Получават се 2,8 g 3-бензилокси-7а- (5-хидроксипентил)-^, 1бЗ-метано-естра-1,3,5(10), 15-тет16 раен-17-он.

(а)_д ²² = +13,1° (с = 0,525% в хлороформ).

d) 3-бензилокси-^,^-метано-7-а-(5-тозилоксипентил)-естра-1,3,5(10) ,15-тетраен-17-он

Разтвор на 2,5 g 3-бензилокси-7-а-(5-хидроксипентил) -15 β, 1 6β-ΜεταΗ0-εετρ3-1,3,5 (10), 15тетраен-17-он в 25 ml пиридин се смесва при стайна температура с 2,5 g пара-толуоловокисел анхидрид и се оставя да престои в продължение на 30 min. След това при ледено охлаждане се смесва с 1 ml вода и се оставя да престои нови 45 min. После се разрежда с диетилетер, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 3,4 g суров 3-бензилокси-15β, 16β-ΜετΒΗθ-7α-(5-το3ΐυκΑεΗпентил) -естра-1,3,5 (10), 15-тетраен-17-он.

e) 3-бензилокси-15β,16β-Μετ3Ηθ-7α-/5-(Νметил-1Ч-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино)-пентил/ -естра-1,3,5 (10), 15-тетраен-17-он

Към разтвор на 3,4 g суров 3-бензилокси15β, 16β-ΜετΒΗ0-7-α- (5-тозилоксипентил) -естра1,3,5(10),15-тетраен-17-он в 34 ml диметилформамид се прибавя разтвор на 2,1 g метил-/-3-(4,

4.5.5.5- пентафтуорпентилтио)-пропил/-амонв 1 ml диметилформамид и се разбърква в продължение на 3,5 h при температура 100°С. След това се разрежда с оцетен естер, промива се с вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 2,6 g 3-бен3^οΚοΗ-15β,16β--Μβτ3Ηθ-7α-/5-(Ν-Μβπυι-Ν-3-(4,

4.5.5.5- пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10),15-тетраен-17-он във вид на масло.

15β,16β-Μ6τηΗ0-7α-/5-(Ν-Μβπυι-Ν-3-(4,

4.5.5.5- пентафлуор-пентилтио)-пропиламинопентил/-3-хидрокси-естра-1,3,5 (10), 15-тетраен17-он

Разтвор на 2,3 g 3-бензилокси-153,1брметано-7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио)-пропиламино-пентил/-естра-1, 3,5(10),15-тетраен-17-он в 53 ml дихлорметан се разбъркват при 0°С температура на банята с 1,12 ml Ν,Ν-диметиланилин и 1,64 g алуминиев хлорид (безводен) в продължение на 4,5 h. Следва разреждане с оцетен естер, промиване с разтвор 30%-ен на калиевонатриев тартарат и вода. Суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. Получават се 1,52 g 15β,16β-Μετ3Η07α-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино-пентил/-3-хидрокси-естра1,3,5(10),15-тетраен-17-он във вид на масло.

(а)_д ²² = -2,5° (с = 0,505% в хлороформ).

g) 15β, 1 όβ-метано-17α-/5- (N-Meiwi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио)-пропиламиноπεΗ’πυι/-βσΓρ3-1,3,5(10)-τρΗβΗ-3,17β-3Ηθπ

Към разтвор на 515 mg 15β,16β-Μετ3Η0Ία.-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-3-хидрокси-естра1,3,5(10),15-тетраен-17-он в 10 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки при температура на банята 0°С 1,8 ml 3 маларен разтвор на метилмагнезиев бромид и се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура. Следва разреждане с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на амониев хлорид и вода, после се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. Получават се 395 mg 153,1б3~метано17а-метил-7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра1,3,5(10)-τρΗ6Η-3,17β-Α№ΐπ във вид на масло.

(а)_д ²² = -5,1° (с = 0,52% в хлороформ)

Пример 7.15β,16β-ΜετΒΗ0-17α-Μετ™ι-7α/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентансулфинил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17рЬдиал

Разтвор на 115 mg 15β,1όβ-Μ6Τ3Η0-17α-/5(Ν-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) пропиламино-пентил/-естра-1,3,5(10) -триен3,17β- диол (виж пример 6) в 5 ml метанол се разбъркват с 80 mg натриев перйодат в продължение на 3 h при стайна температура. Следва разреждане с оцетен естер, промиване с вода, сушене над натриев сулфат, концентриране под вакуум и хроматографиране на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 65 mg 15β, 16β— метано-17а-метил-7а-/5-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/-естра1,3,5(10)-τρΗεΗ-3,17β-ΛΗαπ във вид на масло.

(а)_д ²² = -13,3° (с = 0,27% в хлороформ)

Пример 8.15β,16β-ΜετηΗθ-7α-/5-(Ν-ΜσπνιΝ-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино-пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-®κυι

Разтвор на 500 mg 15β,16βΓ-Μβτ3Ηο-7α-/5(N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) пропиламино) -пентил/-3-хидрокси-естра-1,3,5 (10)-тетраен-17-он (виж пример 6f) в 10 ml метанол и 1 ml вода се разбъркват със 100 mg натриев борен хидрид в продължение на 3 h при стайна температура. Следва разреждане с оцетен естер, промиване с вода, сушене над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хромато графира на силикагел с дихлорметан/метан. Получават се 340 mg 15Р,16р~метано-7а-/5-(М-меtwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол във вид на масло.

(а)_д ²² = +11,9° (с = 0,52% в хлороформ)

Пример 9.153,16р-метано-7а-/5-(М-метилΝ-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентансулфинил) -пропиламино-пентил / -есгра-1,3,5(10) -триен-3,17βдиол

Разтвор на 100 mg 15Р,16|3-метано-7а-/5(N-Menw-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) пропиламино) -пентил / -естра-1,3,5(10) -триен3,17(3-диол (виж пример 8) в 5 ml метанол се разбъркват с 80 mg натриев перйодат в продължение на 3 h при стайна температура. Разрежда се с оцетен естер, промива се с вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. Получават се 70 mg 15Р,16|3-метано7а-/5- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентансулфинил) -пропиламино) -пентил / -естра1,3,5(10)-триен-3,17р-диол във вид на масло.

(а)_д ²² = +12,2° (с = 0,515% в хлороформ) Пример 10.15β-ΜετΗΠ-7α-/5-(Ν-Μετκπ-Ν3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17 β-диол

a) 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипентил) 15р-метил-есгра-1,3,5(10) -триен-17-он

Към разтвор на 11,9 ml 3 моларен разтвор на метилмагнезиев бромид в 68 ml тетрахидрофуран се прибавят при непрекъснато разбъркване и в азотен поток 5,35 g меден-1-йодид. Накрая се прибавя на капки разтвор на 4,26 g 3-бензилокси-7а-(5-хидрокси-пентил) -естра-1,3,5 (10), 15-тетраен-17-он (виж пример 6Ь) в 50 ml тетрахидрофуран и се разбърква в продължение 30 min при 0°С. След това излишният реагент се разгражда с наситен разтвор на амониев хлорид, разрежда се с оцетен естер, промива се с разтвор на амониев хлорид и вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/ацетон. Получават се 3,6 g 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипентил) -15Р~метил-естра-1,3,5 (10) -триен-17-он във вид на масло.

(а)_д ²² = +66,4° (с = 0,515% в хлороформ)

b) 3-бензилокси-15[3-метил-7-а-(5-тозилоксипенатил) -естра-1,3,5 (10) -триен-17-он

Разтвор на 3,6 g 3-бензилокси-7а-(5хидроксипентил)-153~метил-естра-1,3,5(10)-триен17-он се тозилира, както е описано в пример

6d). Получават се 4,9 g суров 3-бензилокси-15(3метил-7а-(5-тозилоксипентил) -естра-1,3,5 (10) триен-17-он.

c) 3-бензилокси-15рг-метил-7а-(5-М-метиламинопентил) -естра-1,3,5(10) -триен-17-он

В разтвор от 4,9 g 3-бензилокси-15|3-метил7а-(5-тозилоксипеигил) -естра-1,3,5 (10) -триен-17он в 30 ml тетрахидрофуран в реактор под налягане кондензират при охлаждане 3,8 g метиламин, затвореният реактор се загрява в продължение на 5,5 h при температура 80°С, след това се охлажда и се отваря. Следва разреждане с оцетен естер, промиване с вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол/ 15 триетиламон. Получават се 3,15 g 3-бензилокси-15(3-метил-7а-(5-М-метиламонопентил) естра-1,3,5 (10)-триен-17-он във вид на масло.

d) 3-бензилокси-15|3-метил-7а-/5-(М-метилN-3-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио)-пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-17-он

Разтвор на 3,15 g 3-бензилокси-15р-метил7а-(5-М-метиламинофенил) -естра-1,3,5(10) -триен-17-он в 31,5 ml авс, диметилформамид се смесва с 228 mg 80%-ен натриев хидрид и се разбърква в продължение 5 h при стайна температура, смесва се с 2,6 g З-хлорпропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфид в 2 ml авс, диметилформамид и се разбърква 24 h при температура 80°С. Следва разреждане с оцетен естер, промиване с натриев бикарбонат и вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 3,1 g3-6eH3HnokcH-15p-Meran-7a-/5-(N-MernaN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил / -естра-1,3,5(10), 15-триен-17 -он във вид на масло.

e) 3-хидрокси-15р-метил-7а-/5-(N-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен- 17-он

Разтвор на 3,1 g 3-бензилокси-15р-метил7 а-/5- (N-метил-И-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) триен-17-он се дебензилира, както е описано в пример 6f. Получават се 830 mg 3-хидрокси-15βметил-7а-/5- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10)-триен-17-он във вид на масло.

f) 15Pr-MerHn-7a-/5-(N-Meiwi-N-3-(4,4,5,5,5пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5 (10)-триен-3,17^-диол

Разтвор на 460 mg 3-хидрокси-15|3-метил

7α-/5-(N-Meran-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10)триен-17-он се редуцира, както е описано в пример 8. Получават се 200 mg 15(3~метил-7а-/5-(Ь(-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-3,17|3-диал.

(а)_д ^и = +4,5° (с = 0,51 % в хлороформ)

Пример 11.15р,17а-диметил-7а-/5-(М-меTnn-N-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-1,3,5(10) -триен-3,17Р~диол

В 15 ml тетрахидрофуран се разбъркват 1,44 g сух цер (III) хлорид в продължение на 2 h при стайна температура, при ледено охлаждане с 3,75 ml 3-моларен разтвор на метилмагнезиев бромид се разбърква добре, разбърква се още 15 min при охлаждане и в продължение на 30 min при стайна температура, прибавя се на капки разтвор на 650 mg 3-хвдрокси-15|3~метил-7а-/5-(М-метилN-3-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио)-пропиламино)-пентил/ -естра-1,3,5(10)-триен-17-он (виж пример 1 Ое) в 7 ml тетрахидрофуран. Разбърква се в продължение на 2 h при стайна температура и с наситен разтвор на амониев хлорид се разгражда излишъкът от реагенти. Следва разреждане с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на амониев хлорид и вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 145 mg 153,17а-диметил-7а-/5-(МMerwi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β~ диол във вид на масло.

(а)_д ^и = -7,3° (с = 0,505% в хлороформ).

