CZ57999A3 - 7alfa- (ksí-aminoalkyl)-estratrieny, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv - Google Patents
7alfa- (ksí-aminoalkyl)-estratrieny, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ57999A3 CZ57999A3 CZ99579A CZ57999A CZ57999A3 CZ 57999 A3 CZ57999 A3 CZ 57999A3 CZ 99579 A CZ99579 A CZ 99579A CZ 57999 A CZ57999 A CZ 57999A CZ 57999 A3 CZ57999 A3 CZ 57999A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- estra
- methyl
- pentyl
- fluoro
- triene
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 150000002164 estratrienes Chemical class 0.000 claims description 26
- -1 heteroaryl radical Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 claims description 4
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical class C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 241001611408 Nebo Species 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- BUIVJNVIIAIIFZ-MUSFGAPCSA-N estratriene group Chemical group C[C@@]12C=CC=C1C1=CCC3CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2 BUIVJNVIIAIIFZ-MUSFGAPCSA-N 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 420
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 292
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 238
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 121
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 111
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 111
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 110
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 93
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 83
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 73
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 48
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 36
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 34
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 31
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 27
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 21
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 17
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 14
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 11
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 8
- PCCWBPBISLLZHG-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanylmethyl)pyrrolidine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCCSC[C@@H]1CCCN1 PCCWBPBISLLZHG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 6
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 5
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- WJJPQJZQCKZMDG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanyl)propan-1-amine Chemical compound CNCCCSCCCC(F)(F)C(F)(F)F WJJPQJZQCKZMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- NKFUFPXMZLJBGF-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylmethyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1SC[C@H]1NCCC1 NKFUFPXMZLJBGF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- VTJVCAFIHMVCJD-YLCSIZAYSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s)-7-(5-hydroxypentyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)C=C1C[C@@H](CCCCCO)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)[C@H]1CCC2=O VTJVCAFIHMVCJD-YLCSIZAYSA-N 0.000 description 4
- APSJEYUUSNVPLW-NQAUZVDISA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s)-7-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypentyl]-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 APSJEYUUSNVPLW-NQAUZVDISA-N 0.000 description 4
- JWSOSMRJSMMEDB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(1-chloro-7,7,8,8,8-pentafluorooctan-4-yl)sulfanyl-1,1,1,2,2-pentafluorooctane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCC(CCCCl)SC(CCCCl)CCC(F)(F)C(F)(F)F JWSOSMRJSMMEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IDAVHLQPHLLQGU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfonyl)propan-1-amine Chemical compound CNCCCS(=O)(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F IDAVHLQPHLLQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- QTARZCREIDTFIQ-JKLNNNDYSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-13-methyl-7-[5-[(2s)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanylmethyl)pyrrolidin-1-yl]pentyl]-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3C1)CC[C@]1([C@H]2CCC1=O)C)CCCCN1CCC[C@H]1CSCCCC(F)(F)C(F)(F)F QTARZCREIDTFIQ-JKLNNNDYSA-N 0.000 description 3
- JCEDGUDLABOGLF-JPGZPYKZSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-7-(5-chloropentyl)-3-hydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCl)CC2=C1 JCEDGUDLABOGLF-JPGZPYKZSA-N 0.000 description 3
- CCZGHWOWQOVVCS-LEODNCDFSA-N (7r,8r,9s,13s,14s,16r)-7-(5-chloropentyl)-16-fluoro-3-hydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](F)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCl)CC2=C1 CCZGHWOWQOVVCS-LEODNCDFSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- NFURPUYSALKCIK-JMNOYPNBSA-N 5-[(7'r,8'r,9's,13's,14's,16'r)-3'-acetyloxy-16'-bromo-13'-methylspiro[1,3-dioxolane-2,17'-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene]-7'-yl]pentyl acetate Chemical compound C12([C@H](Br)C[C@@H]3[C@]2(C)CC[C@@H]2C4=CC=C(OC(C)=O)C=C4C[C@H]([C@@H]32)CCCCCOC(=O)C)OCCO1 NFURPUYSALKCIK-JMNOYPNBSA-N 0.000 description 3
- MWPKSMITXAKVOC-XROWWTQZSA-N 5-[(7r,8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCCCC[C@H]1[C@H]2[C@H](CCC3=O)[C@]3(C)CC[C@@H]2C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C1 MWPKSMITXAKVOC-XROWWTQZSA-N 0.000 description 3
- YWSSUEOSUZCGCP-NAJRQKECSA-N 5-[(7r,8r,9s,13s,14s)-3-acetyloxy-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentyl acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCOC(=O)C)CC3=CC(OC(C)=O)=CC=C3[C@H]21 YWSSUEOSUZCGCP-NAJRQKECSA-N 0.000 description 3
- UUHZQOGLTPATGV-PQSSVSIVSA-N 5-[(7r,8r,9s,13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentyl acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCOC(=O)C)CC3=CC(O)=CC=C3[C@H]21 UUHZQOGLTPATGV-PQSSVSIVSA-N 0.000 description 3
- WJVQJXVMLRGNGA-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentan-1-ol Chemical compound OCCCCCBr WJVQJXVMLRGNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOZQNKNVCXHJPO-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCCBr KOZQNKNVCXHJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVTHPQHZKVOSDV-UHFFFAOYSA-N 5-ethenylsulfanyl-1,1,1,2,2-pentafluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCCSC=C CVTHPQHZKVOSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZVIQLLCOPGYBS-UHFFFAOYSA-N 5-ethenylsulfonyl-1,1,1,2,2-pentafluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCCS(=O)(=O)C=C PZVIQLLCOPGYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- FTSJXCASBQUTIV-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CSCCCC(F)(F)C(F)(F)F FTSJXCASBQUTIV-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- PCCWBPBISLLZHG-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanylmethyl)pyrrolidine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCCSC[C@H]1CCCN1 PCCWBPBISLLZHG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- SDFSOVJPEVLDIN-YLCSIZAYSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s)-7-(5-chloropentyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)C=C1C[C@@H](CCCCCCl)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)[C@H]1CCC2=O SDFSOVJPEVLDIN-YLCSIZAYSA-N 0.000 description 2
- ZIDJYSGIGNZXLA-MUMMSWRDSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-7-(5-hydroxypentyl)-13-methyl-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H](CCCCCO)[C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C2=CC=3OCC1=CC=CC=C1 ZIDJYSGIGNZXLA-MUMMSWRDSA-N 0.000 description 2
- YUWDWGMMNCWICV-IQURWBENSA-N (7r,8r,9s,13s,14s,15r)-7-(5-hydroxypentyl)-13,15-dimethyl-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H](CCCCCO)[C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4(C)C(=O)C[C@H]([C@@H]14)C)C2=CC=3OCC1=CC=CC=C1 YUWDWGMMNCWICV-IQURWBENSA-N 0.000 description 2
- GKSFRYHLOMZMFQ-QXUSFIETSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-1,2,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 GKSFRYHLOMZMFQ-QXUSFIETSA-N 0.000 description 2
- XPJGXPWPJFRUIQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2-pentafluoro-8-iodo-5-(7,7,8,8,8-pentafluoro-1-iodooctan-4-yl)sulfanyloctane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCC(CCCI)SC(CCCI)CCC(F)(F)C(F)(F)F XPJGXPWPJFRUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-chloropentane Chemical compound ClCCCCCBr PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJRHUUAHUEMQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropylsulfanylmethyl)furan Chemical compound ClCCCSCC1=CC=CO1 TYJRHUUAHUEMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMOCOZVFMQOVAC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropylsulfanylmethyl)thiophene Chemical compound ClCCCSCC1=CC=CS1 ZMOCOZVFMQOVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XLKXZPGARPUDIT-GSQIWVKLSA-N 5-[(7'r,8'r,9's,13's,14's)-3'-acetyloxy-13'-methylspiro[1,3-dioxolane-2,17'-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene]-7'-yl]pentyl acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3C4=CC=C(OC(C)=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)CCCCCOC(=O)C)CC21OCCO1 XLKXZPGARPUDIT-GSQIWVKLSA-N 0.000 description 2
- KHSKLVRUILIZKE-HUIDPEOESA-N 5-[(7r,8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentyl acetate Chemical compound C([C@H]([C@H]1[C@H]2[C@](C(CC2)=O)(C)CC[C@@H]1C1=CC=2)CCCCCOC(=O)C)C1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 KHSKLVRUILIZKE-HUIDPEOESA-N 0.000 description 2
- PTAVRGJGKSUSNK-WHRXDKJFSA-N 5-[(7r,8r,9s,13s,14s,15r)-13,15-dimethyl-17-oxo-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3C1)CC[C@]1(C)C(=O)C[C@H]([C@@H]21)C)CCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PTAVRGJGKSUSNK-WHRXDKJFSA-N 0.000 description 2
- UUEYPUHNBAORML-UHFFFAOYSA-N 7,7,8,8,8-pentafluoro-n-methyl-4-[7,7,8,8,8-pentafluoro-1-(methylamino)octan-4-yl]sulfanyloctan-1-amine Chemical compound CNCCCC(CCC(F)(F)C(F)(F)F)SC(CCCNC)CCC(F)(F)C(F)(F)F UUEYPUHNBAORML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKTGQIIQMCZWMJ-UHFFFAOYSA-N 7,7,8,8,8-pentafluoro-n-methyl-4-[7,7,8,8,8-pentafluoro-1-(methylamino)octan-4-yl]sulfonyloctan-1-amine Chemical compound CNCCCC(CCC(F)(F)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C(CCCNC)CCC(F)(F)C(F)(F)F MKTGQIIQMCZWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- OVYCPCXSJXTCLB-UHFFFAOYSA-N o-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) ethanethioate Chemical compound CC(=S)OCCCC(F)(F)C(F)(F)F OVYCPCXSJXTCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 2
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)sulfonyl 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- YOVLMZRSKMAWLY-RYPWWZEFSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-7-[5-[(2s)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanylmethyl)pyrrolidin-1-yl]pentyl]-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(O)C=C3C1)CC[C@]1([C@H]2CCC1=O)C)CCCCN1CCC[C@H]1CSCCCC(F)(F)C(F)(F)F YOVLMZRSKMAWLY-RYPWWZEFSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTYUIAOHIYZBPB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-6-chlorohexane Chemical compound ClCCCCCCBr JTYUIAOHIYZBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 2-Furanmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=CO1 ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 3-Deoxyestrone Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S)C=C1 WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- BEYJTHOAFFXDNZ-KHXVOSMUSA-N 5-[(7r,8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-3,17-dioxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentyl acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCOC(=O)C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 BEYJTHOAFFXDNZ-KHXVOSMUSA-N 0.000 description 1
- PHOVNUIDRKJOLU-LJIDESGUSA-N 5-[(7r,8s,9s,13s,14s)-13-methyl-3-phenylmethoxy-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentan-1-ol Chemical compound C([C@@H](CCCCCO)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@]2(CC[C@@H]1C1=CC=2)C)C1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 PHOVNUIDRKJOLU-LJIDESGUSA-N 0.000 description 1
- JIHJLQWUVZUKCH-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCCBr JIHJLQWUVZUKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSJHHASBOHTJFH-UHFFFAOYSA-N ClC(C=1OC=CC1)SCCC Chemical compound ClC(C=1OC=CC1)SCCC LSJHHASBOHTJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000003024 Diffuse alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- SCKPSTBMMLVACV-YMNZTBNSSA-N [6-[[(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-6-phenylhexyl] acetate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@](C(CC2)=O)(C)CC[C@@H]1C1=CC=2)CC1=CC=2OC(CCCCCOC(=O)C)C1=CC=CC=C1 SCKPSTBMMLVACV-YMNZTBNSSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- SASIATPWJJLYRR-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;hexane Chemical compound CCCCCC.CCCC(O)=O SASIATPWJJLYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 208000022605 chemotherapy-induced alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- VPIJTROCWADCRU-UHFFFAOYSA-N copper;methylsulfanylmethane Chemical compound [Cu].CSC VPIJTROCWADCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCHSDIUMBNDLT-UHFFFAOYSA-L copper;methylsulfanylmethane;dibromide Chemical compound CSC.Br[Cu]Br UWCHSDIUMBNDLT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ZPVBDYGCVVBOFS-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (2s)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylmethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CSC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZPVBDYGCVVBOFS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- GCZQHDFWKVMZOE-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=CS1 GCZQHDFWKVMZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Řešení se týká 7.alfa.-/ksí-aminoalky/estratrienů obecného vzorce I, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a jejich použití pro výrobu léčiv. Nové sloučeniny se vyznačují velmi silným antlestrogenním účinkem. Jedná se u nich zčásti o čisté antiestrogeny a zčásti o antiestrogeny s estrogenním parciálním účinkem. Jsou vhodné obzvláště pro výrobu léčiv pro terapii nádorů a hormonální substituční terapii.
trs??-??
· ·
dB' r
7a-(ksí-aminoalkyl)-estratrieny, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká 7a-(ksí-aminoalkyl)-estratrienů, způsobu jejich výroby, farmaceutických porstředků tyto látky obsahujících a jejich použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny s antiestrogenními vlastnostmi, to znamená látky s inhibičním účinkem vůči estrogenům, byly již popsány v početných publikacích. Jako sloučeninám podle předloženého vynálezu strukturně nejblíže v úvahu přicházející sloučeniny je třeba považovat jednak d)steroidové deriváty, vyplývající z EP-A 0 138 504 a z nich obzvláště
7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol (EP-A 0 138 504, str. 58, předposlední sloučenina). Tato sloučenina se současně nachází v klinickém vývoji pro hormonálně závislé nádory (rakovina prsu) a představuje dosud nej lepší známou sloučeninu, to znamená sloučeninu s nej silnějším antiestrogenním účinkem, z těchto derivátů steroidů.
Farmaceutické přípravky, které obsahují inhibitory sexuálních steroidů, mající steroidní základní strukturu, která má 7a-postranní řetězec při současné přítomnosti alespoň jednoho dalšího substituentu v poloze 14, 15 nebo
16, jsou předmětem EP-A 0 376 576 a je třeba je brát v úvahu jako nejblíže ležící stav techniky.
Velký počet nej různějíších sloučenin, mimo jiné jak steroidního původu, tak také se základní strukturou 2-fenylindolu, které působí jako antiestrogeny a/nebo potlačují biosyntesu estrogenu, je uveden ve VO 93/10741.
Další steroidní antiestrogeny, které nesou Ιΐβ-fenylový zbytek, jsou popsané v EP-AS 0 384 a 0 629 635 .
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou 7a-(ksí-aminoalkyl)-estratrieny obecného vzorce I
ve kterém postranní řetězec SK značí zbytek dílčího vzorce
-(CH2)m-N-CH-CH-(CH2)n-S0x-(CH2)3-E
I I I
A B D přičemž c · «ο • 9 9
| m | je | číslo | 4, | 5 | nebo | 6 , |
| n | je | číslo | 0, | 1 | nebo | 2 a |
| X | je | číslo | 0, | 1 | nebo | 2 , |
A značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
B a D značí vodíkový atom, nebo
A a B značí společně alkylenovou skupinu , kde p = 2 3, 4 nebo 5 a D značí vodíkový atom, nebo
A a D značí kde p společně alkylenovou skupinu -(CHO) - ,
2S p =2, 3 nebo 4 a B značí vodíkový atom
E značí nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát fluorovaný ethylový zbytek, nebo terminální substituent -(^2)3- v postranním řetězci je nahrazen popřípadě substituovaným arylovým nebo heteroarylovým zbytkem, který je vázán přímo nebo přes mono-, di- nebo trimethylenovou skupinu na atom síry, α
R značí vodíkový atom, uhlovodíkový zbytek s az 8 uhlíkovými atomy nebo zbytek dílčího vzorce
-C(0)- , přičemž
RJ značí vodíkový atom nebo uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylový zbytek,
R11 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo nitrooxyskupi• · • · • α značí všechny vodíkový atom, nebo vazbu nebo methylenový můsnu -O-NO2 ,
R14, R15a, R15b, R16a a R16b
R14 a Rl^3· značí dodatečnou tek, nebo
R-^h značí methylovou skupinu a R1^3· vodíkový atom, nebo
R4^3 a R^Sb značí methylovou skupinu, nebo
R15b a R^bb značí společně methylenový můstek, nebo
RÍ6a nebo Rl6b značí atom halogenu, nebo r!6& a R^^b značí společně methylidenovou skupinu a ostatní substituenty R^4, R^^a, R^^b, R^ba a R^^b značí vždy vodíkový atom,
R v a- nebo β-poloze značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinu a * *
R značí vodíkový atom nebo zbytek dílčího vzorce r!7 -C(0)- , přičemž
17’’’
R značí vodíkový atom nebo uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo • · • * • · • · • · · « • · · · · ♦ když se nachází v α-poloze, značí společně s
Rl4 ethanomůstek, s tím opatřením, že když A a B neznačí společně skupinu -(CH2)p- nebo A a D značí společně alespoň jeden ze substituentů R11, R14, R15a, R15b, R16a a R16b, neznačí vodíkový atom, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s organickými a anorganickými kyselinami.
Pžedmětem předloženého vynálezu j sou kromě toho farmaceutické preparáty, obsahující sloučeniny obecného vzorce I , jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami a jejich použití pro výrobu léčiv.
Výhodně je ve sloučeninách obecného vzorce I dusíkový atom v postranním řetězci oddělený pěti methylenovými skupinami od uhlíkového atomu 7 steroidní struktury.
Když značí A alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, je to methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terč.-butylová, pentylová, isopentylová nebo neopentylová skupina. Výhodná je jako A methy1ová skupina.
Index n může mít hodnotu 0, 1 nebo 2 , přičemž když A značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, je hodnota 1 pro n výhodná, takže dusíkový atom a atom síry jsou oddělené třemi methylenovými skupinami .
Dusíkový atom může být součástí čtyř až sedmičlenného, • · • · • · « · · · ····· '·. · · · · · ··· ··« • · * · * · ···· · · ·· popřípadě pěti až sedmičlenného heterocyklů, který je substituován v poloze 2- , popřípadě 3- zbytkem postranního řetězce -(Cl·^)n-S0x-(CH2)3-E .
Výhodně značí A a B společně trimethylenovou skupinu, to znamená, že tvoří společně s dusíkovým atomem a jeho sousedními uhlíkovými atomy v poloze 2 substituovaný pyrrolidinový kruh.
V posledním případě je výhodná pro n hodnota 0 a pro x hodnota 0 .
Atom síry v postranním řetězci se může vyskytovat jako jednoduchý sirný můstek (sulfid), jako sulfon nebo sulfoxid. Výhodné jsou sulfidy.
Jako zbytek E přichází v úvahu jednou až pětkrát fluorovaný ethylový zbytek, výhodný je však perfluorovaný zbytek.
Když je terminální substituent -(Cl^jg-E nahrazen v terminálním řetězci popřípadě substituovaným arylovým nebo heterocyklickým zbytkem, který je vázán přímo nebo přes monomethylenovou, dimethylenovou nebo trimethylenovou skupinu na atom síry, tak je arylový zbytek výhodně fenylový zbytek. V případě heteroarylového zbytku je toto výhodně 2-furylový nebo 2-thienylový zbytek. Jako substituent na tomto arylovém nebo heteroarylovém zbytku může být například pentafluorethylová nebo trifluormethylová skupina, výhodně trifluormethylová skupina a tato opět výhodně v poloze 4 . fenylového zbytku. 2-Furylový nebo 2-thienylový zbytek je výhodně od atomu síry oddělen methylenovou skupinou.
