KR20000068261A - 7α-(ξ-아미노알킬)에스트라트리엔, 그의 제조 방법,7α-(ξ-아미노알킬)에스트라트리엔을 함유하는 약제학적 제제및 약제 제조시의 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 화학식 (I)의 치환된 7α-(ξ-아미노알킬)에스트라트리엔 및 그의 유기 및 무기산과의 생리학상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
상기 식 중,
측쇄 SK는 하기 화학식과 같은 라디칼이고,
(여기서,
m은 4, 5 또는 6이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
x는 0, 1 또는 2이고,
A는 수소 원자 또는 C1-5알킬기이고,
B 및 D는 각각 수소 원자이거나,
A 및 B가 함께 알킬렌기 -(CH2)p- (여기서, p는 2, 3, 4 또는 5임)이고, D가 수소 원자이거나,
A 및 D가 함께 알킬렌기 -(CH2)q- (여기서, q는 2, 3 또는 4임)이고, B가 수소 원자이고,
E는 치환되지 않은 에틸 라디칼, 1 내지 5개 위치에서 플루오르화된 에틸 라디칼이거나, 측쇄중의 말단 치환체 -(CH2)3-E가 직접 또는 모노-, 디- 또는 트리메틸렌기를 통해 황원자에 결합된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환된됨),
R3는 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼 또는 화학식 R3'-C(O)- (여기서, R3'은 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼 또는 페닐 라디칼임)이고,
R11은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로옥시기 -O-NO2이고,
R14, R15α, R15β, R16α및 R16β는 각각 수소 원자이거나,
R14및 R15α가 추가의 결합 또는 메틸렌 브릿지이거나,
R15β는 메틸기이고, R15α는 수소 원자이거나,
R15α및 R15β가 각각 메틸기이거나,
R15α및 R15β가 함께 메틸렌 브릿지이거나,
R16α또는 R16β가 할로겐 원자이거나,
R16α및 R16β가 함께 메틸리덴기이며, 나머지 치환기 R14, R15α, R15β, R16α및 R16β가 각각 수소 원자이고,
α- 또는 β-위치의 R17은 수소 원자, C1-5알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐기 또는 트리플루오로메틸기이고,
R17"은 수소 원자 또는 화학식 R17'"-C(O)- (여기서, R17'"은 수소 원자 또는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 탄화수소이거나, R17'이 α-위치인 경우에는 R17'은 R14와 함께 에타노 브릿지를 나타냄)이고,
단, A 및 B가 함께 -(CH2)p-이거나 A 및 D가 함께 -(CH2)q-가 아닌 경우, 치환체 R11, R14, R15α, R15β, R16α및 R16β중 하나 이상이 수소 원자는 아니다.
또한, 본 발명은 이러한 화합물과 유기 및 무기산의 생리학상 허용되는 산부가염에 관한 것이다. 이러한 신규한 화합물은 매우 강한 항에스트로겐 활성을 갖는다. 이들 중 일부는 전적으로 항에스트로겐이고, 다른 것들은 부분적으로 에스트로겐 효과를 갖는 항에스트로겐이다. 그들은 그러한 활성 특성 때문에 종양 요법 및 호르몬 대체 요법을 위한 약제를 제조하는데 가장 적절하다.
Description
본 발명은 화학식 (I)의 치환된 7α-(ξ-아미노알킬)에스트라트리엔 및 그의 유기 및 무기산과의 생리학상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
상기 식 중,
측쇄 SK는 하기 화학식과 같은 라디칼이고,
(여기서,
m은 4, 5 또는 6이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
x는 0, 1 또는 2이고,
A는 수소 원자 또는 C1-5알킬기이고,
B 및 D는 각각 수소 원자이거나,
A 및 B가 함께 알킬렌기 -(CH2)p- (여기서, p는 2, 3, 4 또는 5임)이고, D가 수소 원자이거나,
A 및 D가 함께 알킬렌기 -(CH2)q- (여기서, q는 2, 3 또는 4임)이고, B가 수소 원자이고,
E는 치환되지 않은 에틸 라디칼, 1 내지 5개 위치에서 플루오르화된 에틸 라디칼이거나, 측쇄중의 말단 치환체 -(CH2)3-E가 직접 또는 모노-, 디- 또는 트리메틸렌기를 통해 황원자에 결합된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환된됨),
R3는 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼 또는 화학식 R3'-C(O)- (여기서, R3'은 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼 또는 페닐 라디칼임)이고,
R11은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로옥시기 -O-NO2이고,
R14, R15α, R15β, R16α및 R16β는 각각 수소 원자이거나,
R14및 R15α가 추가의 결합 또는 메틸렌 브릿지이거나,
R15β는 메틸기이고, R15α는 수소 원자이거나,
R15α및 R15β가 각각 메틸기이거나,
R15α및 R15β가 함께 메틸렌 브릿지이거나,
R16α또는 R16β가 할로겐 원자이거나,
R16α및 R16β가 함께 메틸리덴기이며, 나머지 치환기 R14, R15α, R15β, R16α및 R16β가 각각 수소 원자이고,
α- 또는 β-위치의 R17은 수소 원자, C1-5알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐기 또는 트리플루오로메틸기이고,
R17"은 수소 원자 또는 화학식 R17'"-C(O)- (여기서, R17'"은 수소 원자 또는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 탄화수소이거나, R17'이 α-위치인 경우에는 R17'은 R14와 함께 에타노 브릿지를 나타냄)이고,
단, A 및 B가 함께 -(CH2)p-이거나 A 및 D가 함께 -(CH2)q-가 아닌 경우, 치환체 R11, R14, R15α, R15β, R16α및 R16β중 하나 이상이 수소 원자는 아니다.
또한, 본 발명은 이러한 화학식 (I)의 화합물, 유기 및 무기산과의 생리학상 허용되는 산 부가염, 약제학적 제제 및 약제학적 제제의 제조시의 그의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물에서, 측쇄중의 질소 원자는 바람직하게는 스테로이드 주쇄의 탄소 원자 7로부터 5개의 메틸렌기에 의해 떨어져 있다.
A가 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬인 경우에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 네오펜틸이고, A로서 메틸기가 바람직하다.
n은 0, 1 또는 2일 수 있고, A가 수소 원자 또는 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬기인 경우에는 n으로서 1이 바람직하고, 질소 원자 및 황 원자는 3개의 메틸렌기에 의해 떨어져 있다.
질소 원자는 2- 또는 3-위치에서 측쇄 -(CH2)n-SOx-(CH2)3-E의 라디칼로 치환된, 4- 내지 7-원 또는 5- 내지 7-원 헤테로싸이클의 구성 요소일 수 있다.
바람직하게는, A 및 B가 함께 트리메틸렌기이고, 즉 질소 원자 및 인접하는 탄소 원자와 함께 2-위치에서 치환된 피롤리딘 고리를 형성한다.
후자의 경우에 있어서, n으로서 O이 바람직하고, x로서 0이 바람직하다.
측쇄중의 황 원자는 단순한 황 브릿지 (술피드), 술폰 또는 술폭시드로서 존재할 수 있다. 술피드가 바람직하다.
라디칼 E로서는 치환되지 않은 에틸 라디칼 또는 1 내지 5개의 위치에 플루오르화된 에틸 라디칼이 적절하고, 퍼플루오린 라디칼이 E로서 바람직하다.
측쇄중의 말단 치환체 -(CH2)3-E가 임의로 직접 또는 모노-, 디- 또는 트리메틸렌기를 통해 황 원자에 결합되어 있는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 경우에는, 아릴 라디칼은 바람직하게는 페닐 라디칼이고; 헤테로아릴 라디칼의 경우에는 2-푸릴 또는 2-티에닐 라디칼이 바람직하다. 이러한 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 대한 치환체로서는 예를 들면 펜타플루오로에틸 또는 트리플루오로메틸기일 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기이고, 이는 바람직하게는 페닐 라디칼의 4-위치에 존재한다. 2-푸릴 또는 2-티에닐 라디칼은 바람직하게는 황 원자로부터 메틸렌기에 의해 떨어져 있다.
3-산소 원자 위치의 치환체 R3은 우선적으로는 수소 원자이다. 그러나, 히드록시기는 에틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헥실 또는 옥틸 라디칼과 같은 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼로 에테르화되거나, 아실 라디칼 R3'-C(O)- (여기서, R3'은 수소 원자 또는 8개 이하의 탄소 원자 또는 페닐 라디칼을 갖는 탄화수소 라디칼임)로 에스테르화될 수도 있다.
치환체 R11은 수소 원자, 할로겐 원자 (F, Cl, Br, I) 또는 니트로옥시기일 수 있고, 불소 원자가 바람직하다.
R11이 수소 원자이거나, A 및 B가 함께 -(CH2)p-가 아니거나, A 및 D가 함께 -(CH2)q-가 아닌 경우에, D-고리는 기 14,15-이중 결합, 14α,15α-메틸렌, 15β-메틸, 15,15-디메틸, 15β,16β-메틸렌, 16α- 또는 16β-할로겐으로부터 선택된 치환체를 나타내고, 이들 중 특히 16α-불소, 16-메틸리덴 또는 14α,17α-에타노이다. 15β-메틸기 또는 16α-불소 원자가 바람직하다.
R17'은 α- 또는 β-위치일 수 있다.
C1-5알킬기의 경우에 있어서, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 네오펜틸기이다. C2-5알케닐기로서는 예를 들면, 비닐 또는 알릴 라디칼을 들 수 있다. 대표적인 C2-5알키닐기는 에티닐 및 1-프로필닐 라디칼이다.
R17이 α-위치인 경우에는, 특히 수소 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸기이거나, 이를 나타내는 R14와 함께 형성된 에타노 브릿지이다.
β-위치의 R17에 대해서는, 우선적으로는 수소 원자 및 메틸기를 들 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 중에서 특히 바람직한 것은 측쇄 SK가 화학식 -(CH2)5-N(CH3)-(CH2)3-SOx-(CH2)3-C2F5(여기서, x는 0, 1 또는 2임) 또는 -(CH2)5-N(A)-(CHB)-(CH2)-S-(CH2)3-C2F5(여기서, A + B는 -(CH2)3-임)인 것이다. 후자의 경우에 있어서, 화합물은 바람직하게는 17α-수소 원자를 나타낸다.
무기 및 유기산은 생리학상 허용되는 염을 제조하는데 당 기술 분야의 숙련인에게 공지된 바와 같이 산 부가염을 형성하는데 적절하다. 산 부가염, 특히 염산염 및 메탄술폰산염을 들 수 있다.
하기 화합물이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
14,17-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
14,17-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
13,17β-디아세톡시-14α,17α-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔,
14,17-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
17α-트리플루오로메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
15β,16β-메타노-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
15β,16β-메타노-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
15β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
15β,17α-디메틸-7α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16α-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16α-플루오로-17β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16α-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16α-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올,
16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-테트라엔-3,17β-디올,
7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-테트라엔-3,17β-디올,
7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-3,17β-디올,
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-트리엔-3,17β-디올,
7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-트리엔-3,17β-디올,
17α-메틸-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-니트로옥시-7α-(9-[4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐]-노닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-트리엔-3,17β-디올,
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-에틸아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
11β-플루오로-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-(5-{[N-3-(푸란-2-일메틸티오)-프로필]-N-메틸-아미노}-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-(5-{N-메틸-[N-3-(티오펜-2-일메틸티오)-프로필]-아미노}-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올, 및
11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올.
화학식 (I)의 화합물은 매우 강한 항에스트로겐 활성을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 한편으론 항에스트로겐 활성을, 다른 한편으론 소위 부분 길항제, 즉 타목시펜 또는 랄록시펜과 같은 부분적 에스트로겐 활성을 나타낸다. 에스트로겐 효능 활성은 본 발명에 따른 각각의 화합물은 타목시펜보다 덜 현저하다. 타목시펜과는 달리, 화학식 (I)의 부분 길항제의 경우에 있어서, 그들의 에스트로겐 효능 활성은 조직 선택적 방식으로 일어난다. 효능 활성은 특히 뼈, 심장 혈관계 및 CNS (중추 신경계)에서 일어난다. 효능 활성은 특히 자궁에서 일어나다.
항에스트로겐 특성을 갖는 화합물, 즉 에스트로겐에 대하여 작용을 억제하는 물질은 이미 광범위하게 기재하였다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물에 가장 근접한 구조의 화합물은 한편으론 EP-A 0 138 504호에 기재되어 있는 스테로이드 유도체를 들 수 있고, 후자 중에서 특히 7α-[9-)4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-n-노닐]-에스트라-1,3,5-(10)-트리엔-3,17β-디올 (EP-A 0 138 504, 58 페이지, 끝에서 두번째 화합물)을 들 수 있다. 이 화합물은 통상적으로는 호르몬 의존성 종양 (유방암)의 임상적 발달하에 있으며, 현재 가장 잘 알려진 화합물, 즉 스테로이드 유도체 중에서 가장 강한 에스트로겐 활성을 갖는 화합물을 나타낸다.
성 스테로이드 억제제를 포함하며, 14-, 15- 또는 16-위치에 하나 이상의 다른 치환체과 함께 존재하는 7α-측쇄를 나타내는 스테로이드 주쇄를 나타내는 약제학적 조성물은 EP-A 0 376 576호의 실체이며, 또한 가장 근접한 종래 기술 분야이다.
상당수의 가장 다양한 화합물, 즉 스테로이드계 화합물 및 2-페닐리돌 주쇄 를 갖는 화합물은 항에스트로겐으로서 작용하고(하거나) 에스트로겐 생합성을 억제하며, 이는 WO 93/10741호에 개시되어 있다.
다른 스테로이드계 항에스트로겐은 EP-A 0 384 842호 및 0 629 635호에 기재되어 있으며, 이들은 11β-페닐 라디칼을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물에는 이미 언급된 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-n-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-3,17β-디올보다 강한 항에스트로겐 활성을 갖는 항에스트로겐이 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 EP-A 0 138 504호 및 EP-A 0 367 576호에 다른 이미 공지된 스테로이드 유도체에 비해 스테로이드 주쇄의 탄소 원자 7에 신규한 측쇄를 갖는 점에서 구별된다. 이러한 구조적 변형은 특히 전이 활성 시험에서 증명되는 바와 같이 큰 항에스트로겐 활성 화합물을 가능하게 한다.
이외에도, EP-A 0 138 504호의 화합물에 비해 화학식 (I)의 화합물은 탄소 원자 11상 및(또는) D-고리의 치환에 관해서 구별된다 (A 및 B가 함께 -(CH2)p-이거나 A 및 D가 함께 -(CH2)q-인 경우는 제외함). EP-A 0 367 576호의 화합물과 비교할 때, 화학식 (I)의 화합물은 탄소 원자 11상 및(또는) D 고리중에 동일하거나 다른 치환체를 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 정의중의 단서에 의해서, 공개되지 않은 DE P 196 22 457호의 범주로부터 기재된 화합물은 제외된다.
본 발명에 따른 화합물의 항에스트로겐 활성을 전이 활성 평가에 의해 결정하였다 (Demirpence, E.; Duchesne, M.-J.; Badia, E.; Gagne, D. and Pons, M.: MVLN Cells: A Bioluminescent MCF-7-Derived Cell Line to study the Modulation of Estrogenic Activity; J. Steroid. Molec. Biol. Vo;. 46, No. 3, 355-364 (1993) 및 Berry, M.; Metzger, D.; Chambon, P.: Role of the Two Activating Domains of the Estrogen Receptor in the Cell-Type and Promoter-Context Dependent Agonistic Activity of ths Anti-estrogen 4-Hydroxytamoxifen; The EMBO Journal Vol. 9, 2811-2818 (1990)).
HeLa 세포는 사람 에스트로겐 수용체-발현 벡터 (HEGO) 및 Vit-TK-CAT 수용체 유전자로 일시적으로 형질전환시키고, MVLN 세포는 수용체 유전자 Vit-TK-LUC로 적절한 방법으로 형질전환시킨다. 에스트로겐 활성 강도는 에스트라디올 0.1 nM의 존재하에 결정하였다.
신규 화합물에 대한 IC50값은 나노몰 범위에 존재한다. HeLa 세포주 및 MVLN 세포주에서, 하기 IC50값은 실시예 12, 15, 18, 25, 29, 31 및 36뿐만 아니라 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-n-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올에 대해서 측정하였다 (상기 참고 문헌에 따른 시험으로 수행).