Пример 12.113г-флуор-7а-/5-(1Ч-метил-М3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17[3-диал

a) 11^-флуор-естр-4-ен-3,17-диал

Към 5,0 g 11а-хидрокси-естра-4-ен-3,17дион в 100 ml толуол и 7,3 ml 1,8-диазабицикло/ 5,4,0/ундек-7-ен се прибавят на капки при температура 0°С 4,6 ml перфлуорбутан-1-сулфоновокисел флуорид. След 30 min се разрежда с разтвор на оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с хексан-оцетен естер се получават 3,8 g 11[3-флуор-естр-4-ен3,17-дион с т.т. 173-174°С.

b) 11р-флуор-3-3-метокси-естра-3,5-диен17-он

7,8 g 11(3-флуор-естр-4-ен-3,17-дион се разбъркват с 40 ml 2,2-диметоксипропан със 780 mg пиридиниев-толуол-4-сулфонат в продължение на 5 h при температура 80°С. Накрая се прибавя

1,5 ml триетиламин, разрежда се с оцетен естер и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. След изкристализиране от метанол се получават 5,3 g 11 |3-флуор-3-метокси-естра-3,5диен-17-он с т.т. 173°С.

c) 11|3--флуор-естра-4,6-диен-3,17-дион

Към 5,0 g 11(3г-флуор-3-метокси-естра-3,5диен-17-он в 50 ml диметилформамид се прибавят при температура 0°С последователно 5 ml 10 5ен разтвор на натриев ацетат и на части 2,5 g 1,3-дибром-5,5-диметилхидантион. След 30 min се прибавят 2,3 g натриев сулфат и накрая 2,5 g литиев бромид и 2,0 g литиев карбонат. Разбърква се 2 h при температура 100°С. Реакционната смес се разбърква с ледена оцетна киселина. Утаеният продукт се изсмуква, разтваря се в оцетен естер, промива се с вода, суши се и се концентрира под вакуум. След прекристализиране из оцетен естер се получават 3,6 g 11|3~флуор-естра-4,6диен-3,17-дионст.т. 198°С.

d) 11р-7а-(5-трет-бутил-диметилсилилоксипентил) -естр-4-ен-3,17-дион

7,9 g магнезий в 40 ml тетрахидрофуран се смесват с разтвор на 95,3 g 1-бром-5-третбутил-диметилсилилоксипентан (Тетрахедрон леттерс 1982,1982,4147-4150) в 260 ml тетрахидрофуран в азотна атмосфера до Григнардеров реактив. При -30°С се прибавят 32 g мед(1)йодид и накрая се прибавя на капки 29 g 11βфлуор-естра-4,6-диен-3,17-дион в 290 ml тетрахидрофуран. След завършване на реакцията се смесва с 20,4 ml оцетен естер и реакционната смес се разбърква в ледена вода. Утаеният продукт се отделя чрез филтруване, промива се с вода до неутрална реакция и се суши. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с хексаноцетенестер-градиенти се получават 23,9 g 11|3-флуор-7а-(5-трет-бутил-диметилсилилоксипентил)-естра-4-ен-3,17-дион във вид на пяна.

e) 11р~7а-(5-хидроксипентил)-естр-4-ен3,17-дион

Разтвор на 23,1 g 11р-флуор-7о-(5-трет-бутил-диметилсилилоксипентил)естр-4-ен-3,17-дион в 115 ml тетрахидрофуран и 64 ml вода се разбъркват със 128 ml ледена оцетна киселина при температура 50®С в продължение на 2,5 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум, поема се в оцетен естер, промива се с вода и се суши. Получават се 20,4 g 11|3-флуор-7а-(5-хидроксипентил)-естр-4-ен-3,17дион във вид на пяна.

f) 7а-(5-ацетоксипентил)-11р^г-флуор-естр-

4-ен-3,17-дион g 11р-флуор-7а-(5-хидроксипентил)естр-4-ен-3,17-дион в 100 ml пиридин взаимодействат в продължение на 2 h с 50 ml ацетанхидрид при температура 25°С. Накрая се добавят при температура 0°С 5 ml вода и се разбърква 45 min. Екстрахира се с диетилетер, промива се с 2 нормална сярна киселина, свободна от пиридин, и разтворът се неутрализира последователно с разтвор на наситен натриев бикарбонат и вода. След сушене и концентриране под вакуум суровият продукт се хроматографира на силикагел с хексан-оцетен естер-градиенти. Получават се 17 g 7а-(5-ацетоксифенил) -11 Р~флуор-естр-4-ен-3,17дион с т.т. 78,4°С.

g) 7а-(5-ацетоксипентил) -11 β-флуор-Зхидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен-17 -он

Към 16,5 g 7а-(5-ацетоксипентил)-11(3флуор-естр-4-ен-3,17-дион в 190 ml ацетонитрил се прибавят при температура 80°С 18,6 меден (II) бромид и 3,6 g литиев бромид. След 15 min реакционната смес се разбърква в ледена вода, съдържаща натриев бикарбонат. Утаеният продукт се филтрува, разтваря се в оцетен естер, промива се с вода, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с хексан-оцетен естер-градиент, се получават 8,5 g 7а-(5-ацетоксипентил)-1 Ιβ-флуор3-хидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он във вид на пяна.

h) 7а-(5-ацетоксипентил) -11 β-флуор-З(тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5(10) -триен-17-он

8,2 g 7а-(5-ацетоксипентил)-1 Ιβ-флуор3-хидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 86 ml тетрахидрофуран се разбърква с 8,6 ml 3,4-дихидро-2Н-пиран и 820 mg р-толуолсулфонова киселина хидрат при стайна температура. Накрая се прибавят 0,5 ml триетиламин, разрежда се с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се под вакуум и се концентрира също под вакуум. След хроматографиране на силикагел с хексан-оцетен естер-градиенти се получават 7,8 g 7а-(5-ацетоксипентил)-1 Ιβ^-флуор-3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5(10) триен-17-он във вид на пяна.

i) 11 р-7а-(5-хидроксипентил) -3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) -гриен-17-он

7,4 g 7а-(5-ацетоксипентил)-1 Ιβ-флуор3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) триен-l 7-он в 370 ml метанол и 37 ml вода се разбъркват при стайна температура с 1,8 g калиев карбонат. След 3 h реакционната смес се подава в ледена вода. Утаеният продукт се отделя чрез филтруване, разтваря се в оцетен естер, промива се с вода до неутрална реакция, суши се и се концентрира под вакуум. Получават се 7,0 g 11 р-флуор-7а-(5-хидроксипентил) -3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5(10)-триен-17-он във вид на пяна.

j) 11^-флуор-3-(тетрахидропиран-2-илокси) -7а-(5-р-толуол-сулфонилоксипентил) -естра1,3,5(10)-триен-17-он

6,7 g 11рг-флуор-7а-(5-хидроксипентил)3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) триен-17-он в 70 ml пиридин се разбъркват при стайна температура с 6,0 g р-толуоловокисел анхидрид в продължение на 3 h. Разтворът се разрежда с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира на силикагел с хексан-оцетен естер-градиенти. Получават се 5,7 g 11[3-флуор-3-(тетрахидропиран-2-илокси)-7а-(5-толуолсулфонилоксипентил) -естра-1,3,5 (10) -трен-17-он във вид на пяна.

k) 11 р-флуор-7а-/5- (N-Menui-N-3- (4,4,5, 5_г5-пентафлуорпентилтио)-пропиламино)-пентил3- (тетрахидрапиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) триен-17-он

2,0 g 11|3-флуор-3-(тетрахидропиран-2илокси-2-илокси)-7а-(5-р-толуолсулфонилоксипентил)-естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 44 ml диметилформамид се разбъркват при температура 80°С с 1,2 g метил-/3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио)-пропил)-амин. След 6,5 h реакционната смес се размесва с вода. Екстрахира се с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с метиленхлорид-метанол-градиенти се получават 1,3 g 11 |3г-флуор-7а-/5- (N-Menui-N-З- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) -триен-17он във вид на масло.

l) 11βτ-7α-/5-(Ν-Μεηυι-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3(тетрахидрапиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) -триен- 17^-ол

Към 2,0 g 11Р~флуор-7а-/5-(М-метил-М3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-илокси) -естра1,3,5(10)-триен-17-он в 17 ml тетрахидрофуран, ml етанол и 4,2 ml вода се прибавят при температура 0°С на порции 350 mg натриев борхидрид. След 30 min реакционната смес се разбърква в ледена вода, екстрахира се с оцетен естер, промива се с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Концентрира се под вакуум. Получават се 1,7 g суров 11β-7α-/5-(Ν-Μετιυι-Ν-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил / -3- (тетрахидрапиран-2-илокси) -естра-1,3, 5(10)-триен-17|3-ол във вида на пяна.

m) 11Р^-флуор-7а-/5-(N-Menui-N-3- (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-3,17р-диол

Разтвор на 1,6 g 11р-флуор-7а-/5-(М-меtwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-илокси) естра-1,3,5(10)-триен-17|3-ол в 20 ml метанол и ml вода се смесват при разбъркване с 1,0 g оксалова киселина. След 3 h реакционната смес се подава в ледена вода. Екстрахира се с метиленхлорид, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с метиленхлорид-метанал-градиенти се получават 1,1 g 11р-флуор-7а-/5-(1Ч-метил-М3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил-/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17₽-диол с т.т. 95°С.

Пример 13.11р-флуор-7а-/5-(1Ч-метил-М- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β— диол

580 mg 11р-флуор-7а-/5-(14-метил-1Ч-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17|3-дисл в 24 ml метанол и 1,1 ml вода се разбъркват при стайна температура с 350 mg натриев перйодат. След

1,5 h се разрежда с метиленхлорид, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира на силикагел с метиленхлоридметанол-градиенти. Получават се 287 mg 11 βфлуор-7а-/5- (N-Meiwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/-естра1,3,5(10)-триен-3,17β-диoл, с т.т. 87°С.

Пример 14.113-флуор-7а-/5-(Ь1-метил-Ь13- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол

а) 1 lβг-φлyop-7α-/5-(N-мeτил-N-3-(4,4,5,

5.5- пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-илокси) -естра-

1,3,5(10)-триен-17-он

2,0 g llβ-φлyop-3-(τeτpaxидpoπиpaн-2илокси) -7о-(5-р-толуолсулфонилоксипентил) естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 40 ml диметилформамид се разбъркват при температура 80°С с 2,1 g метил- (3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентасулфонил) пропил/-амин. След 7 h реакционната смес се подава в ледена вода, екстрахира се с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с метиленхлорид-метанол-градиенти се получават 1,1 g 11Р-флуор-7а-/5-(М-метил-М3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-илокси) естра-1,3,5 (10)-триен-17-он във вид на масло.

b) 11β-φ^ορ-7α-/5-(Ν-Μετππ-Ν-3-(4,4,5,

5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-ил-окси) -естра-1,3, 5 (10)-триен-17β-οπ

1,5 g llβ-φлyop-7α-/5-(N-мeτил-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино) -пентил/-З-тетрахцдрапиран-2-илокси) -естра-1,3,5(10)-триен-17-он се прибавят при температура 0°С към смес от 13 ml тетрахидрофуран,

7,5 ml етанол и 3,2 ml вода с 270 mg натриев борхидрид. След 90 min се добавя вода, екстрахира се с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. Получават се 1,5 g 11 β-флуор7α-/5-Ν-ΜετΗπ-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино)-пентил/-3-(тетрахидраπΗρ3Η-2-ΗΤθ^Η)-εσΓρΒ-1,3,5(10)-17βΓ^τ във вид на суров продукт.

c) 11Р~флуор-7а-/5-(Г4-метил-Н-3-(4,4,5,

5.5- пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-/ροι

1,4 g 11βτφ^ορ-7α-/5-(Ν-Μετιυι-Ν-3-(4,4,

5.5.5- пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-илокси)-естра1,3,5(10)-триен- 17(3-ол се разбъркват в 18 ml метанол и 1,8 ml вода при стайна температура с 900 mg оксалова киселина. След 4 h реакционната смес се разбърква в ледена вода. Утаеният продукт се поема в метиленхлорид, промива се с вода, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с метиленхлорид-метанал-градиенти се получават 325 mg llβ-φлyop-7a-/5-(N-мeτилМ-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен3,17β-ΛΗθπ с т.т. 70°С.

Пример 15.16а-флуор-17а-метил-7а-/5(N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) пропиламино) -пентил /-естра-1,3,5 (10) -триен3,17р-диол

а) 7а-(5-хлорпентил)-естра-4-ен-3,17-дион

В 150 ml безводен тетрахидрофуран се суспендират 11,6 g магнезиеви стружки и се приготвя с 40 ml безводен тетрахидрофуран, съдържащ

58,8 т11-бром-5-хлор-пентан гринярдов реактив. Разбърква се в продължение на 30 min при стайна температура, разрежда се с нови 100 ml безводен тетрахидрофуран и се охлажда до - 70°С. След това се прибавя на капки разтвор на 3,04 g медI-бромид-диметилсулфид-комплекс в 72 ml 1,3диметилтетрахидро-2-(1Н)-пиримидинон (ДМРГО и 150 ml тетрахидрофуран при -65°С до -70°С вътрешна температура. Накрая в рамките на 2,5 h се прибавят на капки разтвор на 50 g естра-4,6диен-3,17-дион (Стероидс вол.1,1963,223) и 75 ml триметилхлорсилин в 700 ml безводен тетрахидрофуран. Сместа се оставя както е в студена баня да се загрее бавно при разбъркване до стайна температура, на следващата сутрин се подкиселява с 48 ml оцетна киселина при охлаждане с лед и се смесва след 15 min при разбъркване с оцетен естер. Органичната фаза се екстрахира трикратно с наситен разтвор на амониев хлорид, водната фаза се екстрахира с оцетен естер, смесените органични фази се промиват с разтвор на натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът от 53 g се хроматографира на силикагел с хексан/дихлорметан и оцетен естер. Добив 35 g 7а-(5-хлорпентил)-естра-4-ен-3,17-дион.

Същият продукт се получава от 8,05 g 7α- (5-хидроксипентил) -естра-4-ен-3,17-дион (пример lb) чрез 3,5 часовото взаимодействие с 8,66 g трифенилфосфин в 85 ml тетрахлорметан и 30 ml ацетонитрил при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан, разклаща се с наситен разтвор на бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел с дихлорметан и оцетен естер, като се получават 4,08 g 7а-(5-хлорпентил) -естра-4-ен-3,17-дион.

(а)_д ²² = +68° (с = 0,5% в хлороформ).

b| 7а-(5-хлорпентил)-3-хидрокси-естра1,3,5(10)-триен-17-он

18,96 g 7а-(5-хлорпентил)-естр-4-ен-3,17дион се разтварят в 350 ml безводен ацетонитрил и се смесват в инертна среда при 80°С с разтвор на 4,36 g литиев бромид и 22,5 g меден-И-бромид в 390 ml безводен ацетонитрил. Разбърква се още 5 min, сместа се охлажда в ледена баня и се смесва с вода и оцетен естер. Органичната фаза се разклаща с наситен разтвор - наситен на натриев бикарбонат, водната фаза се разклаща с наситен разтвор на оцетен естер, след смесване органичните фази се разклащат с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Полученият суров продукт от 19,1 g се хроматографира на силикагел с хексан с оцетен естер, като изкристализират 10 g маслообразен 7а-(5-хлорпентил)-3-хидроксиестра-1,3,5(10) -триен-17-он, изкристализирането е от хексан/дихлорметан, т.т. 143,5°С.