• ·
I * k · • · ·
-a
U substituentu R na 3-atomu kyslíku se jedná v první řadě o vodíkový atom. Hyhroxylová skupina může být ale etherifikována přímým nebo rozvětveným, nasyceným nebo nenasyceným uhlovodíkovým zbytkem s až 8 uhlíkovými atomy, jako je například methylový, ethylový, propylový, isopropylový, butylový, isobutylový, terč.-butylový, pentylový, isopentylový, neopentylový, heptylový, hexylový nebo oktylový zbytek, nebo esterifikována acylovým zbytkem a ’ a ’
R —C(0)- , přičemž RJ značí vodíkový atom nebo uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylový zbytek .
U' substituentu se může jednat o vodíkový atom, atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom a jod, nebo nitrooxyskupinu. Výhodný je atom fluoru.
Pokud rH značí vodíkový atom nebo pokud A a B značí společně skupinu -(CP^jq- nebo A a D neznačí společně skupinu -(CHO) - , tak má D-kruh substituci ze skuz. q piny zahrnující 14,15-dvojnou vazbu, 14α,15a-methylen, 15p-methyl, 15,15-dimethyl, 15β,16β-methylen, 16a-halogen nebo Ιόβ-halogen a z toho obzvláště 16a-fluor, 16-methyliden nebo 14α,17a-ethano. Jako výhodné je možno uvést 15p-methylovou skupinu a 16a-fluorový atom.
R ' může být v poloze a- nebo β- .
V případě alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy je toto methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terč.-butylová, pentylová, isopentylová nebo neopentylová skupina. Jako alkenylové skupiny se 2 až 5 uhlíkovými atomy je možno jmenovat například vinylovou nebo allylovou skupinu. Exemplárními zástupci alkiny• 9 « · 9999 lové skupiny se 2 až 5 uhlíkovými atomy je ethinylový a
1-propinylový zbytek.
Pokud je skupina v poloze α- , značí zde obzvláště vodíkový atom, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo společně s R14 značí ethano-můstek.
’
Pro R v poloze β- je možno v první řadě jmenovat vodíkový atom a methylovou skupinu.
Obzvláště výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém postranní řetězec SK značí buď zbytek částečného vzorce -(CH2)5-N(CH3)-(CH2)3-S0x-(CH2)3-C2H5 , kde x = 0, 1 nebo 2 , nebo -(CH2)5-N(A)-(CHB)-CH2S-(CH2)3 _^2^5 ’ kde A + B = -(CH2)3~ . V posledním případě mají sloučeniny výhodně 17a-vodíkový atom.
Pro tvorbu adičních solí s kyselinami jsou vhodné anorganické a organické kyseliny, které jsou odborníkům známé pro tvorbu fyziologicky přijatelných solí. Jako adiční soli s kyselinami je možno obzvláště uvést hydrochloridy a methansulfonáty.
Obzvláště výhodné jsou následující sloučeniny podle předloženého vynálezu :
14,17-ethano-7-a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
14,17-ethano-7-a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
3,17p-diacetoxy-14a,17a-ethano-7-a-{5-[N-methyl-N-3• ·
-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien
14,17-ethano-7-a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-<ϋο1
17α-trifluormethyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1
15β , 16β-πΐ6ΐί^ηο-17α-πιβΐ1^1-7α-{5- [N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10) - trien-3,17β-<ϋο1
15β,Ιόβ-methano-17α-methyl-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-όιο1
15β , 1όβ-ΐϊΐεΐ1ιηηο-17α-ηΐ6ΐϊ^1-7α-{5- [N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propylamino]-pentyl} - estra-1,3,5(10)-ΐΓίεη-3,17β-<ϋο1
15β,Ιόβ-methano-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-ίϋο1
15β-methyl-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άιο1
15β,17α-dimethyl-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰϊο1
Ιΐβ-fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio) -propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^1ο1
11β-fluor-Ία-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentasulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1
11β-fluor-Ία-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor• · • · • · 4 · · · pentasulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
16a-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
16a-fluor-17β-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10) -trien-3,17a-diol
16a-iluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5pentafluorpentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10) -trien-3,17β-0ϊο1
16a-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰΐο1
16a-fluor-17α-methyl-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰΐο1
16a-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ΐο1
16a-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol
16a-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰϊο1
16α-fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^ϊο1
7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17β^ίο1
7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor• · • · • 0 · · • · ·
0 0
-pentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17β-άίο1
7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10),14-tetraen-3,17β-<ϋο1
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰΐο1
7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1
17a-methyl-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ύΐο1 l^-nitrooxy-7a-(9-[4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl]-nonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰϊο1
Ιΐβ-fluor-17α-methyl-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio-methyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰϊο1
Ιΐβ-fluor-17α-methyl-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyImethy1)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10) - trien-3,17β^ΐο1
Ιΐβ-fluor-17α-methyl-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-ΐΓΪβη-3,17β-ΰίο1
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άϊο1 7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1 Ιΐβ-fluor-17α-methyl-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 12
-3,17p-diol
Ιΐβ-fluor-17α-methyl-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor pentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
Ιΐβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor pentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1
Ιΐβ-fluor-7α-{5-[N-methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-ethylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰϊο1
Ιΐβ-fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Ιΐβ-fluor-7a-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-hexyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1
Ιΐβ-fluor-7a-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-propylamino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1
11β-fluor-Ία-(5-{[N-3-(furan-2-ylmethylthio)-propyl]-N-methyl-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1 Ιΐβ-fluor-7a-(5-{N-methyl-[N-3-(thiophen-2-ylmethylthio)-propyl ] - amino}- pentyl) - estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1 Ιΐβ-fluor-7a-(5-{N-methyl-[N-3-(thiophen-2-ylmethylthio)-propyl]-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1 Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4-trifluormethylphenylthiomethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰΐο1 Ιΐβ-fluor-17α-methyl-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyImethy1)-pyrrolidin-1-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1
Ιΐβ-fluor-17α-methyl-7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1 • ·
Ιΐβ-fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰΐο1
11β-fluor-Ία-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinylmethy1)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10) -trien-3,17β^ίο1
11β-fluor-Ία-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonylmethy1)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10) - trien-3,17β^ϊο1.
Sloučeniny obecného vzorce I představují látky s velmi silným antiestrogenním účinkem.
U sloučenin podle předloženého vynálezu se jedná zčásti o čisté antiestrogeny nebo z druhé části o takzvané parciální antagonisty, to znamená o antiestrogeny s estrogenním parciálním účinkem jako tamoxifen nebo raloxifen. Agonistický, estrogenní účinek je ale ve sloučeninách podle předloženého vynálezu v každém případě zřetelně slaběji výrazný než u tamoxifenu. Na rozdíl od tamoxifenu nastává u parciálních antagonistů obecného vzorce I jejich agonistický, estrogenní účinek tkáňově selektivně. Obzvláště se vyskytuje agonistický účinek u kostí, v srdečním oběhovém systému a v centrálním nervovém systému (ZNS). Žádný agonistický účinek nenastává například v děloze.
U sloučenin podle předloženého vynálezu se jedná o antiestrogeny se silnějším antiestrogenním účinkem, než u dosud uvažovaného 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰΐο1η.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého • · • · ·· ···· vynálezu se vyznačuj i ve srovnání s dosud známými deriváty steroidů podle EP-A 0 138 504 a EP-A 0 367 576 novými postranními řetězci na uhlíkovém atomu 7 steroidní struktury. Tato strukturní modifikace vede k obzvláště vysoce antiestrogenně účinným sloučeninám, což bylo prokázáno v transaktivačním testu.
Sloučeniny obecného vzorce I se odlišují od sloučenin podle EP-A 0 138 504 kromě toho v substituci na uhlíkovém atomu 11 a/nebo D-kruhu (mimo případu, kdy A a B značí společně skupinu -(CH9) - nebo A a D značí společně skupinu
P
-(CH9) - . Ve srovnání se sloučeninami podle EP-A 0 367 576 z, q mohou sloučeniny obecného vzorce I nést na uhlíkovém atomu 11 a/nebo v D-kruhu ty samé nebo také jiné substituenty.
Disclaimerem v definici sloučenin obecného vzorce I jsou vyjmuty sloučeniny, popsané v nezveřejněném spise DE P 196 22 457.
Antiestrogenní účinek sloučenin podle předloženého vynálezu byl stanoven transaktivační zkouškou (Demirpence Ε., Duchesne M.-J., Badia Ε., Gagne D. a Pons. M.: MVLN Cells: A Bioluminiscent MCF-7-Derived Cell Line to study the Modulation of Estrogenic Activity; J. Steroid. Molec. Biol. Vol. 46, č. 3, 355-364 (1993), jakož i Berry Μ., Metzger D., Chambon P.: Role of the two activating domains of the estrogen receptor in the cell-type and promoter-context dependent agonistic activity of the anti-estrogen 4-hydroxytamoxifen; The EMBO Journal Vol. 9, 2811-2818 (1990)).
Hela-buňky jsou transientně transfikovány s humáním estrogenreceptor-expresním vektorem (HEGO) a Vit-TK-CAT reportgenem a MVLN-buňky stabilně s reportgenem Vit-TK-LUC.
• fc • fc
Byla stanovena estrogenní síla účinku za přítomnosti 0,1 nM estradiolu.
Hodnota IC^q pro nové sloučeniny leží v nanomolární oblasti. V Hela-buněčné linii, jakož i MVLN-buněčné linii se získají pro sloučeniny podle příkladů 12, 15, 18, 25,
29, 31 a 36, jakož i pro Ία-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ύιο1 následující hodnoty IC^q (provedení testu podle výše uvedených literárních citací) :
| Sloučenina | ICjglnM] Hela-buňky | MVLN-buňky |
| př. 12 | 0,06 | 2,4 |
| př. 15 | 0,06 | 1,4 |
| př. 18 | 0,05 | 0,13 |
| př. 25 | 0,06 | 0,15 |
| př. 29 | 0,13 | 0,2 |
| př. 31 | 0,1 | 0,2 |
| př. 36 | 0,05 | 0,4 |
| srovn. | ||
| 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluor- 0,5 | 6,0 | |
| pentansulfinyl)-nonyl]- | ||
| -estra-l,3,5(10)-trien- | ||
| -3,17p-diol |
Test in vivo dokládá rovněž převahu sloučenin podle předloženého vynálezu ve srovnání se 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-nonyl]-estra-l,3,5(10)-trien-3, 17β-diolem. Byly provedeny dále popsané testy :
1. Test růstu dělohy u infantilních krys, p.o. (test na antiestrogenní účinek) • · • · · ··· ··· • · ·· ··
2. Nádorový test : protinádorový účinek na na hormonech • · • ·
závislém mammakarcinomu
DMBA*= indukovaný mammakarcinom u krys *= dimethylbenzanthracen
1. Test růstu dělohy u infantilních krys (antiestrogenní účinek)
Princip metody
U hlodavců reaguje děloha na aplikaci estrogenů přírůstkem hmotnosti (jak proliferace, tak také ukládáni vody). Tento růst je současným podáním antiestrogenně působících sloučenin v závislosti na dávce inhibován.
Provedení pokusu
Zvířata
Infantilní samičí krysy o hmotnosti 35 až 45 g při počátku pokusu, pro dávku 5 až 6 zvířat.
Formulace a aplikace substancí
Pro p.o. aplikaci se substance rozpustí v jednom dílu ethylalkoholu (E) a doplní se 9 díly podzemnicového oleje (EÓ) .
Vedení pokusu
Přímo od matek odstavené mladé krysy se pro přivyknutí jeden den před začátkem ošetření ihned - také ve zvířecí kleci - zásobí krmivém. Ošetření se provádí potom denně • · ·· » ·
I · • · · jednou za tři dny v kombinaci s 0,5 gg estradiolbenzoátu (EB). EB se aplikuje vždy subkutánně (s.c.), zatímco testovaná látka perorálně (p.o.). 24 hodin po poslední aplikaci se zvířata zváží, usmrtí a vyjme se jim děloha. U vypreparované dělohy se zjistí hmotnost za vlhka (bez obsahu) .
Kontrola
Negativní kontrola : vehikulum (E/EÓ), 0,2 ml/zvíře/den
Positivní kontrola : 0,5 gg EB/0,1 ml/zvíře/den .
Vyhodnocení
Z relativních hmotností orgánu (mg/100 g tělesné hmotnosti) se pro každou skupinu zjistí střední hodnoty se standardní odchylkou (X + SD) , jakož i signifikance rozdílů pro kontrolní skupinu (EB) v Dunnettově testu. Výpočet inhibice (v %) ve srovnání s EB-kontrolou se provádí pomocí programu. Relativní účinek zkoušených substancí se provádí pomocí kovarianční a regresní analysy.
Antiestrogenní účinek na krysách
| Slouč. z př. | 0,1 mg/kg p.o. % ingibice | IC50 |
| 12 | 91 | 0,01 |
| 15 | 33 | 0,24 |
| 18 | 16 | >0,30 |
| 29 | 80 | 0,01 |
| 31 | 71 | 0,04 |
| 36 | 62 | 0,03 |
| srovn. ZM 182 780 | 8 | 0,39 |
Tyto výsledky demonstrují mnohem vyšší antiestrogenní účinek sloučenin obecného vzorce I ve srovnání se sloučeninou 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolem, vždy po orální aplikaci.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují lepší biopřijatelností po orální aplikaci.
2. Nádorový test
Ovlivnění růstu nádoru v DMBA*-modelu u krys (DMBA-tumormodel) *9,10-dimethyl-l,2-benzanthracen ··· ·»· • · ·· ··
Biologický základ
Růst DMBA-indukovaného mamma-nádoru u krys je dalekosáhle závislý na estrogenech a prolaktinu. Účinné antiestrogeny, antigestageny a inhibitory aromatáz vedou k inhibici růstu nádoru. Substance, které mají antigonadotropní a androgenní vlastnosti, rozvíjejí rovněž nádor inhibující účinek.
Zvířecí materiál
Samičí krysy o stáří 45 až 47 dní (Sprague-Dawley, chovatel ZIH nebo Móllegrad), pro skupinu 8 až 10 zvířat.
Vedení pokusu
Zvířata obdrží jednorázově 10 mg DMBA orálně. Potom se zvířata jednou týdně zkoušejí palpatoricky na vývoj nádoru. 6 až 10 týdnů po ošetření DMBA se vyvine asi 1 až 10 nádorů pro zvíře. Velikost nádorů se jednou týdně zjišťuje pomocí posuvného měřítka. Když dosáhne alespoň jeO den nádor definované velikosti (plocha nádoru 150 mm ), provádí se ovariektomie zvířete, popřípadě začíná ošetření zvířete testovanou substancí. Ošetření se provádí většinou denně po asi 28 dní (detaily uspořádání viz plán pokusu). Velikost nádoru se dále zjišťuje jedenkrát týdně.
Vyhodnocení
Celková velikost nádoru pro zvíře se zjišťuje před počátkem ošetření (předběžná hodnota). Pro každou skupinu se potom vypočítá průměrná hodnota procentuální změny velikosti nádoru, vztažená na počáteční hodnotu. Kromě toho se *4
444 44C zjišťuje procentuální počet zvířat ve skupině, jejichž nádory byly (1) totálně potlačeny (totální regrese), (2) částečně potlačeny (parciální regrese), (3) nezměněny (žádná změna), popřípadě se dále zvětšovaly (zvětšení).
Zjištěné hodnoty se v Dunnetovu testu testují na signifikanci a graficky znázorní.
Výsledky testu
4444
Při orální dávce 3 mg/kg za den Ιΐβ-fluor-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolu (sloučenina z příkladu 29) je růst nádoru silnější než při orální dávce 10 mg/kg za den 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-nonyl]-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolu, který způsobuje při této dávce pouze nepatrný účinek ve srovnání s intaktní kontrolou. Ovariektomie vede k totální remissi nádorů (obr. 1).
Sloučeniny působí inhibičně na růst na hormonech závislých nádorových buněk, obzvláště inhibují růst na estrogenu závislých lidských buněk mamma-nádoru (MCF-7).
Antiproliferativní aktivita nových sloučenin v buněčných liniích mamma-karcinomu je vyšší než aktivita 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-diolu.
Za čisté antiestrogeny ve smyslu předloženého vynálezu je třeba považovat takové sloučeniny obecného vzorce I , které v následujícím in vitro testu na estrogenní účinek nevykazují žádný nebo pouze nepatrný agonistický účinek (až ·· · · · · ···· ·· · · · · · · · • · · · β · · · · · · · · · • · · · · · • · · β · ···· * · ·· asi 10 % účinku estradiolu).
Estrogenní parciální účinek se při tom rovněž stanovuje pomocí transaktivačního pokusu. HeLa buňky se transfikují humánním estrogenreceptor-expresním vektorem (HEGO) a reporter-genem rPR-TK-CAT . Tento reporter-gen obsahuje Estrogen Reponsive Element králičího progesteron-receptor-genu (+698/+729-region) před TK-CAT genem (Savouret J. F., Bailly A., Misrahi Μ., Rauch C., Redeuilh G., Chauchereau A., Milgrom Ε., Charakterisation of the hormone responsive element involed in the regulation of the progesterone receptor gene, EMBO J. 10, 1875-1883 (1991)).
Byla stanovována síla estrogenního účinku při koncentraci 1 μΜ .
| Slouč. | z příkladu | aktivace rPR-TK-promotoru [% estradiolu]* |
| 12 | -11 | |
| 15 | -25 | |
| 18 | -24 | |
| 25 | -21 | |
| 29 | 10 | |
| 31 | -5 | |
| 36 | -6 | |
| srovn. | ZM 182780 | -15 |
Negativní hodnota znamená supressi aktivity reporter-genu pod hodnotu kontroly
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, obzvláště když jsou čistými antiestrogeny, jsou vhodné pro terapii na estrogenu závislých onemocnění, jako je například mamma-karcinom (druhořadá terapie tamoxifen-resistentního mamma-karcinomu; pro adjuvantní ošetření mamma-karcinomu namísto tamofixenu), karcinom endometria, hyperplasie prostaty, anovulatorická infertilita a melanom. Čisté antiestrogeny obecného vzorce I se mohou kromě toho použít jako komponenty v produktech, popsaných v EP 346 014 Bl , které obsahují estrogen a čistý antiestrogen a sice pro současné, sekvenční nebo oddělené použití pro selektivní estrogenovou terapiiperimenopausálních a postmenopausálních žen. Sloučeniny obecného vzorce I , obzvláště když se jedná o čisté antiestrogeny, se mohou použít společně s antigestageny (kompetitivni antagonisty progesteronu) pro ošetření na hormonech závislých nádorů (EP 310 542 A) .
Další indikace, ve kterých sloučeniny obecného vzorce I mohou přicházet v úvahu, je mužské vypadávání vlasů, difusní alopecie, chemoterapií vyvolaná alopecie, jakož i hirsutismus (Hye-Sun Oh a Robert C. Smart, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525 - 12530).
Kromě toho se mohou sloučeniny obecného vzorce I používat pro výrobu léčiv pro ošetření endometriosy a karcinomů endometria.
Dále se mohou sloučeniny obecného vzorce I použít pro výrobu farmaceutických přípravků pro kontroku samčí a samičí fertility (kontrola samčí fertility : DE-A 19510862.0).
Sloučeniny obecného vzorce I s tkáňově selektivním
estrogenním parciálním účinkem mohou v první řadě nacházet použití pro profylaxi a terapii osteoporosy a pro výrobu preparátů pro substituční terapii v premenopause, perimenopause a postmenopause (HRT) (Black L. J., Sáto Μ., Rowley E. R., Magee D. Ε., Bekele A., Viliams D. C., Cullinan G. J., Bendele R., Kauffman R. F., Bensch V. R., Frolik C. A., Termine J. D. a Bryant H. U.: Raloxifene [LY 139481 HC1] prevents bone loss and reduces sérum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63-69, 1994) . Estrogenní parciální účinek se vyskytuje výhradně na požadovaném cílovém orgánu.