화합물 IC50[nM]
HeLa 세포 MVLN 세포
실시예 12 0.06 2.4
실시예 15 0.06 1.4
실시예 18 0.05 0.13
실시예 25 0.06 0.15
실시예 29 0.13 0.2
실시예 31 0.1 0.2
실시예 36 0.05 0.4
참고 물질:
7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-n- 0.5 6.0
노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
또한, 생체내 시험에서도 본 발명에 따른 화합물이 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-n-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올보다 우수함이 확인되었다. 하기 시험을 수행하였다:
1. 경구 투여한 어린 래트에서의 자궁 성장 시험 (항에스트로겐 작용에 대한 시험),
2. 종양 시험: 호르몬 의존성 유방암에 미치는 항종양 작용
(DMBA+- 래트에서의 유도된 유방암,+- 디메틸벤즈안트라센), 및
3. 어린 래트에서의 자궁 성장 시험 (항에스트로겐 작용).
〈방법의 원리〉
설치 동물에서, 자궁은 중량 증가 (증식 및 수분 보유)에 따라 에스트로겐의 투여에 반응한다. 이러한 성장은 항에스트로겐 활성을 갖는 화합물을 동시에 투여함으로써 투여에 따라 억제될 수 있다.
〈시험의 수행〉
〈동물〉
시험을 시작할 때 중량이 35 내지 45 g인 어린 암컷 래트를 투여 당 5 내지 6마리 사용하엿다.
〈물질의 제조 및 투여〉
경구 투여를 위해, 물질을 에탄올 (E) 1부에 용해시키고 낙화생유 (EO) 9부로 보충하였다.
〈시험준비〉
갓낳은 새끼 래트를 순응시키기 위해 처리하기 하루 전에 우리에 옮기고, 즉시 사료를 공급하였다. 처리를 3 일 동안 하루에 한번 에스트라디올벤조에이트 (EB) 0.5 ㎍과 배합하여 수행하였다. EB는 항상 피하 투여 (s.c.)하고, 시험 물질은 경구 투여 (p.o.)한다. 마지막으로 투여한 지 24 시간후에, 동물의 체중을 측량하고, 희생시키고, 자궁을 제거하였다. 얻은 자궁으로부터 수분 중량 (보다 적은 함량)을 측정하였다.
〈대조군〉
음성 대조군: 비히클 (E/EO), 0.2 ㎖/동물/일
양성 대조군: EB 0.5 ㎍/0.1 ㎖/동물/일
〈평가〉
기관의 상대적인 중량으로부터 (㎎/체중 100 g), 표준 편차 (X + SD)가 있는 평균치, 및 던넷 (Dunnet) 시험에서 (p 〈 0.05) 대조군 (EB)에 대한 차이점의 유효성을 각 군에 대하여 측정하였다. EB 대조군과 비교한 억제율 (%)의 계산은 프로그램을 사용하여 수행하였다. 시험 물질의 상대적인 활성을 공분산 및 회귀 분석에 의해 결정하였다.
래트에 대한 자궁영양 억제 활성
| 실시예의 화합물 | 0.1 ㎎/㎏ 경구 투여 억제율 (%) | IC50 |
| 12 | 91 | 0.01 |
| 15 | 33 | 0.24 |
| 18 | 16 | 〉 0.30 |
| 29 | 80 | 0.01 |
| 31 | 71 | 0.04 |
| 36 | 62 | 0.03 |
| 참고 물질 ZM 182780 | 8 | 0.39 |
이러한 결과는 경구 투여 후 각각의 경우에서 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-n-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올과 비교했을 때 화학식 (I)의 화합물이 더 큰 항에스트로겐 활성을 갖는다는 것을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 투여 후 더 우수한 생체이용율을 갖는 특징이 있다.
2. 종양 시험
래트의 DMBA* 모델에서 종양 성장의 영향 (DMBA 종양 모델)
*9,10-디메틸-1,2-벤즈안트라센
〈생물학적 기초〉
래트에서의 DMBA-유도 유방 종양의 성장은 에스트로겐 및 프롤락틴에 상당히 의존적이다. 활성 항에스트로겐, 항게스타겐 및 아로마타제 억제제는 종양 성장을 억제한다. 또한, 항성선자극 특성 및 안드로겐 특성을 갖는 물질이 종양 억제 활성을 나타낸다.
〈동물 피실험자〉
군 당 45 내지 47일이 지난 암컷 래트 8 내지 10 마리 [스프라그 덜리 (Sprague-Dawley), ZIH 또는 몰레가드 (Mollegard) 숙주]
〈시험 준비〉
동물에게 1 회 기준으로 DMBA 10 ㎎을 경구 투여하였다. 계속하여, 동물을 종양 발현에 대하여 촉진하여 1 주일에 1 번 검진하였다. DMBA 처리한 지 6 내지 10 주 후에, 동물 당 약 1 내지 10 개의 종양이 발현하였다. 종양 크기는 활주성 게이지를 사용하여 1 주일 당 1회 측정하였다. 적어도 하나의 종양이 정의된 크기 (종양 표면적 150 ㎟)에 도달된다면, 동물의 난소절제술을 수행하거나, 동물을 시험 물질로 처리하기 시작하였다. 대부분의 경우, 처리는 약 28 일에 걸쳐 날마다 수행하였다 (방법의 상세한 설명은 시험 계획을 참조할 것). 또한, 종양 크기를 1 주일 당 1회 측정하였다.
〈평가〉
동물 당 총 종양 크기를 치료를 시작하기 전에 결정하였다 (이전 값). 계속하여 각 군에 대하여, 초기 값에 대한 종양 크기의 평균 % 변화율을 계산하였다. 또한, 군 당 동물의 백분율은 (1) 종양이 완전히 퇴화되었을 경우 (완전 퇴화), (2) 부분적으로 퇴화되었을 경우 (부분 퇴화), (3) 변화하지 않았을 경우 (불변) 또는 (4) 더 진행되었을 경우 (증가)에 측정하였다.
측정 값은 던넷 시험에서 유효성에 대해 시험한 것이며, 도식적으로 나타내었다.
〈시험 결과〉
3 ㎎/㎏/일의 경구 투여에서, 11β-플루오로-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 (실시예 29의 화합물)은 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올의 10 ㎎/㎏/일의 경구 투여량보다 더 큰 종양 성장을 나타내었고, 이 투여량에서는 변화시키지 않은 대조군에 비하여 약간의 활성만을 나타내었다. 난소절제술은 종양을 완전히 퇴화시켰다 (도 1).
상기 화합물은 호르몬 의존 종양 세포의 성장에 억제 활성을 가지며, 이들은 특히 에스트로겐 의존성 사람 유방 종양 세포 (MCF-7)의 성장을 억제한다.
유방 종양 세포선에서 신규 화합물의 증식 억제 활성은 7α-[9-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-n-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올의 활성보다 더 크다.
본 발명의 목적을 위한 순수한 항에스트로겐으로서, 이러한 화학식 (I)의 화합물은 이하의 에스트로겐 활성에 대한 생체외 시험에서 아고니스트 활성이 없거나 단지 약간의 아고니스트 활성을 나타내는 것으로 (에스트라디올 활성의 약 10 % 이하) 고려될 수 있다.
이러한 경우, 부분적인 에스트로겐 활성은 또한 교류 활성화 분석에 의해 측정하였다. HeLa 세포를 사람 에스트로겐 수용체 발현 벡터 (HEGO) 및 보고 유전자 rPR-TK-CAT를 사용하여 고정시켰다. 상기 보고 유전자는 TK-CAT 유전자 앞에 토끼 프로게스테론 수용체 유전자 (+698/+729 영역)의 "에스트로겐 반응 성분"을 함유한다 [사보렛 (Savouret, J. F.); 베일리 (Bailly, A.); 미스라히 (Misrahi, M.); 라우치 (Rauch, C.); 레도일 (Redeuilh, G.); 쳐세루 (Chauchereau, A.); 밀그롬 (Milgrom, E.): Characterization of the Hormone Responsive Element that is Involved in the Regulation of the Progesterone Receptor Gene. EMBO J. 10, 1875-1883 (1991)].
에스트로겐 활성 강도는 1 μM 농도에서 측정하였다.
| 실시예의 화합물 | rPR-TK 촉진제의 활성도 [% 에스트라디올]* |
| 12 | -11 |
| 15 | -25 |
| 18 | -24 |
| 25 | -21 |
| 29 | 10 |
| 31 | -5 |
| 36 | -6 |
| 참고 물질 ZM 182780 | -15 |
| * 음(-)의 값은 보고 유전자 활성이 대조군의 값 이하로 억제되었음을 의미한다. |
본 발명에 따른 화합물은, 특히 이들이 순수한 항에스트로겐일 경우, 예를 들면 유방암 (타목시펜 내성 유방암의 제2선 치료; 타목시펜을 대체한 유방암의 보조 치료), 자궁내막암, 전립선 과형성, 무배란성 불임 및 흑색종과 같은 에스트로겐 의존 질병의 치료에 적합하다.
또한, 화학식 (I)의 순수한 항에스트로겐은 유럽 특허 출원 제346 014 B1호에 기재되어 있으며, 폐경기 근처 또는 폐경기 후 여성의 선택적인 에스트로겐 치료를 위하여 동시, 연속 또는 별도로 사용되는 에스트로겐 및 순수한 항에스트로겐을 함유하는 제품의 성분으로서 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은, 특히 이들이 순수한 항에스트로겐일 경우, 호르몬 의존성 종양의 치료를 위해 항게스타겐과 함께 사용될 수 있다 (유럽 특허 출원 제310 542 A호).
화학식 (I)의 화합물이 사용될 수 있는 다른 지시로는 남성의 모발 손실, 확산성 탈모증, 화학 요법에 의해 야기된 탈모증 및 다모증이 있다 [혜선 오 및 로버트 (Hye-sun Oh and Robert C. Smart.) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525-12530].
또한, 화학식 (I)의 화합물은 자궁내막증 및 자궁내막암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 남성 및 여성 임신 조절용 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다 (남성 임신 조절: 독일 특허 공개 제195 10 862.0호).
조직 선택성 부분적 에스트로겐 활성이 있는 화학식 (I)의 화합물은 주로 골다공증의 예방 및 치료, 및 폐경기 (HRT) 이전, 폐경기 근처 및 폐경기 후의 대체 치료용 제제의 제조에 사용될 수 있다 [블랙 (Black, L.J.); 사토 (Sato, M.); 로울리 (Rowley, E.R.); 메기 (Magee, D.E.); 베켈레 (Bekele, A.); 윌리암스 (Williams, D.C.); 쿨리난 (Cullinan, G.J.); 벤델레 (Bendele, R.); 카우프만 (Kauffman, R.F.); 벤쉬 (Bensch, W.R.); 프롤릭 (Frolik, C.A.); 터민 (Termine, J.D.) 및 브리안트 (Bryant, H.U.): Raloxifene [LY 139481 HCl] Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats; J. Clin. Invest. 93: 63-69, 1994). 부분적인 에스트로겐 활성은 목적하는 표적 기관에서만 발생한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 (또는 이들의 유기 및 무기산과의 생리학적으로 적절한 부가염)을 함유하는 제약 제제, 제약학적 약제의 제조, 특히 에스트로겐 의존 질병 및 종양의 치료를 위한 이들 화합물의 용도 및 호르몬 대체 치료 (HRT)용 제약학적 약제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 및 산 부가염은 제약 조성물의 제조 및 제제화에 적합하다. 제약 조성물 또는 제약학적 약제는 임의로는 다른 약제학적 또는 제약적 활성 물질과 혼합하여 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 하나 이상 또는 그들의 산 부가염을 함유한다. 제약학적 약제의 제조는 공지된 방식으로 수행되기 때문에, 통상적으로 사용되는 다른 비히클 및 희석제 뿐만 아닐, 공지되고 통상적으로 사용되는 제약 보조제를 사용할 수 있다.
이러한 비히클 및 보조제로서, 예를 들면 제약, 화장 및 관련 분야의 보조제로서 하기의 참고 문헌 목록에서 추천되거나 나타나 있는 것들이 적합하다: Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie [Ullman's Encyclopedia of Technical Chemistry], 제4권 (1953), 1-39 페이지; Journal of Pharmaceutical Sciences, 제52권 (1963), 918 및 이하 페이지; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete [Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields]; Pharm. Ind. Number 2, 1961, 72 및 이하 페이지; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields], Cantor KG. Aulendorf in Wurttemberg 1971.
상기 화합물은 경구 투여되거나, 예를 들면 복강내, 근육내, 피하 또는 피부 주사와 같이 비경구 투여될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 조직에 이식될 수 있다. 투여될 화합물의 양은 광범위하게 변화되며, 유효량을 포함할 수 있다. 치료될 증상 및 투여 형태에 따라, 투여 화합물의 양은 1일 당 0.1 내지 25 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 0.5 내지 5 ㎎/체중 ㎏이다. 사람의 경우, 이것은 5 내지 1250 ㎎의 일일 투여량에 상응한다.
사람에 있어서 바람직한 1일 투여량은 50 내지 200 ㎎이다. 이것은 특히 종양 치료에 적절하다.
경구 투여를 위해, 캡슐, 환제, 정제, 당의정 등이 적합하다. 활성 성분에 더하여, 투여 단위는 예를 들면 녹말, 당, 소르비톨, 젤라틴, 윤활제, 규산, 탈크 등과 같은 제약상 적합한 비히클을 함유할 수 있다. 경구 투여를 위한 개별적인 투여 단위는 예를 들면, 활성 성분 5 내지 500 ㎎을 함유할 수 있다.
활성 성분의 더 우수한 생체이용율을 달성하기 위하여, 상기 화합물은 시클로덱스트린 포접화합물로서 제제화될 수도 있다. 이와 관련하여, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린이 있는 화합물 또는 이들의 유도체를 반응시킨다 (PCT/EP95/02656).
비경구 투여를 위해, 활성 성분을 생리학상 적합한 희석제에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 희석제로는, 용해제가 첨가되거나 첨가되지 않은 오일, 계면활성제, 현탁제 또는 유화제가 빈번하게 사용된다. 사용되는 오일의 예로는 올리브 오일, 피넛 오일, 목화씨 오일, 대두 오일, 비버 오일 및 참깨 오일이 있다.
또한, 상기 화합물은 저장 주사 또는 이식 제제의 형태로 사용될 수 있으며, 이들은 제제화되어 활성 성분의 지연형 방출을 가능하게 할 수 있다.
이식물은 불활성 물질로서 예를 들면 생분해성 중합체, 또는 실리콘 고무와 같은 합성 실리콘을 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은 예를 들면 피부 투여를 위하여 패치에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위하여 사용된다. 실시예에 포함된 데이터에 있는 것과 같은 시약을 사용한 유사한 연구에 의해, 화학식 (I)의 모든 화합물을 수득할 수 있다. 유리 수소기의 에스테르화 및 에테르화 뿐만 아니라, 에스테르 기의 비누화를 각각의 경우 유기 화학의 공지된 방법에 따라 수행하였다. 에스테르화된 유리 3- 및 17-히드록시기의 상이한 반응성을 관찰함으로써, 3,17-디에스테르를 3-위치에서 선택적으로 분리하고, 이어서 3-히드록시-17-아크릴옥시 화합물을 추가로 특이적으로 3-위치에서 관능화할 수 있고; 3,17-디히드록시 화합물을 3-위치에서만 선택적으로 에스테르화하거나 에테르화한 후, 특이적인 다른 라디칼을 3-위치에서와 같이 17-위치에 도입시킬 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물의 산 부가염을 화학식 (I)의 화합물로부터 표준 공정에 따라 제조할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위하여 사용하였다.