(а)_д ²² = +112° (с = 0,5% в хлороформ)

c) бис-3,17-триметилсилилокси-7а- (5хлорпентил) -естра-1,3,5(10), 16-тетраен

В 75 ml бензол се разтварят 5,65 g 7α-(5хлорпентил) -естра-1,3,5(10) -триен-З-ол-17-он, 9 ml триетиламин и 9 ml триметилсилиестер на трифлуорметансулфоновата киселина, и се загрява 2 h в противоток. След охлаждане се разрежда с хексан, горната фаза се екстрахира с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се с натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Получава се бис-3,17-триметилсилилокси-7а-(5-хлорпентил)-естра-1,3,5(10),16-тетраен във вид на масло.

d) 7а-(5-хлорпентил)-16а-флуор-естра-

1,3,5 (10) -триен-3-ол-17-он

Продуктът, получен от предходния опит, се разтваря в 150 ml безводен дихлорметан и се смесва с 14,2 g N-флуорбензолсулфонимид. След разбъркване в продължение на 2 h се прибавят 50 ml 8%-на сярна киселина, разбърква се интензивно още 3 h и получените фази се отделят. Водната фаза се екстрахира двукратно с дихлорметан, органичната фаза се екстрахира последователно с наситен разтвор на натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се с натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Суровият продукт от 15,3 g се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ диизопропилетер, като се получават 2,92 g 7α(5-хлорпенатил) -16а-флуор-естра-1,3,5(10)-триен-З-ол-17-он във вид на масло. Субстанцията изкристализира от диизопропилетер, т.т. 176°С.

(а)_д ²² = +114°, (с = 0,5% в хлороформ).

e) 7а-(5-хлорпентил)-16а-флуор-17а-метил-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17(>-диал

3,0 g 7а-(5-хлорпентил)-16а-флуор-естра1,3,5(10)-триен-3-ол-17-он се разтварят в 300 ml безводен толуол в среда на инертен газ и се смесват с по три порции на всеки 20 ml от 1,5 моларен разтвор на метиллитий и литиев бромид в етер при стайна температура в продължение на 15 min. След още 30 min реакционната смес се смесва с полунаситен разтвор на амониев хлорид при охлаждане с лед, подкиселява се с 8%-на сярна киселина и се екстрахира с оцетен естер. След смесването им органичните фази се екстрахират с разтвор на натриев хлорид, суши се с натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Полученият продукт от 3,2 g се хроматографира на силикагел с хексан и метил-трет-бутилетер. Полярната фракция от 1,21 g представлява 7а(5-хлорпентил) -1 ба-флуор-17а-метил-естра1,3,5(10)-триен-3,17[3-диол и изкристализира от диизопропилетер/хексан, има т.т. 70°С.

(а)_д ²² = +7° (с = 0,5% в хлороформ.

f) 16а-флуор-17а-метил-/5-(М-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17|3-диал

Разтварят се 40,8 mg 7а-(5-хлорпентил)1 ба-флуор-17а-метил-естра-1,3,5 (10) -триен3,17[3-диол в 0,5 ml диметилформамид и се прибавя разтвор на 58 mg 3-(1Ч-метиламино)-пропил-

4,4,5,5,5-пентафлуорпентил-сулфид и 13 mg литиев йодид и се загрява в продължение на 17 h при температура 100°С в среда от инертен газ. След охлаждане сместа се смесва с оцетен естер, екстрахира се последователно с наситен разтвор на натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се с натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер/метанол. Получават се 25 mg 16αфлуор-17а-метил-7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5(10)-триен-3,17^-диол във вид на масло.

Пример 16.16а-флуор-17(}-метил-7а-/5(Ν-Μετιυι-Ν-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10) -триен3,17а-диол

Като неполярен продукт от хроматографията в пример 15е) се получава 7а-(5-хлорпентил) -1 ба-флуор-17р-метил-естра-1,3,5(10) -триен3,17а-диол в количество 0,48 g. Чрез изкристализиране от диизопропилетер/хексан се получават кристали с т.т. 65°С.

(а)_д ²² = +5°С (с = 0,5% в хлороформ)

От тях 41 mg взаимодействат, както е описано в пример 150, като се получават 23 mg 1 ба-флуор-17р-метил-7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17а-диол.

Пример 17.1 ба-флуор-17а-/5-(М-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол

Чрез окисляване с натриев перйодат се получават, както е описано в пример 2, от 72 mg 16а-флуор-17а-метил-7а-/5-(Ь1-метил-М-3-(4,4,5,

5.5- пентафлуорпентилтио)-пропиламино)-пентил/ -естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол, 38 mg 16αфлуор-17а-метил-7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17р-диол.

Пример 18.1 ба-флуор- 17а-метил-7а-/5(Ν-Μεπυι-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10)триен-3,17|3-диал

Както е описано в пример 150 взаимодействат 40,8 mg 7а-(5-хлорпентил)-16а-флуор17а-метил-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17(У-диал в диметилформамид със 70 mg 3-(Ь1-метиламино)-пропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфон. След завършване на реакцията се получават 21 mg 1 ба-флуор-17а-метил-7а-/- (N-метил-М-З- (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол във вид на масло.

Пример 19.16а-флуор-/5-(М-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17Р-диол

По аналогичен начин се получават от 100 mg 7а-(5-хлорпентил) -1 ба-флуор-естра-1,3,5 (10) триен-3,17|3-диол 75 mg 16α-φπγορ-7α-/-5-(Νметил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио)-пропил-амино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,1адиол във вид на пяна.

Пример 21.16а-флуор-7а-/5-(1Ч-метил-К3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17(3-диат

Чрез окисляване на 85 mg 16а-флуор-7а/5- (N-MeTwi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17|3-диол с натриев перйодат, както е описано в пример 17, се получават 47 mg 16а-флуор-7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентил-сулфинил)-пропиламино)-пентил/-естра-1,3,5 (10)-триен-3,17β-диол във вид на пяна.

Пример 22.16α-φπγορ-7α-/5-(Ν-Μβ™ι-Ν3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пентиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17р-диол

Както е описано в пример 150 взаимодей стват 65 mg 7а-5-(хлорпентил)-16-а-флуор-естра-1,3,5(1О)-триен-3,17|Зг-диол с 90 mg 3-(N-Meтиламино)-пропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфон и се получават 53 mg 16а-флуор-7а-/5(N-MeTwi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10)-3,Πβ-диол във вид на масло.

Пример 23.7α-/5-(Ν-Μβηυι-Ν-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил-/естра-1,3,5 (10) -тетраен-3,17(3-диол

a) 7а-(5-трет.-бутил-диметилсилилоксипентил) -естр-4-ен-3,17-дион

В 34 ml абсолютен тетрахидрофуран взаимодействат 8,9 g магнезиеви стружки със 103 g 1-бром-5-трет.-бутилдиметилсилилоксипентан, разтворен в 110 ml тетрахидрофуран, до Гринярдов реагент. Към този разтвор се прибавят при температура -70°С до -65°С 2,5 g медно-бромиден-диметилсулфидин-комплекс и един разтвор на 60 ml 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)пиримидинон и 70 ml тетрахидрофуран и получената суспензия се разбърква още 30 min при температура -70°С в аргонова атмосфера.

Накрая при температура -70°С до -65°С се прибавят на капки разтвор на 50 g естра-4,6диен-3,17-дион (Стероидс вол. 1, 1863, 233-249) в 730 ml абсолютен тетрахидрофуран и 6,2 ml хлортриметилсилин, и сместа се разбърква през нощта при температура -70°С. В довършителния етап реакционната смес се смесва при температура -15°С с 48 ml оцетен естер и след 15 min разбъркване при тази температура се излива в една смес от наситен разтвор на амониев хлорид и етилацетат. Органичната фаза се отделя и се промива последователно с наситен разтвор на амониев хлорид, наситен разтвор на натриев бикарбонат и накрая с наситен разтвор на натриев хлорид, промиването е до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ацетон. Получават се 47 g 7α(5-трет.-бутил-диметилсилилоксипентил) -естр-4ен-3,17-дион във вид на жълто масло.

(а)_д ^К = +62,2° (с = 0,545 в хлороформ)

b) 3-хидрокси-7а-(5-хидроксипентил)-естpa-1,3,5 (10), 15-тетраен-17 -он

По описания начин на работа в пример lb) се смесват 62,7 g 7а-(5-трет.-бутил-диметилсилилоксипентил)-естра-4-ен-3,17-дион с 15,8 g 3-хидрокси-7а-(5-хидроксипентил)-естра-1,3,5 (10),15-тетраен-17-он.

c) 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипентил) естра-1,3,5(10), 15-тетраен-17-он

Разтвор на 2,85 g 3-хидрокси-7а-(5-хидроксипентил)-естра-1,3,5(10) ,15-тетраен-17-он в 57 ml ацетон се смесват с 3,25 g цезиев карбонат и 1,14 ml бензилбромид и сместа се загрява в продължение на 1 h в противоток. Реакционната смес се концентрира, остатъкът се смесва с вода, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира над силикагел с хексан/етилацетат. Получават се 3,12 g 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10), 15-тетраен-17-он във вид на пяна.

d) 17-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-3бензилокси-естра-1,3,5 (10),14,16-пентаен

Разтвор на 6,12 g 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10), 15-тетраен-17-он в 717 ml ацетанхидрид се смесва с 920 mg р-толуолсулфонова киселина в продължение на 1 h при стайна температура. Реакционната смес се дообработва така, както е описано в пример lj). Полученият суров продукт се хроматографира на силикагел с хексан/етилацетат. Получават се

4,6 g 17-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-3-бензилокси-естра-1,3,5(10),14,16-пентаен във вид на масло.

e) 7а-(5-ацетоксипентил) -3-бензилоксиестра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17(3-ол

Към разтвор на 4,58 g 17-ацетокси-7а(5-ацетоксипентил)-3-бензилокси-естра-1,3,5 (10), 14,16-пентаен в 26,8 ml тетрахидрофуран и 161 ml етанол се прибавят на капки при стайна температура разтвор на 1,25 g натриев борен хидрид в 90 ml етанол и 18 ml вода, така получената реакционна смес се разбърква в продължение на 1 h. Реакционната смес се смесва с 4 ml оцетна киселина, концентрира се и остатъкът се поема в етилацетат. Органичната фаза се промива с натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с хекса/етилацетат. Получават се 2,16 g 7а-(5-ацетоксипентил-3-бензилокси-естра1,3,5(10), 14-тетраен-17(3-ол във вид на пяна.

f) 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипентил) естра-1,3,5(10),14-тетраен-17β-οπ

2,16 g 7а-(5-ацетоксипентил)-3-бензилокси-естра-1,3,5(10),14-тетраен-17рг-ол се осапунват с 38 ml 1Н метанолов разтвор на калиев хидроксид в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива в леденостуден разтвор на натриев хлорид, утайката се филтрува, поема се за екстрахиране в дихлор метан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се 1,86 g 3-бензилокси-7а-(5хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17βол във вид на пяна.

g) 3-бензилокси-7а-(5-тозилоксипентил) естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17^-ол

При условията, описани в пример 10, взаимодействат 3,03 g 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17 β-ол с 2,31 g р-толуолсулфоновокисел анхидрид в 58 ml пиридин, след обработване се хроматографира на силикагел. Получават се 3 g 3-бензилокси7а-(5-тозилокси-пентил) -естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17 β-ол във вид на пяна.

h) 3-бензилокси-7а-/5- (N-Mermi-N-3- (4,4,5,

5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10), 14-17 β-ол

Разтвор на 2 g 3-бензилокси-7а-(5-тозилоксипентил) -естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17р-ол в 28 ml етилметилкетон се разбъркват с 1,77 g Nметил-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламин в присъствие на 950 mg калиев карбонат и 230 mg калиев йодид в продължение на 5 h при температура 80°С на банята. Реакционната смес се излива в разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етилацетат, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Така се получават 1,93 g 3бензил-окси-7а-/5-(1Ч-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра1,3,5(10), 14-тетраен-ΐνβ-ол във вид на смола.

(а)_д ²² = +47,3° (с = 0,505% в хлороформ).

I) 7а-/5- (М-метил-1Ч-3 (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил) -естра1,3,5(10),14-тетраен-3,17 β^-диол

Към разтвор на 850 mg 3-бензилокси-7а/5- (N-MeTwi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил-1,3,5 (10), 14-тетраен17β-ол в 10,2 ml толуол при стайна температура се прибавят на капки 10,2 mi един 1,2 моларен разтвора на диизобутилалуминиев хидрид в толуол и реакционната смес се загрява в продължение на 5 h при температура 120°С на банята. При непрекъснато разбъркване и аргонова атмосфера реакционната смес се прибавя на капки в смес от наситен разтвор на натриев хлорид и 2 нормална сярна киселина, екстрахира се трикратно с етилацетат и органичната фаза се промива два пъти с 2 н сярна киселина и трикратно се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат и се концентрира.