Vynález se týká také farmaceutických preparátů, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I (nebo fyziologicky přijatelné adiční soli s organickými a anorganickými kyselinami) a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv, obzvláště pro ošetření na estrogenu závislých onemocnění a nádorů a léčiv pro hormonovou substituční terapii (HRT).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich adiční soli s kyselinami jsou vhodné pro výrobu farmaceutických přípravků a prostředků. Farmaceutické přípravky, popřípadě léčiva, obsahují jako účinnou látku jednu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu nebo jejich adičních solí s kyselinami, popřípadě ve směsi s jinými farmakologický, popřípadě farmaceuticky účinnými látkami. Výroba léčiv se provádí známými způsoby, při kterých se mohou použít známé a obvyklé farmaceutické pomocné látky, jakož i ostatní obvyklé nosiče a zřeďovací činidla.
Jako takovéto nosiče a pomocné látky přicházejí například v úvahu takové, které se v následujících poblika• · • · f> 9 9 9 9 · · · i
999 999 99 999 999
9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 99 cích doporučují, popřípadě uvádějí, jako pomocné látky pro farmacii, kosmetiku a příbuzné obory : Ullmans Encyklopádie der technischen Chemie, díl 4 (1953), str. 1 až 39 ; Journal of Pharmaceutical Sciences, díl 52 (1963), str. 918 a další;
H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fíir Pharmazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. Ind. Heft 2 , 1961, str. 72 a další ; Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fíir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG.
Aulendorf in Víittemberg 1971.
Sloučeniny se mohou aplikovat orálně nebo parenterálně, například intraperitoneálně, intramuskulárně, subkutánně nebo peřkutánně. Sloučeniny se mohou také implantovat do tkáně. Aplikované množství sloučenin kolísá v širokém rozmezí a může být pokryto každé účinné množství. V závislosti na ošetřovaném stavu a druhu aplikace může činit aplikované množství sloučeniny 0,1 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,5 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti, za den. U lidí toto odpovídá denní dávce 5 až 1250 mg. Výhodná denní dávka u lidí je 50 až 200 mg. Toto platí obzvláště pro terapii nádorů.
Pro orální aplikaci přicházejí v úvahu kapsle, pilulky, tablety, dražé a podobně. Dávkové jednotky mohou obsahovat vedle účinné látky farmaceuticky přijatelný nosič, jako je například škrob, cukr, sorbitol, želatinu, kluzné látky, kyselinu křemičitou, mastek a podobně. Jednotlivé dávkové jednotky pro orální aplikaci mohou například obsahovat 5 až 500 mg účinné látky.
Aby se dosáhlo lepší biopřijatelnosti účinné látky, mohou se sloučeniny formulovat jako cyklodextrinklathráty.
K tomu se sloučeniny nechají zreagovat s α- , β- nebo gama25
• ··· · · t 3 · ··· ··· • · · · · · · «·· ·· ·· ···· 99 ·9 cyklodextrinem nebo jeho deriváty (PCT/EP/95/02656).
Pro parenterální aplikaci se mohou účinné látky rozpustit nebo suspendovat ve fyziologicky přijatelném zřeďovacím prostředku. Jako zřeďovací prostředky se velmi často používají oleje bez nebo s přídavkem látky zprostředkující rozpouštění, povrchově aktivního činidla, suspendačního činidla nebo emulgačního činidla. Jako příklady používaných olejů je možno uvést olivový olej, podzemnicový olej, olej z bavlníkových semen, sojový olej, ricinový olej a sezamový olej .
Sloučeniny se dají použít také ve formě depotních injekcí nebo implantátových preparátů, které mohou být formulované tak, že umožňují protrahované uvolňování účinné látky.
Implantáty mohou obsahovat jako inertní materiály například biologicky odbouratelné polymery nebo syntetické silikony, jako je například silikonový kaučuk. Účinné látky se mohou kromě toho pro perkutánní aplikaci zapracovat například do náplastí.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyrobit jak je uvedeno v následujícím. Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění vynálezu. Analogickými postupy za použití analogických reagencií, jaké jsou uváděné v příkladech, se dají získat všechny sloučeniny obecného vzorce I . Zmýdelnění esterových skupin, jakož i esterifikace a etherifikace volných hydroxylových skupin se provádí podle obvyklých postupů organické chemie. Při pozornosti na různou reaktivitu esterifikované a volné 3a 17-hydroxylové skupiny se dají 3,17-diestery selektivně
štěpit v poloze 3 a 3-hydroxy-17-acyloxy-sloučenina se dá potom v poloze 3- dále funkcionalisovat. Stejně tak je možné 3,17-dihydroxysloučeninu selektivně esterifikovat nebo etherifikovat pouze v poloze 3- a potom cíleně zavést do polohy 17- jiný zbytek, než který se již nachází v poloze
3- .
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se dají rovněž vyrobit ze sloučenin obecného vzorce I pomocí běžných způsobů.
Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
14,17-ethano-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol
a) 7a-(5-terc.-butyldimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion
V 70 ml absolutního tetrahydrofuranu se nechá reagovat 15,1 g hořčíkových hoblin se 175,6 g l-brom-5-terc.butyl-dimethylsilyloxypentanu (tetrahedron Letters 23, 1982, 40, 4147-4150) , rozpuštěných v 600 ml absolutního tetrahydrofuranu, na Grignardovo činidlo. Do tohoto roztoku, ochlazeného na teplotu -20 °C , se pod dusíkovou atmosférou přidá 59 g jodidu měďného a potom v průběhu jedné hodiny • · 00 • * · ·
0 0 • 0 · · 0 · g estra-4-dien-3,17-dionu (steroids Vol. 1, 1963, 233249) , rozpuštěných ve 300 ml absolutního tetrahydrofuranu. Pro zpracování se přikape 37,5 ml kyseliny octové, reakční směs se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Zbytek, získaný po odpaření, se chromatografuje na silikagelu. Získá se takto 35,4 g 7a-(5-terc.-butyldimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu. [a]p^2 _ +52,8 0 (c = 0,535 % v chloroformu) .
b) 7a-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion
Roztok 125,4 g 7a-(5-terc.-butyldimethylsilyloxypentyl) -estr-4-en-3 , 17-dionu v 625 ml methylalkoholu a 347 ml vody se míchá při teplotě 50 °C po dobu 2,5 hodin se 694 ml ledové kyseliny octové. Po odpaření za vakua při teplotě 60 °C se získá 94,1 g surového 7a-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu ve formě olej ovité kapaliny.
c) 7a-(5-acetoxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion
Roztok 94 g 7a-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu v 620 ml pyridinu se pomalu smísí se 310 ml acetanhydridu a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 25 °C . Potom se za chlazení ledem pomalu smísí se 116 ml vody, zředí se 3 1 diethyletheru, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu a získá se takto 84,4 g Ία-(5-acetoxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu ve formě olejovité kapaliny.
d) 7a-(5-acetoxypentyl)-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien28 ····· · · · ··· ··· • · . · · · • ·· ·· ·· .··· ·· ··
-17-on
K roztoku 82,3 g 7α-(5-acetoxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu v 936 ml acetonitrilu se při teplotě lázně 80 °C přidá 17,8 g bromidu lithného a 92,83 g bromidu měďnatého. Po 10 minutách při teplotě lázně 80 °C se reakční roztok ochladí, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou a roztokem hydrogenuhiičitanu sodného a vysuší se. Zbytek, získaný po odpařeni, se chromatografuje na silikagelu a získá se takto 60,4 g 7a-(5-acetoxypentyl)-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve formě olejovité kapaliny.
e) 3-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 60,4 g 7a-(5-acetoxypentyl)-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve 300 ml pyridinu se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti se 150 ml acetanhydridu. Potom se vysráží směsi led/voda/kyselina chlorovodíková, vyjme se do ethylesteru kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhiičitanu sodného a chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získá se takto 63,9 g 3-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě olejovité kapaliny.
f) 3-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-17,17-ethylendioxy-estra-1,3,5(10)-trien
Roztok 63,9 g 3-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se míchá ve 460 ml dichlormethanu se 460 ml ethylenglykolu, 155 ml trimethylorthoformiátu a
1,2 g kyseliny p-toluensulfonové po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C . Potom se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové. Získá se takto
62,3 g 3-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-17,17-ethylendioxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě olejovité kapaliny.
g) 3-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-16a-brom-17,17-ethylendioxy-estra-1,3,5(10)-trien
Roztok 63,2 g 3-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-17,17-ethylendioxy-estra-1,3,5(10)-trienu v 630 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C po částech smísí s 61,7 g pyridinhydrobromidperbromidu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C . Potom se přidá roztok 15 g sirníků sodného v 70 ml vody, zředí se ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 74,1 g 3-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-16a-brom-17,17--ethylendioxy-estra-1,3,5(10)-trienu ve formě olejovité kapaliny.
h) 17,17-ethylendioxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol
Roztok 74,1 g 3-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-16a-brom-17,17-ethylendioxy-estra-l,3,5(10)-trienu v 740 ml dimethylsulfoxidu a 74 ml methylalkoholu se míchá se 74 g hydroxidu draselného po dobu 7,5 hodiny při teplotě lázně 85 °C . Potom se reakční směs vysráží směsí led/voda/chlorid sodný, vyjme se ethylesterem kyseliny octové, promyje se
do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a chromatografuje se na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové. Získá se takto 36,12 g 17,17-ethylendioxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-olu ve formě pěnovité látky.
i) 3-hydroxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-on
Roztok 36,12 g 17,17-ethylendioxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-l,3,5(10),15-tetraen-3-olu v 958 ml acetonu a 111 ml vody se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti se 2,76 g kyseliny p-toluensulfonové. Potom se směs odpaří za vakua na 1/3 objemu, vyjme se ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 31,7 g 3-hydroxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10),15- -tetraen-17-onu ve formě krystalické látky s teplotou tání 194 až 196 °C .
j) 3,17-diacetoxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10),14,16-pentaen
Roztok 15,7 g 3-hydroxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onu ve 330 ml anhydridu kyseliny octové se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti se
4,6 g kyseliny p-toluensulfonové. Potom se reakční směs vysráží směsí pyridin/voda/chlorid sodný, vyjme se do ethylesteru kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuj e se na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové. Získá se takto 11,1 g čistého 3,17- 31
-diacetoxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-l,3,5(10),14,16-pentaenu ve formě olejovité kapaliny.
k) 3,17p-diacetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-14α,17a-etheno-estra-l,3,5(10)-trien
11,0 g 3,17-diacetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-estra-1,3,5(10),14,16-pentaenu ve 120 ml benzenu se za tlaku 30,0 MPa a při teplotě 175 °C zpracovává po dobu 6,5 dnů ethenem. Potom se směs vyjme do ethylesteru kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, vé vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové. Získá se takto 8,4 g 3,17p-diacetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-14α,17a-etheno-estra-l,3,5(10)-trienu ve formě pěnovité látky.
l) 3,17p-diacetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-14α,17a-ethano-estra-l,3,5(10)-trien
Roztok 8,4 g 3,17p-diacetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)- 14α,17a-etheno-estra-l,3,5(10)-trienu ve 200 ml ethylesteru kyseliny octové se po dobu jedné hodiny třepe při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou s 1,5 g palladia na uhlí (10%). Potom se katalysátor odsaje na celíte a promyje se ethylesterem kyseliny octové, roztok se ve vakuu zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové. Získá se takto 6,0 g 3,17p-diacetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-14α,17a-ethano-estra-l,3,5(10)-trienu ve formě pěnovité látky.
m) 14α,17a-ethano-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-l,3,5(10)32 • · · · ·
-trien-3,17p-diol
Roztok 6,0 g 3,17p-diacetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-14α,17a-ethano-estra-l,3,5(10)-trienu ve 100 ml jednomolárního roztoku hydroxydu draselného se nechá stát po dobu 7,5 hodin při teplotě místnosti. Potom se dá do jednomolárni kyseliny chlorovodíkové, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a překrystalisuje se ze směsi acetonu a hexanu. Získá se takto 4,57 g 14α,17a-ethano-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu ve formě bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 63 až 65 °C .
n) 3-benzyloxy-14a,17a-ethano-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17p-ol
Roztok 4,5 g 14a,17a-ethano-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolu v 90 ml acetonitrilu se míchá po dobu 6,5 hodin při teplotě 80 °C s 1,91 g uhličitanu draselného a 1,53 ml benzylbromidu. Potom se reakční směs ve vakuu zahustí na 1/3 objemu, dá se do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití systému dichlormethan/aceton. Získá se takto 4,8 g 3-benzyloxy-14a,17a-ethano-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17p-olu ve formě pěnovité látky.
o) 3-benzyloxy-14a,17a-ethano-7a-(5-tosyloxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17p-ol
Roztok 4,8 g 3-benzyloxy-14a,17a-ethano-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17p-olu v 50 ml pyridinu se při teplotě 0 °C míchá po dobu 4 hodin se 3,63 g anhydridu kyseliny toluensulfonové. Potom se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, extrahuje se dvoumolární kyselinou chlorovodíkovou, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové. Získá se takto 4,75 g 3-benzyloxy-14a,17a-ethano-7a-(5-tosyloxypentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17p-olu ve formě pěnovité látky.
p) 3-berizyloxy-14a , 17a-ethano-7a- {5- [N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17p-ol
Roztok 4,7 g 3-benzyloxy-14a,17a-ethano-7a-(5-tosyloxypentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17p-olu ve 100 ml dimethylformamidu se michá po dobu 4 hodin při teplotě lázně 80 °C se 2,7 g methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluormethylthio)-propyl]-aminu. Potom se reakční směs dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 3,8 g 3-benzyloxy-14a , 17a-ethano-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17p-olu ve formě olejovité kapaliny.
q) 14α,17a-ethano-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17p-ol ·· • · · ··
Roztok 3,7 g 3-benzyloxy-14a,17a-ethano-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-propylamino] -pentyl} -estra-l , 3 , 5 (10) -trien-17p-olu v 65 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C míchá po dobu 5 minut se 2,1 ml Ν,Ν-dimethylanilinu, smíchá se se 2,75 g bezvodého chloridu hlinitého a reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě 0 °C . Potom se smísí s nasyceným vodným roztokem vínanu sodno-draselného, vlije se do vody, třikrát se extrahuje dichlormethanem, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se 6,3 g surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá takto 2,85 g čistého 14a,17a-ethano-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p~olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 63 až 67 °C, [α]ρ22 _ +19 4 ° (c = 0,505% v chloroformu).
Příklad 2
14α,17a-ethano-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulf inyl) -propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol
Roztok 1,0 g 14α,17a-ethano-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolu ve 37,5 ml methylalkoholu a 1,78 ml vody se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti se 381 mg jodistanu sodného. Potom se reakční směs dá do vody, třikrát se extrahuje dichlormethanem, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se ··
44« • 4 takto 985 mg surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol, přičemž se získá 514,3 mg čistého 14,17-ethano-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-propylamino] -pentyl} -estra-l , 3 , 5 (10) -trien-3 , 17p-diolu ve formě krystalické látky s teplotou tání 84 až 86 °C, = = +13,0 ° (c = 0,5% v chloroformu).
Příklad 3
3,17p-diacetoxy-14a,17a-ethano-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien
Roztok 600 mg 14α,17a-ethano-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu ve 2 ml pyridinu a 1 ml acetanhydridu se míchá po dobu 4,5 hodin při teplotě místnosti s 5 mg dimethylaminopyridinu. Potom se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 680 mg 3,17p-diacetoxy-14a,17a-ethano-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trienu ve formě olej ovité kapaliny.
Příklad 4
14,17-ethano-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol
Roztok 650 mg 3,17p-diacetoxy-14a,17a-ethano-7a-{536 ι · · · • · · ···>
-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trienu v 15 ml ledové kyseliny octové se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti s 1,5 g natriumperborátu. Potom se reakční směs dá do vody, třikrát se extrahuje dichlormethanem, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 10 ml 0,2 molárního roztoku hydroxidu draselného, míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, dá se do vody, třikrát se extrahuje dichlormethanem, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se suspenduje ve 20 ml ethylesteru kyseliny octové, smísí se s 10 ml roztoku chloridu cínatého, míchá se po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, zředí se ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové. Získá se takto 300 mg čistého 14,17-ethano-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolu ve formě krystalické látky s teplotou tání 55 až 58 °C, [a]p = = +19,4 ° (c = 0,5% v chloroformu).
Příklad 5
17a-trifluormethyl-Ία-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol
a) 17p-acetoxy-7a-(5-terc.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3-on • · * »
r· * · e · ·· i · · · » · · · » • · · · · · · • « · · • <· · | < >
· u ·
Ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se nechá reagovat 22,9 g hořčíkových hoblin se 261 g l-brom-5-terc.butyl-dimethylsilyloxypentanu (Tetrahedron Letters 23,
1982, 40, 4147-4150) , rozpuštěnými ve 250 ml absolutního tetrahydrofuranu, na Grignardovo činidlo. Do tohoto roztoku, ochlazeného na teplotu -20 °C , se pod dusíkovou atmosférou přidá 92,9 g jodidu měďného a potom se v průběhu jedné hodiny přikape 73,5 g 17p-acetoxyestra-4,6-dien-3-onu (J. Am. Chem. Soc. 80, 1958, 2596-2597) , rozpuštěných ve 300 ml absolutního tetrahydrofuranu. Pro zpracování se přikape 61,2 ml kyseliny octové, reakční směs se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Zbytek, získaný po odpaření, se chromatografuje na silikagelu, přičemž se získá 48 g 173-acetoxy-7a-(5-terc.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3-onu.
b) 17p-acetoxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3-on
Roztok 48 g 17p-acetoxy-7a-(5-terc.-butyl-dimethylsilyloxypentyl) -estr-4-en-3-onu ve 350 ml methylalkoholu se nechá stát se 35 ml 8% (obj.) kyseliny sírové po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Roztok se potom zředí diethyletherem, promyje se vodou do neutrální reakce a vysuší se.