〈실시예 1〉
14,17-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 7α-(5-3급-부틸디메틸실릴옥시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온
진한 테트라히드로푸란 70 ㎖ 중에서, 진한 테트라히드로푸란 600 ㎖에 용해된 1-브로모-5-3급-부틸-디메틸실릴옥시펜탄 175.6 g이 있는 Mg 칩 15.1 g [Tetrahedron Letters 23, 1982, 40, 4147-4150]을 반응시켜 그리나드 시약을 형성하였다. 요오드화구리(I) 59 g을 이 용액에 가하고, -20 ℃까지 질소 스트림 하에 냉각시키고나서, 진한 THF 300 ㎖에 용해된 에스트라-4,6-디엔-3,17-디온 [Steroids Vol. 1, 1963, 233-249] 50 g을 1 시간 내에 적가하였다. 후처리를 위해, 아세트산 37.5 ㎖를 적가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액, 물 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시켰다. 증발에 의해 농축시킨 후 수득한 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 7α-(5-3급-부틸디메틸실릴옥시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 35.4 g을 수득하였다. [α]D22 = + 52.8°(c = 클로로포름 중 0.535 %).
b) 7α-(5-히드록시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온
메탄올 625 ㎖ 및 물 347 ㎖ 중의 7α-(5-3급-부틸디메틸실릴옥시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 125.4 g의 용액을 50 ℃에서 2.5 시간 동안 빙초산 694 ㎖와 함께 교반하였다. 60 ℃에서 진공에서 증발시켜 농축한 후, 미정제 7α-(5-히드록시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 84.4 g을 오일로서 수득하였다.
c) 7α-(5-아세톡시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온
피리딘 620 ㎖ 중의 미정제 7α-(5-히드록시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 94 g의 용액을 아세트산 무수물 310 ㎖와 서서히 혼합하고, 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 계속하여, 이것을 얼음으로 냉각시키면서 물 116 ㎖와 함께 서서히 혼합하고, 디에틸 에테르 3 ℓ를 사용하여 희석하고, 유기상을 건조시키고, 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 증발에 의해 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 7α-(5-아세톡시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 94.1 g을 오일로서 수득하였다.
d) 7α-(5-아세톡시펜틸)-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
브롬화리튬 17.8 g 및 브롬화구리(II) 92.83 g을 80 ℃의 배치 온도에서 아세토니트릴 936 ㎖ 중의 7α-(5-아세톡시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 82.3 g의 용액에 가하였다. 80 ℃의 배치 온도에서 10 분 후, 반응 용액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 물 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시켰다. 증발에 의해 농축시켜 수득한 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 7α-(5-아세톡시펜틸)-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 60.4 g을 오일로서 수득하였다.
e) 3-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-10-온
피리딘 300 ㎖ 중의 7α-(5-아세톡시펜틸)-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 60.4 g의 용액을 실온에서 1 시간 동안 아세트산 무수물 150 ㎖와 함께 교반하였다. 계속하여, 이것을 얼음/물/통상의 염/염산 혼합물로 침전시키고, 에틸 아세테이트로 후처리하고, 중탄산나트륨 및 통상의 염 용액으로 중성으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 3-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 63.9 g을 오일로서 수득하였다.
f) 3-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-17,17-에틸렌디옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
디클로로메탄 460 ㎖ 중의 3-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 63.9 g의 용액을 에틸렌 글리콜 460 ㎖, 트리메틸오르토포르메이트 155 ㎖ 및 파라-톨루엔술폰산 1.2 g과 함께 50 ℃의 배치 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 계속하여, 이것을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 및 통상의 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시키고, 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였다. 3-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-17,17-에틸렌디옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 63.2 g을 오일로서 수득하였다.
g) 3-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-16α-브로모-17,17-에틸렌디옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
테트라히드로푸란 630 ㎖ 중의 3-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-17,17-에틸렌디옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 63.2 g의 용액을 0 ℃에서 피리딘 히드로브로마이드 퍼브로마이드 61.7 g과 분량으로 혼합하고, 이것을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 계속하여, 물 70 ㎖ 중의 황화나트륨 15 g의 용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 및 통상의 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 3-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-16α-브로모-17,17-에틸렌디옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 74.1 g을 오일로서 수득하였다.
h) 17,17-에틸렌디옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-3-올
디메틸 술폭사이드 740 ㎖ 및 메탄올 74 ㎖ 중의 3-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-16α-브로모-17,17-에틸렌디옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 74.1 g의 용액을 85 ℃의 배치 온도에서 7.5 시간 동안 수산화칼륨 74 g과 함께 교반하였다. 계속하여, 이것을 얼음/물/통상의 염으로 침전시키고, 에틸 아세테이트로 후처리하고, 중성으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 17,17-에틸렌디옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-3-올 36.12 g을 발포체로서 수득하였다.
i) 3-히드록시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온
아세톤 958 ㎖ 및 물 111 ㎖ 중의 17,17-에틸렌디옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-3-올 36.12 g의 용액을 실온에서 2 시간 동안 파라-톨루엔술폰산 2.76 g과 함께 교반하였다. 계속하여, 이것을 진공에서 부피가 ⅓이 될 때 까지 증발시켜 농축시키고, 에틸 아세테이트로 후처리하고, 중성으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 3-히드록시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 31.7 g을 융점이 194 내지 196 ℃인 결정으로서 수득하였다.
j) 3,17-디아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),14,16-펜타엔
아세트산 무수물 330 ㎖ 중의 3-히드록시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 15.7 g의 용액을 실온에서 4 시간 동안 파라-톨루엔술폰산 4.6 g과 함께 교반하였다. 계속하여, 이것을 피리딘/물/통상의 염으로 침전시키고, 에틸 아세테이트 중에서 후처리하고, 중탄산나트륨 및 통상의 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 3,17-디아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),14,16-펜타엔-17-온 11.1 g을 오일로서 수득하였다.
k) 3,17β-디아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-14α,17α-에테노-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
벤젠 120 ㎖ 중의 3,17-디아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),14,16-펜타엔 11.0 g을 에텐을 사용하여 300 바아 및 175 ℃에서 6.5 일 동안 처리하였다. 계속하여, 이것을 에틸 아세테이트 중에서 후처리하고, 중탄산나트륨 및 통상의 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3,17β-디아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-14α,17α-에테노-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 8.4 g을 발포체로서 수득하였다.
l) 3,17β-디아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-14α,17α-에타노-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
에틸 아세테이트 200 ㎖ 중의 3,17β-디아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-14α,17α-에테노-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 8.4 g의 용액을 실온에서 수소를 사용하여 1 시간 동안 탄소 상 팔라듐 (10 %) 1.5 g과 함께 진탕시켰다. 계속하여, 이것을 셀라이트 (Celite) 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 재세척하고, 진공에서 증발시켜 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3,17β-디아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-14α,17α-에타노-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 6.0 g을 발포체로서 수득하였다.
m) 14α,17α-에타노-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
1 몰농도의 수산화칼륨 용액 100 ㎖ 중의 3,17β-디아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-14α,17α-에타노-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 6.0 g의 용액을 실온에서 7.5 시간 동안 방치하였다. 계속하여, 이것을 1 몰농도의 염산에 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중탄산나트륨 및 통상의 염용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시키고, 아세톤/헥산으로 재결정하였다. 14α,17α-에타노-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 4.57 g을 융점이 63 내지 65 ℃인 무색 결정으로서 수득하였다.
n) 3-벤질옥시-14α,17α-에타노-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
아세토니트릴 90 ㎖ 중의 14α,17α-에타노-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 4.5 g의 용액을 80 ℃의 배치 온도에서 6.5 시간 동안 탄산칼륨 1.91 g 및 브롬화벤질 1.53 ㎖와 함께 교반하였다. 계속하여, 이것을 부피가 ⅓이 될 때 까지 진공에서 증발시켜 농축시키고, 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시키고, 디클로로메탄/아세톤을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3-벤질옥시-14α,17α-에타노-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 4.8 g을 발포체로서 수득하였다.
o) 3-벤질옥시-14α,17α-에타노-7α-(5-토실옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
피리딘 50 ㎖ 중의 3-벤질옥시-14α,17α-에타노-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 4.8 g의 용액을 0 ℃에서 4 시간 동안 톨루엔술폰산 무수물 3.63 g과 함께 교반하였다. 계속하여, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2 몰농도의 염산으로 추출하고, 중성으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3-벤질옥시-14α,17α-에타노-7α-(5-토실옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 4.75 g을 발포체로서 수득하였다.
p) 3-벤질옥시-14α,17α-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
디메틸포름아미드 100 ㎖ 중의 3-벤질옥시-14α,17α-에타노-7α-(5-토실옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 4.7 g의 용액을 80 ℃의 배치 온도에서 4 시간 동안 메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필]-아민 2.7 g과 함께 교반하였다. 계속하여, 이것을 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 통상의 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시키고, 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3-벤질옥시-14α,17α-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 3.8 g을 오일로서 수득하였다.
q) 14α,17α-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
디클로로메탄 65 ㎖ 중의 3-벤질옥시-14α,17α-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 3.7 g의 용액을 0 ℃에서 5 분 동안 N,N-디메틸아닐린 2.1 ㎖과 함께 교반하고, 무수 염화알루미늄 2.75 g과 혼합하고, 0 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 계속하여, 이것을 포화 수성 주석산칼륨나트륨 수용액과 혼합하고, 물에 가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 중성으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 미정제 생성물 6.3 g을 수득하였다. 순수한 14α,17α-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 2.85 g을 융점이 63 내지 67 ℃인 결정으로서 수득하였다. [α]D22 = + 19.4°(c = 클로로포름 중 0.505 %).
〈실시예 2〉
14,17-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
메탄올 37.5 ㎖ 및 물 1.78 ㎖ 중의 14α,17α-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 1.0 g의 용액을 실온에서 5 시간 동안 과요오드산 나트륨 381 ㎎과 함께 교반하였다. 계속하여, 이것을 물에 가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 중성으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 미정제 생성물 985 ㎎을 수득하였다. 순수한 14,17-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 514.3 ㎎을 융점이 84 내지 86 ℃인 결정으로서 수득하였다. [α]D22 = + 13.0°(c = 클로로포름 중 0.5 %).
〈실시예 3〉
3,17β-디아세톡시-14α,17α-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
피리딘 2 ㎖ 및 아세트산 무수물 1 ㎖ 중의 14α,17α-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 600 ㎎의 용액을 실온에서 4.5 시간 동안 디메틸아미노피리딘 5 ㎎과 함께 교반하였다. 계속하여, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 통상의 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 3,17β-디아세톡시-14α,17α-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 680 ㎎을 오일로서 수득하였다.
〈실시예 4〉
14,17-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
빙초산 15 ㎖ 중의 3,17β-디아세톡시-14α,17α-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 650 ㎎의 용액을 실온에서 3 시간 동안 과붕산나트륨 사수화물 1.5 g과 함께 교반하였다. 계속하여, 이것을 물에 가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 중성으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시키고, 0.2 몰농도의 메탄올성 수산화칼륨 용액 10 ㎖ 중에서 후처리하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 물에 가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 중성으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시키고, 에틸 아세테이트 20 ㎖에 현탁시키고, 염화주석(II) 용액 10 ㎖와 혼합하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 통상의 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하고, 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 순수한 14,17-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 300 ㎎을 융점이 55 내지 58 ℃인 결정으로서 수득하였다. [α]D22 = + 19.4°(c = 클로로포름 중 0.51 %).
〈실시예 5〉
17α-트리플루오로메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 17β-아세톡시-7α-(5-3급-부틸-디메틸실릴옥시펜틸)-에스트르-4-엔-3-온
진한 THF 200 ㎖ 중에서, 진한 THF 250 ㎖에 용해된 1-브로모-5-3급-부틸-디메틸실릴옥시펜탄 261 g이 있는 Mg 칩 22.9 g [Tetrahedron Letters 23, 1982, 40, 4147-4150]을 반응시켜 그리나드 시약을 형성하였다. 요오드화구리(I) 92.9 g을 이 용액에 가하고, -20 ℃까지 질소 스트림 하에 냉각시키고나서, 진한 THF 300 ㎖에 용해된 17β-아세톡시에스트라-4,6-디엔-3-온 [J. Am. Chem. Soc. 80, 1958, 2596-2597] 73.5 g을 1 시간 내에 적가하였다. 후처리를 위해, 아세트산 61.2 ㎖를 적가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액, 물 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시켰다. 증발에 의해 농축시킨 후 수득한 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 17β-아세톡시-7α-(5-3급-부틸-디메틸실릴옥시펜틸)-에스트르-4-엔-3-온 48 g을 수득하였다.
b) 17β-아세톡시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트르-4-엔-3-온
메탄올 350 ㎖ 중의 17β-아세톡시-7α-(5-3급-부틸-디메틸실릴옥시펜틸)-에스트르-4-엔-3-온 48 g의 용액을 실온에서 30 분 동안 8 부피%의 황산 35 ㎖와 함께 방치시켰다. 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 중성으로 세척하고, 건조시켰다. 증발시켜 농축한 후, 17β-아세톡시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트르-4-엔-3-온 37.7 g을 오일로서 수득하였다.
c) 17β-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-에스트르-4-엔-3-온
피리딘 160 ㎖ 중의 17β-아세톡시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트르-4-엔-3-온 37.7 g의 용액을 아세트산 무수물 80 ㎖와 서서히 혼합하고, 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 계속하여, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 유기상을 건조시키고, 증발시켜 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 17β-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-에스트르-4-엔-3-온 26.6 g을 오일로서 수득하였다. [α]D22 = + 20.0°(c = 클로로포름 중 0.51 %).
d) 17β-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올
아세토니트릴 260 ㎖ 중의 브롬화리튬 5.18 g 및 브롬화구리(II) 26.73 g의 용액을 아세토니트릴 260 ㎖ 중에서 80 ℃까지 가열된 17β-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-에스트르-4-엔-3-온 26.6 g의 용액에 30 분 이내에 교반하면서 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 용액을 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 물 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시켰다. 증발에 의해 농축시킨 후 수득한 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 17β-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-1,3,5(10)-에스트라트리엔-3-올 21.3 g을 오일로서 수득하였다. [α]D22 = + 28.9°(c = 클로로포름 중 0.535 %).
e) 17β-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
테트라히드로푸란 213 ㎖ 중의 17β-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 21.3 g의 용액을 실온에서 8 시간 동안 3,4-디히드로-2H-피란 21.3 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산 1.065 g과 함께 방치시켰다. 반응 용액을 피리딘 3 ㎖와 혼합한 후, 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 증발시켜 농축한 후에 수득한 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 17β-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 24.3 g을 오일로서 수득하였다. [α]D22 = + 31.5°(c = 클로로포름 중 0.535 %).
f) 17β-아세톡시-7α-(5-히드록시펜틸)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
메탄올 205 ㎖ 중의 17β-아세톡시-7α-(5-아세톡시펜틸)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 10.2 g의 용액을 15 ℃에서 45 분 동안 수산화나트륨 용액 33.7 ㎖와 함께 교반하였다. 계속하여, 이것을 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 17β-아세톡시-7α-(5-히드록시펜틸)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 5.6 g을 수득하였다. [α]D22 = + 32.2°(c = 클로로포름 중 0.505 %).
g) 17β-아세톡시-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-7α-(5-p-톨루엔술포닐옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
피리딘 47 ㎖ 중의 17β-아세톡시-7α-(5-히드록시펜틸)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 5.5 g의 용액을 실온에서 45 분 동안 p-톨루엔술폰산 무수물 5.5 g과 함께 방치시켰다. 계속하여, 반응 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 물 4 ㎖와 혼합하고, 45 분 동안 더 교반하였다. 계속하여, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 농축시켰다. 17β-아세톡시-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-7α-(5-p-톨루엔술포닐옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 8.2 g을 오일로서 수득하였다.
h) 17β-아세톡시-7α-(5-메틸아미노펜틸)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
메틸아민 6.3 g을 테트라히드로푸란 80 ㎖ 중의 17β-아세톡시-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-7α-(5-p-톨루엔술포닐옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 8.2 g의 용액 중에서 얼음으로 냉각시키면서 압력 파이프 내에서 농축시켰다. 계속하여, 폐쇄된 압력 파이프를 60 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이것을 진공에서 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 17β-아세톡시-7α-(5-메틸아미노펜틸)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 5.1 g을 오일로서 수득하였다. [α]D22 = + 29.7°(c = 클로로포름 중 0.535 %).
i) 17β-아세톡시-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
진한 DMF 25 ㎖ 중의 17β-아세톡시-7α-(5-메틸아미노펜틸)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 1.64 g의 용액을 실온에서 2 시간 동안 질소 하에서 80 % 수소화나트륨 159 ㎎과 함께 교반하였다. 계속하여, 진한 DMF 7 ㎖ 중의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피드 1.43 g을 적가한 후, 80 ℃에서 22 시간 동안 더 교반하였다. 계속하여, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 17β-아세톡시-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 820 ㎎을 오일로서 수득하였다.