Остатъкът се хроматографира на силикагел с хексан/етилацетат/ 0-30% метанол. Получават се 670 mg 7a-/5-(N-MeTWi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра1,3,5(10), 14-тетраен-3,17^диол във вид на пяна.

(а)_д ²² = +43° (с = 0,520 в хлороформ/метанал)

Пример 24.7a-/5-(N-Menui-N-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-3,17[Ндиол

При условията, описани в пример 2, взаимодействат 400 mg 7α-/5-(Ν-ΜετΗΛ-Ν-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ecτpа-l,3,5(10),14-τeτpаeн-3,17β-диoлc 177 mg натриев перйодат, дообработва се и суровият продукт се хроматографира на силикагел с етилацетат/метанол. Получават се 287 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на пяна.

(а)_д ²² = +30,7° (с = 0,530 в хлороформ/ метанол)

Пример 25.7a-/5-(N-Merwi-N-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) ,14-τ6τρ3εΗ-3,17β-/Β«ιπ

a) 3-бензилокси-7а-/5- (N-Menui-N-3- (4,4,

5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17[)-ол

При условията на работа, описани в пример 23, взаимодействат 1 g 3-бензилокси-7а-(5тозилоксипентил) -естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17βол с 990 mg N-метил-З- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил )-пропил-амин, дообработва се и суровият продукт се хроматографира на силикагел с етилацетат/метанол. Получават се 960 mg 3-бензилокси-7а-/ 5- (N-MeTWi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10), 14-тетраен-17β-0Λ във вид на масло.

(а)_д ^и = +48,5° (с = 0,535 в хлороформ)

b) 7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5(10), 14-тетраен-3,17β-/ρκΜ

Разтвор на 100 mg 3-бензилокси-7а-/5(N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10),14-тетраен-17β—ол в 1 ml дихлорметан взаимодейства с 0,2 ml диметиланилин и 73 mg алуминиев хлорид. Разбърква се в продължение на 1 h при същата температура. Реакционната смес се излива в 1 н солна киселина, екстрахира се с етилацетат, промива се с разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира.

Суровият продукт се хроматографира на силикагел с дихлорметан/0-10% метанол. Получават се 74 mg от съединението от заглавието във вид на пяна.

(а)_д ²² - +36° (с = 0,525 хлороформ/ метанол)

Пример 26.7a-/5-((2S)-2-(4,4,5,5,5-neHтафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/ -естра-1,3,5 (10)-триен-3,17а-диол

a) 7а-(5-ацетоксипентил)-3-бензилоксиестра-1,3,5 (10) -трен-17-он

Разтвор на 6,5 g 7а-(5-ацетоксипентил)3-хидрокси-естра-1,3,5(10) -триен-17-он (пример Id) в 65 ml диметилформамид взаимодействат с 3,3 ml бензилхлорид, 8,7 g цезиев карбонат и 400 mg натриев йодид. Разбърква се една нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с хексан/етилацетат. Получават се 7,26 g 7а-(5-ацетоксипентил)-3-бензилокси-естра1,3,5(10)-триен-17-он във вид на масло.

b) 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипенатил)естра-1,3,5 (10) -триен-17-он

Разтвор на 7,26 g а-(5-ацетоксипентил)3-бензилокси-естра-1,3,5 (10)-триен-17-он в 80 ml метанол и 3 ml тетрахидрофуран се осапунват с 22,2 ml 2 н натриева основа в продължение на една нощ при стайна температура. След това реакционната смес се излива в 2 н солна киселина, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се 6,7 g 3-бензилокси-7а(5-хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10) -триен-17-он във вид на пяна.

c) 3-бензилокси-7а-(5-тозилоксипентил) естра-1,3,5 (10)-триен-17-он

При условията на работа, описани в пример 1 ο), взаимодействат 6,5 g 3-бензилокси-7а(5-хидроксипентил)-естра-1,3,5(10)-триен и 7,14 g р-толуоловокисел анхидрид, дообработва се и се хроматографира на силикагел с хексан/етилацетат. Получават се 7,45 g З-бензилокси-7 -(5тозилоксипентил) -естра-1,3,5 (10) -триен-17-он във вид на пяна.

(а)_д ^и - +80,6° (с = 0,620 в хлороформ)

d) 3-бензилокси-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил / -естра-1,3,5(10) -триен-17-он

При условията, описани в пример 23h), взаимодействат 4,58 g 3-бензилокси-7а-(5-тозилоксипентил) -естра-1,3,5 (10) -триен-17-он с 3,17 g (2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) пиролидин, дообработва се и се хроматографира на силикагел с хексан/етилацетат. Получават се

3,9 g 3-бензилокси-7а-/5-((28)-2-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-17-он във вид на масло.

(а)_д ²² = +32,5® (с - 0,117 в хлороформ)

е) 3-хидрокси-7а-/5-((2S)-2-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-17-он

При условията на работа, описани в пример 6f), се дебензилират 2,05 g 3-бензилокси-7а/ 5 ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5(10) -триен17-он. Получават се 1,25 g 3-хидрокси-7а-/5((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) пиролидин-1-ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен17-он във вид на масло.

(а)_д ^м = +22,7° (с 0,475 в хлороформ)

f) 7а-/5- ((2S) -2-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/ -естра1,3,5(10)-триен-3,17р-диол

При условията на работа, описани в пример 8, се редуцират 500 mg З-хидрокси-7 -/5((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) пиралидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен17-он с 100 mg натриев борен хидрид. Получават се 325 mg от съединението от заглавието във вид на масло.

(а)_д ²² = -8,7° (с = 0,510 в метанол)

Пример 27.7a-/5-((2S)-2-(4,4,5,5,5-neHraфлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17р-диол

По аналогичен начин, описан в пример 26d-f, от 2,3 g 3-бензилокси-7а-(5-тозилоксипентил)-естра-1,3,5(10)-триен-17-он (пример 26с) и 1,6 g (2Ю-2-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтиометил)-пиролидин се получават 612 mg от съединението от заглавието във вид на масло.

Пример 28.17а-метил-7а-/5-((2S)-2-(4,4,5,

5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролвдин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17р-диол

а) 7а-(5-хлорпентил)-17а-метил-естра-

1,3,5 (10)-триен-3,17р-диол

Суспензия от 5,21 g безводен Цериев-Шхлорид в 53,2 ml тетрахидрофуран се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура, при 0°С се прибавят на капки 7 ml разтвор на метилмагнезиев бромид (ЗМ в диетилетер). Разтворът се разбърква в продължение на 30 min при 0°С и още 15 min при стайна температура. Накрая се прибавя на капки разтвор на 1 g 7α(5-хлорпентил) -3-хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен17-он (пример 15В) в 24 ml тетрахидрофуран и се разбърква още 30 min при стайна температура. Реакционната смес се излива в леденостуден разтвор, наситен на амониев хлорид, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с хексан/етилацетат. Получават се 753 mg 7а-(5-хлорпентил)-17аметил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17|У-диол във вид на пяна.

(а)_д ²² « +27,3° (с = 0,515 в хлороформ)

Ь) 7а-(5-йодпентил)-17а-метил-естра-

1,3,5 (10) -триен-3,17(3-диол

Разтвор на 735 mg 7а-(5-хлорпентил)-17аметил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17|3-диол в 4 ml етилметилкетон се смесват с 5,6 g натриев йодид и се загряват в продължение на 17 h при температура 80°С на банята. Реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се 834 mg 7α-(5йодпентил) -17а-ментил-естра-1,3,5 (10) -триен3,17|3-диол във вид на пяна.

(а)_д ²² = +20,2° (с = 0,500 в хлороформ)

с) 17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17р-диал

Разтвор на 453 mg 7а-(5-йодпентил)-17а-метил-естра-1,3,5 (10)-триен-3,17р-диап и 390 mg (2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) пиролидин в 8 ml М-метил-2-пиролидинон се загряват в продължение на 4 h до 80“С температура на банята. Охладената реакционна смес се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. Остатъкът се хроматографира на силикагел с дихлорметан/етилацетат. Получават се 413 mg от съединението от заглавието във вид на пяна.

(а)_д ²² = -25,8° (с = 0,500 в хлороформ) ф 17а-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17 | -диол

Разтвор на 453 mg 7а-(5-йодпентил)-17аметил-естра-1,3,5 (10) -триен-3,171 -диол и 390 mg (2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пи ролидин в 8 ml М-метил-2-пиролидинон се загряват 4 h до 80°С температура на банята. Охладената реакционна смес се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с дихлорметан/етилацетат. Получават се 413 mg от съединението от заглавието във вид на пяна.

(а)д²² = -25,8° (с = 0,500 в хлороформ)

Пример 29.11 Р-флуор-7а-/5- (2- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диол

a) 7а-(5-хлорпентил)-11рг-флуор-ест-4-ен-

3,17-дион

Разтвор на 78,7 g 11р-флуор-7а-(5хидроксипентил)-ест-4-ен-3,17-дион (пример 12е) в 1,41 тетрахлорметан и 475 ml ацетонитрил се разбъркват с 71 g трифенилфосфин в продължение на 8,5 h при стайна температура. След това се екстрахира с вода, воден разтвор на натриев бикарбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 48,0 7а-(5-хлорпентил)-11р-флуор-естр-4-ен-3,17-дион във вид на кристали с т.т. 51-53°С.

(а)д²² = 4-78,5° (с 0,5 в хлороформ)

b) 7сс-(5-хлорпентил)-11р-флуор-3-хидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он

Към разтвор на 47 g 7а-(5-хлорпентил)113“флуор-естр-4-ен-3,17-дион в 470 ml ацетонитрил се прибавят на капки при 80°С температура на банята разтвор на 10,34 g литиев бромид и 53,2 g меден(II)бромид в 280 ml ацетонитрил. След прибавяне на 20 ml се изчиства до обезцветяване на разтвора и остатъкът от разтвора се добавя за 12 min и накрая се разбърква още 5 min при 80°С температура на банята. Следва охлаждане до 0°С, смесва се с разтвор на натриев бикарбонат, прибавя се към вода, екстрахира се четирикратно с оцетен естер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 25,3 g 7а-(5-хлорпентил-1 Ιβ-флуор-З-хидрокси-естра-1,3,5(10) -триен-17-он.

(а)д²² = 4-115,4° (с - 0,5% в хлороформ)

c) 11[)-3-хидрокси-7а-/5-(2-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра- 1,3,5 (10) -триен-17-он

Разтвор на 785,9 mg 7а-(5-хлорпентил)11 β-флуор-З-хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен-17он в 7 ml М-метил-2-пиролидинон се смесва с

535,5 mg литиев йодид и 520 mg (2S)-2-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил)-пиралидин и се разбърква в продължение на 2,5 h при 100°С температура на банята. След това се смесва с вода, трикратно се екстрахира с диетилетер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. Получават се 525 mg чист 1 Ιβ-флуор3-хидрокси-7а-/5- (2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил)-пиралцдин-1-ил)-естра-1,3,5(10)-триен17-он.

(а) _д ²² = +29,3° (с = 0,5% в хлороформ)

d) 11 |3-флуор-7а-/5- (2- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтиометил) -пиралидин-1 -ил) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-317-диол

Разтварят се 500 mg 1 Ιβ-флуор-З-хидрокси-7а-/5-(2-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиралидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) триен-17-он в 5 ml тетрахидрофуран, 2,75 ml етанол, както и 1,1 ml вода и се добавят при 0°С на банята 100 mg натриев борхидрид и така се разбърква 0,5 h при стайна температура. След това се прибавя към вода, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. получават се 441,3 mg 11βфлуор-7а-/5- (2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиралидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5(10)триен-317Р-диол във вид на кристали с т.т. 174176°С.

(а)_д ²² = -14,9° (с = 0,5% в пиридин)

Пример 30.113-нитрокси-7а-(9-(4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -нонил) -естра-1,3,5 (10)-триен-3,17р-диал

а) 3,17Рг-диацетилокси-7а-(9-(4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -нонил/-естра-1,3,5 (10)-триен

Разтварят се 6,28 g 7а-(9-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -нонил/-естра-1,3,5 (10) 3,173-диол в 30 ml пиридин, смесва се с 15 ml анхидрид на оцетната киселина при охлаждане с вода и накрая се разбърква в продължение на 5 h при стайна температура.

За дообработване реакционният разтвор се излива в ледена вода, диацетатьт се екстрахира с оцетен естер, органичната фаза се промива с разредена сярна киселина, вода, наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Като суров продукт се получава масло, което се смесва с 100 ml оцетна киселина и след това се смесва с 15 g натриев перборат. След петчасово разбъркване при стайна температура реакцията е завършила окончателно.

Реакционната смес се подава в ледена вода и след това се екстрахира с оцетен естер. Органичната фаза се освобождава от киселите естери с воден разтвор на бикарбонат. След сушене над натриев сулфат и филтриране, концентриране и хроматографиране на силикагел (хексан/оцетен естер, 7:3) се получават 6,83 g продукт във вид на пяна.

b) 3,17р-диацетилокси-11р-нитроокси-7а/9-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-нонил) -естра-1,3,5 (10) -триен-9-ол

Към разтвор на 3,0 g 3,17(3-диацетилокси7а-/9-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) нонил)-естра-1,3,5 (10)-триен в 50 ml водна оцетна киселина (90%) се прибавят 18,6 g церамониев нитрат и се разбърква в продължение на 4 h при стайна температура.