Po odpaření se získá 37,7 g 17p-acetoxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3-onu ve formě olejovité kapaliny.
c) 17p~acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-estr-4-en-3-on
Roztok 37,7 g 17p-acetoxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3-onu ve 160 ml pyridinu se pomalu smísí s 80 ml acetanhydridu a michá se po dobu 16 hodin při teplotě
| • · 9 | 9 9 | 9 · | »9 9Ú | |||
| «9 9 | 9 | 9 | 9 | 9 9 | 9 9 9 | | |
| • · | • | 9 | 9 9 | 9 | 9 | • 9 9 9 9 9 9 |
| • | 9 | 9 | 9 | 9 | • « | |
| i 9 » 9 | • | 9 | 9 | • 9 9 9 | • 9 99 |
°C . Potom se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové a organická fáze se po promytí roztokem hydrogenuhličitanu sodného vysuší a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se získá 26,6 g 17p-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-estr-4-en-3-onu ve formě olejovité kapaliny . = +20,0 ° (c = 0,51% v chloroformu) .
d) 17p-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
K roztoku 26,6 g 17p-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-estr-4-en-3-onu ve 260 ml acetonitrilu, zahřátému na teplotu 80 °C , se v průběhu 30 minut za míchání přikape roztok 5,18 g bromidu lithného a 26,73 g bromidu měďnatého ve 260 ml acetonitrilu. Po ukončení přídavku se reakční roztok ochladí, zředí se diethyletherem, promyje se vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Po odpaření získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se získá 21,3 g 17p-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-1,3,5(10)-estratrien-3-olu ve formě olejovité kapaliny . [α]β22 _ +28,9 ° (c = 0,535% v chloroformu).
e) 173-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien
Roztok 21,3 g 17p-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-3-olu ve 213 ml tetrahydrofuranu se nechá stát po dobu 8 hodin při teplotě místnosti se 21,3 ml 3,4-dihydro-2H-pyranu a 1,065 g kyseliny p-toluensulfonové. Reakční roztok se smísí se 3 ml pyridinu, potom se zředí diethyletherem, promyje se vodou a vysuší. Po odpaření získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu a zís• ♦
9
9 ♦ 9
ká se takto 24,3 g 17p-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trienu ve formě olejovité kapaliny . [a]^2 = +31,5 ° (c = 0,535% v chloroformu) .
f) 17p-acetoxy-7a-(5-hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien
Roztok 10,2 g 17p-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trienu ve 205 ml methylalkoholu se míchá po dobu 45 minut při tepltě 15 °C se 33,7 ml hydroxidu sodného. Potom se reakční směs zředí diethyletherem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto
5,6 g 17p-acetoxy-7a-(5-hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trienu. [a]p^2 _ +32,2 ° (c = 0,505% v chloroformu).
g) 17£-acetoxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7a-(5-p-toluolsulfonyloxypentyl)-estra-l,3,5(10)-trien
Roztok 5,5 g 17p-acetoxy-7a-(5-hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trienu ve 47 ml pyridinu se nechá stát po dobu 45 minut při teplotě místnosti s 5,5 g anhydridů kyseliny p-toluensulfonové. Potom se reakční roztok v ledové lázni ochladí, smísí se se 4 ml vody a míchá se po dobu 45 minut. Potom se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší a odpaří. Získá se takto 8,2 g 17p-acetoxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7a-(5-p-toluolsulfonyloxypentyl)-estra-l,3,5(10)-trienu ve formě olejovité kapaliny.
·· »4 4· ·4
4 « · 4 4 4 · · 4 4 4
4 4 44 4 444 · 4 4 4 «4 4444 44 44 • · · · 4
4 · 4 4
h) 17p-acetoxy-7a-(5-methylaminopentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien
Roztok 8,2 g 17p-acetoxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7a-(5-p-toluolsulfonyloxypentyl)-estra-l,3,5(10)-trienu v 80 ml tetrahydrofuranu se v tlakové trubce nechá zkondensovat za chlazení ledem se 6,3 g methylaminu. Uzavřená tlaková trubka se potom zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu 60 °C . Po ochlazení se reakční směs ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se takto 5,1 g 17p-acetoxy-7a-(5-methylaminopentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trienu ve formě olejovité kapaliny . [a] _ +29,7 ° (c = 0,535% v chloroformu).
i) 17p-acetoxy-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-thio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien
Roztok 1,64 g 17p-acetoxy-7a-(5-methylaminopentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trienu ve 25 ml absolutního dimethylformamidu se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti se 159 mg 80% hydridu sodného pod dusíkovou atmosférou. Potom se přikape 1,43 g 3-chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfidu v 7 ml absolutního dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 22 hodin při teplotě 80 °C. Reakční roztok se potom zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se a odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se takto 820 mg 17p-acetoxy-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trienu ve formě olejovité kapaliny . [a]^^ = +21,5 ° (c = 0,51% v chloro- 41 • · · · t · · 9 9 · · • · · ···· ····
4 9 94 4 4 9 4 9
999 4 9 · · · ··· *·· • · · · · · · • Λ 9 4 9 9 9 9 9 9 4 4 9 4 formu).
j) 7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17p-ol
Roztok 790 mg 17p-acetoxy-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trienu v 8 ml methylalkoholu a 3 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti se 430 mg uhličitanu draselného. Reakční roztok se zředí diethyletherem, promyje se vodou, vysuší a odpaří. Získá se takto 750 mg surového 7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino] -pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17p-olu.
k) 7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17p-diol
Roztok 750 mg 7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17p-olu ve 28 ml methylalkoholu a 2,8 ml vody se míchá po dobu 17 hodin při teplotě místnosti se 350 mg kyseliny šfavelové. Potom se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu a získá se takto 640 mg 7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-ΐΓΪεη-17β-ΰίο1η ve formě olejovité kapaliny . [a]j)22 _ +24,0 ° (c = 0,515% v chloroformu).
9 99 9 9 9 9 · ·
9 9 9 · * 9 9*9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 « · * · ··· 999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 · 9 9 9 <·
l) 7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 900 mg 7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-ΐΓΪβη-17β-ο1υ ve 30 ml toluenu a 9,6 ml cyklohexanonu se smísí s roztokem 900 mg isopropylátu hlinitého v 16 ml toluenu a reakční směs se po dobu 30 minut zahřívá za pomalého oddestilovávání. Reakční roztok se potom zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se 20% roztokem vínanu sodno-draselného, vysuší a odpaří. Získaný zbytek še chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 715 mg 7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino] -pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě olejovité kapaliny .
m) 17a-trifluormethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino] -pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17p-ol
Roztok 500 mg 7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu (viz Ausw.-Pat. př. 2a) v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě lázně 0 °C smísí s 0,27 ml trifluormethyl-trimethylsilanu. Potom se pomalu přikape 0,2 ml 1,1 molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, míchá se po dobu 45 minut, znovu se přidá 1 ml 1,1 molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu a míchá se dalších 30 minut. Potom se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a • · · I · * « * 0 · « · • ·
získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 285 mg 17a-trifluormethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17p-olu ve formě olejovité kapaliny .
n) 17a-trifluormethyl-Ία-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17p-diol
Roztok 280 mg 17a-trifluormethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7a^{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17p-olu v 5,6 ml methylalkoholu a 0,56 ml vody se míchá se 140 ml kyseliny šfavelové po dobu 18 hodin při teplotě místnosti.
Potom se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 215 mg 17a-trifluormethyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17p-diolu ve formě olejovité kapaliny .
Příklad 6
15β,Ιόβ-methano-17α-methyl-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p~diol
a) 3-benzyloxy-17,17-ethylendioxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10),15-tetraen « · • · ·
9 k · 9 9
9 9
9 999
9
9 « 9
Roztok 32,7 g 17,17-ethylendioxy-7a-(5-hydroxypentyl) -estra-l, 3, 5(10) ,15-tetraen-3-olu (viz příklad lh) ve 327 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti smísí s 5,73 g hydroxidu lithného a tato směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C s 15,1 ml benzylbromidu. Potom se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 32,8 g 3-benzyloxy-17,17-ethylendioxy-7a-(5-hydroxypentyl) -estra-l,3,5(10),15-tetraenu.
b) 3-benzyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-on
Roztok 32,8 g 3-benzyloxy-17,17-ethylendioxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-l,3,5(10),15-tetraenu ve 328 ml acetonu a 32,8 ml vody se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti s 1,033 g kyseliny p-toluensulfonové. Potom se reakční směs zředí diethyletherem, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/aceton. Získá se takto 25,4 g 3-benzyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-onu.
c) 3-benzyloxy-7a- (5-hydroxypentyl) -15β , Ιόβ-ΐϋεΐΐιηηο-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-on
V 65 ml dimethylsulfoxidu se nechá reagovat 2,861 g trimethylsulfoxoniumjodidu se 345 mg 80% hydridu sodného ti · · po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Do tohoto roztoku se přidá 4,44 g 3-benzyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onu a reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Vypadlá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Tato sraženina se vyjme ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/aceton. Získá se takto 2,8 g 3-benzyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-15β,16p-methano-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-onu . [a]D 22 = +13,1 ° (c = 0,525% v chloroformu).
d) 3-benzyloxy-15p,16β-methano-7a-(5-tosyloxypentyl)-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-on
Roztok 2,5 g 3-benzyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-15β,Ιόβ-methano-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-onu ve 25 ml pyridinu se při teplotě místnosti smísí se 2,5 g anhydridů kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se nechá stát po dobu 30 minut, načež se za chlazení ledem smísí s 1 ml vody a nechá se stát dalších 45 minut. Potom se zředí diethyletherem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 3,4 g 3-benzyloxy-15β , Ιόβ-πιεΐΐ^ηο-ϊα- (5-tosyloxypentyl) -estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onu.
e) 3-benzyloxy-15β , 16β-ιηεΐ1ιηηο-7α- {5- [N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-on
K roztoku 3,4 g surového 3-benzyloxy-15β,Ιόβ-methano-7a-(5-tosyloxypentyl)-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-onu ve 34 ml dimethylformamidu se přidá roztok 2,1 g methyl46
-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propyl]-aminu v 1 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě 100 °C . Potom se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 2,6 g 3-benzyloxy-15p,16β-methano-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5, 5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-onu ve formě olejovité kapaliny.
f) 15β,16β-methano-7a-{5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on
Roztok 2,3 g 3-benzyloxy-15β,16β-methano-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-onu v 53 ml dichlormethanu se při teplotě lázně 0 °C míchá po dobu 4,5 hodin s 1,12 ml Ν,Ν-dimethylanilinu a 1,64 g chloridu hlinitého (bezvodého). Potom se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se 30% roztokem vínanu sodno-draselného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 1,52 g 15β,16β-methano-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino] -pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-onu ve formě olejovité kapaliny . [a]p^^ = -2,5 ° (c = 0,505% v chloroformu).
g) 15β , 16β-methano-17α-methyl-7α- {5 - [N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}47
-estra-1,3,5(10) - trien-17β-<ϋο1
K roztoku 515 mg 15β , 16β-πιβΐ1^ηο-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-onu v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě lázně 0 °C přikape 1,8 ml 3 molárního roztoku methylmagnesiumbromidu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 395 mg 15β,Ιόβ-methano-17α-methyl-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-ΐΓίεη-17β^ΐο1η ve formě olejovité kapaliny . [a]])^2 = -5,1 ° (c = 0,52% v chloroformu).
Příklad 7
15β,Ιόβ-methano-17α-methyl-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1
Roztok 115 mg 15β , 16β-πιβΐ1^ηο-17α-ιηβΐΐΊγ1-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino] -pentyl}-estra-l , 3 , 5(10) -ΐΓΪεη-17β^1ο1υ (viz příklad 6) v 5 ml methylalkoholu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti s 80 mg jodistanu sodného. Potom se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá se
takto 65 mg 15β , 16p-methano-17a-methyl-7oi-{5-[N-methyl N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17β-άΐο1ιι ve formě olejovité kapaliny. [a]D 22 = “13»3 ° (c = θ,27% v chloroformu).
Příklad 8
15β , Ιόβ-methano-17α-methyl-7α- {5 - [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άΐο1
Roztok 500 mg 15β,16β-πιβΐ1ιηηο-7α-{5-[Ν-πιβΐ1^1-Ν-3-(4,4,5’5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-onu (viz příklad 6f) v 10 ml methylalkoholu a 1 ml vody se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti se 100 mg natriumborhydridu.
Potom se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 340 mg 15β , 16β-ιηεΐ1ιηηο-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1π ve formě olejovité kapaliny. [a]D 22 = +11,9 ° (c = 0,52% v chloroformu).
Příklad 9
15β , 16β-ΐϊΐεΐ]^ηο-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentaf luor-pentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ύίο1
Roztok 100 mg 15β , 16β-ιηβΐ1ϊαηο-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}- 49
-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolu (viz příklad 8) v 5 ml methylalkoholu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti s 80 mg jodistanu sodného. Potom se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 700 mg 15β , Ιόβ-methano-7α-{5-[N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)9 9
-trien-3,17β-άίο1η ve formě olejovité kapaliny. [a]D = +12,2 ° (c = 0,515% v chloroformu).
Příklad 10
15β-πιβΐ1ιγ1-7α-{5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άΐο1
a) 3-benzyloxy-7a- (5-hydroxypentyl) -15β-ιηβΐ1ιγ1-β3ΐ^-1,3,5(10)-trien-17-on
K ledem chlazenému roztoku 11,9 ml 3 molárního roztoku methylmagnesiumbromidu v 68 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou přidá 5,35 g jodidu měďného, načež se přikape roztok 4,26 g 3-benzyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onu v 50 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě lázně 0 °C . Potom se přebytečné reagencie rozloží přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného, reakční směs se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem chloridu amonného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromato• ·
999 9 9 grafuje na silikagelu za použiti systému hexan/aceton.
Ziská se takto 3,6 g 3-benzyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-15p-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve formě olejovité kapaliny. [α]β22 = +66,4 ° (c = 0,515% v chloroformu).
b) 3-benzyloxy-15p-methyl-7a-(5-tosyloxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 3,6 g 3-benzyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-15β-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu se tosyluje stejně, jako je popsáno v příkladě 6 . Získá se takto 4,9 g surového 3-benzyloxy-153-methyl-7a-(5-tosyloxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu.
c) 3-benzyloxy-15p-methyl-7a-(5-N-methylaminopentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 4,9 g 3-benzyloxy-15p-methyl-7a-(5-tosyloxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve 30 ml tetrahydrofuranu se kondensuje v tlakovém reaktoru za chlazení se 3,8 g methylaminu, načež se uzavřený reaktor zahřívá po dobu 5,5 hodin na teplotu 80 °C a potom se ochladí a otevře. Potom se reakčni směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 3,15 g 3-benzyloxy-15p-methyl-7a-(5-N-methylaminopentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě olejovité kapaliny.
d) 3-benzyloxy-15β-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 3,15 g 3-benzyloxy-15p-methyl-7a-(5-N-methylaminopentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve 31,5 ml absolutního dimethylformamidu se smísí se 228 mg 80% hydridu sodného, načež se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, smísí se se 2,6 g 3-chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfidu ve 2 ml absolutního dimethylformamidu a míchá se po dobu 24 hodin při teplotě 80 °C . Potom se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 3,1 g 3-benzyloxy-15β-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10),15-trien-17-onu ve formě olejovité kapaliny.
e) 3-hydroxy-15β-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 3,1 g 3-benzyloxy-15β-methyl-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu se debenzyluje stejně, jako je popsáno v příkladě 6f . Získá se takto 830 mg 3-hydroxy-15β-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien- 17- onu ve formě olejovité kapaliny.
f ) 15β-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1 • · ·· ·· ·« • · · · · ·
Roztok 460 mg 3-hydroxy-15p-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se redukuje stejně, jako je popsáno v příkladě 8 . Získá se takto 200 mg 15p-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio-propylamino] -pentyl} -estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3 , 17β-diolu ve formě olejovité kapaliny. [a]D 22 = +4,5 ° (c = 0,51% v chloroformu) .
Příklad 11
15β,17α-dimethyl-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-ΰίο1
V 15 ml tetrahydrofuranu se míchá 1,44 g vysušeného chloridu čeřitého po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, za chlazení ledem se smísí se 3,75 ml třímolárního roztoku methylmagnesiumbromidu, míchá se po dobu 15 minut za chlazení a po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež se přikape roztok 750 mg 3-hydroxy-15β-methyl-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio-propylamino]-pentyl}-estra-1, 3 , 5 (10)-trien-17-onu (viz příklad lOe) v 7 ml tetrahydrofuranu, míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a přebytečná reagencie se rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného. Potom se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 145 mg 15β,17α-ΰίmethyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άϊο• · ·· ·» · · ·· • · ···· · · · · • ··· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· o
lu ve formě olejovité kapaliny. [a]p =-7,3 (c =
0,505% v chloroformu).
Příklad 12
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰΐο1
a) Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dion
K 5,0 g lla-hydroxy-estr-4-en-3,17-dionu ve 100 ml toluenu a 7,3 ml 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu se při teplotě 0 °C přikape 4,6 ml fluoridu kyseliny perfluorbutan-l-sulfonové. Po 30 minutách se roztok zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuš! se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan-ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 3,8 g Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu s teplotou tání 173 až 174 °C .
b) Ιΐβ-fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on
7,8 g 11β-fluor-estr-4-en-3,17-dionu se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 80 °C ve 40 ml 2,2-dimethoxypropanu se 780 mg pyridinium-toluen-4-sulfonátu. Potom se přidá 1,5 ml triethylaminu, zředí se ethylesterem kyseliny octové a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Po krystalisaci z methylalkoholu se získá 5,3 g Ιΐβ-fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-onu s teplotou tání 173 °C .
• 4 • 4 44 4 4 4 4 444 4
444 44 4 4444
444 444 44 444 ··· • 4 4 4 4 4 4
444 44 44 4444 44 44
c) Ιΐβ-fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion
K 5,0 g Ιΐβ-fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-onu v 50 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C po sobě 5 ml 10% roztoku octanu sodného a po částech 2,5 g 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu. Po 30 minutách se přidá
2,3 g siřičitanu sodného a potom 2,5 g bromidu lithného a 2,0 g uhličitanu lithného a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C . Reakční směs se vmíchá do směsi ledu a vody, vysrážený produkt se odsaje, rozpustí se v ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Po krystalisaci z ethylesteru kyseliny octové se získá 3,6 g Ιΐβ-fluor-estra-4,6-dien-3,17-dionu s teplotou tání 198 °C .
d) Ιΐβ-fluor-7a-(5-terč.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion
7,9 g hořčíku ve 40 ml tetrahydrofuranu se nechá reagovat pod dusíkovou atmosférou s roztokem 95,3 g
1-brom-5-terč.-butyl-dimethylsilyloxypentanu (Tetrahedron Letters 1982, 4147-4150) ve 260 ml tetrahydrofuranu na Grignardovo činidlo. Při teplotě -30 °C se přidá nejprve 32 g jodidu měďného a potom po kapkách 29 g Ιΐβ-fluor-estra-4,6-dien-3,17-dionu ve 290 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení reakce se reakční směs smísí se 20,4 ml ledové kyseliny octové a vmíchá se do směsi ledu a vody. Vysrážený produkt se odsaje, rozpustí se v ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou do neutrální reakce a usuší. Po chromatografii surového produktu na silikagelu za použití gradientu hexan-ethylester kyseliny octové se získá 23,9 g Ιΐβ-fluor-7a-(5-terc.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu ve formě pěnovité látky.
·« ·· 94 99 • · · · · · · · • · 4 4 4 9 4
9 4 9 944 449
4 9 4 4
4444 44 44 • 3 · ··· · · »4 ·
• 3
e) Ιΐβ-fluor-7a-(hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion
Roztok 23,1 g Ιΐβ-fluor-7a-(5-terc.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu ve 115 ml tetrahydrofuranu a 64 ml vody se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě 50 °C se 128 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí, vyjme se do ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou a usuší. Získá se takto 20,4 g Ιΐβ-fluor-7a-(hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu ve formě pěnovité látky.
f) 7a-(5-acetoxypentyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dion g Ιΐβ-fluor-7a-(hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu ve 100 ml pyridinu se nechá reagovat po dobu 2 hodin s 50 ml acetanhydridu při teplotě 25 °C . Potom se při teplotě 0 °C přidá 5 ml vody a míchá se po dobu 45 minut, načež se extrahuje diethyletherem, promyje se 2N kyselinou sírovou do nepřítomnosti pyridinu a roztok se zneutralisuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a promyje se vodou. Po vysušení a zahuštění ve vakuu se získaný surový produkt chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan-ethylester kyseliny octové. Získá se takto 17 g 7a-(5-acetoxypentyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu s teplotou tání 78,4 °C .
g) 7a-(5-acetoxypentyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
K 16,5 g 7a-(5-acetoxypentyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu ve 190 ml acetonitrilu se při teplotě 80 °C přidá 18,6 g bromidu měďnatého a 3,6 g bromidu lithného.