[α]D22 = + 21.5°(c = 클로로포름 중 0.51 %).
j) 7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
메탄올 8 ㎖ 및 THF 3 ㎖ 중의 17β-아세톡시-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 790 ㎎의 용액을 실온에서 18 시간 동안 탄산칼륨 430 ㎎과 함께 교반하였다. 반응 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 농축시켰다. 미정제 7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 750 ㎎을 수득하였다.
k) 7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
메탄올 28 ㎖ 및 물 2.8 ㎖ 중의 7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 750 ㎎의 용액을 실온에서 17 시간 동안 옥살산 350 ㎎과 함께 교반하였다. 계속하여, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 640 ㎎을 오일로서 수득하였다. [α]D22 = + 24.0°(c = 클로로포름 중 0.515 %).
l) 7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 900 ㎎의 용액을 톨루엔 30 ㎖ 및 시클로헥사논 9.6 ㎖ 중에서 톨루엔 16 ㎖ 중의 이소프로필 알루미늄 900 ㎎의 용액과 혼합하고, 서서히 증류시키면서 30 분 동안 가열하였다. 계속하여, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 20 % 주석산칼륨나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 농축시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 715 ㎎을 오일로서 수득하였다.
m) 17α-트리플루오로메틸-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
무수 테트라히드로푸란 5 ml 중의 7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (Ausw.-Pat 실시예 2a 참조) 500 mg의 용액을 0 ℃의 조 온도에서 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 0.27 ml와 혼합하였다. 이어서, 1.1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 0.2 ml를 서서히 적가하고, 45 분간 교반하고, 다시 1.1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 1 ml를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 17α-트리플루오로메틸-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 285 mg을 오일로 수득하였다.
n) 17α-트리플루오로메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
메탄올 5.6 ml 및 물 0.56 ml 중의 17α-트리플루오로메틸-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 280 mg의 용액을 옥살산 140 mg과 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨과 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 17α-트리플루오로메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 215 mg을 오일로 수득하였다.
〈실시예 6〉
15β,16β-메타노-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 3-벤질옥시-17,17-에틸렌디옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔
디메틸포름아미드 327 ml 중의 17,17-에틸렌디옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-3-올 (실시예 1h 참조) 32.7 g의 용액을 실온에서 수산화리튬 5.73 g과 혼합하고, 벤질 브로마이드 15.1 ml와 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 3-벤질옥시-17,17-에틸렌디옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔 32.8 g을 수득하였다.
b) 3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온
아세톤 328 ml 및 물 32.8 ml 중의 3-벤질옥시-17,17-에틸렌디옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔 32.8 g의 용액을 실온에서 파라-톨루엔술폰산 1.033 g과 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 디에틸 에테르로 희석하고, 중탄산나트륨과 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/아세톤으로 크로마토그래피하였다. 3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 25.4 g을 수득하였다.
c) 3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-15β,16β-메타노-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온
트리메틸술폭소늄 요오다이드 2.861 g과 80 % 수소화나트륨 345 mg을 디메틸술폭사이드 65 ml 중의 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 4.44 g을 이 용액에 첨가하고, 실온에서 45 분간 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이 침전물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 헥산/아세톤으로 크로마토그래피하였다. 3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-15β,16β-메타노-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 2.8 g을 수득하였다. [α]D 22= +13.1°(클로로포름 중의 c = 0.525 %).
d) 3-벤질옥시-15β,16β-메타노-7α-(5-토실옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온
피리딘 25 ml 중의 3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-15β,16β-메타노-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 2.5 g의 용액을 실온에서 파라-톨루엔술폰산 무수물 2.5 g과 혼합하고, 30 분간 방치한 후, 얼음으로 냉각하면서 물 1 ml와 혼합하고, 추가로 45 분간 방치하였다. 이어서, 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 조 3-벤질옥시-15β,16β-메타노-7α-(5-토실옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 3.4 g을 수득하였다.
e) 3-벤질옥시-15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온
디메틸포름아미드 1 ml 중의 메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필]-아민 2.1 g의 용액을 디메틸포름아미드 34 ml 중의 조 3-벤질옥시-15β,16β-메타노-7α-(5-토실옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 3.4 g의 용액에 첨가하고, 100 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 3-벤질옥시-15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 2.6 g을 오일로 수득하였다.
f) 15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온
클로로메탄 53 ml 중의 3-벤질옥시-15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 2.3 g의 용액을 0 ℃의 조 온도에서 N,N-디메틸아닐린 1.12 ml 및 염화알루미늄 (무수) 1.64 g과 4.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 30 % 칼륨-나트륨 타르트산염 용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 1.52 g을 오일로 수득하였다. [α]D 22= -2.5°(클로로포름 중의 c = 0.505 %).
g) 15β,16β-메타노-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
3 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 1.8 ml를 0 ℃의 조 온도에서 테트라히드로푸란 10 ml 중의 15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오 로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 515 mg의 용액에 적가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 15β,16β-메타노-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 395 mg을 오일로 수득하였다. [α]D 22= -5.1°(클로로포름 중의 c = 0.52 %).
〈실시예 7〉
15β,16β-메타노-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
메탄올 5 ml 중의 15β,16β-메타노-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 (실시예 6 참조) 115 mg의 용액을 실온에서 3 시간 동안 과요오드산나트륨 80 mg과 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 15β,16β-메타노-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 65 mg을 오일로 수득하였다. [α]D 22= -13.3°(클로로포름 중의 c = 0.27 %).
〈실시예 8〉
15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
메탄올 10 ml 및 물 1 ml 중의 15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 (실시예 6f 참조) 500 mg의 용액을 수소화붕소나트륨 100 mg과 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 340 mg을 오일로 수득하였다. [α]D 22= +11.9°(클로로포름 중의 c = 0.52 %).
〈실시예 9〉
15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
메탄올 5 ml 중의 15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 (실시예 8 참조) 100 mg의 용액을 과요오드산나트륨 80 mg과 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5, 5,5-펜타플루오로-펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 70 mg을 오일로 수득하였다. [α]D 22= +12.2°(클로로포름 중의 c = 0.515 %).
〈실시예 10〉
15β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-15β-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
요오드화구리(I) 5.35 g을 테트라히드로푸란 68 ml 중의 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 11.9 ml의 빙냉 용액에 질소 스트림하에서 첨가하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 50 ml 중의 3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 (실시예 6b 참조) 4.26 g의 용액을 적가하고, 0 ℃의 조 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 초과량의 시약을 포화 염화암모늄 용액으로 분해하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 용액과 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 헥산/아세톤으로 크로마토그래피하였다. 3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-15β-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 3.6 g을 오일로 수득하였다. [α]D 22= +66.4°(클로로포름 중의 c = 0.515 %).
b) 3-벤질옥시-15β-메틸-7α-(5-토실옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-15β-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 3.6 g의 용액을 실시예 6d에 기재된 바와 같이 토실화하였다. 조 3-벤질옥시-15β-메틸-7α-(5-토실옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 4.9 g을 수득하였다.
c) 3-벤질옥시-15β-메틸-7α-(5-N-메틸아미노펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
메틸아민 3.8 g을 가압 반응기 중 테트라히드로푸란 30 ml 중의 3-벤질옥시-15β-메틸-7α-(5-토실옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 4.9 g의 용액에 서 냉각하면서 농축하고, 밀폐된 반응기를 5.5 시간 동안 80 ℃로 가열하고, 냉각하고, 열었다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올/1 % 트리에틸아민으로 크로마토그래피하였다. 3-벤질옥시-15β-메틸-7α-(5-N-메틸아미노펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 3.15 g을 오일로 수득하였다.
d) 3-벤질옥시-15β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
무수 디메틸포름아미드 31.5 ml 중의 3-벤질옥시-15β-메틸-7α-(5-N-메틸아미노펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 3.15 g의 용액을 80 % 수소화나트륨 228 mg과 실온에서 5 시간 동안 혼합하고, 무수 디메틸포름아미드 2 ml 중의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피드 2.6 g을 혼합하고, 80 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨과 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 3-벤질옥시-15β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 3.1 g을 오일로 수득하였다.
e) 3-히드록시-15β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
3-벤질옥시-15β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 3.1 g의 용액을 실시예 6f에 기재된 바와 같이 탈벤질화하였다. 3-히드록시-15β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 830 mg을 오일로 수득하였다.
f) 15β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
3-히드록시-15β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 460 mg의 용액을 실시예 8에 기재된 바와 같이 환원하였다. 15β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 200 mg을 오일로 수득하였다. [α]D 22= +4.5°(클로로포름 중의 c = 0.51 %).
〈실시예 11〉
15β,17α-디메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
건조 염화세륨(III) 1.44 g을 실온에서 2 시간 동안 테트라히드로푸란 15 ml에서 교반하고, 얼음으로 냉각시키면서 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 3.75 ml와 혼합하고, 냉각하면서 15 분간, 실온에서 30 분간 교반시키고, 테트라히드로푸란 7 ml 중의 3-히드록시-15β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (실시예 10e 참조) 650 mg의 용액을 적가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 초과량의 시약을 포화 염화암모늄 용액으로 분해하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액과 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 15β,17α-디메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 145 mg을 오일로 수득하였다. [α]D 22= -7.3°(클로로포름 중의 c = 0.505 %).
〈실시예 12〉
11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온
퍼플루오로부탄-1-술폰산 플루오라이드 4.6 ml를 0 ℃에서 툴루엔 100 ml 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 7.3 ml 중의 11α-히드록시-에스트르-4-엔-3,17-디온 5.0 g에 적가하였다. 30 분 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 구배로 크로마토그래피하여 173-174 ℃의 융점을 갖는 11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온 3.8 g을 수득하였다.
b) 11β-플루오로-3-메톡시-에스트라-3,5-디엔-17-온
11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온 7.8 g을 2,2-디메톡시프로판 40 ml 중에서 피리디늄-톨루엔-4-술포네이트 780 mg과 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 1.5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 메탄올로부터 결정화한 후, 173 ℃의 융점을 갖는 11β-플루오로-3-메톡시-에스트라-3,5-디엔-17-온 5.3 g을 수득하였다.
c) 11β-플루오로-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온
10 % 아세트산나트륨 용액 5 ml 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 2.5 g 일부씩을 0 ℃에서 DMF 50 ml 중의 11β-플루오로-3-메톡시-에스트라-3,5-디엔-17-온 5.0 g에 연속하여 첨가하였다. 30 분 후, 아황산나트륨 2.3 g 이어서, 리튬 브로마이드 2.5 g 및 탄산리튬 2.0 g을 첨가하고, 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 넣어 교반하였다. 침전된 생성물을 감압하여 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 에틸 아세테이트에서 재결정한 후, 198 ℃의 융점을 갖는 11β-플루오로-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온 3.6 g을 수득하였다.
d) 11β-플루오로-7α-(5-3급-부틸-디메틸실릴옥시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온
THF 40 ml 중의 마그네슘 7.9 g을 반응시켜 질소하에서 THF 260 ml 중의 1-브로모-5-3급-부틸-디메틸실릴옥시펜탄 [Tetrahedron Letters 1982, 4147-4150] 95.3 g의 용액과 그리냐드 시약을 형성하였다. -30 ℃에서 요오드화구리(I) 32 g을 첨가하고, THF 290 ml 중의 11β-플루오로-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온 29 g을 적가하였다. 반응을 완결시킨 후, 이를 빙초산 20.4 ml와 혼합하고, 반응 혼합물을 빙수에 넣어 교반하였다. 침전된 생성물을 감압하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 중성으로 세척하고, 건조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 구배로 크로마토그래피하여 11β-플루오로-7α-(5-3급-부틸-디메틸실릴옥시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 23.9 g을 발포체로 수득하였다.
e) 11β-플루오로-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온
THF 115 ml 및 물 64 ml 중의 11β-플루오로-7α-(5-3급-부틸-디메틸실릴옥시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 23.1 g의 용액을 빙초산 128 ml와 50 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고 건조하였다. 11β-플루오로-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 20.4 g을 발포체로 수득하였다.
f) 7α-(5-아세톡시펜틸)-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온
피리딘 100 ml 중의 11β-플루오로-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 20 g을 25 ℃에서 아세트산 무수물 50 ml와 2 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 물 5 ml를 0 ℃에서 첨가하고, 45 분간 교반하였다. 디에틸 에테르로 추출하고, 피리딘이 없는 2N 황산으로 세척하고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액과 물로 연속하여 중화하였다. 건조 후 진공하에서 증발시켜 농축시키고, 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 78.4 ℃의 융점을 갖는 7α-(5-아세톡시펜틸)-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온 17 g을 수득하였다.
g) 7α-(5-아세톡시펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
브롬화구리(II) 18.6 g 및 브롬화리튬 3.6 g을 80 ℃에서 아세토니트릴 190 ml 중의 7α-(5-아세톡시펜틸)-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온 16.5 g에 첨가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 함유 빙수에 넣어 교반하였다. 침전된 생성물을 감압하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고 건조하고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 7α-(5-아세톡시펜틸)-11β-플루오 로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 8.5 g을 발포체로 수득하였다.
h) 7α-(5-아세톡시펜틸)-11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
THF 86 ml 중의 7α-(5-아세톡시펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 8.2 g을 실온에서 2.5 시간 동안 3,4-디히드로-2H-피란 8.6 ml 및 p-톨루엔술폰산 수화물 820 mg과 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 0.5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 7α-(5-아세톡시펜틸)-11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 7.8 g을 발포체로 수득하였다.
i) 11β-플루오로-7α-(5-히드록시펜틸)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
메탄올 370 ml 및 물 37 ml 중의 7α-(5-아세톡시펜틸)-11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 7.4 g을 실온에서 탄산칼륨 1.8 g과 교반하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하였다. 침전된 생성물을 감압하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 중성으로 세척하고, 건조하고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 11β-플루오로-7α-(5-히드록시펜틸)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 7.0 g을 발포체로 수득하였다.
j) 11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-7α-(5-p-톨루엔술포닐옥시펜틸)- 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
피리딘 70 ml 중의 11β-플루오로-7α-(5-히드록시펜틸)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 6.7 g을 실온에서 p-톨루엔술폰산 무수물 6.0 g과 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-7α-(5-p-톨루엔술포닐옥시-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 5.7 g을 발포체로 수득하였다.
k) 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
DMF 44 ml 중의 11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-7α-(5-p-톨루엔술포닐옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 2.0 g을 80 ℃에서 메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸-티오)-프로필]-아민 1.2 g과 교반하였다. 6.5 시간 후, 반응 혼합물을 물과 혼합하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 염화메틸렌-메탄올 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 1.3 g을 오일로 수득하였다.
l) 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
수소화붕소나트륨 350 mg을 0 ℃에서 THF 17 ml, 에탄올 10 ml 및 물 4.2 ml 중의 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필아미노]펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 2.0 g에 일부씩 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 빙수에 넣어 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 1.7 g을 발포체로 수득하였다.
m) 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
메탄올 20 ml 및 물 2 ml 중의 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 1.6 g의 용액을 옥살산 1.0 g과 교반하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하였다. 이를 염화메틸렌으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 염화메틸렌-메탄올 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 95 ℃의 융점을 갖는 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 1.1 g을 수득하였다.
〈실시예 13〉
11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜타술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
메탄올 24 ml 및 물 1.1 ml 중의 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 580 mg을 실온에서 과요오드산나트륨 350 mg과 교반하였다. 1.5 시간 후, 이를 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 염화메틸렌-메탄올 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 87 ℃의 융점을 갖는 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 287 mg을 수득하였다.
〈실시예 14〉
11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드라피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
DMF 40 ml 중의 11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시-7α-(5-p-톨루엔술포닐옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 2.0 g을 80 ℃에서 메틸-[3-4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-프로필]-아민 2.1 g과 교반하였다. 7 시간 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 에틸 아세테이르로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 염화메틸렌-메탄올 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드라피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 1.1 g을 오일로 수득하였다.
b) 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드라피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드라피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 1.5 g을 0 ℃에서 THF 13 ml, 에탄올 7.5 ml 및 물 3.2 ml의 혼합물에서 수소화붕소나트륨 270 mg과 일부씩 혼합하였다. 90 분 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드라피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 1.5 g을 조 생성물로 수득하였다.
c) 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드라피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 1.4 g을 메탄올 18 ml 및 물 1.8 ml 중 실온에서 옥살산 900 mg과 교반하였다. 4 시간 후, 반응 생성물을 빙수에 넣어 교반하였다. 침전된 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조하고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 염화메틸렌-메탄올 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 70 ℃의 융점을 갖는 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 325 mg을 수득하였다.