За дообработване реакционният разтвор се излива в ледена вода, екстрахира се с оцетен естер и органичната фаза се промива с воден разтвор на бикарбонат. Накрая се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат.

Суровият продукт се хроматографира на силикагел (хексан/оцетен естер, 7:3). Получават се 2,0 g продукт във вид на жълта пяна.

c) 3,17|Зг-диацетилокси-11 р-нитроокси-7а/ 9- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -нонил/ -естра-1,3,5(10) -триен

За редуктивно отделяне на 9а-хидрогенгрупата в 3,17|3-диацетилокси-1 Ιβ^-нитроокси7а-/9- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил/нонил) -естра-1,3,5 (10) -триен-9-ол се разтварят 2,0 g от изходния материал в 25 ml дихлорметан, охлажда се до -15°С и се смесват последователно с 15 ml триетилсилан и 2,2 ml бортрифлуоридеторат. След разбъркване в продължение на 1 h при температура -15°С се отстранява студената баня и се оставя да се размрази при стайна температура.

Суровият продукт се хроматографира на силикагел (хексан/оцетен естер) 9:1), получават се 1,3 g пяна.

д) 11 Р-нитоокси-7а-/9- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -нонил/-естра-1,3,5 (10)28 триен-3, Πβ-φίαπ

За осапунването се разтварят 1,0 g 3,17βдиацетилокси-11 β-ΗΗΤοο^Η-7α-/9- (4,4,5,5,5пентафлуорпентан-сулфонил) -нонил /-естра1,3,5(10)-триен в 50 ml метанол, смесват се с 20 ml 3 %-на метанолна калиева основа и се оставя да престои в продължение на 4 h при стайна температура.

Реакционната смес се разбърква в ледена вода, подкиселена с лимонена киселина и накрая се екстрахира с оцетен естер. Органичната фаза се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат.

Суровият продукт се хроматографира на силикагел (хексан/оцетен естер, градиент до 3:2), добив 0,53 g във вид на масло.

Пример 31.

β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2В) -2- (4,4,

5.5.5- пентафлуорпентилтиометил) -пиралидин-1 ил) -пентил/ естра-1,3,5 (10) (триен-3,173-диол

а) 7а- (5-хлорпентил) -11 β-флуор-17а-метил-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΛΗαπ

При условията на работа, описани в пример 28А), взаимодействат 750 mg 7а-(5-хлорпентил) -11 β-флуор-З-хидрокси-естра-1,3,5 (10) триен-17-он (пример 29в) с 4,9 ml разтвор на метилмагнезиев бромид (ЗМ в диетилетер), дообработва се и се хроматографира. Получават се 561 mg 7α-(5-хлорпентил)-11 β-флуор- 17а-метил-естра-1,3,5(10) -триен-3,17 β-диол.

(а)_д ²²= +51,6° (с = 0,515 в хлороформ).

в) 11 β-флуор-17а-метил-/5-((2В)-2-(4,4,5,

5.5- пентафлуорпентилтиометил) -пиралидин) -пентил/-естра-1,3,5(10)-3,17β-ΛΗαπ

При условията на работа, описани в пример 15F), взаимодействат 408 mg 7α-(5-хлорпентил) -11 β-флуор-17а-метил-естра-1,3,5(10)триен-3,17 β-диол в 5 ml Г4-метил-2-пиролидинон в присъствие на 130 mg литиев йодид с 606 mg (2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) пиролидин, дообработва се и се хроматографира. Получават се 326 mg от заглавното съединение във вид на кристали с т.т. 120 - 121°С.

(а)_д ²² = -5,8° (с = 0,535 в хлороформ).

Пример 33.

3,^-диацетокси-1ф-17а-метил-7а-/5((2В) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентан-сулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) триен

При условията на работа, описани в пример 3, се ацетилират 65 mg 11 β-флуор-17α/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) пиралидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен3,17 β-диол (пример 31 в)) с ацетанхидрид и суровият продукт се окислява с натриев перборат, както е описано в пример 4, дообработва се и се хроматографира. Получават се 27 mg от съединението от заглавието във вид на масло.

Пример 34.

7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфинилметил) -пиролидин-1 -ил/-естра-1,3,5 (Ю)-триен-З, Πβ-диол

Чрез окисляване с натриев перйодат се получават, както е описано в пример 2, от 152 mg 7α-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) триен-3,173-диол (пример 26F)), 66 mg от заглавното съединение във вид на масло.

(а)_д ²² = +11,8 (с = 0,053 % в метанол).

Пример 35.

7а-/5- ((28)-2-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра- 1,3,5 (10) -триен-3,17 β-диол

При условията на работа, описани в пример 3, се ацетилират 76 mg 7a-/5-((2S)-2(4.4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил)-пиролидин- 1 -ил)-пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиал (пример 26F)) с ацетанхидрид. Суровият продукт се окислява, както е описано в пример 4, с натриев перборат тетрахидрат, дообработва се и се хроматографира. Получават се 31 mg от заглавното съединение във вид на масло.

(а)_д ²² = +30,6° (с = 0,515 % в метанол). Пример 36.

11β4^ορ-17α-Μετίυι-7α-/5-(Ν-Με'πυι-Ν-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17 β-диол

а) 11 β-флуор-З-хидрокси-17а-метил-7а-/5(N-метил-М-З-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) пропиламино)-пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-17-он

Разтвор на 2,0 g 1 ф-флуор-7а-/5-(1Ч-меTwi-N-З-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-илокис) естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 20 ml метанол и 2 ml вода се окислява при стайна температура с 1,2 g оксалова киселина. След 2,5 h се подава в ледена вода, екстрахира се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. Получават се 1,2 g ΙΙβ-флуор-З-хидрокси-17а-метил-7а-/5- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5(10)-триен-17-он във вид на пяна.

(а)_д ²² = +69° (с = 0,5 % в хлороформ).

в) 11р-флуор-17а-метил-7а-/5-(М-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,173-диол

Към 5 g 11р-флуор-3-хидрокси-17а-метил7α-/5-(Ν-ΜβτΗπ-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) триен-17-он в 150 ml тетрахидрофуран се прибавят на капки при стайна температура 33 ml 1,6 моларен етерен разтвор на литиев метилат. След

2,5 h при ледено охлаждане се подава разтвор, наситен на амониев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на силикагел, съдържащ 2 % триетиламин, с дихлорметан/метанол се получават 2,0 g 1 Ιβ-флуор17а-метил-7а-/5-(М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил) естра-1,3,5(10)-триен-3,173-диол във ввд на кристали с т.т. 83°С.

Пример 37.

β-флуор-17а-метил-7а-/5- (N-Mermi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино)-пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диол

Разтвор на 500 mg 11 β-флуор- 17а-метил7a-/5-(N-MeTwi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10)триен-3,^-диол в 20 ml метанол и 0,9 ml вода се разбъркват при стайна температура с 355 mg натриев перйодат в продължение на 3 h. След това се подава в ледена вода, екстрахира се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 216 mg 1 ^-флуор-17а-метил-7а-/5-(1Ч-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол във вид на кристали с т.т. 83,4°С.

Пример 38.

β-флуор-! 7а-метил-7а-/5- (N-Merwi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -3,17β-ΛΗαπ

а) 1ф-флуор-3-хидрокси-17а-метил-7а-/

5-(М-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10)-триен-17-он

Разтвор на 3 g 7а-(5-хлорпентил)-1 Ιβ-флуор-3-хидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 50 ml диметилформамид се разбъркват с 1,6 g литиев йодид и 6,2 g метил-(3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпен тансулфонил)-пропил)-амин в продължение на 22 h при температура lOtf’C. След това се екстрахира с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 4,5 g 1 lβ-φлyop-3-xвдpokcи-17a-мeτил-7a-/5(N-Merwi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-17-он във вид на пяна.

в) 11 β-флуор-17а-метил-7а-/ 5- (N-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-триен3,17β-ΛΗ0Λ

Суспензия от 11,4 g безводен Цер (^-хлорид в 120 ml тетрахидрофуран се разбъркват в продължение на 2 h при стайна температура в азотна атмосфера, при 0°С се прибавят на капки

17,5 ml 3 моларен етерен разтвор на метилмагнезиев бромвд, разбърква се в продължение на 30 min, добавя се разтвор на 3,5 g 1 Ιβ-флуор-З-хидрокси17а-метил-7а-/5- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 24 ml тетрахидрофуран и се разбъркват още 30 min. След това се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид, разрежда се с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 2,2 g 11 β-флуор-17а-метил7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино)-пентил/-естра-1,3,5(10)τρπεΗ-3,17-β във вид на кристали с т.т. 82,5°С.

Пример 39.

13-флуор-7а-/5-(N-Menui-N-2-(4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -етиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-ΛΗατ

а) 7а-(5-бромпентил)-11β-φ^ορ-βστρ-4-εΗ-

3,17-дион

Разтвор на 33 g 1 ^-флуор-7а-(5-хидроксипентил)-естр-4-ен-3,17-дион в 330 ml дихлорметан взаимодейства при -5°С с 28,9 g трифенилфосфин и 36,7 g тетрабромметан и се разбърква в продължение на 0,5 h. Накрая се добавя и дихлорметан и се промива с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След това суровият продукт се хроматографира на силикагел с хексан-оцетен естерградиенти. Получават се 28,5 g 7а-(5-бромпентил)-1^-флуор-естр-430 ен-3,17-дион с т.т. 75 - 76°С.

в) 7а-(5-бромпентил)-113-флуор-3-хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен-17-он

Към 27,8 g 7а-(5-бромпентил)-1 Ιβ-флуорестр-4-ен-3,17-дион в 190 ml ацетонитрил се прибавят при температура 80°С 17,0 g меден(II)бромид. След 8 h реакционната смес се разбърква във вода, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се двукратно с амониев хлорид, с натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с хексан-оцетен естерградиенти се получават 20,4 g 7а-(5-бромпентил) -11 β-флуор-З-хидрокси-естра-1,3,5 (10) триен-17-он във вид на безцветни кристали с т.т. 178°С.

с) 7а- (5-бромпентил) -11 β-флуор-естра-

1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΛΗαπ

Разтвор от 16,2 g 7 α-(5-бромпентил)-11βфлуор-3-хидрокси-естра-1,3,5(10) -триен-17 -он в 162 ml тетрахидрофуран, както и 90 ml етанол и 36 ml вода се смесва при температура 0°С с 4,7 g натриев борхидрид, който се добавя на порции и се разбърква в продължение на 2 h при 0°С. След това се подава във вода, екстрахира се четирикратно с оцетен естер, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 17,1 g суров продукт. След хроматографиране на силикагел с хексан/оцетен естер се получават 15,6 g чист 7а-(5-бромпентил)-1 Ιβ-флуор-естра-

1.3.5 (10) -триен-3,17Р-диол.

д) 11 β-флуор-/5- (метиламино) -пентил/естра-1,3,5(10) -триен-3,17Р-диол

Разтвор на 2 g 7а-(5-бромпентил)-11рфлуор-естра-1,3,5(10)-триен-3,17Р-диол в 20 ml диметилформамид се разбъркват с 8 ml 40 %-ен воден разтвор на метиламин в продължение на

3.5 h при температура 80°С. След това се подава във вода, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 1,77 g 11Р-флуор-7а/5- (метиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен3,17Р-диол.

е) 11Р-флуор-7а-/5-(М-метил-М-2-(4,4,5,

5.5- пентафлуорпентансулфонил) -етиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-3,173-диол

Разтвор на 440 mg 1 13-флуор-7а-/5- (метиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол в 15 ml метанол се разбъркват с 500 mg

4.4.5.5.5- пентафлуорпентилвинилсулфон в про дължение на 1 h при температура 90°С. След това се подава във вода, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, под вакуум се концентрира и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 488 mg 113-флуор-7а-/5-(М-метил-М-2-(4,4,

5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -етиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10)-триен-3,^-диал във вид на кристали с т.т. 74 - 76°С.

Незащитените междинни степени 12к) са със силно антиестрогеново действие.

Пример 40.

ф-флуор-7а-/5-(М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен-17-он

Разтвор на 1,6 g 11Р-флуор-7 β-/5-(Ν-Μβтил-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 20 ml метанол и 2 ml вода се разбъркват с 1,0 g оксалова киселина. След 3 h реакционната смес се подава в ледена вода. Екстрахира се с метиленхлорид, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с метиленхлорид-метанол-градиенти се получават 1,1 g 1^-флуор-73-/5-(М-метил-Ь1-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-3-хидрокси-естра-1,3,5 (10) -17-он.

(а)_д ^и = +69° (с = 0,5 % в хлороформ). Пример 41.