Po 15 minutách se reakční směs vmíchá do směsi vody a lehu, obsahující hydrogenuhličitan sodný. Vysrážený produkt se odsaje, rozpustí se v ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagelu za použití gradientu hexan-ethylester kyseliny octové se získá 8,5 g Ία-(5-acetoxypentyl)-113-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
h) 7a-(5-acetoxypentyl)-Ιΐβ-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
8,2 g 7a-(5-acetoxypentyl)-lip-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu v 86 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě místnosti s 8,6 ml
3,4-dihydro-2H-pyranu a 820 mg hydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Potom se přidá 0,5 ml triethylaminu, zředí se ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagelu za použití gradientu hexan-ethylester kyseliny octové se získá 7,8 g 7a-(5-acetoxypentyl)-Ιΐβ-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
i) Ιΐβ-fluor-7a-(5-hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
7,4 g 7a-(5-acetoxypentyl)-Ιΐβ-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve 370 ml methylalkoholu a 37 ml vody se při teplotě místnosti míchá s 1,8 g uhličitanu draselného. Po 3 hodinách se dá reakční směs do směsi ledu a vody, vysrážený produkt se odsaje, rozpustí se v ethylesteru kyseliny octové, promyje
| • | • 4 | 44 4» | 4 4 | 44 |
| • | • 4 4 | / · 4 «4 | 4 4 4 | 4 4 4 |
| • | • | • 4 · | • | 4 |
| fte 4 | • 4 | • Λ 4 4 4 4 | 4 4 | 4 * |
se vodou do neutrální reakce, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 7,0 g Ιΐβ-fluor-7a-(5-hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
j) Ιΐβ-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7a-(5-p-toluolsulfonyloxypentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
6,7 g Ιΐβ-fluor-7a-(5-hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu v 70 ml pyridinu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti se 6,0 g anhydridu kyseliny p-toluensulfonové. Roztok se potom zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan-ethylester kyseliny octové, přičemž se získá
5,7 g Ιΐβ-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7a-(5-p-toluensulfonyloxy-pentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
k) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio) -propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
2,0 g Ιΐβ-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7a-(5-p-toluensulfonyloxy-pentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve 40 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě 80 °C s 1,2 g methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-thio)-propyl]-aminu.
Po 6,5 hodiny se reakční směs smísí s vodou, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid-methylalkohol, přičemž se získá 1,3 g • · »· · · ♦ *· ····· c · · • · · · • · ·· · ···
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio) -propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve formě olej ovité látky.
l) llp-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio) -propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17p~ol
Ke 2,0 g Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu v 17 ml tetrahydropyřanu, 10 ml ethylalkoholu a 4,2 ml vody se při teplotě 0 °C přidá po částech 350 mg natriumborhydridu. Po třicetiminutovém míchání se reakční směs vmíchá do směsi ledu a vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 1,7 g surového
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio) -propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-l ,3,5(10)-ΐΓίβη-17β-ο1η ve formě pěnovité látky.
m) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-ΐΓίεη-17β-0ίο1
Roztok 1,6 g Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-ΐΓΐεη-17β-ο1η ve 20 ml methylalkoholu a 2 ml vody se míchá s 1,0 g kyseliny šfavelové. Po 3 hodinách se reakční směs dá do směsi ledu a vody, extrahuje se methylenchloridem, extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a ve • 4 4 · 4 » ·♦ 4 44
444 444 44 444 «44 • * · · · · ·
444 4 · 4 '* 4444 4 4 44 vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid-methylalkohol se získá 1,1 g Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l ,3,5(10)-trien-17p-diolu s teplotou tání 95 °C .
Příklad 13
11β-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-ίΓΪεη-3,17β-diol
580 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-ΐΓίεη-17β-ΰϊο1υ ve 24 ml methylalkoholu a 1,1 ml vody se míchá při teplotě místnosti se 350 mg jodistanu sodného.
Po 1,5 hodině se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu methylenchloridmethylalkohol se získá 287 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1η s teplotou tání 87 °C .
Příklad 14
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentasulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1
a) 11β-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulf inyl) -propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran60
-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
2,0 g llp-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7a-(5-p-toluensulfonyloxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se ve 40 ml dimethylformamidu míchá při teplotě 80 °C se 2,1 g methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentasulfonyl)-propyl]-aminu. Po 7 hodinách se dá reakční směs do směsi ledu a vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid-methylalkohol se získá
1,1 g l^-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentaf luorpentansulf onyl) -propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě olejovité kapaliny.
b) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-ΐΓΐεη-17β-ο1
1,5 g Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se při teplotě 0 °C po částech smísí ve směsi 13 ml tetrahydrofuranu, 7,5 ml ethylalkoholu a 3,2 ml vody se 270 mg natriumborhydridu. Po 90 minutách se přidá voda, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 1,5 g Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-ΐΓίεη-17β-ο1η jako surový produkt.
• · · ♦ · • · ·· ·· β · · · · ··· · · fe· «···
c) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άΐο1
1,4 g Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-ΐΓίεη-17β-ο1π se míchá v 18 ml methylalkoholu a 1,8 ml vody při teplotě místnosti s 900 mg kyseliny šfavelové. Po 4 hodinách se reakční směs vmíchá do směsi ledu a vody, vysrážený produkt se vyjme do methylenchloridu, promyje se vodou a ve vakuu se zahustí.
Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid-methylalkohol se získá 325 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulf onyl) -propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1η s teplotou tání 70 °C .
Příklad 15
16a-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1
a) 7a-(5-chlorpentyl)-estr-4-en-3,17-dion
Ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se suspenduje 11,6 g hořčíkových hoblin a za použití 58,8 ml l-brom-5-chlor-pentanu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se připraví Grignardovo činidlo. Směs se mích po dobu 30 minut při teplotě místnosti, zředí se dalšími 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -70 °C. Potom se přikape roztok 3,03 g komplexu bromid měďný-dimethylsulfid v 72 ml 1,3-dimethyltetrahydro-2(IH)-pyri• · midinonu (DMPU) a 150 ml tetrahydrofuranu při vnější teplotě -65 až -70 °C . Konečně se v průběhu 2,5 hodiny přidá roztok 50 g estra-4,6-dien-3,17-dionu (Steroids Vol. 1, 1963, 223) a 75 ml trimethylchlorsilanu v 700 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá v chladící lázni za míchání pomalu zahřát na teplotu místnosti, druhý den se okyselí 48 ml kyseliny octové za chlazení ledem a po patnáctiminutovém míchání se smísí s ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se třikrát extrahuje nasyceným roztokem chloridu amonného a vodná fáze ethylesterem kyseliny octové, načež se spojené organické fáze promyjí roztokem hydrogenuhiičitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek 53 g se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/dichlormethan a ethylesteru kyseliny octové, přičemž se získá 35 g Ία-(5-chlorpentyl)-estr-4-en-3,17-d i onu.
Stejný produkt se získá z 8,05 g 7a-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu (příklad lb) 3,5 hodinovou reakcí s 8,66 g trifenylfosfinu v 85 ml tetrachlormethanu a 30 ml acetonitrilu při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem, vytřepe se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové, přičemž se získá 4,08 g 7a-(5-chlorpentyl)-estr-4-en-3,17-dionu. [α]ρ22 _ +^g ° (c = 9,5% v chloroformu).
b) 7a-(5-chlorpentyl)-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
18,96 g 7a-(5-chlorpentyl)-estr-4-en-3,17-dionu se • · · · • · • · · · · · » · · 4 • «« «· · · · · rozpustí ve 350 ml bezvodého acetonitrilu a pod atmosférou inertního plynu se smísí při teplotě 80 °C s roztokem 4,36 g bromidu měďnatého ve 390 ml bezvodého acetonitrilu. Reakční směs se míchá ještě po dobu 5 minut, ochladí se v ledové lázni a smísí se s vodou a ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze ethylesterem kyseliny octové, načež se spojené organické fáze promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek 19,1 g se chromatografuje na silikagelu za použití hexanu a ethylesteru kyseliny octové, přičemž se získá 10,0 g 7a-(5-chlorpentyl)-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu, který se může překrystalisovat ze směsi hexan/dichlormethan. Teplota tání činí 143,5 °C , [α]ρ^2 _ +H2 ° (c =
0,5% v chloroformu).
c) bis-3,17-trimethylsilyloxy-7a-(5-chlorpentyl)-estra-1,3,5(10),16-tetraen
V 75 ml benzenu se rozpustí 5,65 g 7a-(5-chlorpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu, 9 ml triethylaminu a 9 ml trimethylsilylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí hexanem, horní fáze se vytřepe nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto bis-3,17-trimethylsilyloxy-7a-(5-chlorpentyl)-estra-1,3,5(10),16-tetraen ve formě olejovité kapaliny.
d) 7a-(5-chlorpentyl)-16a-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on
0 · 0 0 0 0 · · · · · • 0 0 0 · 0 0 · 0 · » 0 0 • 0 · · 0 0 «0
Produkt z předcházejícího pokusu se rozpustí ve 150 ml bezvodého dichlormethanu a smísí se se 14,2 g N-fluorbenzosulfonimidu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá 50 ml 8% kyseliny sírové, intensivně se míchá po dobu dalších 3 hodin a potom se fáze oddělí.
Vodná fáze se dvakrát vytřepe dichlormethanem a organická fáze se postupně vytřepe nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Surový produkt 15,3 g se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/diisopropylether, přičemž se získá 2,92 g 7a-(5-chlorpentyl)-16a-f luor-estra-1,3,5 (10) - trien-3-ol-17-onu ve formě olejovité kapaliny. Tato látka se dá vykrystalisovat z diisopropyletheru. Teplota tání činí 176 °C , [a]p^^ = +114 ° (c = 0,5% v chloroformu).
e) 7a-(5-chlorpentyl)-16a-fluor-17a-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17@-diol
3,0 g 7a-(5-chlorpentyl)-16a-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu se pod atmosférou inertního plynu rozpustí ve 300 ml bezvodého toluenu a smísí se se třemi dávkami vždy 20 ml 1,5 molárního roztoku methyllithia a bromidu lithného v diethyletheru při teplotě místnosti v rozestupu 15 minut. Po dalších 30 minutách se reakční směs vmíchá za chlazení ledem do polokoncentrovaného roztoku chloridu amonného, okyselí se 8% kyselinou sírovou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se vytřepou roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
3,2 g surového produktu se chromatografuje na silikagelu za • · 4 4 · · · 4 • ··· 4 4 4 4 4 ··· ··· • 4 4 · · · ·
444 44 44 4444 44 44 použití hexanu a methyl-terc.-butyletheru. Polární frakce
1,21 g je 7a-(5-chlorpentyl)-16a-fluor-17a-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol, který se překrystalisuje ze směsi diisopropylether/hexan. Teplota tání činí 70 °C , [α]β22 = +7 o (c = 0,5% v chloroformu).
f) 16a-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
Rozpustí se 40,8 g 7a-(5-chlorpentyl)-16a-fluor-17a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolu v 0,5 ml dimethylformamidu, přidá se roztok 58 mg 3-(N-methylamino)-propyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-sulfidu a 13 mg jodidu lithného a reakční směs se zahřívá po dobu 17 hodin na teplotu 100 °C pod atmosférou inertního plynu. Po ochlazení se smísí s ethylesterem kyseliny octové, vytřepe se postupně s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se rozpouštědlo odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylester kyseliny octové/methylalkohol, přičemž se získá 25 mg 16a-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu ve formě olejovité látky.
Příklad 16
16a-fluor-17β-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-penta-fluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol
Jako nepolární produkt z chromatografie z příkladu
• · · ·
15e) se získá 7a-(5-chlorpentyl)-16a-fluor-17p-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol v množství 0,48 g .
Krystalisací ze směsi diisopropylether/hexan se získá krystalická látka s teplotou tání 65 °C , [a]p^2 = +5 ° (c =
0,5% v chloroformu).
Z něj se nechá stejně jako je popsáno v příkladě 15f), přičemž se získá 23 mg 16a-fluor-17p-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino] -pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diolu.
Příklad 17
16a-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol
Stejně jako je popsáno v příkladě 2 se oxidací jodistanem sodným získá ze 72 mg 16a-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino] -pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolu 38 mg 16a-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu.
Příklad 18
16a-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol
Stejně jako je popsáno v příkladě 15f) se nechá reagovat 40,8 mg 7a-(5-chlorpentyl)-16a-fluor-17a-methyl67
-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17β-άΐο1νι v dimethylformamidu se 70 mg 3-(N-methylamino)-propyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfonu. Po zpracování se získá 21 mg 16ot-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1η ve formě olejovité látky.
Příklad 19
16a-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰΐο1
a) 7a-(5-chlorpentyl)-16a-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1 a 7a-(5-chlorpentyl)-16a-fluor-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17a-diol
Rozpustí se 392 mg 7a-(5-chlorpentyl)-16a-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu (příklad 15d)) ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidá se za chlazení v ledové lázni 1,1 ml 1 molárního roztoku lithium-terc.-butoxyaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá míchat po dobu 30 minut při teplotě 0 °C , potom se smísí s vodou a 8% kyselinou sírovou až do slabě kyselé reakce a extrahuje se třikrát ethylesterem kyseliny octové. Orga• nická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří do sucha. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 118 mg 7a-(5-chlorpentyl)-16a-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰϊο1η a 138 mg 7a-(5-chlorpentyl)-16a-fluor-estra-1,3,5(10)0 0
-trien-3,17α-diolu.
b) 16a-fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5, 5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
Reakcí 100 mg 7a-(5-chlorpentyl)-16a-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu s 3-(N-methylamino)-propyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfidu, jak je popsáno v příkladě 15f) , se získá 83 mg 16a-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu ve formě tuhé pěnovité látky.
Příklad 20
16a-fluor-7a-(5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio) -propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17a-diol
Analogicky se získá ze 100 mg 7a-(5-chlorpentyl)-16a-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diolu stejným způsobem 75 mg 16a-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diolu ve formě pěnovité látky.
Příklad 21
16a-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulf inyl) -propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
Oxidací 85 mg 16a-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}• 4
-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolu jodistanem draselným, se stejně jako je popsáno v příkladě 17 , získá 47 mg
16a-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl-sulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolu ve formě pěnovité látky.
Příklad 22
16a-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰΐο1
Stejně jako je popsáno v příkladě 15f) se nechá reagovat 65 mg 7a-(5-chlorpentyl)-16a-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolu s 90 mg 3-(N-methylamino)-propyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfonu a získá se 53 mg 16a-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-diolu ve formě olejovité látky.
Příklad 23
7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino] -pentyl}-estra-l,3,5(10),14-tetraen-3,17β-ΰΐο1
a) 7a-(5-terc.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en3,17-dion
Ve 34 ml absolutního tetrahydrofuranu se nechá reagovat 8,9 g hořčíkových hoblin se 103 g 1-brom-5-terč.butyldimethylsilyloxypentanu, rozpuštěnými ve 110 ml tetrahydrofuranu, na Grignardovo činidlo. K tomuto roztoku se při teplotě -70 až -65 °C přidá 2,5 g komplexu bromid
• ··· · · · · · ··· ··· • · · · · · · • a · a · ·· ···· ·· ·· měďný-dimethylsulfid a směs 60 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu a 70 ml tetrahydrofuranu a získaná suspense se míchá ještě po dobu 30 minut při teplotě -70 °C pod argonovou atmosférou.
Potom se při teplotě -70 až -65 °C přikape roztok 50 g estra-4,6-dien-3,17-dionu (Steroids Vol. 1, 1963, 233249) ve 370 ml absolutního tetrahydrofuranu a 62 ml chlortrimethylsilanu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě -70 °C . Pro zpracování se směs při teplotě -15 °C smísí se 48 ml ledové kyseliny octové a po patnáctiminutovém míchání při této teplotě se vlije do směsi z nasyceného roztoku chloridu amonného a ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se oddělí, postupně se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a konečně nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/aceton, přičemž se získá 47 g 7a-(5-terc.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-onu ve formě žluté olejovité látky. [a]p22 = +62,2 ° (c = 0,545% v chloroformu) .
b) 3-hydroxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on
Postupem podle příkladu lb-1) se nechá reagovat
62,7 g 7a-(5-terc.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu na 15,8 g 3-hydroxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onu.
c) 3-benyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10),1571 ·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ··
-tetraen-17-on
Roztok 2,85 g 3-hydroxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10),l5-tetraen-17-onu v 57 ml acetonu se smísí se 3,25 g uhličitanu česného a 1,14 ml benzylbromidu a tato směs se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí, získaný zbytek se smísí s vodou, vytřepe se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 3,12 g 3-benyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onu ve formě pěnovité látky.
d) 17-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-3-benzyloxy-estra-1,3,5(10),14,16-pentaen
Roztok 6,12 g 3-benyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onu v 717 ml acetanhydridu se míchá s 920 mg kyseliny p-toluensulfonové po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zpracuje postupem popsaným v příkladě 1j) a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 4,6 g 17-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-3-benzyloxy-estra-1,3,5(10),14,16-pentaenu ve formě olejovité látky.
e) 7a-(5-acetoxypentyl)-3-benzyloxy-estra-l,3,5(10),14-tetraen-17p-ol
K roztoku 4,58 g 17-acetoxy-7a-(5-acetoxypentyl)-3-benzyloxy-estra-l,3,5(10),14,16-pentaenu ve 26,8 ml tetrahydrofuranu a 161 ml ethylalkoholu se při teplotě míst-
·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ·· nosti přikape roztok 1,25 g natriumborhydridu v 90 ml ethylalkoholu a 18 ml vody a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom smísí se 4 ml ledové kyseliny octové, zahustí se a získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 2,16 g 7a-(5-acetoxypentyl)-3-benzyloxy-estra-l,3,5(10),14-tetraen-17p-olu ve formě pěnovité látky.
f) 3-benyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-l,3,5(10),14-tetraen-17p-ol
2,16 g 7a-(5-acetoxypentyl)-3-benzyloxy-estra-1,3,5(10),14-tetraen-17p-olu se zmýdelňuje přes noc při teplotě místnosti pomocí 38 ml IN methanolického roztoku hydroxidu draselného. Reakční směs se potom vlije do ledového nasyceného roztoku chloridu sodného, vytvořená sraženina se odsaje, vyjme se do dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získá se takto 1,86 g 3-benyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-l,3,5(10),14-tetraen-17p-olu ve formě pěnovité látky.
g) 3-benyloxy-7a-(5-toxyloxypentyl)-estra-l,3,5(10),14-tetraen-17p-ol
Za podmínek podle příkladu lo) se nechá reagovat 3,03 g 3-benyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-l,3,5(10),14-tetraen-17p-olu se 2,31 g anhydridů kyseliny p-toluensulfonové v 58 ml pyridinu a chromatografuje se na silikage• · lu. Získají se takto 3 g 3-benyloxy-7a-(5-toxyloxy-pentyl)-estra-l,3,5(10),14-tetraen-17p-olu ve formě pěnovité látky.
h) 3-benzyloxy-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10),14-tetraen-3,17β-ο1
Roztok 2 g 3-benyloxy-7a-(5-toxyloxypentyl)-estra-1,3,5 (10) , 14-ΐεΐ^εη-17β-ο1η ve 28 ml ethylmethylketonu se míchá s 1,77 g N-methyl-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylaminu za přítomnosti 950 mg uhličitanu draselného a 230 mg jodidu draselného po dobu 5 hodin při teplotě lázně 80 °C . Reakční směs se potom vlije do roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 1,93 g 3-benzyloxy-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10),14O S}
-tetraen-3,17β-ο1η ve formě pryskyřičné látky. [α]β = +47,3 ° (c = 0,505% v chloroformu).
i) 7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10),14-tetraen-3,17β-diol
K roztoku 850 mg 3-benzyloxy-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10),14-ΐεΐΓη6η-17β-ο1η v 10,2 ml toluenu se při teplotě místnosti přikape 10,2 ml 1,2 molárního roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu a směs se zahřívá po dobu 5 hodin při teplotě lázně 120 °C . Reakční směs se potom za míchání pod argonovou atmosférou nakape do směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a 2N kyseliny sírové, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje dvakrát 2N kyselinou sírovou a třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ ethylester kyseliny octové/0-3 % methylalkohol, přičemž se získá 670 mg 7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio) -propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10),14-tetraen-3,17p-diolu ve formě pěnovité látky. [a]p = +43 ° (c = 0,520% v chloroformu).