〈실시예 15〉
16α-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 7α-(5-클로로펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온
마그네슘 조각 11.6 g을 무수 테트라히드로푸란 150 ml 중에 현탁시키고, 그리냐드 시약을 무수 테트라히드로푸란 40 ml 중의 1-브로모-5-클로로-펜탄 58.8 ml로 제조하였다. 이를 실온에서 30 분간 교반하고, 추가의 무수 테트라히드로푸란 100 ml로 희석하고, -70 ℃로 냉각하였다. 이어서, 1,3-디메틸테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU) 72 ml 및 테트라히드로푸란 150 ml 중의 구리(I)-브로마이드-디메틸술피드 착물 3.04 g의 용액을 내부 온도 -65 내지 -70 ℃에서 적가하였다. 마지막으로, 무수 테트라히드로푸란 700 ml 중의 에스트라-4,6-디엔-3,17-디온 (Steroids Vol. 1, 1963, 223) 50 g 및 트리메틸클로로실란 75 ml의 용액을 2.5 시간내에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 냉각 조에서 실온으로 서서히 가열하고, 다음날 아침 얼음으로 냉각하면서 아세트산 48 ml로 산성화하고, 15 분간 교반한 후, 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 포화 염화암모늄 용액으로 3회, 수성상을 에틸 아세테이르로 추출하고, 합한 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물 53 g을 헥산/디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 7α-(5-클로로펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 35 g을 수득하였다.
동일한 생성물을 7α-(5-히드록시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 (실시예 1b) 8.05 g을 실온에서 사염화탄소 85 ml 및 아세토니트릴 30 ml 중의 트리페닐포스핀 8.66 g과 3.5 시간 반응시켜 수득하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산염 용액 및 포화 동일 염 용액으로 진탕하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 7α-(5-클로로펜틸)-에스트 르-4-엔-3,17-디온 4.08 g을 수득하였다, [α]D 22= +68°(클로로포름 중의 c = 0.5 %).
b) 7α-(5-클로로펜틸)-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
7α-(5-클로로펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 18.96 g을 무수 아세토니트릴 350 ml 중에 용해시키고, 불활성 가스하의 80 ℃에서 무수 아세토니트릴 390 ml 중의 브롬화리튬 4.36 g 및 브롬화구리(II) 22.5 g의 용액과 혼합하였다. 이를 5 분간 교반시키고, 혼합물을 얼음 조에서 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기상은 포화 중탄산나트륨 용액, 수성상은 에틸 아세테이트, 합한 유기상은 포화 동일 염 용액으로 진탕하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 원 수득량 19.1 g을 헥산 및 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 7α-(5-클로로펜틸)-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 10.0 g을 수득하였고, 이를 헥산/디클로로메탄으로부터 결정화할 수 있었다.
융점 143.5 ℃, [α]D 22= +112°(클로로포름 중의 c = 0.5 %).
c) 비스-3,17-트리메틸실릴옥시-7α-(5-클로로펜틸)-에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔
7α-(5-클로로펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 5.65 g, 트리에틸아민 9 ml 및 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실릴 에스테르 9 ml를 벤젠 75 ml 중에 용해시키고, 2 시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 헥산으로 희석하고, 상층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 동일 염 용액으로 진탕하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하고, 비스-3,17-트리메틸실릴옥시-7α-(5-클로로펜틸)-에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔을 오일로 수득하였다.
d) 7α-(5-클로로펜틸)-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온
전술한 실험의 생성물을 무수 디클로로메탄 150 ml 중에 용해시키고, N-플루오로벤젠술폰이미드 14.2 g과 혼합하였다. 실온에서 2 시간 교반시킨 후, 8 % 황산 50 ml를 첨가하고, 추가로 3 시간 동안 격렬히 교반하고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 진탕하고, 유기상을 포화 중탄산나트륨 및 염화나트륨 용액으로 연속하여 진탕하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물 15.3 g을 디클로로메탄/디이소프로필 에테르로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 7α-(5-클로로펜틸)-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 2.92 g을 오일로 수득하였다. 물질을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다, 융점 176 ℃, [α]D 22= +114°(클로로포름 중의 c = 0.5 %).
e) 7α-(5-클로로펜틸)-16α-플루오로-17α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
7α-(5-클로로펜틸)-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 3.0 g을 불활성 가스하에서 무수 톨루엔 300 ml 중에 용해시키고, 실온에서 1.5 M 메틸리튬 용액 및 에테르 중의 브롬화리튬 각각 20 ml를 3번에 걸쳐 15 분 간격으로 혼합하였다. 추가로 30 분 후, 반응 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 반포화 염화암모늄 용액에 넣어 교반하고, 8 % 황산으로 산성화하고, 에틸 아세테이르로 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 용액으로 진탕하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물 3.2 g을 헥산 및 메틸-3급-부틸 에테르로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 극성 분획 1.21 g은 7α-(5-클로로펜틸)-16α-플루오로-17α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올이고, 디이소프로필 에테르/헥산으로부터 결정화하였다, 융점 70 ℃, [α]D 22= +7°(클로로포름 중의 c = 0.5 %).
f) 16α-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
7α-(5-클로로펜틸)-16α-플루오로-17α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 40.8 mg을 디메틸포름아미드 0.5 ml 중에 용해시키고, 3-(N-메틸아미노)-프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸-술피드 58 mg 및 요오드화리튬 13 mg의 용액을 첨가하고, 불활성 가스하의 100 ℃까지 17 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 포화 중탄산나트륨 및 동일 염 용액으로 연속하여 진탕하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이르/메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 16α-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 25 mg을 오일로 수득하였다.
〈실시예 16〉
16α-플루오로-17β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 15e)에서 크로마토그래피의 비극성 생성물로서, 7α-(5-클로로펜틸)-16α-플루오로-17β-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올이 0.48 g 모였다. 디이소프로필 에테르/헥산으로부터 결정화하여 65 ℃의 융점 및 [α]D 22= +5°(클로로포름 중의 c = 0.5 %)을 갖는 결정을 수득하였다.
결정 41 mg을 실시예 15f)에서 설명한 바와 같이 반응시켜 16α-플루오로-17β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올 23 mg을 수득하였다.
〈실시예 17〉
16α-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 2에 기재된 바와 같이 과요오드산나트륨으로 산화시켜 16α-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 38 mg을 16α-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 72 mg으로부터 수득하였다.
〈실시예 18〉
16α-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 15f)에 기재된 바와 같이, 7α-(5-클로로펜틸)-16α-플루오로-17α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 40.8 mg을 3-(N-메틸아미노)-프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰 70 mg과 반응시켰다. 반응 후, 16α-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 21 mg을 오일로 수득하였다.
〈실시예 19〉
16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 7α-(5-클로로펜틸)-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 및 7α-(5-클로로펜틸)-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올
무수 테트라히드로푸란 2 ml 중에 실시예 15d)의 7α-(5-클로로펜틸)-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온 392 mg을 용해시키고, 얼음 조에서 냉각하면서 리튬 트리-3급-부톡시알루미늄 히드리드 1 M 용액 1.1 ml를 첨가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반시키고, 물 및 8 % 황산을 약하게 산성 반응물이 성취될 때까지 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 7α-(5-클로로펜틸)-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 118 mg 및 7α-(5-클로로펜틸)-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올 138 mg을 둘 다 고체 발포체로 수득하였다.
b) 16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
7α-(5-클로로펜틸)-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 100 mg을 3-(N-메틸아미노)-프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸 술피드와 실시예 15f)에 기재된 바와 같이 반응시켜 16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 83 mg을 고체 발포체로 수득하였다.
〈실시예 20〉
16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올
유사하게는, 16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올 75 mg을 7α-(5-클로로펜틸)-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올 100 mg으로부터 동일한 방법으로 발포체로 수득하였다.
〈실시예 21〉
16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올 85 mg을 과요오드산나트륨과 실시예 17에 기재된 바와 같이 산화시켜 16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 47 mg을 발포체로서 수득하였다.
〈실시예 22〉
16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 15f)에서 기술한 바와 같이, 7α-5-(클로로펜틸)-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 65 mg을 3-(N-메틸아미노)-프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸-술폰 90 mg과 반응시키고, 오일로서 16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 53 mg을 수득하였다.
〈실시예 23〉
7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-3,17β-디올
a) 7α-(5-t-부틸-디메틸실릴옥시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온
순수한 테트라히드로푸란 34 mL중에서, 마그네슘 칩 8.9 g과 테트라히드로푸란 110 mL중에 용해되어 있는 1-브로모-5-t-부틸디메틸실릴옥시펜탄 103 g을 반응시켜 그리냐드 시약을 제조하였다. 브롬화 구리(I)-디메틸 술파이드 착물 2.5 g 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 60 mL와 테트라히드로푸란 70 mL의 혼합물을 -70 내지 -65 ℃에서 이 용액에 가하고, 생성된 현탁액을 -70 ℃ 아르곤 환경하에서 추가로 30 분 동안 교반하였다.
이어서, -70 내지 -65 ℃에서 순수한 테트라히드로 푸란 730 mL 및 클로로트리메틸실란 62.7 mL중의 에스트라-4,6-디엔-3,17-디온[Steroids Vol. 1, 1963, 233-249] 50 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 -70 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 마무리 처리를 위하여, 반응 혼합물을 -15 ℃에서 글리시달 아세트산 48 mL와 혼합하고, 15 분 동안 교반한 후, 이 온도에서 포화된 염화 암모늄 용액과 에틸 아세테이트의 혼합물에 따랐다. 유기상을 분리하고, 포화된 염화 암모늄 용액, 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 연속하여 중성 세척하고, 최종적으로 포화된 식염 용액으로 중성 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하였다.
잔사를 실리카겔 상에서 디클로로에탄/아세톤으로 크로마토그래피하였다. 황색-착색된 오일로서 7α-(5-t-부틸디메틸실릴옥시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 47 g을 수득하였다. [α]22D=+62.2。(클로로포름중 c=0.545).
b) 3-히드록시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온
실시예 1b-1i에서 지시한 과정에 따라, 7α-(5-t-부틸-디메틸실릴옥시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 62.7 g을 반응시켜 3-히드록시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 15.8 g을 제조하였다.
c) 3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온
아세톤 57 mL중의 3-히드록시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 2.85 g의 용액을 탄산 세슘 3.25 g 및 벤질 브로마이드 1.14 mL와 혼합하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 잔사를 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 진탕하고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 발포체로서 3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 3.12 g을 수득하였다.
d)17-아세트옥시-7α-(5-아세트옥시펜틸)-3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10),14,16-펜타엔
무수 아세트산 717 mL중의 3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 6.12 g의 용액을 p-톨루엔술폰산 920 mg으로 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 1j에서 지시한 과정에 따라 마무리 처리하고, 조 생성물을 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 오일로서 17-아세트옥시-7α-(5-아세트옥시펜틸)-3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10),14,16-펜타엔 4.6 g을 수득하였다.
e) 7α-(5-아세트옥시펜틸)-3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올
에탄올 90 mL 및 물 18 mL중의 수소화붕소 나트륨 1.25 g의 용액을 실온에서 테트라히드로푸란 26.8 mL 및 에탄올 161 mL중의 17-아세트옥시-7α-(5-아세트옥시펜틸)-3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10),14,16-펜타엔 4.58 g의 용액에 적가하고, 이혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 글리시달 아세트산 4 mL와 혼합하고, 증발시켜 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 중탄산 나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 발포체로서 7α-(5-아세트옥시펜틸)-3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올 2.16 g을 수득하였다.
f) 3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올
7α-(5-아세트옥시펜틸)-3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올 2.16 g을 1 N 메탄올성 수산화 칼륨 용액 38 mL로 실온에서 밤새도록 감화시켰다. 반응 혼합물을 빙-냉 포화된 식염 용액에 따르고, 침전물을 흡입 제거하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 포화된 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 농축하였다. 발포체로서 3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올 1.86 g을 수득하였다.
g) 3-벤질옥시-7α-(5-토실옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올
실시예 1o의 조건하에서, 3-벤질옥시-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올 3.03 g과 피리딘 58 mL중의 무수 p-톨루엔술폰산 2.31 g을 반응시키고, 마무리 처리하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 발포체로서 3-벤질옥시-7α-(5-토시옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올 3 g을 수득하였다.
h) 3-벤질옥시-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올
에틸 메틸 케톤 28 mL중의 3-벤질옥시-7α-(5-토실옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올 2 g의 용액을 80 ℃의 조 온도에서 5 시간 동안 탄산 칼륨 950 mg 및 요오드화 칼륨 230 mg의 존재하에 N-메틸-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아민 1.77 g으로 교반하였다. 반응 혼합물을 식염 용액에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 수지로서 3-벤질옥시-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올 1.93 g을 수득하였다. [α]22D=+47.3。(클로로포름중의 c=0.505).
i) 7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-3,17β-디올
톨루엔중의 수소화 디이소부틸알루미늄 1.2-몰 용액 10.2 mL를 실온에서 톨루엔 10.2 mL중의 3-벤질옥시-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올 850 mg의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 120 ℃의 조 온도에서 5 시간 동안 가열하였다. 아르곤 환경하에서 교반하면서, 반응 혼합물을 포화된 식염 용액과 2 N 황산의 혼합물에 적가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 유기상을 2 N 황산으로 2 회 세척하고 포화된 식염 용액으로 3 회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트/0-30 % 메탄올로 크로마토그래피하였다. 발포체로서 7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-3,17β-디올 670 mg을 수득하였다. [α]22D=+43。(클로로포름중의 c=0.520).
〈실시예 24〉
7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-3,17β-디올
실시예 2의 조건하에서, 7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-3,17β-디올 400 mg을 과요오드산 나트륨 177 mg과 반응시키고, 마무리 처리하고, 조 생성물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/메탄올로 크로마토그래피하였다. 발포체로서 표제 화합물 287 mg을 수득하였다. [α]22D=+30.7。(클로로포름/메탄올중의 c=0.530).
〈실시예 25〉
7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-3,17β-디올
a) 3-벤질옥시-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올
실시예 23h의 조건하에서, 3-벤질옥시-7α-(5-토실옥시펜탄)-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올 1 g을 N-메틸-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필-아민 990 mg과 반응시키고, 마무리 처리하고, 조 생성물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/메탄올로 크로마토그래피하였다. 오일로서 3-벤질옥시-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올 960 mg을 수득하였다. [α]22D=+48.5。(클로로포름중의 c=0.535).
b) 7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-3,17β-디올
디클로메탄 1 mL중의 3-벤질옥시-7-α{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17β-올 100 mg의 용액을 빙조에서 냉각하면서 디메틸아닐린 0.2 mL 및 염화 알루미늄 73 mg과 혼합하고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 따르고, 에틸 아세테이트로 진탕하고, 중탄산 나트륨 용액 및 포화된 식용염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔상에서 디클로로메탄/0-10 % 메탄올로 크로마토그래피하였다. 발포체로서 표제 화합물 74 mg을 수득하였다. [α]22D=+36。(클로로포름/메탄올중의 c=0.525).