11β-7α-/6-(N-Menvi-N-3-(4,4,5,5,5-neHTaфлуорпентилтио) -пропиламино) -хексил/-естра-

1,3,5 (10)-триен-3,17Р-диал

а) 7а-(6-хлорхексил)-1ф-флуор-естр-4-ен-

3,17-дион

Към суспензия от 6,8 g магнезиеви стружки в 100 ml тетрахидрофуран се прибавят в азотна атмосфера 30 ml разтвор на 41 ml 1-бром-6хлор-хексан в 270 ml тетрахидрофуран. След започване на реакцията се прибавя останалият разтвор на капки така, че вътрешната температура да не превишава 35°С. В друга втора колба към суспензия от 26,4 g Меден (1)йодид в 120 ml тетрахидрофуран при 0°С се прибавят 48,1 g литиев бромид. При това вътрешната температура се повишава до 40°С. Без охлаждане се прибавят

46,4 ml 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-(1Н)-пиримидин-2-он и се разбърква 30 min при температура 40°С. Получава се бистър разтвор, който се разбърква до -40°С охладен Гринярдов разт вор. Накрая се разбърква още 30 min при -30°С и при -50°С се смесва на капки с разтвор на

23,5 g 11Р-флуор-естра-4,6-диен-3,17-дион в 230 ml тетрахидрофуран, 24,6 ml 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-(1Н)-пиримидин-2-он и 55 ml триметилхлорсилин и то така, че вътрешната температура да не надвишава -40°С. Следва разбъркване в продължение на 1 h на студено, след това се прибавят на капки 32 ml оцетен естер, студената баня се отстранява и се разбърква 1 h при стайна температура. За дообработване реакционната смес се подава във вода - 1,5 1, разрежда се със същото количество оцетен естер, утайката се отделя през целит, промива се с оцетен естер. Водната фаза се екстрахира трикратно с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с хексан-оцетен естерградиенти се получават 25,2 g 7α- (6-хлорхексил) -11 [3-флуор-естр-4-ен-3,17-дион.

в) 7а- (6-хлорхексил) -11 β-флуор-З-хидрокси-естра-1,3,5 (10)-триен-17-он

Към разтвор на 25,2 g 7а-(6-хлорхексил)1^-флуор-естр-4-ен-3,17-дион в 175 ml безводен ацетонитрил се прибавят при температура 80°С 28,1 g меден(II)бромид и 5,4 g литиев бромид в 105 ml безводен ацетонитрил. След 15 min реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя на капки 250 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Накрая разтворът се разбърква в 1 1 вода и се добавя 2н солна киселина до pH = 6, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира на силикагел с хексан-оцетен естерградиенти и се получават 5,7 g 7α- (6-хлорхексил) -11 β-флуор-З-хидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он във вид на пяна.

с) 11 β-φлyop-3-xидpokcи-7α- (6-йодхексил) -естра-1,3,5 (10) -триен-17-он

2,7 g 7a- (6-хлорхексил) -11 β-флуор-З-хидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он се разтварят в 400 ml етилметилкетон, смесва се с 3,0 g натриев йодид и се разбърква една нощ при температура 90°С на банята. За дообработване реакционната смес се охлажда до стайна температура, разбърква се във вода, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 3,4 т ΙΙβ-флуор-Зхидрокси-7а- (6-йодхексил) -естра 1,3,5 (10) -триен

17-он като суров продукт, който без допълнителна обработка се влага в следващите операции.

д) llβ-φлyop-3-xидpokcи-7a-/6-(N-мeτилN-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио)-пропиламино) -хексил/-естра-1,3,5 (10) -триен-17-он

2,5 g 1ф-флуор-3-хидрокси-7а-(6-йодхексил)-естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 20 ml безводен диметилформамид се разбъркват при температура 100°С на банята с 2,0 g метил-/3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио)-пропил)-амин. След 2 h реакционната смес се излива в полунаситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се трикратно с метилхлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел с метиленхлорид-метанолградиенти. Получават се 3,15 g ΙΙβ-флуор-Зхидрокси-7а-/6-(М-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -хексил/-естра1,3,5(10)-триен-17-он във вид на пяна.

е) 11β-7α-/6-(Ν-Μετκτ-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -хексил/-естра1,3,5(10)-триен-3,17-диол

250 mg 1Щ-флуор-3-хидрокси-7а-/6-(>1метил-М-З-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропил-амино) -хексил/ -естра-1,3,5(10) -триен- 17-он се разтварят в 4,5 ml метанол и се смесват при температура °C на порции с 60 mg натриев борхидрид. След разбъркване в продължение на 3 h при стайна температура, разтворителят се отделя под вакуум, остатъкът се смесва с наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се трикратно с метиленхлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на силикагел с метиленхлорид-метанолградиенти се получават 165 mg 11β-/6-(Ν-ΜβτΗπΝ-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино)-хексил/-1,3,5(10)-3,17-диал във вид на пяна.

(а)_д ^и = +37° (с = 1,01 в хлороформ).

Пример 42.

β-φлyop-7a-/6- (N-метил-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -хексил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17-диол

а) 1^-флуор-3-хидрокси-7а-/6-(Ь1-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -хексил/-естра-1,3,5 (10) -триен-17-он

500 mg 1Щ-флуор-3-хидрокси-7а-/6-(Кметил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропил-амино)-хексил/-1,3,5(10)-триен-17-он се разтварят в 17 ml метанол и 3,3 ml вода, смесват се с 262 mg натриев перйодат и се разбърква в продължение на 2 h при стайна. За дообработване реакционната смес се смесва с полунаситен разт вор на натриев хлорид,трикратно се екстрахира с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства на силикагел с метиленхлорид метанолградиенти. Изолират се 149 mg 1 Ιβ-флуор-З-хцдрокси-7а-/6-(Ν-Μετιυι-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -хексил-естра1,3,5(10)-триен-17-он във вид на пяна.

(а)_д ²² = +45° (с = 1,015 в хлороформ).

в) 11 β4{^ορ-7α-/6- (N-MeTmi-N-3- (4,4,5, 5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) хексил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17-диол

149 mg 1^-флуор-3-хидрокси-7а-/6-(Мметил-М-З-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил)-пропил-амино) -хексил/-естра-1,3,5(10) триен-17-он се разтварят в 3 ml метанол и се смесват на порции с 35 mg натриев борхидрид. След разбъркване в продължение на 30 min при стайна температура разтворителят се отделя чрез изсмукване под вакуум, остатъкът се смесва с вода, 3 пъти се екстрахира с метиленхлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Препаративната тънкослойна хроматография с метиленхлорид/метанол = 9/1 като елуент води до 109 mg 1^-флуор-7а-/б-(ИΜετκπ-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -хексил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17-диол във вид на пяна.

(а)_д ²² = +24° (с = 0,51 в хлороформ).

Пример 43.

Щ-флуор-7а-(5-((М-3-(фуран-2-илметилтио) -пропил) -N-метил-амино) -пентил/-естра-1,3, 5(10) -триен-3,17-диол

а) 7α-(5-xлopπeнτил)-llβ-φлyop-ecτp-4-eн3,17-дион

Към суспензия от 7,2 g магнезиеви стружки в 100 ml тетрахидрофуран се прибавят в азотна атмосфера 20 % разтвор на 39 ml 1-бром-5хлорпентан в 300 ml тетрахидрофуран. След началото на реакцията, което започва с добавянето на йод и дибромметан, останалата част от разтвора се прибавя на капки така, че вътрешната температура да не превишава 35°С. В друга колба към суспензия от 28,1 g меден(I)-йодид в 130 ml тетрахидрофуран при температура 0°С се прибавят 51,2 g литиев бромид, като вътрешната температура не превишава 40°С. Без да се охлажда, се добавят 49,4 ml 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-(1Н)-пиримидин-2-он и се разбърква в продължение на 15 min при температура 40°С. Получава се бистър разтвор, който се прибавя на капки към охладен до -50°С Гринярдов разт вор. Накрая се разбърква 15 min при -30°С и при -70°С се смесва на капки с разтвор на 25 g

I Щ-флуор-естра-4,6-диен-3,17-дион в 260 тетрахидрофуран, 26 ml 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахвдро(1Н)-пиримидин-2-он и 59 ml триметилхлорсилан по такъв начин, че вътрешната температура да не превишава -65°С. Разбърква се на студено в продължение на 30 min, след това се добавя на капки 34,7 ml ледена оцетна киселина, охлаждащата баня се отстранява и се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. За дообработване реакционната смес се прибавя в

1,5 1 вода, разрежда се със същото количество оцетен естер, утайката се отделя през целит, промива се с оцетен естер, водната фаза се екстрахира трикратно с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат и натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с хексан-оцетен естерградиенти се получават 22,1 g 7а-(5-хлорпентил)-

II β-φлyop-ecτp-4-eн-3,17-дион.

в) 7a-(5-xлopπeнτил)-llβ-φлyop-3-xидpokси-естра-1,3,5 (10) -триен-17-он

Към 22,1 g 7а-(5-хлорпентил)-11р-флуорестр-4-ен-3,17-дион в 160 ml безводен ацетонитрил се прибавят при температура 80°С, 25,4 g меден (II) бромид и 4,9 g литиев бромид в 95 ml безводен ацетонитрил. След 20 min реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавят на капки 200 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Накрая разтворът се разбърква в 750 ml вода, с 2н солна киселина се довежда до pH = 6, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с хексан-оцетен естерградиенти се получават 14,7 g 7а-(5-хлорпентил)-1Щ-флуор-3-хидроксиестра-1,3,5 (10) -триен-он.

с) 118-флуор-3-хидрокси-7а- (5-йодпентил) -естра-1,3,5(10) -триен-17-он

5,0 g 7а-(5-хлорпентил)-1^-флуор-3хидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он се разтварят в 80 ml етилметилкетон, смесват се с 5,7 g натриев йодид и се разбърква една нощ при 90°С температура на банята. За дообработване реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разбърква във вода, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 6,8 g 11β флуор-3-хидрокси-7а- (5-йодпентил) -естра-1,3,5 (10)-триен-17-он като суров продукт, който без по-нататъшно обработване може да се прилага в следващите степени на производство.

д) 11 Р-флуор-3-хидрокси-7а-/5- (метиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10)-триен-17-он

В разтвор на 6,8 g 1 Ιβ-флуор-З-хидрокси7а-(5-йодпенгил)-естра-1,3,5(10) -триен-17-он в 35 ml безводен тетрахидрофуран при температура 80°С кондензират 5,1 g метиламин. Разбърква се една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След като при температура -20°С реакторът под налягане е отворен, се оставя да се темперира до стайна температура и се подлага на изпаряване при излишък на метиламин. Накрая реакционната смес се подава в наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се трикратно с оцетен естер, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 6,7 g 11р-флуор-3-хидрокси-7а-/5-(метиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен- 17-он като суров продукт.

е) 113-флуор-7а-/ (N-3- (фуран-2-илметилтио)-пропил)-1Ч-метил-амино/-пентил) -3-хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен- 17-он

526 mg 11р-флуор-3-хидрокси-7а-/5-(метиламино) -пентил / -естра-1,3,5(10) -триен-17 -он и 95 mg 2-(3-хлор-пропилтиометил)-фуран се разтварят в 5 ml етилметилкетон, смесва се с 112 mg натриев йодид и 104 mg калиев карбонат, разбърква се в продължение на 3 h при температура 90°С на банята. За дообработване реакционната смес се подава в полунаситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се трикратно с метиленхлорид, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Хроматографирането на суровия продукт на силикагел с метиленхлорид-метанолградиенти дава 229 mg 1 ф-флуор-7а-/5-((М-3(фуран-2-илметилтио) -пропил/-№метил-амино) пентил) -3-хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен- 17-он във вид на пяна.

1ф-флуор-7а-(5-/ (М-3-(фуран-2-илметилтио) -пропил) -N-метил-амино) -пентил/-естра1,3,5( 10) -триен-3,17β-»«Μ

217 mg 1^-флуор-7а-/5-((1Ч-3-(фуран-

2- илметилтио) -пропил) -N-метил-амино) -пентил) -

3- хцдрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он се разтварят в 6 ml метанол и се смесва на порции с 44 mg натриев борхидрид. След разбъркване 1 h при стайна температура се отстранява разтворителят под вакуум, остатъкът се смесва с разтвор на натриев хлорид, трикратно се екстрахира с метиленхлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Колонна хроматография с метиленхлорид/метанол-градиенти води до 146 mg 11 β-7α- (5-/ (Ν-3- (фуран-2-илметилтио) -пропил/N-метил-амино/-пентил) -естра-1,3,5(10) -триен3,17β-ΛΗαπ във вид на пяна.

Пример 44 β-7α- (5-/N-Merwi) -Ν-3- (тиофен-2-илметилтио) -пропил) -амино) -пентил) -естра-1,3,5 (10) триен-3,17β-Λπαπ

а) 113-флуор-3-хидрокси-7а-(5-ДО-метил(Ν-3- (тиофен-2-илметилтио) -пропил) -амино)-пентил)-естра-1,3,5(10)-триен-17-он 526 mg 1 Ιβ-флуор-3-хидрокси-7а-/5- (метиламино) -пентил/-естра1,3,5(10)-триен-17-он и 103 mg 2-(3-хлоро-пропилтиометил) -тиофен, се разтварят в 5 ml етилметилкетон, смесва се с 112 mg натриев йодид и 104 mg калиев карбонат и се разбърква в продължение на 4,5 h при 90°С на банята. За дообработване реакционната смес се подава в полунаситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с метиленхлорид трикратно, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се под вакуум. Хроматографирането на суровия продукт на силикагел с метиленхлорид-метанол-градиенти води до 191 mg 1^-флуор-3-хидрокси-7а-(5-(№3(тиофен-2-илметилтио) -пропил) -амино) -пентилестра-1,3,5(10)-триен-17-он във вид на пяна.