Příklad
7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10),14-tetraen-3,17β-άίο1
Za podmínek popsaných v příkladu 2 se nechá reagovat 400 mg 7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10),14-tetraen-3,17β-diolu se 177 mg jodistanu sodného a získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylester kyseliny octové/methylalkohol, přičemž se získá 287 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě pěnovité látky. [a]j-)22 _ +3Q 7 o (c = 0,530% v chloroformu).
Příklad 25
7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10),14-tetraen-3,17β-άίο1 • « • · • · · • *
a) 3-benzyloxy-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10),14-tetraen-17p-ol
Za podmínek popsaných v příkladu 23h) se nechá reagovat 1 g 3-benzyloxy-7a-(5-tosyloxypentyl)-estra-1,3,5(10),14-tetraen-17p-olu s 990 mg N-methyl-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylaminu a získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylester kyseliny octové/methylalkohol, přičemž se získá 960 mg 3-benzyloxy-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(Ϊ0),14-tetraen-17p-olu ve formě olejovité látky. [α]β 22 = +48,5 ° (c = 0,535% v chloroformu).
b) 7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfo -nyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17p-diol
Roztok 100 mg 3-benzyloxy-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10),14-tetraen-17p-olu v 1 ml dichlormethanu se za chlazení na ledové lázni smísí s 0,2 ml dimethylanilinu a 73 mg chloridu hlinitého a míchá se po dobu jedné hodiny při této teplotě. Reakční směs se potom vlije do 1 N kyseliny chlorovodíkové, vytřepe se ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhiičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/0-10 % methylalkohol, přičemž se získá 74 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě pěnovité látky.
[a]p22 = +36 ° (c = 0,525% v chloroformu).
• 4 • · φ · · · * * « · · · · • « · · · · ·
Příklad 26
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
a) 7a-(5-acetoxypentyl)-3-benzyloxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 6,5 g 7a-(5-acetoxypentyl)-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu (příklad ld)) v 65 ml dimethylformamidu se smísí se 3,3 ml benzylchloridu, 8,7 g uhličitanu česného a 400 mg jodidu sodného a míchá se přes noc při teplotě místnosti. reakční směs se potom vlije do vody, vytřepe se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 7,26 g 7a-(5-acetoxypentyl)-3-benzyloxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve formě olejovité látky.
b) 3-benzyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 7,26 g a-(5-acetoxypentyl)-3-benzyloxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu v 80 ml methylalkoholu a 3 ml tetrahydrofuranu se zmýdelňuje pomocí 22,2 ml 2 N hydroxidu sodného přes noc při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom vlije do 2 N kyseliny chlorovodíkové, vytřepe se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získá se takto • 0 • ·
0 0
6,7 g 3-benzyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
c) 3-benzyloxy-7a-(5-tosyloxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Za podmínek podle příkladu lo) se nechá reagovat
6,5 g 3-benzyloxy-7a-(5-hydroxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trienu se 7,14 g anhydridu kyseliny p-toluensulfonové a získaný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 7,45 g 3-benzyloxy-7a-(5-tosyloxypentyl)-estraO o
-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky. [a]p = +80,6 ° (c = 0,620% v chloroformu).
d) 3-benzyloxy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Za podmínek podle příkladu 23h) se nechá reagovat
4,58 g 3-benzyloxy-7a-(5-tosyloxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se 3,17 g (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidinu a získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 3,9 g 3-benzyloxy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthiomethyl) -pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve formě olejovité kapaliny. [a]p^^ = +32,5 ° (c = 0,117% v chloroformu).
e) 3-hydroxy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthiomethyl) -pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Za podmínek podle příkladu 6f) se debenzyluje 2,05 g 3-benzyloxy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl) -pyrrolídín-1-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu. Získá se takto 1,25 g 3-hydroxy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthiomethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě olejovité kapaliny. [a]D 22 = +22,7 ° (c = 0,475% v chloroformu).
f) 7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthiomethyl)-pyrrolídín-1-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17 β-diol
Za podmínek podle příkladu 8 se 500 mg 3-hydroxy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthiomethyl)-pyrrolídín-1-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu redukuje 100 mg natriumborhydridu, přičemž se získá 325 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny. [a]^22 = -8,7 ° (c = 0,510% v methylalkoholu).
Příklad 27
7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolídín-1-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladě 26d) se získá ze 2,3 g 3-benzyloxy-7a-(5-tosyloxypentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu a 1,6 g (2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthiomethyl)-pyrrolidinu 612 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě olejovité látky.
Příklad 28
17a-methyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰΐο1
a) 7a-(5-chlorpentyl)-17a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-0ϊο1
Suspense 5,21 g bezvodého chloridu čeřitého v 53,2 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, při teplotě 0 °C se přikape 7 ml roztoku methy lmagnesiumbromidu (3M v diethyletheru) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá roztok 1 g 7a-(5-chlorpentyl)-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu (příklad 15b)) ve 24 ml tetrahydrofuranu a míchá se dalších 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vlije do ledového nasyceného roztoku chloridu amonného, vytřepe se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 753 mg 7a-(5-chlorpentyl)-17a-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰϊο1η ve formě pěnovité látky.
[α]β22 = +27,3 ° (c = 0,515% v chloroformu).
b) 7a-(5-iodpentyl)-17a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1
Roztok 735 mg 7a-(5-chlorpentyl)-17a-methyl-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17β^ίο1η ve 4 ml ethylmethylketonu se smísí s 5,6 g jodidu sodného a zahřívá se po dobu 17 hodin při teplotě lázně 80 °C . Reakční směs se potom vlije do vody, vytřepe se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získá se takto 834 mg 7a-(5-jodpentyl)-17a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolu ve formě pěnovité látky. [α]ρ22 = +20,2 ° (c = 0,500% v chloroformu).
c) 17a-methyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol
Roztok 453 mg 7a-(5-iodpentyl)-17a-methyl-estra-1,3,5 (10)-trien-3 , ^-diolu a 390 mg (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidinu v 8 ml N-methyl-2-pyrrolidinonu se zahřívá po dobu 4 hodin při teplotě lázně 80 °C . Ochlazená reakční směs se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vytřepe se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 413 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě pěnovité látky. [α]β^2 _ _25,8 ° (c = 0,500% v chloroformu).
Příklad 29
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol
a) 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dion ··· · · fl • ··
Roztok 78,7 g Ιΐβ-fluor-7a-(-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu (příklad 2a)) v 1,4 1 tetrachlormethanu a 475 ml acetonitrilu se míchá se 71 g trifenylfosfinu po dobu 8,5 hodin při teplotě místnosti, načež se extrahuje vodou, vodným roztokem hydrógenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 48,0 g 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu ve formě krystalické látky s teplotou tání 51 až 53 °C . [α]β22 = +78,5 ° (c =
0,5% v' chloroformu).
b) 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
K roztoku 47 g 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu ve 470 ml acetonitrilu se při teplotě lázně 80 °C přikape roztok 10,34 g bromidu lithného a
53.2 g bromidu měďnatého ve 280 ml acetonitrilu. Po přídavku 20 ml se čeká na odbarvení roztoku a zbytek roztoku se přidá v průběhu 12 minut a michá se potom ještě 5 minut při teplotě lázně 80 °C . Potom se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C , smísi se s roztokem hydrógenuhličitanu sodného, vlije se do vody, čtyřikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové, přičemž se získá
25.3 g 7a-(5-chlorpentyl)-l^-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu. [a]p22 = +115,4 ° (c = 0,5% v chloroformu).
• · · · · • · ··· · ·· ··
c) Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 785,9 mg 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu v 7 ml N-methyl-2-pyrrolidinonu se smísí s 535 mg jodidu lithného a 520 mg (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidinu a reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě lázně 100 °C . Potom se vlije do vody, třikrát se extrahuje diethyletherem, extrakt se promyje do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol, přičemž se získá 525 mg čistého Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu. [α]ρ^2 = +29,3 ° (c = 0,5% v chloroformu).
d) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
Rozpustí se 500 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu v 5 ml tetrahydrofuranu, 2,75 ml ethylalkoholu a 1,1 ml vody, při teplotě lázně 0 °C se přidá 100 mg natriumborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se vlije do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší se pomocí • · • · • 4 ·44« • ·
·· ·· • · 4
4 ·
444 ···
4 • 4 44 bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahusti. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol, přičemž se získá 441,3 mg 11β-fluor-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthi omethy1)-pyrrolidin-1-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ύίο1η ve formě krystalické látky s teplotou táni 174 až 176 °C. [a]D 22 = -14,9 ° (c = 0,5% v pyridinu).
Příklad 30 l^-nitrooxy-7a-(9-[4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl]-nonyl)-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1
a) 3,17β-diacetyloxy-7α-(9[4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl]-nonyl)-estra-l,3,5(10)-trien
Rozpustí se 6,28 g Ία-(9[4,4,5,5,5-pentafluorpentansulf onyl]-nonyl)-estra-l,3,5(10)-trien-3,173-diolu ve 30 ml pyridinu, smísí se za chlazení vodou s 15 ml anhydridu kyseliny octové a nechá se míchat po dobu 5 hodin při teplotě místnosti.
Pro zpracování se reakční roztok vlije do ledové vody, diacetát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje zředěnou kyselinou sírovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Jako surový produkt se získá olej ovitá látka, která se vyjme do 100 ml kyseliny octové a smísí se s 15 g natriumperborátu. Po pětihodinovém míchání při teplotě místnosti je reakce úplná.
Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se zbaví • ·· ·· ·· ·· ··
Φ· · · * · · · ···· ··> ·« · ···· • ··· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· »· pomocí vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného esterů kyselin a po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se přefiltruje, zahustí a chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové (7 : 3).
Získá se takto 6,83 g produktu ve formě pánovité látky.
b) 3,17p-diacetyloxy-lip-nitrooxy-7a-(9(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl]-nonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-9-ol
K roztoku 3,0 g 3,17p-diacetyloxy-7a-(9[4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl]-nonyl)-estra-1,3,5(10)-trienu v 50 ml vodné kyseliny octové (90%) se přidá 18,6 g dusičnanu cer-amonného a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti.
Pro zpracování se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové a organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného.
Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové (7 ; 3).
Získá se takto 2,0 g produktu ve formě žlutě zbarvené pěnovité látky.
c) 3,17p-diacetyloxy-llp-nitrooxy-7a-(9[4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl]-nonyl)-estra-1,3,5(10)-trien
K reduktivnímu odstranění 9a-hydroxyskupiny ve 3,17p-diacetyloxy-lip-nitrooxy-7a-(9(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulf onyl ]-nonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-9-olu se rozpustí 2,0 g výchozího materiálu ve 25 ml dichlormethanu, ochladí se na teplotu -15 °C a smísí se sukcesivne s 15 ml triethylsilanu a 2,2 ml etherátu fluoridu boritého. Po jednohodinovém míchání při teplotě -15 °C se odstraní chladící lázeň a nechá se dojít na teplotu místnosti.
$.
Pro zpracování se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného.
Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové (9 : 1).
Získá se takto 1,3 g produktu ve formě pěnovité látky.
d) llp-nitrooxy-7a-(9[4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl]-nonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol
Pro zmýdelnění se rozpustí 1,0 g 3,17p-diacetyloxy-lip-nitrooxy-7a-(9[4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl]-nonyl) -estra-1 , 3 , 5 (10) -trienu v 50 ml methylalkoholu, smísí se se 20 ml 3% methanolického hydroxidu draselného a nechá se stát po dobu 4 hodin při teplotě místnosti.
Reakční směs se vmíchá do ledové vody, okyselené kyselinou citrónovou a potom se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Po promytí organické fáze vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného.
Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové (gradient až 3:2). Získá se takto 0,53 g produktu ve formě olejovité
látky.
Příklad 31
Ιΐβ-fluor-17α-methyl-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1
a) 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-17a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1
Za podmínek podle příkladu 28a) se nechá reagovat
750 mg 7a-(5-chlorpentyl)-l^-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-onu (příklad 29b)) se 4,9 ml roztoku methylmagnesiumbromidu (3M v diethyletheru) , zpracuje se a chromatografuje. Získá se takto 561 mg 7a-(5-chlorpentyl) -Ιΐβ-fluor-17a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17-diolu ve formě pěnovité látky. [α]β 22 = +51,6 ° (c = 0,515% v chloroformu).
b) Ιΐβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-ΐΓΐεη-3,17β-ΰ1ο1
Za podmínek podle příkladu 15f) se nechá reagovat
408 mg 7a-(5-chlorpentyl)-l^-fluor-17a-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1η v 5 ml N-methyl-2-pyrrolidinonu za přítomnosti 130 mg jodidu lithného se 606 mg (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthi omethyl)-pyrrolidinu, zpracuje se a chromatografuje. Získá se takto 326 mg v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 120 až 121 °C ve formě krystalické látky. [α]β 22 = -5,8 ° (c = 0,535% v chloroformu).
Příklad 32
Ιΐβ-fluor-17α-methyl-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1
Za podmínek podle příkladu 13 se nechá reagovat 260 mg 11β-fluor-17a-methyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17β^ϊο1η (příklad 31b)) se 151 mg jodistanu sodného, zpracuje se a chromatografuje. Získá se takto 129 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě olej ovité látky.
Příklad 33
3,17β-diacetoxy-ΙΙβ-fluor-17a-methyl-Ία-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonylmethyl)-pyrrolidin-l-yl] -pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien
Za podmínek podle příkladu 3 se acetyluje 65 mg 11β-fluor-17a-methyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl) -pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17β^ιο1η (příklad 31b) s acetanhydridem a surový produkt se oxiduje stejně jako je popsáno v příkladě 4 tetrahydrátem natriumperborátu, zpracuje a chromatografuje. Získá se takto 27 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě olej ovité látky.
Příklad 34
7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinylmethyl)88
-pyrrolidin-1-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p~diol
Oxidací pomocí jodistanu sodného se získá stejně, jako je popsáno v příkladě 2 , ze 152 mg 7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu (příklad 26f)) mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě olejovité látky. [a]p22 = +11,8 ° (c = 0,53% v methylalkoholu).
Příklad 35
7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
Za podmínek podle příkladu 3 se acetyluje 76 mg
7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu (příklad 26f)) s acetanhydridem a surový produkt se oxiduje stejně jako je popsáno v příkladě 4 tetrahydrátem natriumperborátu, zpracuje a chromatografuje. Získá se takto 31 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě olejovité látky. [a]p22 = +30,6 ° (c = 0,515% v methylalkoholu).
Příklad 36
Ιΐβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-6ίο1
a) l^-fluor-3-hydroxy-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 2,0 g Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve 20 ml methylalkoholu a 2 ml vody se při teplotě místnosti míchá s 1,2 g kyseliny šťavelové. Po 2,5 hodinách se směs vlije do směsi ledu a vody, extrahuje se dichlormethanem, extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol, přičemž se získá 1,2 g Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky. [a]p22 = +69 ° (c = 0,5% v chloroformu).
b) Ιΐβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-ΐΓΪβη-3,17β-ΰίο1
K 5 g Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve 150 ml tetrahydrofuranu se přikape při teplotě místnosti 33 ml 1,6 molární etherický roztok lithiumethylátu. Po 2,5 hodinách se přidá za chlazení ledem nasycený roztok chloridu amonného, směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, který obsahuje 2 % triethylaminu, za použití systému dichlormethan/methylalkohol, přičemž se získá 2,0 g Ιΐβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pen90
tyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolu ve formě krystalické látky s teplotou tání 83 °C .
Příklad 37
11β-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)trien-3,17β-ΰίο1
Roztok 500 mg Ιΐβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1η ve 20 ml methylalkoholu a 0,9 ml vody se míchá při teplotě místnosti se 355 mg jodistanu sodného po dobu 3 hodin. Potom se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se dichlormethanem, extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol, přičemž se získá 216 mg Ιΐβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5pentafluorpentansulfinyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1η ve formě krystalické látky s teplotou tání 83,4 °C .
Příklad 38
Ιΐβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-ΐΓίεη-3,17β-ΰίο1
a) Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
• · ·
Roztok 3 g 7a-(5-chlorpentyl)-lip-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)--trien-17-onu v 50 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 22 hodin při teplotě 100 °C s 1,6 g jodidu lithného a 6,2 g methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propyl]-aminu. Potom se reakční směs extrahuje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol, přičemž se získá 4,5 g Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-17a-methyl-Ία-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
b) 11β-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10) -trien-3,17β^ϊο1
Suspense 11,4 g bezvodého chloridu čeřitého ve 120 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou, při teplotě 0 °C se po kapkách smísí se 17,5 ml třímolárního etherického roztoku methylmagnesiumbromidu, míchá se po dobu 30 minut, přidá se roztok 3,5 g l^-fluor-3-hydroxy-17a-methyl-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve 24 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu dalších 30 minut. Potom se přidá nasycený roztok chloridu amonného, zředí se ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol, přičemž se získá 2,2 g Ιΐβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[N-met92
hyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu ve formě krystalické látky s teplotou tání 82,5 °C .
Příklad 39
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulf onyl) -ethylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
a) 7a-(5-brompentyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dion
Roztok 33 g Ιΐβ-fluor-7a-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu ve 330 ml dichlormethanu se při teplotě -5 °C smísí se 28,9 g trifenylfosfinu a 36,7 g tetrabrommethanu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se smísí s dichlormethanem a promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexanethylester kyseliny octové, přičemž se získá 28,5 g 7a-(5-brompentyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu s teplotou tání 75 až 76 °C .
b) 7a-(5-brompentyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Ke 27,8 g 7a-(5-brompentyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu ve 190 ml acetonitrilu se při teplotě 80 °C přidá 17,0 g bromidu měďnatého. Po 8 hodinách se reakční směs vmíchá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se dvakrát promyjí chloridem amonným, hydrogenuhličitanem sodným a chloridem sodným, vysuší se a ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexanethylester kyseliny octové, přičemž se získá 20,4 g 7a-(5-brompentyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve formě bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 178 °C .
c) 7a-(5-brompentyl)-Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
Roztok 16,2 g 7a-(5-brompentyl)-l^-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve 162 ml tetrahydrofuranu, 90 ml ethylalkohou a 36 ml vody se při teplotě 0 °C po částech smísí se 4,7 g natriumborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C . Potom se dá do vody, čtyřikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 17,1 g surového produktu. Po chromatografii na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové se získá 15,6 g čistého 7a-(5-brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diolu.
d) Ιΐβ-fluor-7a-[5-(methylamino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ΐο1
Roztok 2 g 7a-(5-brompentyl)-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1η ve 20 ml dimethylformamidu se míchá s 8 ml 40% vodného roztoku methylaminu po dobu 3,5 hodin při teplotě 80 °C . Potom se reakční směs dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Zís94
·· ·· ká se takto 1,77 g 11β-ί1υοΓ-7α-[5-(methylamino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diolu.
e) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulf onyl) -ethylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3 , 17β-άϊο1
Roztok 440 mg Ιΐβ-fluor-7a-[5-(methylamino)-pentyl] -estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰΐο1η v 15 ml methylalkoholu se míchá s 500 mg 4,4,5,5,5-pentafluorpentylvinylsulfonu po dobu jedné hodiny při teplotě 90 °C . Potom se reakčni směs vlije do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použiti systému dichlormethan/methylalkohol, přičemž se získá 448 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-ethylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1η ve formě krystalické látky s teplotou tání 74 až 76 °C .