〈실시예 26〉
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-트리엔-3,17β-디올
a) 7α-(5-아세트옥시펜틸)-3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
디메틸포름아미드 65 mL중의 7α-(5-아세트옥시펜틸)-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(실시예 1d) 6.5 g의 용액을 벤질 클로라이드 3.3 mL, 탄산 세슘 8.7 g 및 요오드화 나트륨 400 mg과 혼합하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 진탕하고, 유기상을 포화된 식용염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 오일로서 7α-(5-아세트옥시펜틸)-3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 7.26 g을 수득하였다.
b) 3-벤질옥시-7α-(5-히디록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
메탄올 80 mL 및 테트라히드로푸란 3 mL중의 α-(5-아세트옥시펜틸)-3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 7.26 g의 용액을 실온에서 밤새도록 2N 수산화 나트륨 용액 22.2 mL로 감화시켰다. 반응 용액을 2 N 염산에 따르고, 에틸 아세테이트로 진탕하고, 유기상을 포화된 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하였다. 발포체로서 3-벤질옥시-7α-(5-히디록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 6.7 g을 수득하였다.
c) 3-벤질옥시-7α-(5-토실옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
실시예 1o의 조건하에서, 3-벤질옥시-7α-(5-히디록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 6.5 g을 무수 p-톨루엔술폰산 7.14 g과 반응시키고, 마무리 처리하고, 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 발포체로서 3-벤질옥시-7α-(5-토실옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 7.45 g을 수득하였다. [α]22D=+80.6。(클로로포름중의 c=0.620).
d) 3-벤질옥시-7α-{5-[2S]-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
실시예 23h의 조건하에서, 3-벤질옥시-7α-(5-토실옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 4.58 g을 (2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘 3.17 g과 반응시키고, 마무리 처리하고, 조 생성물을 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 오일로서 3-벤질옥시-7α-{5-[2S]-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 3.9 g을 수득하였다. [α]22D=+32.5。(클로로포름중의 c=0.117).
e) 3-히드록시-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
실시예 6f의 조건하에서, 3-벤질옥시-7α-{5-[2S]-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 2.05 g을 탈벤질화하였다. 오일로서 3-히드록시-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 1.25 g을 수득하였다. [α]22D=+22.7。(클로로포름중의 c=0.475).
f) 7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 8의 조건하에서, 3-히드록시-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 500 mg을 수소화붕소 나트륨 100 mg으로 환원시켰다. 오일로서 표제 화합물 325 mg을 수득하였다. [α]22D=-8.7。(메탄올중 c=0.510).
〈실시예 27〉
7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 26d-f에서 기술한 것과 유사하게, 3-벤질옥시-7α-(5-토실옥시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(실시예 26 c) 2.3 g 및 (2R)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘 1.6 g으로부터 오일로서 표제 화합물 612 mg을 수득하였다.
〈실시예 28〉
17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 7α-(5-클로로펜틸)-17α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
테트라히드로푸란 53.2 mL중의 무수 염화 세슘(III) 5.21 g의 현탁액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 브롬화 메틸마그네슘 용액 7 mL(디에틸 에테르중 3 M)을 0 ℃에서 적가하고, 이 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 24 mL중의 7α-(5-클로로펜틸)-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(실시예 15b) 1 g을 가하고, 실온에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙-냉 포화 염화 암모늄 용액에 따르고, 에틸 아세테이트로 진탕하고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 발포체로서 7α-(5-클로로펜틸)-17α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 753 mg을 수득하였다. [α]22D=+27.3。(클로로포름중의 c=0.515).
b) 7α-(5-요오드펜틸)-17α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
에틸 메틸 케톤 4 mL중의 7α-(5-클로로펜틸)-17α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 735 mg의 용액을 요오드화 나트륨 5.6 g과 혼합하고, 80 ℃의 조 온도에서 17 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 진탕하고, 유기상을 포화된 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 농축하였다. 발포체로서 7α-(5-요오드펜틸)-17α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 834 mg을 수득하였다. [α]22D=+20.2。(클로로포름중의 c=0.500).
c) 17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-트리엔-3,17β-디올
N-메틸-2-피롤리디논 8 mL중의 7α-(5-요오드펜틸)-17α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 453 mg 및 (2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘 390 mg의 용액을 80 ℃의 조 온도에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 용액에 따르고, 에틸 아세테이트로 진탕하고, 유기상을 포화된 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하였다. 발포체로서 잔사를 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 413 mg을 수득하였다. [α]22D=-25.8。(클로로포름중의 c=0.500).
〈실시예 29〉
11β-플루오로-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온
사염화탄소 1.41 L 및 아세토니트릴 475 mL중의 11β-플루오로-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온(실시예 12e) 78.7 g의 용액을 실온에서 8.5 시간 동안 트리페닐포스핀 71 g으로 교반하였다. 이어서, 이를 물, 수성 중탄산 나트륨 및 식염 용액으로 추출하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 농축하고, 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 융점이 51-53 ℃인 결정으로서 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온 48.0 g을 수득하였다. [α]22D=+78.5。(클로로포름중의 c=0.5 %).
b) 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-디온
아세토니트릴 280 mL중의 브롬화 리튬 10.34 g 및 브롬화 구리(II) 53.2 g의 용액을 80 ℃의 조 온도에서 아세토니트릴 470 mL중의 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온 47 g의 용액에 적가하였다. 20 mL를 가한 후, 용액이 표백되기를 가다리고, 잔여 용액을 12 분 동안 가한 후, 80 ℃의 조 온도에서 추가로 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0 ℃까지 냉각하고, 중탄산 나트륨 용액과 혼합하여, 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 4 회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 농축하고 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-디온 25.3 g을 수득하였다. [α]22D=+115.4。(클로로포름중의 c=0.5 %).
c) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
N-메틸-2-피롤리디논 7 mL중의 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 785.9 mg의 용액을 요오드화 리튬 535.5 mg 및 (2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘 520 mg과 혼합하고, 이를 100 ℃의 조 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물에 따르고, 디에틸 에테르로 3 회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 농축하고, 실리카겔상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 525 mg을 수득하였다. [α]22D=+29.3。(클로로포름중의 c=0.5 %).
c) 11β-플루오로-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올
테트라히드로푸란 5 mL, 에탄올 2,75 mL 및 물 1.1 mL중의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 500 mg, 수소화붕소 나트륨 100 mg을 0 ℃의 조 온도에서 가하고, 이를 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 포화된 식염 용액으로 중성 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 농축하고, 실라카겔상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 174-176 ℃의 융점을 갖는 결정으로서 11β-플루오로-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올 441.3 mg을 수득하였다. [α]22D=-14.9。(피리딘중의 c=0.5 %).
〈실시예 30〉
11β-니트로옥시-7α-(9-[4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐]-노닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 3,17β-디아세틸옥시-7α-(9-[4,4,5,5,5-펜타플루로오펜탄술포닐]-노닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
7α-(9-[4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐]-노닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 6.28 g을 피리딘 30 mL중에 용해시키고, 물로 냉각하면서 무수 아세트산 15 mL와 혼합한 후, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다.
마무리 처리를 위하여, 반응 용액을 빙수에 따르고, 디아세테이트를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 희석된 황산, 물, 포화된 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하였다. 조 생성물로서, 아세트산 100 mL중에 용해되어 있는 오일을 수득하고, 이를 과붕산 나트륨 15 g과 혼합하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응을 완료하였다.
반응 혼합물을 빙수에 따른 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 중탄산 용액으로 산 잔사로부터 유기상을 제거하였다. 황산 나트륨상에서 건조한 후, 여과하고, 증발시켜 농축하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다(헥산/에틸 아세테이트, 7:3). 발포체로서 생성물 6.83 g을 수득하였다.
b) 3,17β-디아세틸옥시-11β-니트로옥시-7α-(9-[4,4,5,5,5-펜타플루로오펜탄술포닐]-노닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-올
질산 세륨 암모늄 18.6 g을 수성 아세트산(90 %) 50 mL중의 3,17β-디아세틸옥시-7α-(9-[4,4,5,5,5-펜타플루로오펜탄술포닐]-노닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 3.0 g의 용액에 가하고, 이를 실온에서 4 시간 동안 교반하였다.
마무리 처리를 위하여, 반응 용액을 빙수에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 중탄산 수용액으로 중성 세척하였다. 이어서, 이를 포화된 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하였다.
조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다(헥산/에틸 아세테이트, 7:3). 황색-착색된 발포체로서 생성물 2.0 g을 수득하였다.
c) 3,17β-디아세틸옥시-11β-니트로옥시-7α-(9-[4,4,5,5,5-펜타플루로오펜탄술포닐]-노닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
3,17β-디아세틸옥시-11β-니트로옥시-7α-(9-[4,4,5,5,5-펜타플루로오펜탄술포닐]-노닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-올중의 9α-히드록시기를 환원 제거하기 위하여, 출발 재료 2.0 g을 디클로메탄 25 mL중에 용해시키고, -15 ℃까지 냉각하고 트리에틸실란 2 mL 및 붕소 트리플루오라이드 에토레이트 2.2 mL와 연속적으로 혼합하였다. -15 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 냉 조를 제거하고 실온까지 해동시켰다.
마무리 처리를 위하여, 이를 빙수에 따르고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 중탄산 수용액, 포화된 식염 용액으로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하였다.
조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산/에틸 아세테이트, 9:1), 발포체 1.3 g을 수득하였다.
d) 11β-니트로옥시-7α-(9-[4,4,5,5,5-펜타플루로오펜탄술포닐]-노닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
감화를 위하여, 3,17β-디아세틸옥시-3-니트로옥시-7α-(9-[4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐]-노닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 1.0 g을 메탄올 50 mL중에 용해시키고, 3 % 메탄올성 수산화 칼륨 용액 20 mL와 혼합하고, 실온에서 4 시간 동안 놓아두었다.
반응 혼합물을 시트르산 빙수에 따른 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화된 식염 용액으로 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조하였다.
조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산/에틸 아세테이트, 구배 3:2), 오일 0.53 g을 수득하였다.
〈실시예 31〉
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-[4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸]-피롤리딘-1-일}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-17α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 28a의 조건하에서, 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(실시예 29 b) 750 mg을 브롬화 메틸마그네슘 용액 4.9 mL(디에틸 에테르중 3 M)와 반응시키고, 마무리 처리하고 크로마토그래피하였다. 발포체로서 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-17α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 561 mg을 수득하였다. [α]22D=+51.6。(클로로포름중의 c=0.515).
b) 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 15f의 조건하에서, N-메틸-2-피롤리디논 5 mL중의 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-17α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 408 mg을 요오드화 리튬 130 mg의 존재하에 (2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘 606 mg과 반응시키고, 마무리 처리하고 크로마토그래피하였다. 120-121 ℃의 융점을 갖는 결정으로서 표제 화합물 326 mg을 수득하였다. [α]22D=-5.8。(클로로포름중의 c=0.535 %).
〈실시예 32〉
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 13의 조건하에서, 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올(실시예 31b) 260 mg을 과요오드산 나트륨 151 mg과 반응시키고, 마무리 처리하고, 크로마토그래피하였다. 오일로서 표제 화합물 129 mg을 수득하였다.
〈실시예 33〉
3,17β-디아세트옥시-11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
실시예 3의 조건하에서, 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 65 mg을 무수 아세트산으로 아세틸화시키고, 실시예 4에서 기술한 바와 같이, 조 생성물을 과붕산 사수소화 나트륨으로 산화시키고, 마무리 처리하고, 크로마토그래피하였다. 오일로서 표제 화합물 27 mg을 수득하였다.
〈실시예 34〉
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 2에서 기술한 바와 같이, 7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올(실시예 26f)을 과요오드산 나트륨으로 산화시켜, 오일로서 표제 화합물 66 mg을 수득하였다. [α]22D=+11.8。(클로로포름중의 c=0.53 %).
〈실시예 35〉
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 3의 조건하에서, 7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 76 mg을 무수 아세트산으로 아세틸화시키고, 실시예 4에서 기술한 바와 같이, 조 생성물을 과붕산 사수소산 나트륨으로 산화시키고, 마무리 처리하고 크로마토그래피하였다. 오일로서 표제 화합물 31 mg을 수득하였다. [α]22D=30.06。(메탄올중의 c=0.515 %).
〈실시예 36〉
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오로-3-히드록시-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
메탄올 20 mL 및 물 2 mL중의 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로푸란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 2.0 g의 용액을 실온에서 옥살산 1.2 g으로 교반하였다. 2.5 시간 후, 이를 빙수에 가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화된 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 농축하고, 실리카겔상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 발포체로서 11β-플루오로-3-히드록시-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 1.2 g을 수득하였다. [α]22D=+69。(클로로프롬중의 c=0.5 %).
b) 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
1.6-몰 에테르성 리튬 메틸레이트 용액 33 mL를 실온에서 테트라히드로푸란 150 mL중의 11β-플루오로-3-히드록시-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 5 g에 적가하였다. 2.5 시간 후, 포화된 염화 암모늄 용액을 얼음으로 냉각하면서 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 농축하였다. 2 % 트리에틸아민을 함유하는 실리카겔상에서 디클로메탄/메탄올로 크로마토그래피한 후, 83 ℃의 융점을 갖는 결정으로서 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 2.0 g을 수득하였다.
〈실시예 37〉
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
메탄올 20 mL 및 물 0.9 mL중의 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 500 mg의 용액을 실온에서 3 시간 동안 과요오드산 나트륨 355 mg으로 교반하였다. 이어서, 이를 빙수에 따르고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화된 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 농축하고, 실리카겔상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 융점이 83.4 ℃인 결정으로서 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄 술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 216 mg을 수득하였다.
〈실시예 38〉
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오로-3-히드록시-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
디메틸포름아미드 50 mL중의 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 3 g의 용액을 100 ℃에서 22 시간 동안 요오드화 리튬 1.6 g 및 메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필]-아민 6.2 g으로 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 농축하고, 실리카겔상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 발포체로서 11β-플루오로-3-히드록시-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 4.5 g을 수득하였다.
b) 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
테트라히드로푸란 120 mL중의 무수 염화 세슘(III) 11.4 g의 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 질소하에서 교반하고, 0 ℃에서 3-몰 에탄올성 브롬화 메틸마그네슘 용액 17.5 mL와 한 방울씩 혼합하고, 30 분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 24 mL중의 11β-플루오로-3-히드록시-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 3.5 g의 용액을 가하고, 이를 추가로 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 포화된 염화 암모늄 용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 농축하고, 실리카겔상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 융점이 82.5 ℃인 결정으로서 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 2.2 g을 수득하였다.
〈실시예 39〉
11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-에틸아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온
디클로로메탄 330 mL중의 11β-플루오로-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 33 g의 용액을 -5 ℃에서 트리페닐포스핀 28.9 g 및 사브롬화 탄소 36.7 g과 혼합하고, 이를 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄을 가하고, 물, 포화된 중탄산 나트륨 및 식염 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 농축하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카겔상에서 헥산-에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 융점이 75-76 ℃인 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-에스트르-4-온-3,17-디온 28.5 g을 수득하였다.
b) 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
브롬화 구리(II) 17.0 g을 80 ℃에서 아세토니트릴 190 mL중의 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-에스트르-4-온-3,17-디온 27.8 g에 가하였다. 8 시간 후, 반응 혼합물을 물로 교반하고, 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔상에서 헥산-에틸 아세테이트 구배로 크로마토그래피한 후. 융점이 178 ℃인 결정으로서 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 20.4 g을 수득하였다.
c) 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
테트라히드로푸란 162 mL 뿐만아니라, 에탄올 90 mL 및 물 36 mL중의 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 16.2 g의 용액을 0 ℃에서 그 전체로서 붕산수소화 나트륨 4.7 g과 혼합하고, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 4 회 추출하고, 물 및 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물 17.1 g을 수득하였다. 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피한 후, 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 15.6 g을 수득하였다.
d) 11β-플루오로-7α-[5-(메틸아미노)-펜틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
디메틸포름아미드 20 mL중의 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 2 g의 용액을 40 % 메틸아민 수용액 8 mL로 80 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 물 및 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 농축하였다. 11β-플루오로-7α-[5-(메틸아미노)-펜틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 1.77 g을 수득하였다.
e) 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-에틸아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
메탄올 15 ml 중의 11β-플루오로-7α-[5-(메틸아미노)-펜틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 440 mg의 용액을 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸비닐술폰 500 mg을 가하여 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 물 및 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발 농축시키고, 디클로로메탄/메탄올로 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 융점 74 내지 76 ℃를 갖는 결정으로서 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-에틸아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 얻었다.
반응시킨 중간체 단계 12 k)는 강한 항에스트로겐 작용을 가졌다.
〈실시예 40〉
11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
메탄올 20 ml 중의 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 16 g의 용액을 옥살산 1.0 g을 가하여 교반하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 빙수에 가하였다. 이를 염화메틸렌으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 진공에서 증발 농축시켰다. 조생성물을 염화메틸렌-메탄올 구배로 실리카 상에서 크로마토그래피한 후, 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 얻었다. [α]D 22= + 69。(c = 클로로포름 중 0.5 %)
〈실시예 41〉
11β-플루오로-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온
먼저, THF 270 ml 중의 1-브로모-6-클로로헥산 41 ml로 이루어진 용액 30 ml을 THF 100 ml 중의 마그네슘 조각 6.8 g의 현탁액에 가하였다. 반응 시작 후, 남은 용액을 내부 온도가 35 ℃를 초과하지 않도록 적가하였다. 제2의 플라스크 내에 브롬화리튬 48.1 g을 0 ℃에서 THF 120 ml 중의 요오드화 제1구리 26.4 g의 현탁액에 가하고, 내부 온도는 40 ℃에 달하였다. 냉각시키지 않고, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-(1H)-피리미딘-2-온 46.4 ml을 가하여 40 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 맑은 용액을 얻고, 이를 그리냐드(Grignard) 용액에 적가하고, -40 ℃로 냉각시켰다. 그 후, 30 ℃에서 30 분 이상 교반하고, -50 ℃에서 THF 230 ml 중의 11β-플루오로-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온 23.5 g, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-(1H)-피리미딘-2-온 24.6 ml 및 트리메틸클로로실란 55 ml의 용액을 내부 온도가 -40 ℃를 초과하지 않는 방식으로 조금씩 혼합하였다. 1 시간 동안 냉각 상태에서 교반한 후, 결정 아세트산 32 ml을 적가하고, 냉각조를 제거하고 실온에서 1 시간 이상 동안 교반하였다. 워킹-업 동안, 반응 혼합물을 물 1.5 리터에 가하고, 동량의 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 침전물을 셀라이트 상에서 분리하고, 에틸 아세테이트로 다시 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 중탄산나트륨 및 통상적인 염용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온 25.2 g을 얻었다.
b) 7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
무수 아세토니트릴 105 ml 중의 브롬화 제2 구리 28.1 g 및 브롬화리튬 5.4 g을 80 ℃에서 무수 아세토니트릴 175 ml 중의 7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온 25.2 g에 가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 250 ml을 적가하였다. 그 후, 이 용액을 물 1 리터 중에 넣어 교반하고, 2 N 염산으로 pH = 6으로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 발포체로서 7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 5.7 g을 얻었다.
c) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(6-요오도헥실)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 2.7 g을 에틸 메틸 케톤 40 ml 중에 용해시키고, 요오드화나트륨 3.0 g과 혼합하고, 90 ℃의 욕조 온도에서 밤새 교반하였다. 워킹-업 동안, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 넣어 교반한 후, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 조 생성물로서 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(6-요오도헥실)-에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온 3.4 g을 얻었고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
d) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
무수 DMF 20 ml 중의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(6-요오도헥실)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 2.5 g을 100 ℃의 욕조 온도에서 메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필]-아민 2.0 g과 함께 교반하였다. 2 시간 후, 반응 용액을 반포화된 중탄산나트륨 용액 중에 붓고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 잔사를 염화메틸렌-메탄올 구배로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 발포체로서 11β-플루오로-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 3.15 g을 얻었다.
e) 11β-플루오로-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올
11β-플루오로-3-히드록시-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 250 ml을 메탄올 4.5 ml 중에 용해시키고, 0 ℃에서 나트륨 보로히드리드 60 mg과 조금씩 혼합하였다. 실온에서 3 시간 교반 후, 용매를 진공에서 유출시키고, 잔사를 포화된 통상적인 염용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발 농축시켰다. 염화메틸렌-메탄올 구배로 실리카 상에서 크로마토그래피한 후, 발포체로서 11β-플루오로-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올 165 mg을 얻었다. [α]D= + 37。(c = 클로로포름 중 1.01)
〈실시예 42〉
11β-플루오로-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올
a) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
11β-플루오로-3-히드록시-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 500 mg을 메탄올 17 ml 및 물 3.3 ml 중에 용해시키고, 나트륨 페리오데이트 262 mg과 혼합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 워킹-업 동안, 반응 혼합물을 반포화된 통상적인 염용액과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 잔사를 염화메틸렌-메탄올 구배로 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 발포체로서 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-17-온 149 mg을 얻었다. [α]D= + 45。(c = 클로로포름 중 1.015)
b) 11β-플루오로-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올
11β-플루오로-3-히드록시-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-17-온 149 mg을 메탄올 3 ml 중에 용해시키고, 나트륨 보로히드리드 35 mg과 조금씩 혼합하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 유출시키고, 잔사를 물과 혼합하고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발 농축시켰다. 염화메틸렌/메탄올=9/1로 예비 박막 크로마토그래피하여 발포체로서 11β-플루오로-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올 109 mg을 얻었다. [α]D= + 24。(c = 클로로포름 중 0.51)
〈실시예 43〉
11β-플루오로-7α-(5-{[N-3-(푸란-2-일메틸티오)-프로필]-N-메틸-아미노}-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온
먼저, THF 300 ml 중의 1-브로모-6-클로로펜탄 39 ml 용액 중 20 %를 질소하에 THF 100 ml 중의 마그네슘 조각 7.2 g의 현탁액에 가하였다. 요오드 및 디브로모메탄을 가함으로써 달성될 수 있는 반응 시작 후, 남은 용액을 내부 온도가 35 ℃를 초과하지 않는 방식으로 적가하였다. 제2의 플라스크 내에 브롬화리튬 51.2 g을 0 ℃에서 THF 130 ml 중의 요오드화 제1구리 28.1 g의 현탁액에 가하고, 내부 온도는 40 ℃에 달하였다. 냉각시키지 않고, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-(1H)-피리미딘-2-온 49.4 ml을 가하고 40 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 맑은 용액을 얻은 후, 이를 그리냐드 용액에 적가하고, -50 ℃로 냉각시켰다. 그 후, -30 ℃에서 15 분 이상 교반하고, -70 ℃에서 THF 260 ml 중의 11β-플루오로-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온 25 g, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-(1H)-피리미딘-2-온 26 ml 및 트리메틸클로로실란 59 ml의 용액을 내부 온도가 -65 ℃를 초과하는 방식으로 조금씩 혼합하였다. 30 분 동안 냉각 상태에서 교반한 후, 결정 아세트산 34.7 ml을 적가하고, 냉각조를 제거하고 실온에서 1 시간 넘게 교반하였다. 워킹-업 동안, 반응 혼합물을 물 1.5 리터에 가하고, 동량의 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 침전물을 셀라이트 상에서 분리하고, 에틸 아세테이트로 다시 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 중탄산나트륨 및 통상적인 염용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온 22.1 g을 얻었다.
b) 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
무수 아세토니트릴 95 ml 중의 브롬화 제2 구리 25.4 g 및 브롬화리튬 4.9 g을 80 ℃에서 무수 아세토니트릴 160 ml 중의 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온 22.1 g에 가하였다. 20 분 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 200 ml을 적가하였다. 그 후, 이 용액을 물 750 ml 중에 부어 교반하고, 2 N 염산으로 pH = 6으로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 증발 농축시켰다. 조생성물울 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 14.7 g을 얻었다.
c) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-요오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 5.0 g을 에틸 메틸 케톤 80 ml 중에 용해시키고, 요오드화나트륨 5.7 g과 혼합하고, 90 ℃의 욕조 온도에서 밤새 교반하였다. 워킹-업 동안, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물 중에서 교반한 후, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 조생성물로서 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-요오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 6.8 g을 얻었고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
d) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-[5-(메틸아미노)-펜틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
메틸아민 5.1 g을 -78 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 35 ml 중의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-요오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 6.8 g 용액 중에 용해시키고, 이를 실온에서 가압된 반응기 중에서 밤새 교반하였다. 가압된 반응기를 -20 ℃에서 연 후, 실온이 되게 하고 과량의 메틸아민을 증발시킬 수 있게 하였다. 그 후, 반응 용액을 포화된 중탄산나트륨 용액 중에 가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 조생성물로서 11β-플루오로-3-히드록시-7α-[5-(메틸아미노)-펜틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 6.7 g을 얻었다.
e) 11β-플루오로-7α-(5-{[N-3-(푸란-2-일메틸티오)-프로필]-N-메틸-아미노}-펜틸)-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
11β-플루오로-3-히드록시-7α-[5-(메틸아미노)-펜틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 526 mg 및 2-(3-클로로프로필티오메틸)-푸란 95 mg을 에틸 메틸 케톤 5 ml 중에 용해시키고, 요오드화나트륨 112 mg 및 탄산칼륨 104 mg과 혼합하고, 90 ℃의 욕조 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 워킹-업 동안, 반응 혼합물을 반포화된 중탄산나트륨 용액에 가하고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하고, 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 조생성물을 염화메틸렌-메탄올 구배로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 발포체로서 11β-플루오로-7α-(5-{[N-3-(푸란-2-일메틸티오)-프로필]-N-메틸-아미노}-펜틸)-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 229 mg을 얻었다.
f) 11β-플루오로-7α-(5-{[N-3-(푸란-2-일메틸티오)-프로필]-N-메틸-아미노}-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-7α-(5-{[N-3-(푸란-2-일메틸티오)-프로필]-N-메틸-아미노}-펜틸)-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 217 mg을 메탄올 6 ml 중에 용해시키고, 나트륨 보로히드리드 44 mg과 조금씩 혼합하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 유출시키고, 잔사를 통상적인 염용액과 혼합하고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발 농축시켰다. 염화메틸렌/메탄올 구배로 예비 칼럼 크로마토그래피하여 발포체로서 11β-플루오로-7α-(5-{[N-3-(푸란-2-일메틸티오)-프로필]-N-메틸-아미노}-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 146 mg을 얻었다.
〈실시예 44〉
11β-플루오로-7α-(5-{[N-3-(티오펜-2-일메틸티오)-프로필]-아미노}-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-{N-메틸-[N-메틸-(티오펜-2-일메틸티오)-프로필]-아미노}-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-(메틸티오)-펜틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 526 mg 및 2-(3-클로로프로필티오메틸)-티오펜 103 mg을 에틸 메틸 케톤 5 ml 중에 용해시키고, 요오드화나트륨 112 mg 및 탄산칼륨 104 mg을 혼합하고, 90 ℃의 욕조 온도에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 워킹-업 동안, 반응 혼합물을 반포화된 중탄산나트륨 용액에 가하고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하고, 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 조생성물을 염화메틸렌-메탄올 구배로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 발포체로서 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-{N-메틸-[N-메틸-(티오펜-2-일메틸티오)-프로필]-아미노}-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 191 mg을 얻었다.
b)11β-플루오로-7α-(5-{N-메틸-[N-메틸-(티오펜-2-일메틸티오)-프로필]-아미노}-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-{N-메틸-[N-메틸-(티오펜-2-일메틸티오)-프로필]-아미노}-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 185 mg을 메탄올 5 ml 중에 용해시키고, 나트륨 보로히드리드 28 mg과 혼합하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, 용매를 대부분 진공에서 유출시키고, 잔사를 통상적인 염용액에 가하고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 염화메틸렌/메탄올 구배로 예비 칼럼 크로마토그래피하여 발포체로서 11β-플루오로-7α-(5-{N-메틸-[N-3-(티올펜-2-일메틸티오)-프로필]-아미노}-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 93 mg을 얻었다.
〈실시예 45〉
11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[(2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
디메틸포름아미드 4 ml 중의 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 0.5 g 용액을 (2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘 0.55 g 및 요오드화리튬 0.32 g과 함께 100 ℃의 욕조 중에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 중탄산나트륨 용액에 가라고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시킨 후, 디클로로메탄/아세톤으로 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. [α]D 22= + 32.7。(c = 클로로포름 중 0.51 %)를 갖는 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[(2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 0.45 g을 얻었다.
b) 11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
테트라히드로푸란 4 ml 중의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[(2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 0.43 g, 에탄올 2.3 ml 및 물 1 ml의 용액을 나트륨 보로히드리드 111 mg과 함께 0 ℃에서 조금씩 혼합하고, 이를 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 빙수에 가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시킨 후, 디클로로메탄/아세톤으로 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. [α]D 22= + 16.2。(c = 클로로포름 중 0.51 %)를 갖는 11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 0.32 g을 얻었다.
〈실시예 46〉
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
메탄올 5.8 ml 중의 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 0.2 g 및 물 2.9 ml의 용액을 나트륨 페리오데이트 82 mg과 함께 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 물에 가하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 210 mg의 조생성물을 얻고, 이를 디클로로메탄/아세톤으로 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. IR 1610 및 1190 [cm-1]의 순수한 14,17-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 105 mg을 얻었다.
〈실시예 47〉
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 29와 유사하게, [α]D 22= + 68.7(c = 클로로포름 중 0.74 %)의 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 얻었다.
〈실시예 48〉
11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
0.2 M 메탄올성 수산화칼륨 용액 1.3 ml 중의 3,17β-디아세톡시-11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 100 mg의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 물에 가하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시킨 후, 디클로로메탄/아세톤으로 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 63 mg을 얻었다.
IR: 1710, 1660, 1610 [cm-1].
〈실시예 49〉
11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
메탄올 4.3 ml 및 물 2.1 ml 중의 11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 300 mg의 용액을 실온에서 4 시간 동안 나트륨 페리오데이트 131 mg와 함께 교반하였다. 그 후, 이를 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시킨 후, 디클로로메탄/에틸 아세테이트로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 203 mg을 얻었다. [α]D 22= + 11.8。(c = 클로로포름 중 0.53 %)
〈실시예 50〉
11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 48에 기재된 것과 유사하게, 11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 얻었다. [α]D 22= + 30.6(c = 클로로포름 중 0.515 %)을 얻었다.
〈출발 화합물의 제조〉
N-메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필]-아민
a) 3-요오도프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피드
에틸 메틸 케톤 500 ml 중의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피드 22.8 g의 용액을 요오드화나트륨 40 g과 함께 질소 하에서 100 ℃의 욕조 중에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 진공에서 건조 상태로 증발시키고 나서, 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 3-요오도프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피드 30.6 g을 얻었다.
b) N-메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필]-아민
무수 테트라히드로푸란 200 ml 중의 3-요오도프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피드 30.6 g의 용액 중에 메틸아민 45 g을 -78 ℃의 욕조 중에서 용해시키고, 실온에서 1.5 시간, 또한 60 ℃의 가압된 교반기 중에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응기를 열기 위해서, 실온으로 또한 -78 ℃로 밤새 냉각시켰다. 그 후, 실온이 되게 하고, 과량의 메틸아민을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 중성 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시킨 후, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 오일로서 N-메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오) -프로필]-아민 15.7 g을 얻었다.
N-메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필]-아민
a) 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술폰
클로로포름 230 ml 중의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피드 23 g의 용액을 70 % m-클로로퍼벤조산 41.8 g과 함께 0 ℃에서 조금씩 혼합하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 아황산수소나트륨 용액, 중탄산나트륨 용액 및 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 융점 74 내지 76 ℃를 갖는 결정으로서 오일로서 순수한 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술폰 23.8 g을 얻었다.
b) 3-요오도프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술폰
에틸 메틸 케톤 500 ml 중의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술폰 23.5 g의 용액을 요오드화나트륨 40 g과 함께 질소하에 100 ℃의 욕조 중에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 융점 88 내지 89 ℃를 갖는 결정으로서 3-요오도프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술폰 30.6 g을 얻었다.
c) N-메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필]-아민
무수 테트라히드로푸란 200 ml 중의 3-요오도프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술폰 23.5 g의 용액 중에 메틸아민 44 g을 -78 ℃의 욕 중에서 용해시키고, 이를 실온에서 1.5 시간, 또한 60 ℃의 가압된 교반기 중에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응기를 열기 위해서, 실온으로 또한 -78 ℃로 밤새 냉각시켰다. 그 후, 이를 실온이 되게 하고, 과량의 메틸아민을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 중성 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시킨 후, 디클로로메탄/메탄올로 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 융점 55 내지 57 ℃를 갖는 결정으로서 N-메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필]-아민 14.8 g을 얻었다.
1-브로모-5-tert-부틸디메틸실릴옥시펜탄
a) 5-브로모-1-펜탄올
농축 황산 50 ml을 메탄올 1.6 리터 중의 5-브로모펜틸 아세테이트 50 g의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공에서 유출시키고, 잔사를 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 통상적인 염용액으로 중성 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축시켰다. 조성생물로서 5-브로모-1-펜탄올 28 g을 얻었다.
b) 1-브로모-5-tert-부틸디메틸실릴옥시펜탄
테트라히드로푸란 144 ml 중의 조질의 5-브로모-1-펜탄올 28 g 용액을 이미다졸 24 g과 혼합하였다. 그 후, 테트라히드로푸란 46 ml 중의 tert-부틸디메틸클로로실란 30.3 g의 용액을 적가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르를 가하여 흔들고, 유기상을 물로 4 회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축시켰다. 조생성물을 헥산/디에틸 에테르로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 무색 액체로서 표제 화합물 42 g을 얻었다.
(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘
a) N-tert-부틸옥시카르보닐-L-프롤리놀-p-토실레이트
p-톨루엔술폰산 무수물 24.2 g을 0 ℃에서 피리딘 170 ml 중에 N-tert-부틸옥시카르보닐-L-프롤리놀 10 g 용액에 조금씩 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 염산 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화된 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축시켰다. 오일성 조성생물로서 N-tert-부틸옥시카르보닐-L-프롤리놀-p-토실레이트 17.7 g을 얻었다. [α]D 22= - 28.0。(c = 클로로포름 중 0.545)
b) N-tert-부틸옥시카르보닐-(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘
메탄올 18 ml 중의 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오아세테이트 3.93 g의 용액을 나트륨 메탄올레이트 용액(메탄올 중 30 %) 2.94 ml과 혼합하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 N-tert-부틸옥시카르보닐-L-프롤리놀-p-토실레이트 3.0 g의 용액에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 또한 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 오일로서 N-tert-부틸옥시카르보닐-(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘 2.59 g을 얻었다. [α]D 22= - 41.3。(c = 클로로포름 중 0.530)
c) (2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘
N-tert-부틸옥시카르보닐-(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘 2.55 g을 트리플루오로아세트산 5.4 ml에 가하고, 0 ℃로 냉각시키고, 이 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 또한 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 % 중탄산나트륨 용액 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축시켰다. 오일성 조생성물로서 표제 화합물 1.8 g을 얻었다.
(2R)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘
(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘의 제조에서 설명된 것과 유사하게, N-tert-부틸옥시-카르보닐-D-프롤리놀로부터 오일성 조생성물로서 표제 화합물 9.69 g을 얻었다.
(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-비닐 술폰
a) (4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-비닐 술피드
메탄올 200 ml 중의 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오아세테이트 40 g의 용액을 30 % 나트륨 메틸레이트 34 ml와 함께 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 1,2-디브로모메탄 21 ml를 조금씩 혼합하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 더 교반하고, 또다른 30 % 나트륨 메틸레이트 70 ml를 조금씩 혼합하여 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 메탄올을 진공에서 증발 농축시키고, 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 물 및 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. (4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-비닐 술피드 34 g을 얻었다.
b) (4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-비닐 술폰
결정 아세트산 74 ml 중의 (4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-비닐 술피드 34 g의 용액을 반응 온도가 70 ℃를 초과하지 않는 방식으로 30 % 과산화수소 59 ml와 조금씩 혼합하였다. 그 후, 70 ℃의 욕조 중에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 나트륨 티오술페이트로, 물 및 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 오일로서 (4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)-비닐 술폰 12.3 g을 얻었다.
2-(3-클로로-프로필티오메틸)-푸란
메탄올 중의 30 % 나트륨 메틸레이트 용액 3.3 ml을 0 ℃에서 무수 아세토니트릴 18 ml 중의 푸란-2-일-메탄티올 1.77 ml에 적가하였다. 5 분 후, 1-브로모-3-클로로프로판 2.6 ml을 적가하였다. 그 후, 반응 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 워킹-업 동안 배치를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 조생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일로서 2-(3-클로로프로필티오메틸)-푸란 1.1 g을 얻었다.
2-(3-클로로-프로필티오메틸)-티오펜
메탄올 중의 30 % 나트륨 메틸레이트 용액 1.5 ml을 0 ℃에서 무수 아세토니트릴 8 ml 중의 티오펜-2-일-메탄티올 1.0 g에 적가하였다. 5 분 후, 1-브로모-3-클로로프로란 1.1 ml을 적가하였다. 그 후, 반응 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 워킹-업 동안 배치를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 조생성물을 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일로서 2-(3-클로로프로필티오메틸)-티오펜 1.3 g을 얻었다.
(2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘
a) N-tert-부틸옥시카르보닐-(2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘
디메틸포름아미드 18 ml 중의 4-트리플루오로메틸티오페놀 1.65 g의 용액을 세슘 카르보네이트 3 g 및 N-tert-부틸옥시카르보닐-L-프롤리놀-p-토실레이트 3 g을 혼합하고, 이를 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 오일로서 N-tert-부틸옥시카르보닐-(2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘 2.59 g을 얻었다.
b) (2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘
트리플루오로아세트산 5.64 ml 중의 N-tert-부틸옥시카르보닐-(2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘 2.55 g의 용액을 0 ℃에서 1 시간 또한 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 중탄산나트륨 용액 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 2 M 염산으로 2 회 세척하고, 수상을 에테르로 추출하고, 중탄산나트륨으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출한 후, 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발 농축시켰다. (2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘 557 mg을 얻었다.
Claims (42)
- 화학식 (I)의 치환된 7α-(ξ-아미노알킬)에스트라트리엔 및 그의 유기 및 무기산과의 생리학상 허용되는 산 부가염.〈화학식 I〉상기 식 중,측쇄 SK는 하기 화학식과 같은 라디칼이고,(여기서,m은 4, 5 또는 6이고,n은 0, 1 또는 2이고,x는 0, 1 또는 2이고,A는 수소 원자 또는 C1-5알킬기이고,B 및 D는 각각 수소 원자이거나,A 및 B가 함께 알킬렌기 -(CH2)p- (여기서, p는 2, 3, 4 또는 5임)이고, D가 수소 원자이거나,A 및 D가 함께 알킬렌기 -(CH2)q- (여기서, q는 2, 3 또는 4임)이고, B가 수소 원자이고,E는 치환되지 않은 에틸 라디칼, 1 내지 5개 위치에서 플루오르화된 에틸 라디칼이거나, 측쇄중의 말단 치환체 -(CH2)3-E가 직접 또는 모노-, 디- 또는 트리메틸렌기를 통해 황원자에 결합된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환된됨),R3는 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼 또는 화학식 R3'-C(O)- (여기서, R3'은 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼 또는 페닐 라디칼임)이고,R11은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로옥시기 -O-NO2이고,R14, R15α, R15β, R16α및 R16β는 각각 수소 원자이거나,R14및 R15α가 추가의 결합 또는 메틸렌 브릿지이거나,R15β는 메틸기이고, R15α는 수소 원자이거나,R15α및 R15β가 각각 메틸기이거나,R15α및 R15β가 함께 메틸렌 브릿지이거나,R16α또는 R16β가 할로겐 원자이거나,R16α및 R16β가 함께 메틸리덴기이며, 나머지 치환기 R14, R15α, R15β, R16α및 R16β가 각각 수소 원자이고,α- 또는 β-위치의 R17은 수소 원자, C1-5알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐기 또는 트리플루오로메틸기이고,R17"은 수소 원자 또는 화학식 R17'"-C(O)- (여기서, R17'"은 수소 원자 또는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 탄화수소이거나, R17'이 α-위치인 경우에는 R17'은 R14와 함께 에타노 브릿지를 나타냄)이고,단, A 및 B가 함께 -(CH2)p-이거나 A 및 D가 함께 -(CH2)q-가 아닌 경우, 치환체 R11, R14, R15α, R15β, R16α및 R16β중 하나 이상이 수소 원자는 아니다.
- 제1항에 있어서, m이 5인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, n이 0인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, n이 1인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, n이 2인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, A가 메틸기인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, x가 0인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, x가 1인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, x가 2인 에스트라트리엔.
- 제6항에 있어서, n이 1인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, A 및 B가 함께 -(CH2)3-인 에스트라트리엔.
- 제11항에 있어서, n이 0인 에스트라트리엔.
- 제12항에 있어서, x가 0인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, E가 퍼플루오로에틸 라디칼인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, R3가 수소 원자인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, R3가 메틸기인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, R3가 아세틸기인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, R11이 수소 원자인 에스트라트리엔.
- 제6항에 있어서, R11이 불소 원자인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, R11이 니트로옥시기인 에스트라트리엔.
- 제11항에 있어서, R14이 수소 원자인 에스트라트리엔.
- 제12항에 있어서, R14가 R15α와 함께 추가의 결합을 형성하는 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, R15β가 메틸기인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, R15α및 R15β가 함께 메틸렌 브릿지를 형성하는 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, R16α가 할로겐 원자 (F, Cl, Br, I)인 에스트라트리엔.
- 제25에 있어서, R16α가 불소 원자인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, R16α및 R16β가 함께 메틸리덴기를 형성하는 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, R17이 α-위치인 에스트라트리엔.
- 제28에 있어서, R17이 트리플루오로메틸기인 에스트라트리엔.
- 제28항에 있어서, R17이 메틸기인 에스트라트리엔.
- 제28항에 있어서, R17이 수소 원자인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, R17이 β-위치인 에스트라트리엔.
- 제32항에 있어서, R17이 메틸기인 에스트라트리엔.
- 제32항에 있어서, R17이 수소 원자인 에스트라트리엔.
- 제28항에 있어서, R14및 R17이 함께 에타노 브릿지인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서, SK가 하기 화학식의 라디칼인 에스트라트리엔.(상기 식 중, x는 0, 1 또는 2임)
- 제13항에 있어서, m이 5이고, E가 퍼플루오로에틸 라디칼이고, 헤테로싸이클의 2-탄소 원자의 배열이 R인 에스트라트리엔.
- 제13항에 있어서, m이 5이고, E가 퍼플루오로에틸 라디칼이고, 헤테로싸이클의 2-탄소 원자의 배열이 S인 에스트라트리엔.
- 제37항에 있어서, R17이 α-위치이며 수소 원자인 에스트라트리엔.
- 제1항에 있어서,14,17-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,14,17-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,13,17β-디아세톡시-14α,17α-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔,14,17-에타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,17α-트리플루오로메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,15β,16β-메타노-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,15β,16β-메타노-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,15β,16β-메타노-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,15β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,15β,17α-디메틸-7α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-7α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,16α-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,16α-플루오로-17β-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,16α-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,16α-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올,16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,16α-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-테트라엔-3,17β-디올,7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-테트라엔-3,17β-디올,7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-3,17β-디올,7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-트리엔-3,17β-디올,7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-트리엔-3,17β-디올,17α-메틸-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-니트로옥시-7α-(9-[4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐]-노닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-트리엔-3,17β-디올,7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10),14-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐)-에틸아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,11β-플루오로-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-7α-(5-{[N-3-(푸란-2-일메틸티오)-프로필]-N-메틸-아미노}-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-7α-(5-{N-메틸-[N-3-(티오펜-2-일메틸티오)-프로필]-아미노}-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올, 또는11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올로부터 선택된 에스트라트리엔.
- 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물 1종 이상 및 약제학상 허용되는 비히클을 포함하는 약제학적 제제.
- 약제학적 제제의 제조를 위한 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
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| DE19906159A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Schering Ag | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| AU6913700A (en) * | 1999-08-18 | 2001-03-13 | Schering Aktiengesellschaft | Piperidine and pyrrolidine derivatives displaying neuronal activity |
| GB0000313D0 (en) * | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| DE10019171A1 (de) * | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Schering Ag | Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe |
| DE10159217A1 (de) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Schering Ag | 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate |
| AU2006202187B2 (en) * | 2001-11-27 | 2008-11-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17alpah-alkyl-17beta-oxy-estratrienes and intermediate products for their production, uses thereof and pharmaceutical preparations |
| US20040242551A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-02 | Schering Ag | Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
| TW200617019A (en) * | 2004-07-27 | 2006-06-01 | Sicor Inc | A process for the preparation of 7α-alkylated 19-norsteroids |
| EP1951664A1 (en) | 2005-11-22 | 2008-08-06 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Organic sulfur compounds and use thereof as arthropodicides |
| DE102007023614A1 (de) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| DE102007049630A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-10-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| TW200904329A (en) | 2007-05-18 | 2009-02-01 | Sumitomo Chemical Co | Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod |
| JP2009001551A (ja) | 2007-05-18 | 2009-01-08 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途 |
| JP5298631B2 (ja) | 2007-05-18 | 2013-09-25 | 住友化学株式会社 | 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途 |
| DE102007032800A1 (de) | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| JP5558358B2 (ja) | 2007-10-16 | 2014-07-23 | レプロス セラピューティクス インコーポレイティド | メタボリック症候群用のｔｒａｎｓ−クロミフェン |
| DE102007058747A1 (de) | 2007-12-05 | 2009-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| EP2070909A1 (de) | 2007-12-15 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma AG | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| EP2070941A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stereoselective synthesis of selective estrogen receptor down-regulators |
| DE102008057230A1 (de) * | 2008-11-11 | 2010-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Synergistische pharmazeutische Kombination mit einem Estrogenrezeptorantagonisten und einem Progestin |
| JP5212350B2 (ja) * | 2008-12-24 | 2013-06-19 | 住友化学株式会社 | 含ハロゲン有機硫黄化合物およびその用途 |
| EP2258375A1 (de) | 2009-06-04 | 2010-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17B-alkyl-17alpha-oxy-estratriene |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
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| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| WO2011092127A1 (en) | 2010-01-26 | 2011-08-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 14,17-bridged estratriene derivatives comprising heterocyclic bioisosteres for the phenolic a-ring |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| KR20190042762A (ko) | 2010-06-16 | 2019-04-24 | 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 | 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법 |
| DE102010030538A1 (de) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE102011004899A1 (de) | 2011-03-01 | 2012-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DK2753632T3 (da) | 2011-09-08 | 2023-07-10 | Sage Therapeutics Inc | Neuroaktive steroider, sammensætninger og anvendelse heraf |
| DE102011087987A1 (de) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| AU2013225869B2 (en) | 2012-02-29 | 2017-06-08 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating androgen deficiency |
| TR201817995T4 (tr) | 2013-03-13 | 2019-02-21 | Sage Therapeutics Inc | Nöroakti̇f steroi̇dler ve kullanim yöntemleri̇ |
| WO2014166971A1 (en) | 2013-04-11 | 2014-10-16 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Progesterone receptor antagonist dosage form |
| WO2014169462A1 (zh) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 具有抗癌活性的7-α-[9-(4,4,5,5,-五氟戊基亚硫酰基)壬基]-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇的酯类衍生物及其制备方法 |
| EP4306114A1 (en) | 2014-06-18 | 2024-01-17 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| EP3373967B9 (en) | 2015-11-10 | 2023-10-04 | Paracrine Therapeutics AB | Treatment of er-negative breast cancer with an pdgf-cc inhibitor and an anti estrogen |
| CN109195604B (zh) | 2016-04-01 | 2023-11-14 | 萨奇治疗股份有限公司 | 氧甾醇及其使用方法 |
| WO2017193046A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| MD3481846T2 (ro) | 2016-07-07 | 2021-11-30 | Sage Therapeutics Inc | 24-Hidroxisteroli 11-substituiți pentru utilizare în tratamentul stărilor legate de NMDA |
| CN110023323A (zh) | 2016-09-30 | 2019-07-16 | 萨奇治疗股份有限公司 | C7取代的氧固醇及其作为nmda调节剂的方法 |
| BR112019008069A2 (pt) | 2016-10-18 | 2019-09-03 | Sage Therapeutics Inc | oxiesteróis e métodos de uso dos mesmos |
| CN115505019B (zh) * | 2022-11-07 | 2024-01-26 | 南宁师范大学 | 7-酰胺取代雌甾类化合物及其制备方法和应用 |
| CN116041412A (zh) * | 2023-01-13 | 2023-05-02 | 香港中文大学（深圳） | 氟维司群衍生物及其制备方法、应用和治疗乳腺癌的药物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8327256D0 (en) * | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| HU208150B (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-30 | Endorecherche Inc | Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives |
| DE3925507A1 (de) * | 1989-07-28 | 1991-01-31 | Schering Ag | 14,17(alpha)-etheno- und ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| DE4218743C2 (de) * | 1992-06-04 | 2001-10-25 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses Verfahren |
-
1996
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