в) 11р-флуор-7а-(5-(М-метил-^-3-(тиофен-2-илметилтио) -пропил) -амино) -пентил) -естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диол

185 mg 11р-флуор-3-хцдрокси-7а-(5-(№метил- (№3-тиофен-2-илметилтио) -пропил) -амино) пентил)-естра-1,3,5(10)триен-17-он се разтварят в 5 ml метанол и се смесва на порции с 28 mg натриев борхидрид. След разбъркване в продължение на 45 min при стайна температура се отстранява разтворителят под вакуум, остатъкът се прибавя към разтвор на натриев хлорид, екстрахира се трикратно с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Препаративна хроматография (колонна хроматография) с метиленхлорид/метанол-градиенти води до 93 mg 1 ^-флуор-7а-(5-ДО-метил-(№3-(тиофен-2-илмегилтио) -пропил) -амино) -пентил-естра1,3,5(10)-триен-3, Πβ-диол във вид на пяна.

Пример 45.

р-флуор-7а-/5- ((2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил)-пиролидин-1-ил)-пентил)-естра-1,3,5(10)- триен-3,17Р-диол

а) 11 Р-флуор-3-хидрокси-7а-/5- ((2S) -2- (4 трифлуорметилпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил) -естра-1,3,5 (10) -триен-17-он

Разтвор на 0,5 g 7а-(5-хлорпентил)-1Щфлуор-3-хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен-17-он в 4 ml диметилформамид се разбърква с 0,55 g (2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил) -пиролидин и 0,32 g литиев йодид в продължение на 2 h при 100°С температура на банята. След това се подава в разтвор на натриев бикарбонат, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, под вакуум се концентрира и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ацетон. Получават се 0,45 g 11[3-флуор-3-хидрокси-7а-/5((2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-17 он с (а)_д ²² = +32,7° (с = 0,51 % в хлороформ).

в) 11 β-φлyop-7α-/5- ((2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил)-пиролидин-1-ил)-пентил/ естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диол

Разтвор на 0,43 g ΙΙβ-флуор-З-хидрокси7а-/5- ((2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил) пиролидин-1 -ил) -пентил / -естра-1,3,5(10) -триен17-он в 4 ml тетрахидрофуран, 2,3 ml етанол и 1 ml вода се смесват при температура 0°С с 111 mg натриев борхидрид, като смесването става на порции и така се разбърква 2 h. След това се подава в ледена вода, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, под вакуум се концентрира и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ацетон. Получават се 0,32 g 11βфлуор-7а-/5- ((2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил-естра-1,3,5 (10) триен-3,17β-ΑΗΟΛ с (а)_д ²² = +16,2“ (с = 0,51 % в метанол).

Пример 46.

β-флуор-17a-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-ΛΗαπ

17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/ -естра-1,3,5(10)-триен-3,173-диал в 5,8 ml метанол и 2,9 ml вода се смесват с 82 mg натриев перйодат и се разбъркват в продължение на 5 h при стайна температура. След това се подава във вода, трикратно се екстрахира с дихлорметан, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 210 mg суров продукт, който се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 105 mg чист 14,17-етано-7а-/5-(М-метил-14-3 (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диал IR 1610 и 1190 (см'¹).

Пример 47.

β-φ^ορ-7α-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-Λπαπ

Аналогично на пример 29 се получават 11 β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2R) -2- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,173-диол с (а)_д ²² = +68,7° (с = 0,74 % в хлороформ).

Пример 48.

β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2S) -2-(4,4,

5,5,5-пентафлуорпентансулфонилметил)-пиролидин-1-ил)-пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17βдиол

Разтвор на 100 mg 3,173-диацетокси-113флуор-1 Ία-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентан-сулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/естра-1,3,5(10)-триен- в 1,3 ml 0,2 m метанолов разтвор на калиев хидроксид се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура. След това се подава във вода, трикратно се екстрахира с дихлорметан, промива се с разтвор на натриев хлорид, промива се отново, суши се над натриев сулфат, под вакуум се концентрира и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ ацетон. Получават се 63 mg 11 β-флуор-17aметил-7а-/ 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра1,3,5(10)-3,17β-Λπαπ. IR: 1710,1660,1610 (cm¹).

Пример 49.

β-4ν^ορ-7α-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,173-диол

Разтвор на 300 mg 1 Щ-флуор-7а-/5-((28)2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1-ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол в 4,3 ml метанол и 2,1 ml вода се разбъркват с 131 mg натриев перйодат в продължение на 4 h при стайна температура. След това се подава във вода, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/оцетен естер. Получават се 203 mg 11βΗφ^ορ-7α-/5-((2δ)-2-(4,4,5,5,5-πεΗтафлуорпентансулфинилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5 (10) -3,17 β-диол.

(а)_д ²² - +11,8° (с ^ш 0,53 % в метанол).

Пример 50.

β-φνψορ-7α-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пента флуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1-ил)пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17|3-диол

Аналогично на пример 48, както е описано, се получава 11Р-флуор-7а-/5-((28)-2-(4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1 ил) -пентил) -естра-1,3,5 (Ю)-триен-3,17Р-диол.

(а)_д ²² =+30,6° (с = 0,515 % в метанол).

Получаване на изходните съединения

N-Merwi-/3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропил/-амин

а) З-йодпропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфид

Разтвор на 22,8 g З-хлорпопил-4,4,5,5,5пентафлуорпентилсулфид в 500 ml етилметилкетон се разбърква с 40 g натриев йодид в продължение на 5 h при температура 100°С на банята в азотна атмосфера. След това под вакуум се концентрира до сухо, добавя се към вода, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 30,6 g 3йодпропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфид.

в) N-Merwi-/3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропил/-амин

Разтвор на 30,6 g З-йодпропил-4,4,5,5,5пентафлуорпентилсулфид в 200 ml абс.тетрахидрофуран се разбъркват при температура 78°С на банята и кондензират 45 g метиламин, и се разбърква още 1,5 h при стайна температура, както и още 4 h при температура 60°С. Процесът протича в реактор под налягане, за да бъде отворен реакторът се оставя през нощта да се охлади най-напред до стайна температура и след това до -78°С. След това отново се оставя да се темперира до стайна температура, излишъкът от метиламин се изпарява, разрежда се с оцетен естер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. Получават се 15,7 g Ь(-метил-/3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропил/-амин във вид на масло.

N-Merwi-/3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропил) -амин

а) З-хлорпропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфон

Разтвор на 23 g З-хлорпропил-4,4,5,5,5пентафлуорпентилсулфид в 230 ml хлороформ се смесва при температура 0°С на порции с 41,8 g 70 %-на m-хлорпербензоена киселина и се разбърква в продължение на 1,5 h при стайна температура. След това се разрежда с дихлорметан, промива се с разтвор на натриевбисулфит, натриев бикарбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 23,8 g чист 3-хлорпропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфон във вид на кристали с т.т. 74 - 76°С.

в) З-йодпропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфон

Разтвор от 23,5 g З-хлорпентил-4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфон в 500 ml етилметилкетон се разбъркват с 40 g натриев йодид в продължение на 5 h при 100°С температура на банята в азотна атмосфера. Под вакуум се концентрира до сухо, прибавя се във вода, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 30,6 g 3йодпропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфон във вид на кристали с т.т. 88 - 89°С.

с) N-метил-/3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропил/ -амин

Разтвор на 23,5 g З-йодпропил-4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфон в 200 ml абс.тетрахидрофуран кондензира при температура -78°С на банята с 44 g метиламин и се разбърква в продължение на 1,5 h при стайна температура, както и още 4 h при 60°С в реактор под налягане. За да бъде отворен, реакторът се оставя през нощта да се охлади до стайна температура и след това до -78°С. След това се темперира до стайна температура, излишният метиламин се изпарява, разрежда се с оцетен естер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 14,8 g М-метил-/3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропил/-амин във вид на кристали с т.т. 55 - 57°С.

-бром-5-трет-бутилдиметилсилил оксипентан

а) 5-бром-1-пентанол

Към разтвор на 50 g 5-бромпентилацетат в 1,61 метанол се прибавят на капки 50 ml концентрирана сярна киселина и сместа се разбърква в продължение на 30 h при стайна температура. Метанолът се отстранява под вакуум, остатъкът се подава в диетилетер, промива се до неутрална реакция с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се 28 g 5-бром-1-пентанол във вид на суров продукт.

в) 1-бром-5-трет-бутилдиметилсилилокси36 пентан

Разтвор на 28 g суров 5-бром-1-пентанол в 144 ml тетрахидрофуран се разбъркват с 24 g имидазол. Накрая се прибавя на капки 30,3 g трет-бутилдиметилхлорсилан в 46 ml тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 4 h при стайна температура. Реакционната смес се прибавя във вода, екстрахира се с диетилетер, органичната фаза се промива четирикратно с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се хроматографира на силикагел с хексан/диетилетер. Получават се 42 g от съединението от заглавието във вид на безцветна течност.

(2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил)-пиролидин

а) М-трет-бутилоксикарбонил-Ь-пролинолр-тозилат

Към разтвор на 10 g N-трет-бутилоксикарбонил-Ь-пропинол в 170 ml пиридин се добавят при температура 0°С на порции 24,2 g ртолуолсулфоновокисел анхидрид и сместа се разбърква 5 h при 0°С. Реакционната смес се прибавя към 2н солна киселина, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се 17,7 g М-трет-бутилоксикарбонил-Ь-пролино-ртозилат във вид на маслообразен суров продукт.

(а)_д ²² = -28,0° (с = 0545 в хлороформ)

в) М-трет-бутилоксикарбонил-(25)-2-(4,4,

5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин

Разтвор на 3,93 g 4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиоацетат в 18 ml метанол се смесва с 2,94 ml разтвор на натриев метанолат (30 %-ен метанол) и се разбърква в продължение на 30 min при стайна температура. Реакционният разтвор се прибавя към разтвор на 3,0 g N-трет-бутилоксикарбонил-Ь-пролинол-р-тозилат и сместа се разбърква в продължение на 3 h при 50°С. Реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с етилацетат, промива се с разтвор на наситен натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с хекса/етилацетат. Получават се 2,59 g N-трет-бутилоксикарбонил- (2S) -2- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил)-пиролидин във вид на масло.

(а)_д ²² - -41,3° (с “ 0,530 в хлороформ).

с) (2S) -2-4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин

Към 4,5 ml трифлуороцетна киселина, охла дена до 0°С, се добавят 2,55 g N-трет-бутилоксикарбонил- (2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил)-пиролидин и сместа се разбърква в продължение на 1,5 h при температура 0°С и още 16 h при стайна температура. Реакционната смес се излива в 10 %-ен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с етилацетат, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се

1.8 g от съединението от заглавието във вид на маслообразен суров продукт.

(2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил)-пиролидин

По абсолютно аналогичен начин за получаването на (2S)-2-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин, се получават от 10 g Nтрет-бутилокси-карбонил-Д-пролинол 9,69 g от съединението от заглавието във вид на маслообразен суров продукт.

((4,4,5,5,5-пентафлуорпентил-винилсулфон а) (4,4,5,5,5-пентафлуорпентил) -винилсулфид

Разтвор на 40 g 4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиоацетат в 200 ml метанол се разбъркват с 34 ml 30 %-ен натриев метилат в продължение на 1 h при температура 25°С, смесва се с 21 ml 1.2-дибромметан на порции, разбърква се още 2 h при стайна температура, смесва се отново на порции с 70 ml 30 %-ен натриев етилат и се разбърква в продължение на 3 h при 25°С. Метанолът се концентрира под вакуум, подава се във вода, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 34 g (4,4,5,5,5-пентафлуорпентил) -винилсулфид.

в) (4,4,5,5,5-пентафлуорпентил)-винилсу.лфон

Разтвор на 34 g (4,4,5,5,5-пентафлуорпентил)-винилсулфид в 74 ml оцетна киселина се смесват на капки с 59 ml 30 %-ен водороден прекис по такъв начин, че реакционната температура да не превишава 70°С. Накрая се разбърква още 1 h при температура 70°С на банята. След това се подава във вода, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев тиосулфат, вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 12,3 g (4,4,5, 5Л-пентафлуорпентил)-винилсулфон във вид на масло.

2- (3-хлоро-пропилтиометил) -фуран

Към 1,77 ml фуран-2-ил-метантиол- в 18 ml безводен ацетонитрил при 0°С се прибавят на капки 3,3 ml разтвор на 30 %-ен натриев метилат в метанол. 5 min след това се прибавят на капки

2,6 ml 1-бром-З-хлорпропан. Накрая реакционният разтвор се разбърква в продължение на 5 h при стайна температура. За дообработване материалът се разрежда с оцетен естер, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Хроматографирането на суровия продукт на силикагел води до получаването на 1,1 g 2-(3хлоро-пропилтиометил)-фуран във вид на масло, хроматографирането се провежда с хексан-оцетен-естер-градиенти.