Meziprodukt 12k) je silně antiestrogenně účinný.
Příklad 40
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio) -propylamino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 1,6 g Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propylamino]-pentyl}- 3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve 20 ml methylalkoholu a 2 ml vody se míchá s 1,0 g kyseliny • ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ···· ··· ·· · · · · · • ··· · 9 · · · ··· ··· • · · · · · · «·· ·· ·· ···· ·· ·· šťavelové. Po 3 hodinách se reakční směs dá do směsi ledu a vody, extrahuje se methylenchloridem, extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid-methylalkohol, přičemž se získá
1,1 g lip-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio) -propylamino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu. [a]p22 = +69 ° (c = 0,5% v chloroformu).
Příklad 41
Ιΐβ-fluor-7a-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio) -propylamino]-hexyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1
a) 7a-(6-chlorhexyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dion
K suspensi 6,8 g hořčíkových hoblin ve 100 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou nejprve přidá 30 ml roztoku 41 ml l-brom-6-chlor-hexanu ve 270 ml tetrahydrofuranu. Po odeznění reakce se zbylý roztok přikapává tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 35 °C . Ve druhé baňce se k suspensi 26,4 g jodidu měďného ve 120 ml tetrahydrofuranu přidá při teplotě 0 °C 48,1 g bromidu lithného, přičemž vnitřní teplota se zvýší na 40 °C . Bez chlazení se nyní přidá 46,4 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(IH)-pyrimidin-2-onu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 40 °C . Získá se takto čirý roztok, který se přikape ke Grignardovu roztoku, ochlazenému na teplotu -40 °C . Potom se míchá po dobu 30 minut při teplotě -30 °C a při teplotě -50 °C se po kapkách smísí s roztokem
25,3 g Ιΐβ-fluor-estra-4,6-dien-3,17-dionu ve 230 ml tetrahydrofuranu, 24,6 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-
«·
• · · ··· · · • ·· ·· ··
-(IH)-pyrimidin-2-onu a 55 ml trimethylchlorsilanu tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila -40 °C . Reakční směs se po dobu jedné hodiny míchá za chlazení, potom se přikape 32 ml ledové kyseliny octové, chladící lázeň se odstraní a míchá se ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs dá do 1,5 1 vody, zředí se stejným množstvím ethylesteru kyseliny octové, sraženina se oddělí přes cellite, promyje se ethylesterem kyseliny octové, vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan-ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 25,2 g 7a-(6-chlorhexyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-d i onu.
b) 7a-(6-chlorhexyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Ke 25,2 g 7a-(6-chlorhexyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu ve 175 ml bezvodého acetonitrilu se při teplotě 80 °C přidá 28,1 g bromidu měďnatého a 5,4 g bromidu lithného ve 105 ml bezvodého acetonitrilu. Po 15 minutách se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a přikape se 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom se reakční roztok vmíchá do 1 litru vody, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 6 , třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan-ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 5.7 g 7a-(6-chlorhe• · • · to · · · φ · * · · · · · · · ·«· ·» * · 9 · φ • Φ·· · « ♦ · · ··· ··· « · Ί · · Η · • · · ·· ·· ···· · · · * xyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
c) Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(6-iodhexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
2,7 g 7a-(6-chlorhexyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí ve 40 ml ethylmethylketonu, smísí se se 3,0 g jodidu sodného a přes noc se míchá při teplotě lázně 90 °C . Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, rozmíchá se ve vodě, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 3,4 g Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(6-iodhexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu jako surový produkt, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
d) 11β-fluor-3-hydroxy-7a-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
2,5 g l^-fluor-3-hydroxy-7a-(6-iodhexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá při teplotě lázně 100 °C se 2,0 g methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propyl]-aminu.
Po dvou hodinách se vlije reakční směs do polonasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití gradientu methylenchloridmethylalkohol, přičemž se získá 3,15 g Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)• · · · · ·
-propylamino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu.
e) Ιΐβ-fluor-7a-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio) -propylamino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol
250 mg Ιΐβ-f luor-3-hydroxy-7ot-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí ve 4,5 ml methylalkoholu a při teplotě 0 °C se po částech smísí se 60 mg natriumborhydridu. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se smísí s nasyceným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid-methylalkohol, přičemž se získá 165 mg l^-fluor-7a-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio) -propylamino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolu ve formě pěnovité látky. [a]p22 = +37 ° (c = 1,01% v chloroformu) .
Příklad 42
11β-fluor-Ία-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulf inyl) -propylamino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1
a) Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-Ία-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-propylamino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
500 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{6-[N-methyl-N-399
| e · · | • · | • 4 | <> © « « | ||
| < · · · | 6 | 4 | • -4 | 9 4 4 | 4 |
| 4 | |||||
| • · · · | 1 · | 4 | « | 4 4 · · 4 · | 4 |
| • * | r | 4 | 4 | 4 | 4 |
| • · · · · | • · | 4 4·· | e« «4 |
-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí v 17 ml methylalkoholu a 3,3 ml vody, smísí se se 262 mg jodistanu sodného a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs smísí s polonasyceným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid-methylalkohol, přičemž se získá 165 mg Ιΐβ-f luor-3-hydroxy-7ct-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-propylamino]-hexyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
[a]^22 = +45 ° (c = 1,015% v chloroformu).
b) Ιΐβ-fluor-7a-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulf inyl) -propylamino]-hexyl}-estra-l,3,5(10)-trien3,17-diol
149 mg lip-fluor-3-hydroxy-7a-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-propylamino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí ve 3 ml methylalkoholu a po částech se smísí se 35 mg natriumborhydridu. Po míchání po dobu 30 minut při teplotě místnosti se rozpouštědlo ve vakuu odstraní, získaný zbytek se smísí s vodou, třikrát se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi methylenchlorid/methylalkohol (9 : 1) se získá 109 mg Ιΐβ-f luor-7oc-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-propylamino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolu ve formě pěnovité látky.
[a]p22 = +24 ° (c = 0,51% v chloroformu).
100 « · · ·· * o 44
Λ · « · * · · Ο · · ·
4 4 ·· · · · · 4 • 4 · 4 4 4 · · · 4 4 4 444
4 4 4 4 4 4 '«4 4 4« 4 · 4444 44 4 4
Příklad 43
Ιΐβ-fluor-7a-(5-{[N-3-(furan-2-ylmethylthio)-propyl]-N-methyl-amino}-pentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β^ϊο1
a) 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dion
K suspensi 7,2 g hořčíkových hoblin ve 100 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou nejprve přidá 20 % roztoku 39 ml l-brom-5-chlorpentanu ve 300 ml tetrahydrofuranu. Po nastartování reakce, kterého se může dosáhnout přídavkem jodu a dibrommethanu se přikape zbylý roztok tak, aby se nepřestoupila vnitřní teplota 325 °C. Ve druhé baňce se k suspensi 28,1 g jodidu měďného ve 130 ml tetrahydrofuranu přidá při teplotě 0 °C 51,2 g bromidu lithného, přičemž teplota stoupne na 40 °C . Bez chlazení se nyní přidá 49,4 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(IH)-pyrimidin-2-onu a míchá se po dobu 15 minut při teplotě 40 °C . Získá se takto čirý roztok, který se přikape do Grignardova činidla, ochlazeného na teplotu -50 °C. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -30 °C a při teploztě -70 °C se po kapkách smísí s roztokem 25 g Ιΐβ-fluor-estra-4,6-dien-3,17-dionu ve 260 ml tetrahydrofuranu, 26 ml 1,3-dimethyl,3,4,5,6-tetrahydro-(IH)-pyrimidin-2-onu a 59 ml trimethylchlorsilanu tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila -65 °C . Potom se míchá za chladu po dobu 30 minut, přikape se 34,7 ml ledové kyseliny octové, chladící lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs dá do 1,5 1 vody, zředí se stejným množstvím ethylesteru kyseliny octové, sraženina se oddělí přes cellite, promyje se ethylesterem kyseliny octové, vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené
- 101
organické fáze se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan-ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 22,1 g 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu
b) 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Ke 22,1 g 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu ve 160 ml bezvodého acetonitrilu se při teplotě 80 °C přidá 25,4 g bromidu měďnatého v 95 ml bezvodého acetonitrilu. Po 20 minutách se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a přikape se 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom se reakční roztok vmíchá do 750 ml vody, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 6 , třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan-ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 14,7 g 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu.
c) Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(5-iodopentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
5,0 g 7a-(5-chlorpentyl)-l^-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí ve 40 ml ethylmethylketonu, smísí se se 5,7 g jodidu sodného a přes noc se míchá při teplotě lázně 90 °C . Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, rozmíchá se ve vodě, fe · • ·
102 třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomoci bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 6,8 g Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(5-iodopentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu jako surový produkt, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
d) Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-[5-(methylamino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
V roztoku 6,8 g l^-fluor-3-hydroxy-7a-(5-jodopentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C kondensuje 5,1 g methylaminu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti v tlakovém reakmtoru. Potom se tlakový reaktor při teplotě -20 °C otevře a nechá se zahřát na teplotu místnosti, přičemž se přebytečný methylamin odpaří. Potom se reakční směs dá do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 6,7 g Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-[5-(methylamino)-pentyl]-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu jako surový produkt.
e) Ιΐβ-fluor-7a-(5-{[N-3-(furan-2-ylmethylthio)-propyl]-N-methyl-amino}-pentyl)-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
526 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-[5-(methylamino)-pentyl] -estra-l , 3 , 5 (10) -trien-17-onu a 95 mg 2-(cloro-propylthiomethyl)-furanu se rozpustí v 5 ml ethylmethylketonu, smísí se se 112 mg jodidu sodného a 104 mg uhličitanu draselného a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě lázně
103 • « · · · · · · « · · · · « »«·· • · » · · · · · · ···«« · t· · · · · · · · • · · · ♦ · ·»· ·· ·· ···· ·* ·» °C . Pro zpracování se vlije reakční směs do polonasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid-methylalkohol, přičemž se získá 229 mg Ιΐβ-fluor-7a-(5-{[N-3-(furan-2-ylmethylthio)-propyl]-N-methyl-amino}-pentyl)-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
f) 11β-fluor-Ία-(5-{[N-3-(furan-2-ylmethylthio)-propyl] -N-methyl-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1
217 mg Ιΐβ-fluor-7a-(5-{[N-3-(furan-2-ylmethylthio)-propyl]-N-methyl-amino}-pentyl)-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí v 6 ml methylalkoholu a při teplotě 0 °C se po částech smísí se 44 mg natriumborhydridu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se smísí s nasyceným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid-methylalkohol, přičemž se získá 146 mg Ιΐβ-fluor-7a-(5-{[N-3-(furan-2-ylmethylthio)-propyl]-N-methyl-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-6ίο1η ve formě pěnovité látky.
Příklad 44
Ιΐβ-fluor-7a-(5-{N-methyl-[N-3-(thiophen-2-ylmethylthio)-propyl]-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ιο1 »φ φ · · « • « »· «φ
104
a) Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(5-{N-methyl-[N-3-(thiofen-2-ylmethylthio)-propyl]-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
526 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-[5-(methylamino)-pentyl ] -estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-17-onu a 103 mg 2-(3-chloro-propylthiomethyl)-thiofenu se rozpustí v 5 ml ethylmethylketonu, smísí se se 112 mg jodidu sodného a 104 mg uhličitanu draselného a míchá se po dobu 4,5 hodin při teplotě lázně 90 °C . Pro zpracování se vlije reakční směs do polonasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát methylenchloridem, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu methylenchloridmethylalkohol, přičemž se získá 191 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(5-{N-methyl-[N-3-(thiofen-2-ylmethylthio)-propyl]-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
b) Ιΐβ-fluor-7a-(5-{N-methyl-[N-3-(thiofen-2-ylmethylthio)-propyl]-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1
185 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(5-{N-methyl-[N-3-(thiofen-2-ylmethylthio)-propyl]-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí v 5 ml methylalkoholu a po částech se smísí se 28 mg natriumborhydridu. Po míchání po dobu 45 minut při teplotě místnosti se rozpouštědlo ve vakuu z větší části odtáhne, získaný zbytek se smísí s nasyceným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu • »0 0 0 «0 0· · · • · · · · · * 9 0 9 9 9
0·0 00 * 0 0 0 0 « 9999· 0 0 · ·0· 000
0 0 0 0 9 9
999 99 99 0000 40 00
105 methylenchlorid-methylalkohol, přičemž se získá 93 mg
Ιΐβ-fluor-7a-(5-{N-methyl-[N-3-(thiofen-2-ylmethylthio)-propyl]-amino}-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰϊο1 ve formě pěnovité látky.
Příklad 45
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4-trifluormethylfenylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰΐο1
a) Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[(2S)-2-(4-trifluormethylfenylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 0,5 g 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve 4 ml dimethylformamidu se míchá s 0,55 g (2S)-2-(4-trifluormethylfenylthiomethyl)-pyrrolidinu a 0,32 g jodidu lithného po dobu 2 hodin při teplotě lázně 100 °C . Potom se reakční směs dá do roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/aceton, přičemž se získá 0,45 g Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[(2S)-2-(4-trifluormethylfenylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu. [a]p^2 _ +32,7 ° (c = 0,51% v chloroformu).
b) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4-trifluormethylfenylthiomethyl) -pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰΐο1
106 • »4 «4 44 44 • •4 4 4 4 · 4 4 44 4
444 · · 4 4444 • 444 4 · · 44 444 444
4 4 4 4 4 4 •44 44 44 4444 «4 ·4
Roztok 0,43 g Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[(2S)-2-(4-trifluormethylfenylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve 4 ml tetrahydrofuranu, 2,3 ml ethylalkoholu a 1 ml vody se při teplotě 0 °C po částech smísí se 111 mg natriumborhydridu a míchá se po dobu 2 hodin. Potom se vlije do ledové vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/aceton, přičemž se získá 0,32 g Ιΐβ-fluor-7ot-{5-[ (2S)-2- (4-trifluormethylf enylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5 (Í0)-trien-3,17β^1ο1η. [α]ρ22 = +16,2 ° (c = 0,51% v methylalkoholu).
Příklad 46
Ιΐβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1
Roztok 0,2 g Ιΐβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)- trien-3,17β^ϊο1η v 5,8 ml methylalkoholu a 2,9 ml vody se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti s 82 mg jodistanu sodného. Potom se reakční směs dá do vody, třikrát se extrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získanch 210 mg surového produktu se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol, přičemž se získá 105 mg 14,17-ethano-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propylamino]-pen- 107
tyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu (IR 1610 a 1190 [cm]1).
Příklad 47
Ιΐβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1
Analogicky jako v příkladě 29 se získá Ιΐβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-όΐο1. [a]D 22 = +68,7 ° (c = 0,74% v chloroformu).
Příklad 48
Ιΐβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulf ony lmethyl) -pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1
Roztok 100 mg 3,17β-diacetoxy-llβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trienu v 1,3 ml 0,2 M methanolického roztoku hydroxidu draselného se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do vody, třikrát se extrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/aceton, přičemž se získá 0,32 g Ιΐβ-fluor-17a-methyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulf onylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1η (IR 1610 a 1190 [cm]-^).
108
Příklad 49
Ιΐβ-fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰ1ο1
Roztok 300 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1η ve 4,3 ml methylalkoholu a 2,1 ml vody se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti s,e 131 mg jodistanu sodného. Potom se dá reakční směs do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 203 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άϊο1υ. [α]ρ22 = +11,8 ° (c = 0,53% v methylalkoholu).
Příklad 50
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1
Analogicky jako je popsáno v příkladě 48 se získá Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰϊο1. [α]β22 = +30,6 ° (c = 0,515% v methylalkoholu).
• · · · · · · · · ·· • · · · · · · · · · · 1»
109
Výroba výchozích sloučenin :
N-methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propyl]-amin
a) 3-j odpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid
Roztok 22,8 g 3-chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfidu v 500 ml ethylmethylketonu se míchá po dobu 5 hodin při teplotě lázně 100 °C pod dusíkovou atmosférou se 40 g jodidu sodného, načež se odpaří ve vakuu do sucha. Získaný zbytek se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 30,6 g 3-jodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfidu.
b) N-methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propyl]amin
V roztoku 30,6 g 3-iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulf idu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě lázně -78 °C kondensuje 45 g methylaminu a míchá se v tlakovém reaktoru po dobu 90 minut při teplotě místnosti a po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C . Pro otevření reaktoru se nechá reakční směs vychladnout přes noc na teplotu místnosti a potom se ochladí na teplotu -78 °C . Po otevření reaktoru se nechá obsah zahřát na teplotu místnosti, přičemž se přebytečný methylamin odpaří, zředí se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol, přičemž se získá 15,7 g N-methyl« ·
- 110 ····· · · · ··· • · · ······ · ·
-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propyl]-aminu ve formě olejovité kapaliny.
N-methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propyl]-amin
a) 3-chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfon
Roztok 23 g 3-chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfidu ve 230 ml chloroformu se při teplotě 0 °C po částech smísí se 41,8 g 70% kyseliny m-chlorperbenzoové a směs se míchá po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti. Potom se zředí dichlormethanem, promyje se roztoky hydrogensiřičitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 23,8 g čistého 3-chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonu ve formě krystalické látky s teplotou táni 74 až 76 °C .
b) 3-iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfon
Roztok 23,5 g 3-chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentansulf onu v 500 ml ethylmethylketonu se míchá se 40 g jodidu sodného po dobu 5 hodin při teplotě lázně 100 °C pod dusíkovou atmosférou. Potom se reakční směs ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 30,6 g 3-jodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonu ve formě krystalické látky s teplotoutání 88 až 89 °C .
111
c) N-methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propyl-amin
Roztok 23,5 g 3-jodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě lázně -78 °C kondensuje se 44 g methylaminu a míchá se v tlakovém reaktoru po dobu 90 minut při teplotě místnosti a po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C . Pro otevření reaktoru se nechá reakční směs vychladnout přes noc na teplotu místnosti a potom se ochladí na teplotu -78 °C. Po otevření reaktoru se nechá obsah zahřát na teplotu místnosti , přičemž se přebytečný methylamin odpaří, zředí se ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol, přičemž se získá 14,8 g N-methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-propyl]-aminu ve formě krystalické látky s teplotou tání 55 až 57 °C .
l-Brom-5-terc.-butyldimethylsilyloxypentan
a) 5-brom-l-pentanol
K roztoku 50 g 5-brompentylacetátu v 1,6 1 methylalkoholu se přikape 50 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se míchá po dobu 30 hodin při teplotě místnosti. Methylalkohol se potom ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se vyjme do diethyletheru, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
Získá se takto 28 g 5-brom-l-pentanolu jako surový produkt.
f
112
b) 1-brom-5-terč.-butyldimethylsilyloxypentan
Roztok 28 g 5-brom-l-pentanolu ve 144 ml tetrahydrofuranu se smísí s 24 g imidazolu, načež se přikape roztok
30,3 g terč.-butyldimethylchlorsilanu ve 46 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Potom se vlije do vody, vytřepe se diethyletherem, organická fáze se čtyřikrát promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/diethylether, přičemž se získá 42 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny.