2- (3-хлоро-пропилтиометил) -тиофен

Към 1,0 g тиофен-2-ил-метантиол в 8 ml безводен ацетонитрил при температура 0°С се прибавят на капки 1,5 ml 30 %-ен разтвор на натриев метилат в метанол. След 5 min се прибавят на капки 1,1 ml 1-бром-З-хлорпропан. Накрая реакционният разтвор се разбърква в продължение на 5 h при стайна температура. За дообработване разтворът се разрежда с оцетен естер, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Хроматографирането на суровия продукт на силикагел с хексан-оцетен-естер-градиенти води до получаването на 1,3 g 2-(3-хлоропропилтиометил)-тиофен във вид на масло.

(2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил) пиролидин

а) М-трет-бутилоксикарбонил-(28) -2-(4трифлуорметилпентилтиометил) -пиролидин

Разтвор на 1,65 g 4-трифлуорметилтиофенол в 18 ml диметилформамид се смесват с 3 g цезиев карбонат и 3 g N-трет-бутилоксикарбонилL-пролинол-р-тозилат и се разбъркват в продължение на 8 h при стайна температура. Реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с хексан/етилацетат, получават се 2,59 g N-третбутилоксикарбонил- (2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил)-пиролидин във вид на масло.

в) (2S)-2-(4-трифлуорметилпентилтиометил)-пиролидин

Разтвор на 2,55 g N-трет-бутилоксикарбонил- (2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил) пиролидин в 5,64 ml трифлуороцетна киселина се разбъркват 1 h при 0°С и накрая още 3,5 h при стайна температура. Реакционната смес се излива в 10 %-ен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с етилацетат, промива се двукратно с 2 М солна киселина, водната фаза се екстрахира с етер, алкализира се с натриев бикарбонат, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се 557 mg (28)-2-(4-трифлуорметил-пентилтиометил)-пиролидин.

Claims (42)

1. Патентни претенции

   1. Субституирани 7а-(е-аминоалкил)-естратрини с обща формула в която страничната верига SK означава остатък с частична формула

   -(CH₂)_m-N-CH-CH-(CH₂) -SO -(СН₂)₃-Е III

   ABD в която m означава 4, 5 или 6, η 0, 1 или 2, х 0, 1 или 2,

   А означава водороден атом или С₁₃алкилна група,

   В и D винаги са водороден атом, или

   А и В заедно означават алкиленова група -(СН₂)_р-ср = 2, 3, 4 или

   S и D означават водороден атом или

   А и D заедно означават алкиленова група -(CH₂)_q-cq = 2, 3 или 4

   В означава водороден атом, и

   Е означава незаместен или еднократно при петкратно флуориран етилов остатък, или крайният заместител -(СН₂)₃-Е в страничната верига е заместен със заместен в даден случай арилов или хетероарилов остатък, който е свързан или директно със серния атом или чрез моно-, ди- или триметиленова група,

   R³ е водороден атом, въглеводороден атом с до 8 въглеродни атома или означава остатък с частична формула R³’-C(O)-, в която R³’ означава водороден атом или означава въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атома или е фенилов остатък,

   R означава водороден атом, халогенен атом или една нитроксигрупа-O-NOj, R¹⁴, R^1Ja, R¹³3, R¹⁶a и R^l63 винаги означават водороден атом, R¹⁴ и R^lsa означават една допълнителна връзка или един метиленов мост, или R¹⁵3 означава метиленова група и R^l5a означава водороден атом, или R^l5a и R^1JP винаги е метиленова група, или

   R¹⁵P и R^I6P заедно образуват метиленов мост, или

   R¹⁶a или R^I6P - са халогенен атом или

   R¹⁶a и ΡΚ^Ι6β заедно са метиленова група и обикновено заместителите R¹⁴, R¹⁵a, R¹^, R¹⁶a и Κ^|6β винаги означават водороден атом, R'⁷’ в а или β позиция означават водороден атом, С₁₅-алкилова, С_{2 5}-алкенилова или С_{2 3}-алкинилова група или една трифлуорметилна група и

   R¹⁷” означава водороден атом или един остатък с частична формула R'⁷’” -С(О)-, в която R¹⁷’ означава водороден атом или въглеводороден атом с до 8 въглероден атом или

   R¹⁷’ се намира на a-място, R¹⁷' заедно с R14 образуват етанолов мост, при условие, че А и В не означават едновременно (СН₂)_р или А и Д едновременно не означават ~(СН₂)_ч, че наймалко един от заместителите R¹¹, R¹⁴, R¹⁵a, R¹^, R¹⁶a и R¹⁶3 не е водороден атом, както и техните физиологично поносими присъединителни соли с органични и неорганични киселини.
2. 2. Естратрини съгласно претенция 1, където m е 5.
3. 3. Естратрини съгласно претенция 1, където η е 0.
4. 4. Естратрини съгласно претенция 1, където η е 1.
5. 5. Естратрини съгласно претенция 1, където η е 2.
6. 6. Естратрини съгласно претенция 1, където А означава метиленова група.
7. 7. Естратрини съгласно претенция 1, където х е 0.
8. 8. Естратрини съгласно претенция 1, където х е 1.
9. 9. Естратрини съгласно претенция 1, където х е 2.
10. 10. Естратрини съгласно претенция 6, където η е 1.
11. 11. Естратрини съгласно претенция 1, където А и В едновременно са ~(СН₂)₃-.
12. 12. Естратрини съгласно претенция 11, където η е 0.
13. 13. Естратрини съгласно претенция 12, където х е 0.
14. 14. Естратрини съгласно претенция 1, където Е означава перфлуоретилов остатък.
15. 15. Естратрини съгласно претенция 1, където R³ означава водороден атом.
16. 16. Естратрини съгласно претенция 1, където R³ означава метиленова група.
17. 17. Естратрини съгласно претенция 1, където R³ означава ацетилна група.
18. 18. Естратрини съгласно претенция 1, където R¹¹ означава водороден атом.
19. 19. Естратрини съгласно претенция 1, където R'¹ означава флуорен атом.
20. 20. Естратрини съгласно претенция 1, където R¹¹ означава нитроокси група.
21. 21. Естратрини съгласно претенция 1, където R¹⁴ означава водороден атом.
22. 22. Естратрини съгласно претенция 1, където R¹⁴ заедно с R¹·^ образуват допълнителна връзка.
23. 23. Естратрини съгласно претенция 1, където R^1J3 означава метиленова група.
24. 24. Естратрини съгласно претенция 1, където R^l53 и R¹^ заедно образуват метиленов мост.
25. 25. Естратрини съгласно претенция 1, където R^l6a означава халогенен атом (флуор, хлор, бром и йод).
26. 26. Естратрини съгласно претенция 25, където R¹⁶a означава флуорен атом.
27. 27. Естратрини съгласно претенция 1, където R¹⁶a и R^l6p заедно образуват метилиденова група.
28. 28. Естратрини съгласно претенция 1, където R¹⁷ е в а положение.
29. 29. Естратрини съгласно претенция 28, където R¹⁷ означава трифлуорметилна група.
30. 30. Естратрини съгласно претенция 28, където R¹⁷ означава метиленова група.
31. 31. Естратрини съгласно претенция 28, където R¹⁷ означава водороден атом.
32. 32. Естратрини съгласно претенция 1, където R¹⁷ е в β положение.
33. 33. Естратрини съгласно претенция 32, където R¹⁷ означава метиленова група.
34. 34. Естратрини съгласно претенция 32, където R¹⁷ означава водороден атом.
35. 35. Естратрини съгласно претенция 28, където R¹⁴ и R¹⁷ заедно образуват етанолов мост.
36. 36. Естратрини съгласно претенция 1, където SK означава остатък с частична формула -(CH₂)₅-N-(CH₂)₃-SO_x-(CH₂)₃-C₂F_j сх»0, 1 или 2.

    I

    СН₃
37. 37. Естратрини съгласно претенция 13, където m “ 5, Е означава перфлуоретилов остатък и конформацията на 2-въглероден атом е на хетероцикъла R.
38. 38. Естратрини съгласно претенция 13, където m = 5, Е означава перфлуоретилов остатък и конформацията на 2-въглероден атом е на хетероцикъла S.
39. 39. Естратрини съгласно претенция 37, където R¹⁷ е в а положение.
40. 40. Естратрини съгласно претенция 1, поспециално

    14,17-етано-7а-/5- (N-mctwi-N -3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диол

    14,17-етано-7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,173~диол

    3,17Р-диацетокси-14α, 17а-етано-7а-/ 5- (Nметил-Г4-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен

    14,17-етано-7а-/5- (Ν-Μβπνι-Ν-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -3,17Р-диол

    17а-трифлуорметил-7а-/5- (N-Menui-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17Р-диол

    15р,1бР-метано-17а-метил-7а-/5-(М-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диол

    15β, 16β-ΜετΗΗθ-17α-ΜετΗπ-7α-/5- (N-метилΝ-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентансулфинил) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол

    15β, 16β-ΜετΒΗ0-7α-/5- (1Ч-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/есгра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-;πκυι

    15β, 1бР-метано-7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,

    5.5- пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-/π«ιπ

    15β-Μεπυι-7α-/ 5- (N-Meroi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-®κιπ

    15β, 17а-диметил-7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,

    5.5.5- пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-;ρ«νι

    1 Щ-флуор-7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-№απ

    11 β-φ.τγορ-7α-/5- (Ν-метил-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-;ρ«νι

    11 β-φ.τγορ-7α-/5- (N-MeTWi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил ) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диол

    16а-флуор-17а-метил-7а-/5- (N-Me™i-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-/ρίαπ

    16а-флуор-17β-7α-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,

    5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-;πκυι

    16а-флуор-17а-метил-7а-/5- (N-Meran-N3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диол 16а-флуор-17а-метил-7а-/5-(М-метил-1Ч-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΑΗαπ

    16а-флуор-7а-/3- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-/πκνι

    16а-флуор-7а-/5- (N-Meran-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΛΗαπ

    16а-флуор-7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-ΛΗ0Λ

    16а-флуор-7а-/5- (N-mctwi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ίΠ«Μ

    Ία-/5- (N-Meiwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) - 14-тетраен-3,17β-ΛΗοη

    7α-/5- (N-Mermi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра1,3,5(10), 14-тетраен-3,17β-/ρ«ιπ

    7α-/5- (N-mctwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-

    1,3,5 (10), 14-тетраен-3,17β-Λπαπ

    7α-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/ -естра1,3,5(10) -триен-3,17β-/χΗαπ

    Ία-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-

    1,3,5 (10)-триен-3,17β-ΛΗαπ

    17а-метил-7а-/5- (2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра1,3,5(10)-3,17р-диол

    11а-флуор-7а-/5-(2-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил)-пиралидин)-1-ил)-пентал/-естра-

    1,3,5 (Ю)-триен-3,17β-Λπαπ

    11 β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,

    5.5- пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диол

    11 β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,

    5.5- пентафлуорсулфинилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17р-диол

    11 β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,

    5.5- пентафлуорпентансулфонилметил)-пиролидин-1 -ил) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол

    7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинилметил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-1 ,3,5 (10) -триен-3,17р-диол

    7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17Р-диал

    11Р-флуор-17а-метил-7а-/5-(1Ч-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диол

    I ф-флуор-17а-метил-7а-/5-(Ь1-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диол

    II β-флуор-! 7а-метил-7а-/5- (N-Merwi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диол

    11 β-4^ορ-7α-/5- (Ν-Μετππ-Ν-2- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -етиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10)-триен-3,17Р-диал

    11 β-φлyop-7α-/5-(Ν-Μετππ-Ν-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен-17-он

    1 Щ-флуор-7а-/6-(N-MeTwi-N-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -хексил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-;ριαπ

    11 Р-флуор-7а-/6- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) хексил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-/ρκνι

    11р-флуор-7а-/5-((1Ч-3-(фуран-2-илметил5 пю)-пропил)-Ь1-метил-амино/-пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-диoл

    I ^-флуор-7а-/5-(М-метил-(Ь1-3-(тиофен2-илметилтио) -пропил) -амино) -пентил/-естра1,3,5(10) -триен-3,17β-Λπαπ

    10 11 β-φлyop-7a-/5- ((2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/естра-1,3,5 (10)-триен-3,17β-ΛΗαπ

    II β-флуор- 17a-Meiwi-7a-/5-((2S) -4,4,5,5, 5-пентафлуорпентансулфинилметил) -пиролидин-

    15 1-ил)-пентил/-1,3,5(10)-триен-3,^-диол

    11 β-флуор-17а-метил-7а-/ 5- ((2S) -2- (4,4,5,

    5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΛΗαπ

    11 β-φлyop-7a-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пента20 фтуорпентилтиометил)-пиролидин-1-ил)-пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р~диол

    11 β-флуор-7a-/5-((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафтуорпентансулфинилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диал

    25 1 ^-флуор-7а-/5-((25)-2-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΑΜΐπ
41. 41. Фармацевтични препарати, съдържащи най-малко едно съединение с обща формула I

    30 съгласно претенция 1, както и един фармацевтичнопоносим носител.
42. 42. Приложение на съединенията с обща формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства.

    Експерт: А.Антонова Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Γ. М. Димитров 52-Б Редактор: Р.Георгиева Пор. № 40472 Тираж: MB