(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin
a) N-terc.-butoxykarbonyl-L-prolinol-p-tosylát
K roztoku N-terc.-butyloxykarbonyl-L-prolinolu ve 170 ml pyridinu se při teplozě 0 °C přidá po částech 24,2 g anhydridu kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 0 °C . Potom se vlije do 2 N kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získá se takto 17,7 g N-terc.-butoxykarbonyl- L-prolinol-p-tosylátu jako olejovitý surový produkt. [a]p22 = -28,0 ° (c = 0,545% v chloroformu).
b) N-terc.-butyloxykarbonyl-(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl) -pyrrolidin
Roztok 3,93 g 4,4,5,5,5-pentafluorpentylthioacetátu
113
v 18 ml methylalkoholu se smísí se 2,94 ml roztoku methanolátu sodného (30% v methylalkoholu) a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tento reakčni roztok se přidá k roztoku 3,0 g N-terc.-butoxykarbonyl-L-prolinol-p-tosylátu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C . Potom se reakčni směs vlije do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 2,59 g N-terc.-butyloxykarbonyl-(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthiomethyl)-pyrrolidinu ve formě olejovité kapaliny. = -41,3 ° (c = 0,530% v chloroformu).
c) (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin
K 5,4 ml kyseliny trifluoroctové, ochlazeným na teplotu 0 °C , se přidá 2,25 g N-terc.-butyloxykarbonyl-(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidinu a směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakčni směs se potom vlije do 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získá se takto 1,8 g v názvu uvedené sloučeniny jako olejovitý surový produkt.
(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin
Zcela analogickým způsobem, jaký je popsán při výrobě (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidinu,
114
| a ·· | 9 a | ·· | 99 | ·· | ||
| • · a | • | • | • | • a | • | • · · |
| • · · | • | • a | • | • | • · · | • 99 9 |
| a • · · · · | • | • | • • · | • 9 99 9 | • · | 9 9 99 |
se z 10 g N-terc.-butyloxykarbonyl-D-prolinolu získá 9,96 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě olejovitého surového produktu.
(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-vinylsulfon
a) (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-vinylsulfid
Roztok 40 g (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthioacetátu ve 200 ml methylalkoholu se míchá se 34 ml 30% methylátu sodného po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C , potom se po kapkách smísí s 21 ml 1,2-dibromethanu, míchá se dalčí 2 hodiny při teplotě místnosti, po kapkách se smísí s dalšími 70 ml 30% methylátu sodného a míchá se další 3 hodiny při teplotě 25 °C . Potom se methylalkohol ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 34 g (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-vinylsulfidu
b) (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-vinylsulfon
Roztok 34 g (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-vinylsulfidu v 74 ml ledové kyseliny octové se po kapkách smísí s 59 ml 30% peroxidu vodíku tak, aby reakční teplota nepřesáhla 70 °C , načež se směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 70 °C . Reakční směs se potom dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje roztokem thiosíranu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové, «115 • ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · · · • · · · · · ···· • ·«· · · · · · ··· ··» • · · · · · · ··· *· ·· >··· ·· ·· přičemž se získá 12,3 g (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-vinylsulfonu ve formě olejovité kapaliny.
2-(3-chloro-propylthiomethyl)-furan
K 1,77 ml furan-2-yl-methanthiolu v 18 ml bezvodého acetonitrilu se při teplotě 0 °C přikape 3,3 ml 30% roztoku methylátu sodného v methylalkoholu. Po 5 minutách se po kapkách přidá 2,6 ml 1-brom-3-chlorpropanu, načež se reakční roztok míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan-ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 1,1 g 2-(3-chloro-propylthiomethyl)-furanu ve formě olejovité kapaliny.
2-(3-chloro-propylthiomethyl)-thiofen
K 1,0 g thiofen-2-yl-methanthiolu v 8 ml bezvodého acetonitrilu se při teplotě 0 °C přikape 1,5 ml 30% roztoku methylátu sodného v methylalkoholu. Po 5 minutách se po kapkách přidá 1,1 ml l-brom-3-chlorpropanu, načež se reakční roztok míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan-ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 1,3 g 2-(3-chloro-propylthiomethyl)-thioenu ve formě olejovité látky.
• φ • · φ · φ Φ· φ φ φφ · φφφ φ φ · φφφφ φ φφφφφ φ · * ·ΦΦ φφφ φ φ φ * < * · φφφ φφ φφ φφφφ ·· ··
116 (2S)-2-(4-trifluormethylfenylthiomethyl)-pyrrolidin
a) N-terc.-butoxykarbonyl-(2S)-2-(4-trifluormethylfenylthiomethyl)-pyrrolidin
Roztok 1,65 g 4-trifluormethylthiofenolu v 18 ml dimethylformamidu se smísí 3 g N-terc.-butoxykarbonyl-L-prolinol-p-tosylátu a reakční směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Potom se vlije do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylester kyseliny octové, přičemž se získá 2,59 g N-terc.-butyloxykarbonyl-(2S)-2-(4-trifluormethylfenylthiomethyl)-pyrrolidinu ve formě olejovité kapaliny.
b) (2S)- 2-(4-trifluormethylfenylthiomethyl)-pyrrolidin
Roztok 2,55 g N-terc.-butyloxykarbony1-(2S)-2-(4-trifluormethylfenyl-thiomethyl)-pyrrolidinu v 5,64 ml kyseliny trifluoroctové se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 3,5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vlije do 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, extrakt se dvakrát se promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou, vodná fáze se extrahuje ethyletherem, zalkalisuje se hydrogenuhličitanem sodným, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získá se takto 557 mg (2S)-2-(4-trifluormethylf enylthiomethyl) -pyrrolidinu
- 117 d«fe IřRel ví • · · r a · · • · · · • » · ·· · · · «
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
1. Substituované 7a-(ksí-aminoalkyl)-estratrieny obecného vzorce I ve kterém postranní řetězec SK značí zbytek dílčího vzorce
-(CH2)m-N-CH-CH-(CH2)n-S0x-(CH2)3-E ,
I I I
A B D pricemz m je číslo 4, 5 nebo 6 , n je číslo 0, 1 nebo
2 a x je číslo 0, 1 nebo 2 ,
A značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
B a D značí vodíkový atom, nebo fe ·
118 fefefe fe fefefe fefe« * · · · · fe
A a B značí společně alkylenovou skupinu -(CH2)p- , kde p = 2
3, 4 nebo 5 a D značí vodíkový atom, nebo
A a D značí společně alkylenovou skupinu -(CH2)p- , kde p = 2, 3 nebo 4 a B značí vodíkový atom a
E značí nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát fluorovaný ethylový zbytek, nebo terminální substituent -(CH2)3- v postranním řetězci je nahrazen popřípadě substituovaným arylovým nebo heteroarylovým zbytkem, který je vázán přímo nebo přes mono-, di- nebo trimethylenovou skupinu na atom síry,
R3 značí vodíkový atom, uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo zbytek dílčího vzorce R3 -C(0)- , přičemž
R3 značí vodíkový atom nebo uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylový zbytek,
R11 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo nitrooxyskupinu -0-N02 ,
R14, R^3a, R^3b, R^-ba a R^6b značí všechny vodíkový atom, nebo
R-L4 a R^-Sa značí dodatečnou vazbu nebo methylenový můstek , nebo R15b značí methylovou skupinu a R
15a vodíkový atom, nebo ·« · » _ · · fl· • ·· · ···· ····· · fl « ··· ··· • · « · · · • · tt · «··· ·· 9 9
R15a a R15b značí methylovou skupinu, nebo
R-L^b a R16b značí společně methylenový můstek, nebo
R16a nebo R16b značí atom halogenu, nebo
RÍ6a a pl6b značí společně methylidenovou skupinu a ostatní substituenty R^4, R^^a, R^^b, R^ba a R^b značí vždy vodíkový atom,
R1?’ v a- nebo β-poloze značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinu a
R1?’’ značí vodíkový atom nebo zbytek dílčího vzorce R-*-7 -C(0)- , přičemž r!7’’’ značí vodíkový atom nebo uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo když se R1 nachází v α-poloze, značí R společně s r!4 ethanomůstek, s tím opatřením, že když A a B neznačí společně skupinu -(CH2)p- nebo A a D značí společně alespoň jeden ze substituentů R11, R14, R15a, R15b, R16a a R16b, neznačí vodíkový atom, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s organickými a anorganickými kyselinami.
120 • ··· « 4 · · · ··· ···
4 4 4 4 4 4 4 • · 9 · 4 Λ· 4 · ·4 94 4 4
skupina.
-(ch2)3- .
kb ·« · «
121 ··· « · * • · · · • ·· · · · · « skupina .
17. Estratrieny podle nároku 1 , kde je acetylová skupina .
18. Estratrieny podle nároku 1 , kde rH je vodíkový atom .
19. Estratrieny podle nároku 1 , kde je atom fluoru .
20. Estratrieny podle nároku 1 , kde je nitrooxyskupina .
21. Estratrieny podle nároku 1 , kde R^4 je vodíkový atom .
22. Estratrieny podle nároku 1 , kde R^4 tvoří společně s R^5a dodatečnou vazbu.
23. Estratrieny podle nároku 1 , kde je methylová skupina .
24. Estratrieny podle nároku 1 , kde R15b a R16b tvoří společně methylenový můstek.
25. Estratrieny podle nároku 1 , kde R^ba je atom halogenu .
26. Estratrieny podle nároku 25 , kde je atom fluoru.
27. Estratrieny podle nároku 1 , kde R^ba a R^bb tvoří — 122 — · ·.« . · · «μ ··· ··· • · · · · · ·
... ·· ·· ···· ·· .·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19635525A DE19635525A1 (de) | 1996-08-20 | 1996-08-20 | 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| PCT/EP1997/004517 WO1998007740A1 (de) | 1996-08-20 | 1997-08-20 | 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE ENTHALTEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ57999A3 true CZ57999A3 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=7804367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ99579A CZ57999A3 (cs) | 1996-08-20 | 1997-08-20 | 7alfa- (ksí-aminoalkyl)-estratrieny, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0920441B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001503024A (cs) |
| KR (1) | KR20000068261A (cs) |
| CN (1) | CN1231670A (cs) |
| AR (1) | AR009278A1 (cs) |
| AT (1) | ATE231882T1 (cs) |
| AU (1) | AU728843B2 (cs) |
| BG (1) | BG62972B1 (cs) |
| BR (1) | BR9711328A (cs) |
| CA (1) | CA2263708A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ57999A3 (cs) |
| DE (2) | DE19635525A1 (cs) |
| DK (1) | DK0920441T3 (cs) |
| EA (1) | EA001577B1 (cs) |
| EE (1) | EE04021B1 (cs) |
| ES (1) | ES2191857T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9903106A3 (cs) |
| IL (1) | IL128601A (cs) |
| IS (1) | IS4976A (cs) |
| NO (1) | NO315655B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334277A (cs) |
| PL (1) | PL186309B1 (cs) |
| PT (1) | PT920441E (cs) |
| SK (1) | SK18899A3 (cs) |
| TR (1) | TR199900432T2 (cs) |
| TW (1) | TW552267B (cs) |
| UA (1) | UA50792C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998007740A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA977482B (cs) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR015500A1 (es) * | 1997-12-23 | 2001-05-02 | Schering Ag | 11 BETA-HALoGENO-ESTRATRIENOS SUSTITUIDOS EN 7 ALFA, PROCEDIMIENTO PARA ELABORAR PREPARADOS FARMACEUTICOS QUE CONTIENEN TALES 11 BETA-HALOGENO-ESTRATRIENOSSUSTITUIDOS EN 7 ALFA, ASI COMO SU UTILIZACION EN LA ELABORACION DE MEDICAMENTOS. |
| US6054446A (en) * | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6548491B2 (en) | 1997-12-24 | 2003-04-15 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6503896B1 (en) | 1997-12-24 | 2003-01-07 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| DE19807791A1 (de) * | 1998-02-19 | 1999-08-26 | Schering Ag | Kombinationspräparat aus Östrogen und Antiöstrogen |
| DE19833786A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Schering Ag | Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE19842123C1 (de) * | 1998-09-05 | 2000-07-13 | Schering Ag | 11beta-Fluor-7alpha-(14,14,15,15,15-pentafluor-6- methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)- trien-3,17beta-diol als kristallines Ansolvat |
| DE19906159A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Schering Ag | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| AU6913700A (en) * | 1999-08-18 | 2001-03-13 | Schering Aktiengesellschaft | Piperidine and pyrrolidine derivatives displaying neuronal activity |
| GB0000313D0 (en) * | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| DE10019171A1 (de) * | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Schering Ag | Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe |
| AU2006202187B2 (en) * | 2001-11-27 | 2008-11-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17alpah-alkyl-17beta-oxy-estratrienes and intermediate products for their production, uses thereof and pharmaceutical preparations |
| DE10159217A1 (de) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Schering Ag | 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate |
| US20040242551A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-02 | Schering Ag | Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
| WO2006015081A2 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Sicor, Inc. | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7α-ALKYLATED 19-NORSTEROIDS |
| EP1951664A1 (en) | 2005-11-22 | 2008-08-06 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Organic sulfur compounds and use thereof as arthropodicides |
| DE102007049630A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-10-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| DE102007023614A1 (de) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| TW200904329A (en) | 2007-05-18 | 2009-02-01 | Sumitomo Chemical Co | Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod |
| JP5298631B2 (ja) | 2007-05-18 | 2013-09-25 | 住友化学株式会社 | 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途 |
| JP2009001551A (ja) | 2007-05-18 | 2009-01-08 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途 |
| DE102007032800A1 (de) | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| JP5558358B2 (ja) | 2007-10-16 | 2014-07-23 | レプロス セラピューティクス インコーポレイティド | メタボリック症候群用のｔｒａｎｓ−クロミフェン |
| DE102007058747A1 (de) | 2007-12-05 | 2009-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| EP2070941A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stereoselective synthesis of selective estrogen receptor down-regulators |
| EP2070909A1 (de) | 2007-12-15 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma AG | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| DE102008057230A1 (de) | 2008-11-11 | 2010-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Synergistische pharmazeutische Kombination mit einem Estrogenrezeptorantagonisten und einem Progestin |
| JP5212350B2 (ja) | 2008-12-24 | 2013-06-19 | 住友化学株式会社 | 含ハロゲン有機硫黄化合物およびその用途 |
| EP2258375A1 (de) | 2009-06-04 | 2010-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17B-alkyl-17alpha-oxy-estratriene |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| WO2011092127A1 (en) | 2010-01-26 | 2011-08-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 14,17-bridged estratriene derivatives comprising heterocyclic bioisosteres for the phenolic a-ring |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| KR20130031339A (ko) | 2010-06-16 | 2013-03-28 | 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 | 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법 |
| DE102010030538A1 (de) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE102011004899A1 (de) | 2011-03-01 | 2012-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102011087987A1 (de) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| CA2865234A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating androgen deficiency |
| EP3932932A1 (en) | 2013-03-13 | 2022-01-05 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steriods and methods of use thereof |
| HUE042368T2 (hu) | 2013-04-11 | 2019-06-28 | Bayer Pharma AG | Progeszteronreceptor-antagonista dózisformája |
| JP6356218B2 (ja) * | 2013-04-18 | 2018-07-11 | シーアン リーバン ファーマシューティカル テクノロジー シーオー．， エルティーディー．Ｘｉ’Ａｎ Ｌｉｂａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | 抗腫瘍活性を有する７−α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールのエステル誘導体及びその調製方法 |
| AU2016352592B2 (en) | 2015-11-10 | 2023-04-27 | Paracrine Therapeutics Ab | Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen |
| AU2017240157B2 (en) | 2016-04-01 | 2022-10-20 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| US10752653B2 (en) | 2016-05-06 | 2020-08-25 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| MD3481846T2 (ro) | 2016-07-07 | 2021-11-30 | Sage Therapeutics Inc | 24-Hidroxisteroli 11-substituiți pentru utilizare în tratamentul stărilor legate de NMDA |
| CA3038900A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Sage Therapeutics, Inc. | C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators |
| AU2017345399B2 (en) | 2016-10-18 | 2022-02-24 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| CN115505019B (zh) * | 2022-11-07 | 2024-01-26 | 南宁师范大学 | 7-酰胺取代雌甾类化合物及其制备方法和应用 |
| CN116041412A (zh) * | 2023-01-13 | 2023-05-02 | 香港中文大学（深圳） | 氟维司群衍生物及其制备方法、应用和治疗乳腺癌的药物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8327256D0 (en) * | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| HU208150B (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-30 | Endorecherche Inc | Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives |
| DE3925507A1 (de) * | 1989-07-28 | 1991-01-31 | Schering Ag | 14,17(alpha)-etheno- und ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| DE4218743C2 (de) * | 1992-06-04 | 2001-10-25 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses Verfahren |
-
1996
- 1996-08-20 DE DE19635525A patent/DE19635525A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-08-20 ZA ZA9707482A patent/ZA977482B/xx unknown
- 1997-08-20 ES ES97943814T patent/ES2191857T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 PL PL97331863A patent/PL186309B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 CZ CZ99579A patent/CZ57999A3/cs unknown
- 1997-08-20 AU AU45520/97A patent/AU728843B2/en not_active Ceased
- 1997-08-20 SK SK188-99A patent/SK18899A3/sk unknown
- 1997-08-20 AT AT97943814T patent/ATE231882T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 IL IL12860197A patent/IL128601A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 BR BR9711328A patent/BR9711328A/pt unknown
- 1997-08-20 KR KR1019997001396A patent/KR20000068261A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-08-20 NZ NZ334277A patent/NZ334277A/xx unknown
- 1997-08-20 TR TR1999/00432T patent/TR199900432T2/xx unknown
- 1997-08-20 WO PCT/EP1997/004517 patent/WO1998007740A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-08-20 DK DK97943814T patent/DK0920441T3/da active
- 1997-08-20 EP EP97943814A patent/EP0920441B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 DE DE59709239T patent/DE59709239D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 JP JP10510412A patent/JP2001503024A/ja not_active Ceased
- 1997-08-20 EE EEP199900075A patent/EE04021B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 AR ARP970103779A patent/AR009278A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-20 CA CA002263708A patent/CA2263708A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-20 CN CN97198245A patent/CN1231670A/zh active Pending
- 1997-08-20 EA EA199900210A patent/EA001577B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 PT PT97943814T patent/PT920441E/pt unknown
- 1997-08-20 UA UA99031552A patent/UA50792C2/uk unknown
- 1997-08-20 TW TW086111927A patent/TW552267B/zh active
- 1997-08-20 HU HU9903106A patent/HUP9903106A3/hu unknown
-
1999
- 1999-02-11 IS IS4976A patent/IS4976A/is unknown
- 1999-02-16 BG BG103185A patent/BG62972B1/bg unknown
- 1999-02-19 NO NO19990793A patent/NO315655B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ57999A3 (cs) | 7alfa- (ksí-aminoalkyl)-estratrieny, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv | |
| US6271403B1 (en) | 7α-(xi-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(xi-aminoalkyl-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents | |
| US6780855B2 (en) | 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES, PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES AS WELL AS THEIR USE FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL AGENTS | |
| JP4335820B2 (ja) | １７α−アルキル−１７β−オキシ−エストラトリエン類及びそれらの生成のための中間生成物、医薬剤及び医薬製剤の生成のためへの１７α−アルキル−１７β−オキシ−エストラトリエンの使用 | |
| US6677324B1 (en) | Combination preparation of estrogen and anti-estrogen | |
| US6288051B1 (en) | 7 α-(5-methylaminopentyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain these 7 α(5-methylaminopentyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents | |
| RU2182153C2 (ru) | Стероидное соединение, способы его получения, фармацевтическая композиция | |
| US6790842B1 (en) | 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTRATRIENES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTATRIENES, AND THEIR USE FOR PRODUCING MEDICAMENTS | |
| MXPA99001736A (en) | 7&agr;-(&xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 7&agr;-(&xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES AND THEIR USE FOR PREPARING MEDICAMENTS | |
| CZ20002393A3 (cs) | 11B-Halogen-7alfa-substituované estratrieny, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |