NO315655B1 - 7<alfa>-(<Epsilon>-aminoalkyl)-östratriener, farmasöytiske preparater inneholdende disse, samt deres anvendelse for fremstilling avlegemidler - Google Patents
7<alfa>-(<Epsilon>-aminoalkyl)-östratriener, farmasöytiske preparater inneholdende disse, samt deres anvendelse for fremstilling avlegemidler Download PDFInfo
- Publication number
- NO315655B1 NO315655B1 NO19990793A NO990793A NO315655B1 NO 315655 B1 NO315655 B1 NO 315655B1 NO 19990793 A NO19990793 A NO 19990793A NO 990793 A NO990793 A NO 990793A NO 315655 B1 NO315655 B1 NO 315655B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- estra
- methyl
- fluoro
- pentyl
- diol
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 8
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 172
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 122
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 17
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N (8s,9s,13s,14s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 claims description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 102200153398 rs863224974 Human genes 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 299
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 274
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 112
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 105
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 105
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 101
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 97
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 95
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 90
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 84
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 84
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 55
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 55
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 37
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 36
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 34
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 22
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 19
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- -1 4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl Chemical group 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 13
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 11
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 11
- LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 3-Deoxyestrone Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 10
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCCWBPBISLLZHG-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanylmethyl)pyrrolidine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCCSC[C@@H]1CCCN1 PCCWBPBISLLZHG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- WJJPQJZQCKZMDG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanyl)propan-1-amine Chemical compound CNCCCSCCCC(F)(F)C(F)(F)F WJJPQJZQCKZMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 6
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTJVCAFIHMVCJD-YLCSIZAYSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s)-7-(5-hydroxypentyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)C=C1C[C@@H](CCCCCO)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)[C@H]1CCC2=O VTJVCAFIHMVCJD-YLCSIZAYSA-N 0.000 description 5
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- IDAVHLQPHLLQGU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfonyl)propan-1-amine Chemical compound CNCCCS(=O)(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F IDAVHLQPHLLQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- NKFUFPXMZLJBGF-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylmethyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1SC[C@H]1NCCC1 NKFUFPXMZLJBGF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- APSJEYUUSNVPLW-NQAUZVDISA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s)-7-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypentyl]-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 APSJEYUUSNVPLW-NQAUZVDISA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SDFSOVJPEVLDIN-YLCSIZAYSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s)-7-(5-chloropentyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)C=C1C[C@@H](CCCCCCl)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)[C@H]1CCC2=O SDFSOVJPEVLDIN-YLCSIZAYSA-N 0.000 description 3
- CCZGHWOWQOVVCS-LEODNCDFSA-N (7r,8r,9s,13s,14s,16r)-7-(5-chloropentyl)-16-fluoro-3-hydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](F)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCl)CC2=C1 CCZGHWOWQOVVCS-LEODNCDFSA-N 0.000 description 3
- GKSFRYHLOMZMFQ-QXUSFIETSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-1,2,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 GKSFRYHLOMZMFQ-QXUSFIETSA-N 0.000 description 3
- XPJGXPWPJFRUIQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2-pentafluoro-8-iodo-5-(7,7,8,8,8-pentafluoro-1-iodooctan-4-yl)sulfanyloctane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCC(CCCI)SC(CCCI)CCC(F)(F)C(F)(F)F XPJGXPWPJFRUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- ZMOCOZVFMQOVAC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropylsulfanylmethyl)thiophene Chemical compound ClCCCSCC1=CC=CS1 ZMOCOZVFMQOVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLKXZPGARPUDIT-GSQIWVKLSA-N 5-[(7'r,8'r,9's,13's,14's)-3'-acetyloxy-13'-methylspiro[1,3-dioxolane-2,17'-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene]-7'-yl]pentyl acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3C4=CC=C(OC(C)=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)CCCCCOC(=O)C)CC21OCCO1 XLKXZPGARPUDIT-GSQIWVKLSA-N 0.000 description 3
- BEYJTHOAFFXDNZ-KHXVOSMUSA-N 5-[(7r,8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-3,17-dioxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentyl acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCOC(=O)C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 BEYJTHOAFFXDNZ-KHXVOSMUSA-N 0.000 description 3
- YWSSUEOSUZCGCP-NAJRQKECSA-N 5-[(7r,8r,9s,13s,14s)-3-acetyloxy-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentyl acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCOC(=O)C)CC3=CC(OC(C)=O)=CC=C3[C@H]21 YWSSUEOSUZCGCP-NAJRQKECSA-N 0.000 description 3
- UUHZQOGLTPATGV-PQSSVSIVSA-N 5-[(7r,8r,9s,13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentyl acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCOC(=O)C)CC3=CC(O)=CC=C3[C@H]21 UUHZQOGLTPATGV-PQSSVSIVSA-N 0.000 description 3
- WJVQJXVMLRGNGA-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentan-1-ol Chemical compound OCCCCCBr WJVQJXVMLRGNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVTHPQHZKVOSDV-UHFFFAOYSA-N 5-ethenylsulfanyl-1,1,1,2,2-pentafluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCCSC=C CVTHPQHZKVOSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZVIQLLCOPGYBS-UHFFFAOYSA-N 5-ethenylsulfonyl-1,1,1,2,2-pentafluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCCS(=O)(=O)C=C PZVIQLLCOPGYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- JCEDGUDLABOGLF-JPGZPYKZSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-7-(5-chloropentyl)-3-hydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCl)CC2=C1 JCEDGUDLABOGLF-JPGZPYKZSA-N 0.000 description 2
- PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-chloropentane Chemical compound ClCCCCCBr PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJRHUUAHUEMQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropylsulfanylmethyl)furan Chemical compound ClCCCSCC1=CC=CO1 TYJRHUUAHUEMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOUZCKKDCRCJBR-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropylsulfanyl)-1,1,1,2,2-pentafluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCCSCCCCl OOUZCKKDCRCJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFURPUYSALKCIK-JMNOYPNBSA-N 5-[(7'r,8'r,9's,13's,14's,16'r)-3'-acetyloxy-16'-bromo-13'-methylspiro[1,3-dioxolane-2,17'-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene]-7'-yl]pentyl acetate Chemical compound C12([C@H](Br)C[C@@H]3[C@]2(C)CC[C@@H]2C4=CC=C(OC(C)=O)C=C4C[C@H]([C@@H]32)CCCCCOC(=O)C)OCCO1 NFURPUYSALKCIK-JMNOYPNBSA-N 0.000 description 2
- KOZQNKNVCXHJPO-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCCBr KOZQNKNVCXHJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWSOSMRJSMMEDB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(1-chloro-7,7,8,8,8-pentafluorooctan-4-yl)sulfanyl-1,1,1,2,2-pentafluorooctane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCC(CCCCl)SC(CCCCl)CCC(F)(F)C(F)(F)F JWSOSMRJSMMEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OVYCPCXSJXTCLB-UHFFFAOYSA-N o-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) ethanethioate Chemical compound CC(=S)OCCCC(F)(F)C(F)(F)F OVYCPCXSJXTCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- FTSJXCASBQUTIV-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CSCCCC(F)(F)C(F)(F)F FTSJXCASBQUTIV-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)sulfonyl 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-BJUDXGSMSA-N (6Li)Lithium Chemical compound [6Li] WHXSMMKQMYFTQS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- QTARZCREIDTFIQ-JKLNNNDYSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-13-methyl-7-[5-[(2s)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanylmethyl)pyrrolidin-1-yl]pentyl]-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3C1)CC[C@]1([C@H]2CCC1=O)C)CCCCN1CCC[C@H]1CSCCCC(F)(F)C(F)(F)F QTARZCREIDTFIQ-JKLNNNDYSA-N 0.000 description 1
- ZIDJYSGIGNZXLA-MUMMSWRDSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-7-(5-hydroxypentyl)-13-methyl-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H](CCCCCO)[C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C2=CC=3OCC1=CC=CC=C1 ZIDJYSGIGNZXLA-MUMMSWRDSA-N 0.000 description 1
- JTYUIAOHIYZBPB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-6-chlorohexane Chemical compound ClCCCCCCBr JTYUIAOHIYZBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 19-Norandrostenedione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 2-Furanmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=CO1 ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical group N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S)C=C1 WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- MWPKSMITXAKVOC-XROWWTQZSA-N 5-[(7r,8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCCCC[C@H]1[C@H]2[C@H](CCC3=O)[C@]3(C)CC[C@@H]2C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C1 MWPKSMITXAKVOC-XROWWTQZSA-N 0.000 description 1
- KHSKLVRUILIZKE-HUIDPEOESA-N 5-[(7r,8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentyl acetate Chemical compound C([C@H]([C@H]1[C@H]2[C@](C(CC2)=O)(C)CC[C@@H]1C1=CC=2)CCCCCOC(=O)C)C1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 KHSKLVRUILIZKE-HUIDPEOESA-N 0.000 description 1
- JIHJLQWUVZUKCH-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCCBr JIHJLQWUVZUKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUEYPUHNBAORML-UHFFFAOYSA-N 7,7,8,8,8-pentafluoro-n-methyl-4-[7,7,8,8,8-pentafluoro-1-(methylamino)octan-4-yl]sulfanyloctan-1-amine Chemical compound CNCCCC(CCC(F)(F)C(F)(F)F)SC(CCCNC)CCC(F)(F)C(F)(F)F UUEYPUHNBAORML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKTGQIIQMCZWMJ-UHFFFAOYSA-N 7,7,8,8,8-pentafluoro-n-methyl-4-[7,7,8,8,8-pentafluoro-1-(methylamino)octan-4-yl]sulfonyloctan-1-amine Chemical compound CNCCCC(CCC(F)(F)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C(CCCNC)CCC(F)(F)C(F)(F)F MKTGQIIQMCZWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000003024 Diffuse alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- SCKPSTBMMLVACV-YMNZTBNSSA-N [6-[[(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-6-phenylhexyl] acetate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@](C(CC2)=O)(C)CC[C@@H]1C1=CC=2)CC1=CC=2OC(CCCCCOC(=O)C)C1=CC=CC=C1 SCKPSTBMMLVACV-YMNZTBNSSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000001395 anti-uterotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfide Substances CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BFFLLBPMZCIGRM-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1CO BFFLLBPMZCIGRM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ZPVBDYGCVVBOFS-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (2s)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylmethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CSC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZPVBDYGCVVBOFS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCZQHDFWKVMZOE-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=CS1 GCZQHDFWKVMZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår substituerte 7a-(£-aminoalkyl)-østratriener, som er kjennetegnet ved at de har den generelle formel I
hvori
sidekjeden SK betegner en rest med delformel
hvori
m er 4, 5 eller 6,
n er 0, 1 eller 2,
x er 0, 1 eller 2,
A betegner et hydrogenatom eller en Ci_5-alkylgruppe,
B og D betegner et hydrogenatom eller
A og B betegner sammen en alkylengruppe (CH2)P der p = 2, 3, 4 eller S og D er et hydrogenatom, eller
A og D betegner sammen en alkylengruppe (CH2)q der q = 2, 3 eller 4 og B er et(hydrogenatom, og
E betegner en usubstituert eller en én- til fem-fluorert etylrest eller den terminale substituent (CH2)3-E i sidekjeden er erstattet med en eventuelt med CF3 substituert fenylgruppe, eller en furyl- eller tienylgruppe som via en mono-,
di- eller trimetylengruppe er bundet til svovelatomet(
R<3> betegner et hydrogenatom eller en rest med delformel R<3>'-C(0), hvori R<3>' er en hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer,
R<11> betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en nitrooksygruppe 0-N02,
R14, R15°, R15p, R16a og R1<6p> betegner et hydrogenatom, eller
R14 og R15a betegner en ytterligere binding, eller
R<lsp> betegner en metylgrup<p>e og R<15>° betegner et hydrogenatom, eller
R<1>5<p> og R1<6p> betegner sammen en metylenbro, eller R1Sa eller R<16p> betegner et halogenatom,
R<17>' i a- eller p-posisjon, betegner et hydrogenatom, en Ci-S-alkyl-, Ci-6-alkanoyloksy-, C2.5-alkenyl- eller C2.5-alkynylgruppe eller en trifluormetylgruppe,
og
R<17>" betegner et hydrogenatom eller en rest med delformel R<17>"'-C(0), hvori R1<7>"' betegner et hydrogenatom eller en hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer eller, når R<17>' befinner seg i a-posisjon, så betegner R<17>' sammen med R14 en etanolbro,
med det forbehold at, når A og B sammen ikke betegner (CH2)P eller A og D sammen betegner (CH2)q, så er minst en av substituentene R11, R14, R15Q, R<15p>, R16a og R<16p> ikke et hydrogen-atom,
så vel som deres fysiologisk forenlige addisjonssalter med organiske og uorganiske syrer.
Foreliggende oppfinnelse angår dessuten farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser med generell formel I, samt deres fysiologisk forenlige addisjonssalter med organiske og uorganiske syrer, så vel som deres anvendelse for fremstilling av legemidler.
I forbindelsene med generell formel I er fortrinnsvis nitrogenatomet i sidekjeden atskilt fra karbonatom 7 i stereoidskjelettet med 5 metylengrupper.
Dersom A betegner en alkylgruppe med inntil 5 karbonatomer, er den en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl- eller neopentylgruppe; fortrinnsvis er A en metylgruppe.
Indeksen n kan ha verdien 0, 1 eller 2, idet når A er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med inntil 5 karbonatomer, er verdien 1 foretrukket for n, slik at nitrogenatomet og svovelatomet er atskilt med 3 metylengrupper.
A og B er fortrinnsvis en trimetylengruppe, dvs. at de sammen med nitrogenatomet og nabokarbonatornet danner en pyrrolidinring som er substituert i 2-stilling.
I det sist nevnte tilfellet er verdien 0 for n og 0 for x foretrukket.
Svovelatomet i sidekjeden kan foreligge som en enkel svovelbro (sulfid) som sulfon eller sulfoksid. Sulfid er foretrukket.
Som rest E kommer en usubstituert eller en en- til fem-fluorert etylrest på tale; perfluorresten er foretrukket for E.
Ved substituenten R<3> på 3-oksygenatomet handler det først og fremst om et hydrogenatom, eller det kan være forestret med en acylrest R<3>'-C(0), hvori R<3>' er en hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer.
Substituenten R11 kan være et hydrogenatom, et halogenatom (F, Cl, Br, I) eller en nitrooksygruppe; et fluoratom er foretrukket.
R<17>' kan foreligge i a- eller p-stilling.
I tilfelle med en Ci.5-alkylgruppe er denne metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl- eller neopentylgruppe. Som C2.s-alkylengruppe kan f.eks. nevnes en vinyl- eller allylrest. Eksempler på en C2.5-alkynylgruppe er en etynyl- og 1-propynylrest.
Dersom R<17>' befinner seg i a-stilling er denne spesielt et hydrogenatom, en metyl- eller trifluormetylgruppe eller danner sammen med R<14> en etanolbro.
R<17>' i p-stilling er først og fremst et hydrogenatom og en metylgruppe.
Forbindelser med generell formel I er spesielt foretrukne der sidekjeden SK enten er en rest med delformel (CH2)5_N(CH3)_(CH2)3_SOx_(CH2)3_C2F5, der x = 0, 1 eller 2.
Egnede for dannelse av syreaddisjonssalter er uorganiske og organiske syrer som er kjent for fagfolk for dannelse av fysiologisk forenlige salter. Som addisjonssalter med syrer skal spesielt nevnes hydroklorider og metansulfonat.
De etterfølgende forbindelser er spesielt foretrukne ved foreliggende oppfinnelse: llp-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentaf luor-pentyltio) propylamino] pentyl } østra-1 , 3 , 5(10)-trien-3,17|3-diol,
llp-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)propylamino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17£-diol,
HJ3-fluor-7a-{5- [N-metyl-N-3 - (4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)propylamino]pentylJøstra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol,
16a-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}østra-l,3,5(10)-trien-3,17£-diol,
16a-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentylJøstra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol,
16a-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)propylamino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
16a-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulf onyl) propylamino] pentyl Jøstra-1, 3,5(10) -trien-3,17|3-diol,
7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)-pyrrolidin-l-yl] -pentyl}-østra-1,3,5 (10) -trien-3,17]3-diol,
7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
17a-metyl-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-l, 3, 5 (10) -trien-3,17{3-diol,
llp-fluor-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl J -østra-1,3, 5 (10) -trien-3,17{S-diol,
lip-fluor-17a-metyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
lip-fluor-17a-metyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-penta-fluorpentansulfinylmetyl)pyrrolidin-1-yl]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
llp-fluor-17a-metyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-penta-fluorpentansulfonylmetyl)pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl-raet<y>l)p<y>rrolidin-l-<y>l]<p>ent<y>l}-østra-l,3,5(10)-trien-3,17£-diol,
7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl-metyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl-østra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3,17{J-diol,
lip-fluor-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]-pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol,
lip-fluor-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
lip-fluor-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
llp-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulf onyl) etylamino] pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
llp-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio) propylamino]pentyl}-3-hydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-17-on,
lip-fluor-7a-{6-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio) <p>rop<y>lamino]heks<y>l}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p<->diol,
llp-fluor-7a-{6-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulf inyl) propylamino] heksyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
lip-fluor-7a-(5-{[N-3-(furan-2-ylmetyltio)propyl]-N-metylaminojpentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
llp-fluor-7a-(5-{N-metyl-[N-3-(tiofen-2-ylmetyltio)-propyl]aminojpentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
lip-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4-trifluormetylfenyltiometyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl}østra-l, 3 ,5(10)-trien-3,17p-diol,
lip-fluor-17a-metyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-penta-fluorpentansulfinylmetyl)pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
lip-fluor-17a-metyl-7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,S-penta-fi luorpentyltiometyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl } -østra-1 , 3 , 5 (10) - trien-3,17p-diol,
llp-fluor-7a-{5- [ (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
llp-fluor-17a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentan-sulf inylmetyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl} -østra-1, 3, 5 (10)-trien-3,17p-diol,
lip-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentan-sulfonylmetyl)pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol.
Forbindelsene med generell formel I representerer forbindelser med meget sterk antiøstrogenaktivitet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er på den ene side rene antiøstrogener, eller på den andre side såkalte partiellantagonister, dvs. antiøstrogener med østrogen partiellvirkning, slik som tamoksifen eller raloksifen. Den agonistiske, østrogene virkning er imidlertid for forbindelsene ifølge oppfinnelsen i alle tilfeller betydelig svakere ut-preget enn for tamoksifen. I motsetning til tamoksifen opptrer for partiel1antagonistene med generell formel I, deres agonistiske, østrogene virkning vevsselektivt. Den agonistiske virkning opptrer spesielt på skjelettet, i hjerte-krets-løpssystemet og i SNS (sentralnervesystemet). Ingen agonistisk virkning opptrer spesielt på uterus.
Forbindelser med antiøstrogene egenskaper, dvs. stoffer med inhiberende virkninger overfor østrogener, er allerede tallrikt beskrevet.
Forbindelsene som er strukturelt nærmest beslektede med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med generell formel I, er steroidderivatene beskrevet i EP-A 0 138 504, og av disse spesielt 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol (EP-A 0 138 504, s. 58, nest siste forbindelse). Denne forbindelse er i dag under klinisk utprøvning mot hormonavhengige tumorer (brystkreft) og representerer i dag den best kjente forbindelse, dvs. forbindelsen med den sterkeste antiøstrogene aktivitet, av disse steroidderivater.
Farmasøytiske sammensetninger inneholdende seksual-steroidinhibitorer med et steroid grunnskjeilett som inneholder en 7a-sidekjede, med samtidig tilstedeværelse av minst en ytterligere substituent i posisjon 14, 15 eller 16, er gjenstand for EP-A 0 376 576 og må likeledes tas i betraktning som nærliggende teknikkens stand. Mange forskjellige forbindelser - blant annet slike opprinnelige, steroide forbindelser og også forbindelser med 2-fenylindolgrunnskjel-lett - som har antiøstrogen virkning og/eller undertrykker østrogenbiosyntese, er beskrevet i WO 93/10 741.
Ytterligere steroide antiøstrogener som inneholder en lip-fenylrest er beskrevet i EP-AS 0 384 842 og 0 629 635.
Ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse handler det om antiøstrogener med sterkere antiøstrogen virkning enn den allerede nevnte 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfinyl)-n-nonyl]-østra-1,3,5(10)-trien-3,17£-diol.
Forbindelsene med generell formel I ifølge foreliggende patentsøknad utmerker seg, sammenlignet med de allerede kjente steroidderivater ifølge EP-A 0 138 504 og EP-A 0 367 576 ved nye sidekjeder på karbonatom 7 i steroidskjellett-et. Denne strukturmodifikasjon fører til forbindelser med spesiell høy antiøstrogen virkning, slik som er blitt påvist i transaktiveringstester.
Forbindelsene ifølge EP-A 0 138 504 skiller seg dessuten fra forbindelsene med formel I med hensyn til sub-stitusjon på karbonatom 11 og/eller D-ringen [foruten når A og B til sammen betegner (CH2)P, eller A og D til sammen betegner (CH2)q] . Sammenlignet med forbindelsene ifølge EP-A 0 367 576 kan forbindelsene med generell formel I også inneholde andre substituenter på karbonatom 11 og/eller i selve D-ringen.
Gjennom "disclaimeren" i definisjonen av den generelle formel I er forbindelsene beskrevet i den ikke-offen-tliggjorte DE P 196 22 457 utelukket fra denne definisjonen.
Den antiøstrogene virkning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved hjelp av transaktiveringsanalyser [Demirpence E., Duchesne M. J., Badia E., Gagne D. og Pons M.: MVLN Cells: A Bioluminescent MCF-7-Derived Cell Line to study the Modulation of Estrogenic Activity; J. Steroid. Molec. Biol. Vol. 46, nr. 3, 355-364
(1993), samt Berry M., Metzger D. Chambon P.: Role of the two activating domains of the estrogen receptor in the cell-type and promoter-context dependent agonistic activity of the anti-estrogen 4-hydroxytamoxifen; The EMBO Journal Vol. 9, 2811-2818 (1990)].
Hela-cellene er transient transfektert med human østrogenreseptor-ekspresjonsvektor (HEGO) og Vit-TK-CAT-rap-portørgen og MVLN-cellene er stabilt transfektert med rapport-ørgenet Vit-TK-LUC. Den østrogene aktivitet ble bestemt i nærvær av 0,1 nM østradiol.
IC50-verdiene for de nye forbindelser ligger i det nanomolare området. I Hela-cellelinjen og MVLN-cellelinjen ga forbindelsene ifølge eksempel 12, 15, 18, 25, 29, 31 og 36, samt forbindelsen 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-østra-1,3,5(10)-trien-3,17£-diol de følgende IC50-verdier (testutførelse ifølge de ovenfor angitte litte-raturreferanser) :
Tester in vivo viser likeledes overlegenheten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ifølge 7a-[9-
(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-nonyl]-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol. De etterfølgende beskrevne tester ble ut-ført : 1. Uterusveksttest på rotteunger, p.o. (test på anti-østrogen virkning) 2. Tumortester: antitumorvirkning på den hormonavhengige mammaka rs i nora
DMBA<*->indusert mammakarsinom hos rotte
= dimetylbenzantrazen
1. Uterusveksttest på rotteunger ( antiøstrogen virkning)
Prinsipp for metoden
Hos gnagere reagerer uterus på administrering av østrogener med en vektøkning (både proliferasjon og lagring av vann). Denne vekst hemmes doseavhengig ved samtidig tilførsel av forbindelser med antiøstrogenvirkning.
Forsøksut førelse
Dyr:
Hunnrotteunger med vekt 35-45 g ved forsøks-begynnelsen, pr. dose 5-6 dyr.
Formulering og administrering av stoffene:
For administrering p.o. oppløses stoffene i en del etanol (E) og påfylles med 9 deler jordnøttolje (EØ).
Forsøksoppst i11ing
De unge rotter som nettopp var fjernet fra mødrene b le levert til innveiing en dag før start av behandlingen og straks foret - også i dyreburet. Behandlingen ble deretter ut-ført daglig, én gang pr. dag i 3 dager, i kombinasjon med 0,5 ug østradiolbenzoat (EB). EB administreres alltid subkutant (s.c), mens teststoffet administreres pr. oralt (p.o.). 24 t etter den siste administrering blir dyrene veid, avlivet og deres uterus fjernet. Våtvektene (uten innhold) beregnes fra de preparerte uteri.
Kontroller
Negativ kontroll: vehikkel (E/EØ), 0,2 ml/dyr/dag Positiv kontroll: 0,5 ug EB/0,1 ml/dyr/dag
Evaluering
Fra de relative organvekter {mg/100 g kroppsvekt) blir det for hver gruppe beregnet middelverdien med stand-ardavvik (X+SD), og signifikansen av forskjellen med kontrol-lgruppen (EB) i Dunnett-test (p<0,05). Beregningen av inhiber-ingen (i %) overfor EB-kontrollen utføres med et program. De relative aktiviteter av teststoffene bestemmes ved hjelp av en kovarians- og regresjonsanalyse.
Antiuterotrof virkning på rotte
Disse resultater demonstrerer den langt høyere anti-østrogene aktivitet av forbindelsene med generell formel I, sammenlignet med forbindelsen 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulf inyl) -n-nonyl] -østra-1,3, 5 (10) -trien-3,17f3-diol etter oral administrering.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utmerker seg ved en bedre biologisk forenlighet etter oral administre-ring.
2. Tumortest
Innvirkning på tumorveksten i DMBA*- modellen hos rotte ( DMBA- tumormodell)
<*>9,10-dimetyl-l,2-benzantracen.
Biologisk grunnlag
Veksten av den DMBA-induserte mammatumor hos rotte er hovedsakelig avhengig av østrogener og prolaktin. Aktive antiøstrogener, antigestagener og aromatasehemmere fører til hemming av tumorveksten. Stoffer med antigonadotrope og andro-gene egenskaper har likeledes tumorhemmende virkning.
Dyremateriale
45-47 dager gamle hunnrotter {Sprague-Dawley, Zuchter ZIH eller Mollegard), pr. gruppe 8-10 dyr.
Forsøksoppstilling
Dyrene gis 10 mg DMBA oralt én gang. Dyrene blir deretter undersøkt for hånden én gang pr. uke med henblikk på tumorutvikling. 6 til 10 uker etter DMBA-behandlingen utvikles ca. 1 til 10 tumorer pr. dyr. Tumorstørrelsen bestemmes én gang pr. uke ved hjelp av et skyvelær. Dersom minst én tumor har nådd en definert størrelse (150 mm<2> tumoroverflate), utføres ovariektomi av dyrene eller behandlingen av dyrene med testforbindelse startes. Behandlingen utføres for det meste daglig i ca. 28 dager (detaljer for avvikling,- se for-søksplan) . Tumorstørrelsen måles videre én gang pr. uke.
Evaluering
Den samlede tumorstørrelse pr. dyr bestemmes før start av behandlingen (forhåndsverdi). For hver gruppe beregnes deretter middelverdien for de prosentvise forandringer av tumorstørrelse, i forhold til de opprinnelige verdier. Det blir dessuten bestemt det prosentvise antall dyr pr. gruppe, hvis tumorer (1) har gått totalt tilbake (total regresjon), delvis tilbake (partiell regresjon), (3) er uendrede (ingen forandring) eller (4) er ytterligere forstørret (forstørr-else) .
De bestemte verdier er testet i Dunnett-test på signifikans og er fremstilt grafisk.
Testresultat
Ved en oral dose på 3 mg/kg/dag inhiberer llp-fluor-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)pyrrolidin-1-yl] pentyl} -østra-1, 3, 5 (10) -trien-3,17{3-diol (forbindelse ifølge eksempel 29) tumorveksten sterkere enn oral dose på 10 mg/kg/dag 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-nonyl]-østra-1, 3, 5 (10) -trien-3,17fJ-diol, som ved denne dose kun utøver en liten virkning sammenlignet med intakt kontroll. Ovariektomi fører til en total remisjon av tumorene (fig. 1).
Forbindelsene virker inhiberende på veksten av hormonavhengige tumorceller, spesielt inhiberer de veksten av østrogenavhengige menneskelige mammatumorceller (MCF-7).
Den antiproliferative aktivitet av de nye forbindelser i mammakarsinomcellelinjer er høyere enn aktiviteten av 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-østra-1, 3, 5 (10) - trien-3,17j3-diol.
Forbindelser med generell formel I skal ved foreliggende oppfinnelse, anses som rent antiøstrogene når de i den etterfølgende in vitro-test på østrogen virkning ikke viser noen, eller kun ubetydelig, agonistisk virkning (inntil ca. 10 % av virkningen av østradiol).
Den østrogene partiellvirkning bestemmes likeledes ved transaktiveringsanalyser. HeLa-celler ble transfektert med human østrogenreseptor-ekspresjonsvektor (HEGO) og et rap-portørgen rPR-TK-CAT. Dette rapportørgen inneholder det "øst-rogenresponderende element" fra kanin-progesteronreseptorgenet (+698/+729-området) før et TK-CAT-gen [Savouret J. F., Bailly A., Misrahi M., Rauch C, Redeuilh G., Chauchereau A., Milgrom E., Characterization of the hormone responsive element in-volved in the regulation of the progesterone receptor gene. EMBO J. 10, 1875-1883 (1991)].
Den østrogene aktivitet ble bestemt ved en konsen-trasjon på 1 uM.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, spesielt når de er rent antiøstrogene, er egnede for terapi av østrogenavhengige sykdommer, f.eks. mammakarsinom ("second-line" terapi av den tamoksifenresistente mammakarsinom; for assisterende behandling av mammakarsinom isteden for tamoksifen) , endometriumkarsinom, prostatahyperplasi, anovulatorisk infertilitet og melanom. De rene antiøstrogener med generell formel I, kan dessuten anvendes som komponenter i produktene beskrevet i EP 346 014 Bl, som inneholder et østrogen og et rent antiøstrogen, dvs. for samtidig, sekvensiell eller atskilt anvendelse for selektiv østrogenterapi av peri- eller postmenopausale kvinner. Forbindelsene med generell formel I, spesielt når det handler om rene antiøstrogener, kan anvendes sammen med antigestagener (kompetitive progesteronan-tagonister) for behandling av hormonavhengige tumorer (EP 310 542 A) .
Ytterligere indikasjoner for anvendelse av forbindelsene med generell formel I er håravfall hos menn, diffus alopeci, alopeci fremkalt av kjemoterapi, samt hirsutisme [Hye-Sun Oh und Robert C. Smart, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 93 (1996), 12525-12530].
Forbindelsene med generell formel I kan dessuten anvendes for fremstilling av medikamenter for behandling av endometriose og endometrialkarsinomer.
Forbindelsene med generell formel I kan dessuten anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater for fertilitetskontroll av menn og kvinner (fertilitetskontroll av menn: DE-A 195 10 862.0).
Forbindelser med generell formel I med vevsselektiv, østrogen partialvirkning, kan først og fremst anvendes for profylakse og terapi av osteoporose og for fremstilling av preparater for substitusjonsterapi i pre-, peri- og post-menopausen (HRT) [Black, L. J., Sato, M., Rowley, E. R., Magee, D. E., Bekele, A., Williams, D. C, Cullinan, G. J., Bendele, R., Kauffman, R. F., Bensch, W. R., Frolik, C. A., Termine, J. D. og Bryant, H. U.: Raloxifene (LY 139481 HCl) prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63-69, 1994]. Den østrogene partialvirkning opptrer utelukkende i det ønskede målorgan.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater som inneholder minst én forbindelse med generell formel I (eller fysiologisk forenlige addisjonssalter med organiske og uorganiske syrer) og anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av legemidler, spesielt for behandling av østrogenavhengige sykdommer og tumorer, og legemidler for hormonsubstitusjonsterapi (HRT).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres syreaddisjonssalter er egnede for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger og preparater. De farmasøytiske preparater, hhv. legemidler, inneholder som aktivt stoff, én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres syreaddisjonssalter, eventuelt i blanding med andre farmakologisk, hhv. farmasøytisk, aktive stoffer. Legemiddelfremstillingen utføres på kjent måte, idet det kan anvendes kjente og vanlige farmasøytiske hjelpestoffer, samt vanlige bærer- og fortyn-ningsmidler.
Som bærer- og hjelpestoffer kan det f.eks. anvendes slike som er anbefalt, hhv. angitt, i: Ullmans Encyklopådie der technischen Chemie, bind 4 (1953), s. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, bind 52 (1963), s. 918 u. ff.; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. Heft 2, 1961, s. 72 u. ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i Wiirttemberg 1971.
Forbindelsene kan administreres oralt eller parente-ralt, f.eks. intraperitonealt, intramuskulært, subkutant eller perkutant. Forbindelsene kan også implanteres i vev. Mengden av forbindelsene som skal administreres, varierer innenfor et bredt område og kan avdekke enhver aktiv mengde. Avhengig av tilstanden som skal behandles og type administrering, kan mengden av den administrerte forbindelse oppgå til 0,1-25 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,5-5 mg/kg kroppsvekt, pr. dag. For mennesker tilsvarer dette en daglig dose på 5 til 1 250 mg. Den foretrukne daglige dosering for mennesker er 50 til 200 mg. Dette gjelder spesielt tumorterapi.
For oral administrering kan det anvendes kapsler, piller, tabletter, dragéer osv. Doseringsenhetene kan, foruten det aktive stoff, inneholde en farmasøytisk forenlig bærer, slik som f.eks. stivelse, sukker, sorbitol, gelatin, glidemid-del, kiselsyre, talkum osv. De enkelte doseringsenheter for oral administrering, kan f.eks. inneholde 5 til 500 mg av det aktive stoff.
For å oppnå en bedre biologisk forenlighet av det aktive stoff, kan forbindelsene også formuleres som syklodek-strinklatrater. For dette omsettes forbindelsene med a-, £S-eller ysyklodekstrin eller derivater av disse (PCT/EP95/- 02656). For parenteral administrering kan de aktive stoffer være oppløst eller suspendert i et fysiologisk forenlig fortynningsmiddel. Som fortynningsmiddel anvendes meget ofte oljer med eller uten tilsetning av et løsningsmiddel, et over-flateaktivt middel, suspenderings- eller emulgeringsmiddel. Eksempler på anvendte oljer er olivenolje, jordnøttolje, bomullsfrøolje, soyabønneolje, rizinusolje og sesamolje.
Forbindelsene kan også anvendes i form av en depot-injeksjon eller et implantatpreparat som kan være formulert slik at det muliggjør en forsinket frigivelse av aktivt stoff.
Implantater kan som inerte materialer, f.eks. inneholde biologisk nedbrytbare polymerer eller syntetiske sili-koner, slik som f.eks. silikonkautschuk. De aktive stoffer kan dessuten f.eks. innarbeides i et plaster for perkutan app-lisering.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som beskrevet i det etterfølgende. De etterfølg-ende eksempler tjener til nærmere belysning av oppfinnelsen. Ved analoge fremgangsmåter under anvendelse av analoge rea-genser som de angitte i eksemplene, kan det fremstilles alle forbindelser med generell formel I. Forsåpningen av ester-grupper, så vel som forestring og foretring av frie hydroksygrupper, utføres etter etablerte fremgangsmåter i den organiske kjemi. Ved å ta hensyn til den forskjellige reaktivitet av de forestrede og frie 3- og 17-hydroksygrupper, kan 3,17-diesteren spaltes selektivt i 3-posisjon og 3-hydroksy-17-acyloksyforbindelsen kan deretter målrettet videre funksjo-naliseres i 3-posisjonen; det er likeledes også mulig å for-estre eller foretre 3,17-dihydroksyforbindelsen selektivt i kun 3-posisjonen og deretter målrettet innføre i 17-posisjonen en andre rest som allerede befinner seg i 3-stilling.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med generell formel I, kan likeledes fremstilles fra forbindelsene med generell formel I ved vanlige fremgangsmåter.
De etterfølgende eksempler tjener til nærmere belysning av oppfinnelsen: Eksempel 1
14, 17- etan- 7a- f5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl} østra- l, 3, 5( 10) - trien- 3, 17j3- diol
a) 7 a-( 5- tert.- butyldimetylsilyloksypentyl) østr- 4- en-3, 17- dion
I 70 ml absolutt tetrahydrofuran omsettes 15,1 g magnesiumspon med 175,6 g l-brom-5-tert.-butyl-dimetylsilyl-oksypentan [Tetrahedron Letters 23, 1982, 40, 4147-4150] opp-løst i 600 ml absolutt tetrahydrofuran som et Grignard-reagens. Til denne løsning, avkjølt til -20 °C, tilsettes under en nitrogenstrøm, 59 g kobber-(I)-jodid og tildryppes deretter i løpet av 1 t 50 g østra-4,6-dien-3,17-dion [Steroids Vol. l, 1963, 233-249] oppløst i 300 ml absolutt THF. For opparbeidelse tildryppes 37,5 ml eddiksyre, reaksjonsblandingen fortynnes med eddikester, vaskes med mettet ammoniumklorid-løsning, vann og natriumhydrogenkarbonatløsning og tørkes. Den oppnådde rest etter inndamping kromatograferes på kiselgel.
Det oppnås 35,4 g 7a-(5-tert.-butyldimetylsilyloksypentyl)-østr-4-en-3,17-dion. [a]D<22> = +52 , 8 <0> (c = 0,535 %
i kloroform).
b) 7 a-( 5- hydroksypentyl)-østr-4-en-3, 17- dion
En løsning av 125,4 g 7a-(5-tert.-butyldimetylsilyloksypentyl) -østr-4-en-3,17-dion i 625 ml metanol og 347 ml vann omrøres med 694 ml iseddik i 2,5 t ved 50 °C. Etter inndamping ved 60 °C i vakuum oppnås 94,1 g urenset 7a-(5-hydroksypentyl)-østr-4-en-3,17-dion som en olje.
c) 7 a-( 5- acetoksypentyl)- østr- 4- en- 3, 17- dion
En løsning av 94 g urenset 7a-(5-hydroksypentyl)-østr-4-en-3,17-dion i 620 ml pyridin tilsettes langsomt 310 ml acetanhydrid og omrøres i 2 t ved 25 °C. Blandingen tilsettes deretter langsomt under isavkjøling 116 ml vann, fortynnes med 3 1 dietyleter, den organiske fase vaskes deretter med natriumhydrogenkarbonatløsning, tørkes og inndampes. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel og det oppnås 84,4 g 7a-(5-acetoksypentyl)-østr-4-en-3,17-dion som en olje.
d) 7 a-( 5- acetoksypentyl)- 3- hydroksy- østra- l, 3, 5( 10)-trien- 17- on
Til en løsning av 82,3 g 7a-(5-acetoksypentyl)-østr-4-en-3,17-dion i 936 ml acetonitril tilsettes ved 80 °C badtemperatur 17,8 g litiumbromid og 92,83 g kopper-II-bromid. Etter 10 min ved 80 °C badtemperatur avkjøles reaksjonsløsnin-gen, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med vann og natriumhydrogenkarbonatløsning og tørkes. Resten oppnådd etter inndamping, kromatograferes på kiselgel og det oppnås 60,4 g 7a-(5-acetoksypentyl)-3-hydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-17-on som en olje.
e) 3- acetoksy- 7a-( 5- acetoksypentyl)- østra- 1, 3, 5( 10)-trien- 17- on
En løsning av 60,4 g 7a-(5-acetoksypentyl)-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 300 ml pyridin omrøres ved romtemperatur ilt med 150 ml acetanhydrid. Blandingen tilsettes deretter en is/vann/koksalt/saltsyreblanding, det utfelte materialet oppløses i eddikester, vaskes nøytralt med natriumhydrogenkarbonat og koksaltløsning og tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 63,9 g 3-acetoksy-7a-(5-acetoksypentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som en olje.
f) 3- acetoksy- 7a-( 5- acetoksypentyl)- 17, 17- etylendioksy-østra- 1, 3, 5( 10)- trien
En løsning av 63,9 g 3-acetoksy-7a-(5-acetoksypentyl) -østra-1 , 3 , 5 (10) -trien-17-on i 460 ml diklormetan omrøres med 460 ml etylenglykol, 155 ml trimetylortoformiat og 1,2 g para-toluensulfonsyre i 3 t ved 50 °C badtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med diklormetan, vaskes med natriumhydrogenkarbonat- og koksaltløsning og tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med heksan/eddikester. Det oppnås 63,2 g 3-acetoksy-7a-(5-acetoksypentyl)-17,17-etylendioksy-østra-l,3,5(10)-trien som en olje.
g) 3- acetoksy- 7g-( 5- acetoksypentyl)- 16a- brom- 17, 17-etylendioksy- østra- l , 3, 5( 10)- trien
En løsning av 63,2 g 3-acetoksy-7a-(5-acetoksypentyl)-17,17-etylendioksy-østra-l, 3 , 5 (10) -trien i 630 ml tetrahydrofuran tilsettes porsjonsvis ved 0 °C 61,7 g pyridinhydrobromidper-bromid og omrøres i 2 t ved 0 °C. Blandingen tilsettes deretter en løsning av 15 g natriumsulfid i 70 ml vann, fortynnes med eddikester, vaskes med natriumhydrogenkarbonat- og kok-saltløsning og tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 74,1 g 3-acetoksy-7a-(5-acetoksypentyl)-16a-brom-17,17-etylendioksy -østra-1,3,5(10)-trien som en ol^e.
h) 17, 17- etylendioksy- 7a-( 5- hydroksypentyl)- østra-1, 3, 5( 10), 15- tetraen- 3- ol
En løsning av 74,1 g 3-acetoksy-7a-(5-acetoksypentyl) -16a-brom-17, 17-etylendioksy-østra-l, 3, 5 (10) -trien i 740 ml dimetylsulfoksid og 74 ml metanol omrøres med 74 g kalium-hydroksid i 7,5 t ved 85 °C badtemperatur. Blandingen tilsettes deretter is/vann/koksalt, det utfelte materialet oppløses i eddikester, vaskes nøytralt, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med heksan/eddikester. Det oppnås 36,12 g ren 17,17-etylendioksy-7a-(5-hydroksypentyl)-østra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol som et skum.
i) 3- hydroksy- 7g-( 5- hydroksypentyl)- østra- 1, 3, 5( 10), 15-tetraen- 17- on
En løsning av 36,12 g 17,17-etylendioksy-7a-(5-hydroksypentyl)-østra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol i 958 ml aceton og 111 ml vann omrøres i 2 t ved romtemperatur med 2,76 g para-toluensulfonsyre. Blandingen inndampes deretter i vakuum til 1/3 av volumet, oppløses i eddikester, vaskes nøy-tralt, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 31,7 g 3-hydroksy-7a-(5-hydroksypentyl)-østra-l,3,5(10),15-tetraen-17-on som krystaller med smp. 194-196 °C.
j) 3, 17- diacetoksy- 7g-( 5- acetoksypentyl)- østra-I, 3, 5( 10), 14, 16- pentaen
En løsning av 15,7 g 3-hydroksy-7a-(5-hydroksypentyl) -østra-1 , 3 , 5 (10) , 15-tetraen-l7-on i 330 ml eddiksyrean-hydrid omrøres med 4,6 g para-toluensulfonsyre i 4 t ved romtemperatur. Blandingen tilsettes deretter pyridin/vann/- koksalt, det utfelte materialet oppløses i eddikester, vaskes med natriumhydrogenkarbonat- og koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med heksan/eddikester. Det oppnås 11,1 g ren 3,17-diacetoksy-7a-(5-acetoksypentyl)-østra-1,3,5(10),14,16-pentaen som en olje.
k) 3, 17j3- diacetoksy- 7g- ( 5- acetoksypentyl) - 14a, 17a- eteno-østra- 1, 3, 5( 10)- trien
II, 0 g 3,17-diacetoksy-7o-(5-acetoksypentyl)-østra-1,3,5(10),14,16-pentaen i 120 ml benzen behandles ved 300 bar og 175 °C i 6,5 dager med etan. Blandingen oppløses deretter i eddikester, vaskes med natriumhydrogenkarbonat- og koksalt-løsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med heksan/eddikester. Det oppnås 8,4 g 3,17£-diacetoksy-7a-(5-acetoksypentyl)-14a,17a-eteno-østra-1,3,5(10)-trien som et skum.
1) 3, 17J3- diacetoksy- 7a- ( 5- acetoksypentyl) - 14g, 17a- etan-østra- 1, 3, 5( 10)- trien
En løsning av 8,4 g 3,17{3-diacetoksy-7a- (5-acetoksypentyl) -14a,17a-eteno-østra-l,3,5(10)-trien i 200 ral eddikester omrøres med 1,5 g palladium (10%) på karbon i én time ved romtemperatur under hydrogen. Blandingen filtreres deretter gjennom celitt som vaskes med eddikester, blandingen inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med heksan/eddikester. Det oppnås 6,0 g 3,17£-diacetoksy-7a-(5-acetoksypentyl)-14a,17a-etan-østra-l,3,5(10)-trien som et skum.
m) 14 a, 17a- etan- 7a-( 5- hydroksypentyl)- østra- 1, 3, 5( 10)-trien- 3, 17fi- diol
En løsning av 6,0 g 3,17£-diacetoksy-7a-(5-acetoksypentyl) -14a,17a-etan-østra-l,3,5(10)-trien i 100 ml av en 1-molar kaliumhydroksidløsning hensettes i 7,5 t ved romtemperatur. Blandingen tilsettes deretter 1-molar saltsyre, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med natriumhydrogenkarbonat- og koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og omkrystalliseres fra aceton/heksan. Det oppnås 4,57 g 14a,17a-etan-7a-(5-hydroksypentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol som fargeløse krystaller med smp. 63-65 °C.
n) 3- benzyloksy- 14a, 17a- etan- 7a-( 5- hydroksypentyl)-østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17p- ol
En løsning av 4,5 g 14a,17a-etan-7a-(5-hydroksypentyl) -østra-1, 3, 5 (10)'-trien-3,17^-diol i 90 ml acetonitril omrøres med 1,91 g kaliumkarbonat og 1,53 ml benzylbromid i 6,5 t ved 80 °C badtemperatur. Blandingen inndampes deretter i vakuum til 1/3 av volumet, helles over på vann, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes nøytral, tørkes over natrium-sulf at, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/aceton. Det oppnås 4,8 g 3-benzyloksy-14a,17a-etan-7a-(5-hydroksypentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17£-ol som et skum.
o) 3- benzyloksy- 14g, 17g- etan- 7g-( 5- tosyloksypentyl)-østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17|3- ol
En løsning av 4,8 g 3-benzyloksy-14a,17a-etan-7g<->(5-hydroksypentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17£-ol i 50 ml pyridin omrøres ved 0 °C med 3,63 g toluensulfonsyreanhydrid i 4 t. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, ekstraheres med 2-molar saltsyre, vaskes nøytral, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med heksan/eddikester. Det oppnås 4,75 g 3-benzyloksy-14a,17o-etan-7a- (5-tosyloksypentyl) -østra-1, 3, 5 (10) -trien-17{5-ol som et skum.
p) 3- benzyloksy- 14g, 17g- etan- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl}-østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17g- ol
En løsning av 4,7 g 3-benzyloksy-14a,17a-etan-7a-(5-tosyloksypentyl) -østra-1,3,5 (10)-trien- 17J3-ol i 100 ml dimetylformamid omrøres med 2,7 g metyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propyl]amin i 4 t ved 80 °C badtemperatur. Blandingen helles deretter over i vann, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med koksaltløsning, tørkes over natri-umsulf at, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 3,8 g 3-benzyloksy-14a,17a-etan-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17£-ol som en ol je.
3) 14 a, 17a- etan- 7a-{ 5- [ N- metyl- N- 3- ( 4, 4, 5, 5, 5-pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl}- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p- diol
En løsning av 3,7 g 3-benzyloksy-14a,17a-etan-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)propylamino]-pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17p-ol i 65 ml diklormetan, omrøres ved 0 °C med 2,1 ml N,N-dimetylanilin i 5 min, tilsettes 2,75 g vannfritt aluminiumklorid og omrøres i 3,5 t ved 0 °C. Blandingen tilsettes deretter mettet, vandig kaliumnatrium-tartratløsning, helles over i vann, ekstraheres 3 ganger med diklormetan, vaskes nøytral, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 6,3 g råprodukt som kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 2,85 g ren 14a,17a-etan-7a-{5-[N-metyl-N-3-{4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17£-diol som krystaller med smp. 63-67 °C, [a]D<22> = +19,4 ° (c = 0,505 % i kloroform).
Eksempel 2
14, 17- etan- 7g-{ 5- [ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentan-sulf inyl) - propylamino] pentyl} - østra- 1, 3, 5( 10) - trien- 3, 17j3- diol
En løsning av 1,0 g 14a,17a-etan-7a-{5-[N-metyl-N-3-{4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1, 3,5 (10)-trien-3,17p"-diol i 37,5 ml metanol og 1,78 ml vann, omrøres med 381 mg natriumperjodat i 5 t ved romtemperatur. Blandingen helles deretter over i vann, ekstraheres 3 ganger med diklormetan, vaskes nøytral, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 985 mg råprodukt som kromatograf eres på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 514,3 mg ren 14,17-etan-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulf inyl)-propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p"-diol som krystaller med smp. 84-86 °C; [a]D<22> = +13 , 0 <0> (c = 0,5 % i kloroform).
Eksempel 3
3, 17p- diacetoksy- 14a, 17a- etan- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5-pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien
En løsning av 600 mg 14a,17a-etan-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol i 2 ml pyridin og 1 ml acetanhydrid omrøres med 5 mg dimetylaminopyridin i 4,5 t ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med vann og koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 680 mg 3,17p-diacetoksy-14a,17a-etan-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio) propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien som en olje.
Eksempel 4
14, 17- etan- 7g-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentan-sul fonyl) propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p- diol
En løsning av 650 mg 3,17£-diacetoksy-14a,17a-etan-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino] pentyl } -østra-1, 3 , 5 (10) -trien i 15 ml iseddik omrøres med 1,5 g natriumperborattetrahydrat i 3 t ved romtemperatur. Blandingen helles deretter over i vann, ekstraheres 3 ganger med diklormetan, vaskes nøytral, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum, oppløses i 10 ml 0,2 molar metanolisk kaliumhydroksidløsning omrøres i 24 t ved romtemperatur, helles over i vann, ekstraheres 3 ganger med diklormetan, vaskes nøytral, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum, suspenderes i 20 ml eddikester, tilsettes 10 ml tinn(II)kloridløsning, omrøres i 4 t ved romtemperatur, fortynnes med eddikester, vaskes med koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med heksan/eddikester. Det oppnås 300 mg ren 14,17-etan-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol som krystaller med smp. 55-58 °C; [<x]D<22> = +19 , 4 <0> (c = 0,51 % i kloroform).
Eksempel 5
17a- trifluormetyl- 7a- f5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl} - østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17g- diol
a) 17p- acetoksy- 7a-( 5- tert.- butyldimetylsilyloksypentyl)- østr- 4- en- 3- on
I 200 ml absolutt THF omsettes 22,9 g magnesiumspon med 261 g l-brom-5-tert.-butyl-dimetylsilyloksypentan [Tetrahedron Letters 23, 1982, 40, 4147-4150] oppløst i 250 ml absolutt THF, til et Grignard-reagens. Til denne løsning avkjølt til -20 °C, tilsettes under en nitrogenstrøm, 92,9 g kopper(I)jodid og i løpet av 1 t tildryppes deretter 73,5 g 17fJ-acetoksyøstra-4,6-dien-3-on [J. Am. Chem. Soc. 80, 1958, 2596-2597] i 3 00 ml absolutt THF. For opparbeidelse tildryppes 61,2 ml eddiksyre, reaksjonsblandingen fortynnes med eddikester, vaskes med mettet ammoniumkloridløsning, vann og natriumhydrogenkarbonat løsning og tørkes. Resten etter inndamping, kromatograferes på kiselgel. Det oppnås 48 g 17p-acetoksy-7a-(5-tert.-butyldimetylsilyloksypentyl)-østr-4-en-3-on.
b) 17fS- acetoksy- 7a-( 5- hydroksypentyl)-østr-4-en-3-on
En løsning av 48 g 17p-acetoksy-7a-(5-tert.-butyldimetylsilyloksypentyl)-østr-4-en-3-on i 350 ml metanol hensettes med 35 ml av en 8 vol% svovelsyre i 30 min ved romtemperatur. Løsningen fortynnes med dietyleter, vaskes nøytral med vann og tørkes. Etter inndamping oppnås 37,7 g 17£-acetoksy-7a-(5-hydroksypentyl)-østr-4-en-3-on som en olje.
c) 17p- acetoksy- 7a-( 5- acetoksypentyl)- østr- 4- en- 3- on
En løsning av 37,7 g 17pS-acetoksy-7a-(5-hydroksypentyl) -østr-4-en-3-on i 160 ml pyridin tilsettes langsomt 80 ml acetanhydrid og omrøres i 16 t ved 25 °C. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, den organiske fase tørkes og inndampes etter vask med natriumhydrogenkarbonatløsning. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel og det oppnås 26,6 g 17p-acetoksy-7a-(5-acetoksypentyl)-østr-4-en-3-on som en olje. [a]D<2z> 1= +20,0 ° (c = 0,51 % i kloroform).
d) 17p- acetoksy- 7a-( 5- acetoksypentyl)- østra- 1, 3, 5( 10)-trien- 3- ol
Til en løsning oppvarmet til 80 °C av 26,6 g 17p-acetoksy-7a-(5-acetoksypentyl)-østr-4-en-3-on i 260 ml acetonitril tildryppes enn løsning av 5,18 g litiumbromid og 26,73 g kopper(II)bromid i 260 ml acetonitril i løpet av 30 min under omrøring. Etter endt tilsetning avkjøles reaksjonsblandingen, fortynnes med dietyleter, vaskes med vann og natriumhydrogenkarbonatløsning og tørkes. Bunnfallet etter inndamping kromatograferes på kiselgel og det oppnås 21,3 g 17p-acetoksy-7a-(5-acetoksypentyl)-1,3,5(10)-østratrien-3-ol som en olje. [a]D<22> = +28.9 <0> (c = 0,535 % i kloroform) .
e) 17p- acetoksy- 7a-( 5- acetoksypentyl)- 3-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- østra- 1, 3, 5( 10)- trien
En løsning av 21,3 g 17p-acetoksy-7a-(5-acetoksypentyl) -østra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol i 213 ml tetrahydrofuran hensettes med 21,3 ml 3,4-dihydro-2H-pyran og 1,065 g p-toluensulfonsyre i 8 t ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen tilsettes 3 ml pyridin og fortynnes deretter med dietyleter, vaskes med vann og tørkes. Resten etter inndamping, kromatograferes på kiselgel og det oppnås 24,3 g 17p-acetoksy-7a-(5-acetoksypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)østra-1,3,5(10)-trien som en olje. [a]D<22> 2= 31,5 0 (c = 0,535 % i kloroform).
f) 17p- acetoksy- 7g-( 5- hydroksypentyl)- 3-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- østra- 1, 3, 5( 10)- trien
En løsning av 10,2 g 17p-acetoksy-7a-(5-acetoksypentyl) -3-(tetrahydropyran-2-yloksy)østra-l,3,5(10)-trien i 205 ml metanol omrøres med 33,7 ml natronlut i 45 min ved 15 °C. Blandingen fortynnes deretter med dietyleter, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 5,6 g 17p-acetoksy-7a-(5-hydroksypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-østra-1,3,5 (10)-trien. [or]D<22> 3= +32,2 ° (c = 0,505 % i kloroform).
g) 17J3- acetoksy- 3- ( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 7a- ( 5- p-toluensulfonyloksypentyl) østra- 1, 3, 5( 10)- trien
En løsning av 5,5 g 17p-acetoksy-7a-(5-hydroksypentyl) -3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-østra-1,3,5(10)-trien i 47 ml pyridin hensettes med 5,5 g p-toluensulfonsyreanhydrid i 45 min ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter på et isbad, tilsettes 4 ml vann og omrøres i 45 min. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Det oppnås 8,2 g 17p-acetoksy-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-7a-(5-p-toluensulfonyloksypentyl)-østra-1,3,5(10)-trien som en olje.
h) 17J3- acetoksy- 7a- ( 5- metylaminopentyl) - 3- ( tetrahydropyran- 2- yloksy)- østra- 1, 3, 5( 10)- trien
I en løsning av 8,2 g 17p-acetoksy-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-7a-(5-p-toluensulfonyloksypentyl)østra-1,3,5(10)-trien i 80 ml tetrahydrofuran blir det i et trykkrør inkondensert 6,3 g metylamin under isavkjøling. Det lukkede trykkrør oppvarmes deretter i 6 t ved 60 °C. Etter avkjøling inndampes blandingen i vakuum til tørrhet og resten kromatograferes på kiselgel. Det oppnås 5,1 g 17£-acetoksy-7a-(5-metylaminopentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-østra-1,3,5 (10)-trien som en olje. [0£]D<22> = +29, 7 ° (c = 0,535 % i kloroform).
i) 17J3- acetoksy- 7a-{ 5- [ N- metyl- N- 3- ( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio)- propylamino] pentyl)- 3-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- østra- 1, 3, 5( 10)- trien
En løsning av 1,64 g 17£-acetoks<y->7a- (5-metylaminopentyl) -3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-østra-1,3,5(10)-trien i 25 ml absolutt DMP omrøres med 159 mg 80 % natriumhydrid under nitrogen i 2 t ved romtemperatur. Blandingen tildryppes deretter 1,43 g 3-klorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid i 7 ml absolutt DMF og omrøres deretter i 22 t ved 80 °C. Reak-sjonsløsningen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med vann, tørkes, inndampes og resten kromatograferes på kiselgel. Det oppnås 820 mg 17]3-acetoksy-7a- {5-[N-metyl-N-3-(4,4, 5, 5, 5-pentafluorpentyltio)-propylamino]pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-østra-1,3,5 (10)-trien som en olje. [a]D<22> = +21,5 ° (c = 0,51 % i kloroform).
j) 7a-{5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor- pentyltio)-propylamino] pentyl}- 3-( tetrahydropyran- 2- yloksy)-østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17fi- ol
En løsning av 790 mg 17£-acetoksy-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)-propylamino]pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-østra-1,3,5(10)-trien i 8 ml metanol og 3 ml THF omrøres med 430 mg kaliumkarbonat i 18 t ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen fortynnes med dietyleter, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Det oppnås 750 mg urenset 7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyltio)-propylamino]pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-østra-1,3,5(10)-trien-17£-ol.
k) 7 a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor- pentyltio) -
propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5 ( 10) - trien- 3, 17fS- diol
En løsning av 750 mg 7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyltio)propylamino]pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-østra-1,3,5(10)-trien-17£-ol i 28 ml metanol og 2,8 ml vann omrøres med 350 mg oksalsyre i 17 t ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med natriumhydrogenkarbonatløsning og vann, tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel og det oppnås 640 mg 7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyltio)-propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol som en olje. [a]D<22> = +24 , 0 ° (c = 0,515 % i kloroform).
1) 7 a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor- pentyltio)-propylamino] pentyl}- 3-( tetrahydropyran- 2- yloksy)-østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
En løsning av 900 mg 7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyltio)propylamino]pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)østra-1,3,5(10)-trien-17p-ol i 30 ml toluen og 9,6 ml sykloheksanon, tilsettes en løsning av 900 mg aluminium-isopropylat i 16 ml toluen og oppvarmes i 30 min under langsom avdestillering. Reaksjonsløsningen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med 20 % kaliumnatriumtartratløsning, tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med heksan/eddikester. Det oppnås 715 mg 7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyltio)propylamino]pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)østra-l,3,5(10)-trien-17-on som en olje.
m) 7 a- trifluormetyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 7a-( 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio)-propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17- ol
En løsning av 500 mg 7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)østra-1,3,5(10)-trien-17-on (s. Ausw.-Pat. Eks. 2a) i 5 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes ved 0 °C badtemperatur 0,27 ml (trifluormetyl)-trimetylsilan. 0,2 ml av en 1,1 molar tetrabutylammoniumfluoridløsning tildryppes deretter langsomt og blandingen omrøres i 45 min, tilsettes på nytt 1 ml av den 1,1 molare tetrabutylammoniumfluoridløsning og omrøres i ytterligere 30 min. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol . Det oppnås 285 mg 7a-trifluormetyl-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl} -østra- 1,3, 5(10)-trien-17£-ol som en olje.
n) 17 g- trifluormetyl- 7g- f 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5-pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl}- østra-1, 3, 5 ( 10) - trien- 3, 17j3- diol
En løsning av 280 mg 17a-trifluormetyl-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl} -østra- 1,3, 5 (10)-trien-17p-ol i 5,6 ml metanol og 0,56 ml vann, omrøres med 140 mg oksalsyre i 18 t ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med natriumhydrogenkarbonat og vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 215 mg 17a-trifluormetyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio) propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol som en olje.
Eksempel 6
15P, 16| 3- metano- 17a- metyl- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentaf luorpentyltio) propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien-3, 17fi- diol
a) 3- benzyloksy- 17, 17- etylendioksy- 7a-( 5- hydroksypentyl) - østra- 1, 3, 5( 10), 15- tetraen
En løsning av 32,7 g 17,17-etylendioksy-7a-(5-hydroksypentyl)-østra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol (s. eks. lh) i 327 ml dimetylformamid tilsettes ved romtemperatur 5,73 g litiumhydroksid og omrøres med 15,1 ml benzylbromid i 2 t ved 60 °C. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 32,8 g 3-benzyloksy-17,17-etylendioksy-7a-(5-hydroksypentyl) -østra-1,3,5(10),15-tetraen.
b) 3- benzyloksy- 7a-( 5- hydroksypentyl)- østra-1, 3, 5 ( 10), 15- tetraen- 17- on
En løsning av 32,8 g 3-benzyloksy-17,17-etylendioksy-7a-(5-hydroksypentyl)-østra-1,3,5(10),15-tetraen i 328 ml aceton og 32,8 ml vann omrøres ved romtemperatur med 1,033 g para-toluensulfonsyre i 2 t. Blandingen fortynnes deretter med dietyleter, vaskes med natriumhydrogenkarbonat og vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/aceton. Det oppnås 25,4 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentyl)-østra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on.
c) 3- benzyloksy- 7a- ( 5- hydroksypentyl) - 15J3, 16p- metano-østra- 1, 3, 5( 10), 15- tetraen- 17- on
2,861 g trimetylsulfoksoniumjodid omsettes i 65 ml dimetylsulfoksid med 345 mg 80 % natriumhydrid i 2 t ved romtemperatur. Til denne løsning tilsettes 4,44 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentyl)-østra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on og den omrøres i 45 min ved romtemperatur. Det utfelte bunnfall avfiltreres og vaskes med vann. Bunnfallet oppløses i eddikester, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med heksan/aceton. Det oppnås 2,8 g 3-benzyloksy-7a- (5-hydroksypentyl)-150,16J3-metano-østra-1,3, 5 (10) , 15-tetraen-17-on..4 = +13,1 (c = 0,525 % i kloroform).
d) 3- benzyloksy- 15£, 16j3- metano-7 a- ( 5- tosyloksypentyl) - østra- 1, 3, 5( 10), 15- tetraen- 17- on
En løsning av 2,5 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentyl) -150,160-metano-østra-l,3,5(10),15-tetraen-17-on i 25 ml pyridin tilsettes ved romtemperatur 2,5 g para-toluensulfonsyreanhydrid og hensettes i 30 min, tilsettes under is-avkjøling 1 ml vann og hensettes i ytterligere 45 min. Blandingen fortynnes deretter med dietyleter, vaskes med vann, tør-kes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 3,4 g urenset 3-benzyloksy-150,160-metano-7a-(5-tosyloksypentyl)-østra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on.
e) 3- benzyloksy- 150, 160- metano-7 a-{ 5- [ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl}-østra- 1, 3, 5( 10), 15- tetraen- 17- on
Til en løsning av 3,4 g urenset 3-benzyloksy-150,160-metano-7a-(5-tosyloksypentyl)-østra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on i 34 ml dimetylformamid og omrøres i 3,5 t ved 100 °C. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 2,6 g 3-benzyloksy-150,160-metano-7a-{5-[N-metyl-N-3-
(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on som en olje.
f) 150, 160- metano-7g- f5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl}- 3- hydroksy-østra-1, 3, 5( 10), 15- tetraen- 17- on
En løsning av 2,3 g 3-benzyloksy-150,160-metano-7o-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]-pentyl}-østra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on i 53 ml diklormetan omrøres ved 0 °C badtemperatur med 1,12 ml N,N-dimetylanilin og 1,64 g aluminiumklorid (vannfritt) i 4,5 t. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med 30 % kaliumnatrium-tartratløsning og vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 1,52 g 150,160-metano-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-3-hydroksy-østra-l, 3 , 5 (10) , 15-tetraen-17-on som en olje. 5 = -2,5 ° (c = 0,505 % i kloroform).
g) 150, 160- metano- 17g- metyl- 7a- f5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl}-østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170- diol
Til en løsning av 515 mg 150,160-metano-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-3-hydroksy-østra-l,3,5(10),15-tetraen-17-on i 10 ml tetrahydrofuran tildryppes ved 0 °C badtemperatur 1,8 ml av en 3 molar metylmagnesiumbromidløsning og omrøres i 2 t ved romtemperatur, blandingen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med mettet ammoniumkloridløsning og vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 395 mg 150,160-metano-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)-propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol som en olje. 6 -5,1 ° (c = 0,52 % i kloroform).
Eksempel 7
150, 160- metano- 17a- metyl- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentansulfinyl) propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien-3, 170- diol
En løsning av 115 mg 150,160-metano-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]-pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol (s. eks. 6) i 5 ml metanol omrøres med 80 mg natriumperjodat i 3 t ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 65 mg 150,160-metano-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5 (10)-trien-3,170-diol som en olje. [0£]D22 = -13,3 ° (c = 0,27 % i kloroform).
Eksempel 8
150, 160- metano- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl } - østra- 1 , 3, 5 ( 10)- trien- 3, 170- diol
En løsning av 500 mg 150,160-metano-7a-{5-[N-metyl-N-3 -(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-3-hydroksy-østra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on (s. eks. 6f) i 10 ml metanol og 1 ml vann omrøres med 100 mg natriumborhydrid i 3 t ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 340 mg 150,160-metano-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5 (10)-trien-3,170-diol som en olje. [a]D<22> = +11,9 <0 >(c = 0,52 % i kloroform).
Eksempel 9
150, 160- metano- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentan-sulf inyl) propylamino] pentyl} - østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170- diol
En løsning av 100 mg 150,160-metano-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-østra-l,3,5(10)-trien-3,170-diol (s. eks. 8) i 5 ml metanol omrøres med 80 mg natriumperjodat i 3 t ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 70 mg 150,160-metano-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansul-finyl)-propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol som en olje. [a]D<22> = +12,2 ° (c = 0,515 % i kloroform).
Eksempel 10
150- metyl- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor- pentyltio)-propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170- diol
a) 3- benzyloksy- 7a-( 5- hydroksypentyl)- 150- metyl- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
Til en isavkjølt løsning av 11,9 ml av en 3 molar metylmagnesiumbromidløsning i 68 ml tetrahydrofuran, tilsettes under en nitrogenstrøm, 5,35 g kopper(I)jodid. Deretter tildryppes en løsning av 4,26 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentyl) -østra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on (s. eks. 6b) i 50 ml tetrahydrofuran og blandingen omrøres i 30 min ved 0 °C badtemperatur. Det overflødige reagens dekomponeres deretter med mettet ammoniumkloridløsning, blandingen fortynnes med eddikester, vaskes med ammoniumkloridløsning og vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med heksan/aceton. Det oppnås 3,6 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentyl)-150-metyl-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som en olje. [a]D<22> = +66 , 4 ° (c = 0,515 % i kloroform).
b) 3- benzyloksy- 150- metyl- 7a-( 5- tosyloksypentyl)- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
En løsning av 3,6 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentyl) -15<0->metyl-østra-l,3,5(10)-trien-17-on tosyleres som beskrevet i eksempel 6d. Det oppnås 4,9 g urenset 3-benzyloksy- 150-metyl -7a- (5-tosyloksypentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on.
c) 3- benzyloksy- 150- metyl- 7a-( 5- N- metylaminopentyl)-østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
I en løsning av 4,9 g 3-benzyloksy-150-metyl-7a-(5-tosyloksypentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 30 ml tetrahydrofuran i en trykkreaktor, kondenseres under avkjøling 3,8 g metylamin, den lukkede reaktor oppvarmes i 5,5 t ved 80 °C, avkjøles og åpnes. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol/l % trietylamin. Det oppnås 3,15 g 3-benzyloksy-150-metyl-7a-(5-N-metylaminopentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som en olje.
d) 3- benzyloksy- 150- metyl- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5-pentafluor- pentyltio) propylamino] pentyl}- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
En løsning av 3,15 g 3-benzyloksy-150-metyl-7a- (5-N-metylaminopentyl) -østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 31,5 ml absolutt dimetylformamid tilsettes 228 mg 80 % natriumhydrid og omrøres i 5 t ved romtemperatur, tilsettes 2,6 g 3-klorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid i 2 ml absolutt dimetylformamid og omrøres i 24 t ved 80 °C. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med natriumhydrogenkarbonat og vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 3,1 g 3-benzyloksy-150-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10),15-trien-17-on som en olje.
e) 3- hydroksy- 150- metyl- 7a-( 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5-pentafluor- pentyltio) propylamino] pentyl}- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
En løsning av 3,1 g 3-benzyloksy-150-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on debenzyleres som beskrevet i eksempel 6f. Det oppnås 830 mg 3-hydroksy-150-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som en olje.
f) 150- metyl- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien-3, 170- diol
En løsning av 460 mg 3-hydroksy-150-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on reduseres som beskrevet i eksempel 8. Det oppnås 200 mg 150-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol som en olje. [ a] D22 = +4,5 <0> (c = 0,51 % i kloroform).
Eksempel 11
150, 17g- dimetyl- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl } - østra- 1 , 3, 5( 10)- trien- 3, 170- diol
I 15 ml tetrahydrofuran omrøres 1,44 g tørket Cer(III)klorid i 2 t ved romtemperatur, tilsettes under is-avkjøling 3,75 ml av en 3-molar metylmagnesiumbromidløsning, omrøres i 15 min under avkjøling og i 30 min ved romtemperatur, tildryppes en løsning av 650 mg 3-hydroksy-150-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyltio)propylamino]-pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on (s. eks. 10e) i 7 ml tetrahydrofuran, omrøres i 2 t ved romtemperatur og overflødig reagens dekomponeres med mettet ammoniumkloridløsning. Blandingen fortynnes deretter med eddikester, vaskes med mettet ammoniumkloridløsning og vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol . Det oppnås 145 mg 150,17a-dimetyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1, 3, 5 (10)-trien-3,170-diol som en olje. [a]D<22> = -7,3 ° (c = 0,505 % i kloroform).
Eksempel 12
110- fluor- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio)-propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170- diol
a) 110- fluor- østr- 4- en- 3, 17- dion
Til 5,0 g lla-hydroksy-østr-4-en-3,17-dion i 100 ml
toluen og 7,3 ml 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en tildryppes ved 0 °C 4,6 ml perfluorbutan-l-sulfonsyrefluorid. Etter 30 min fortynnes løsningen med eddikester, vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes i. vakuum. Etter kromatograf ering av råproduktet på kiselgel med en heksan-eddikester-gradient oppnås 3,8 g 110-fluor-østr-4-en-3,17-dion med smp. 173-174 °C.
b) 110- fluor- 3- metoksy- østra- 3, 5- dien- 17- on
7,8 g 110-fluor-østr-4-en-3,17-dion omrøres i 40 ml
2,2-dimetoksypropan med 780 mg pyridin-toluen-4-sulfonat i 5 t
ved 80 °C. Blandingen tilsettes deretter 1,5 ml trietylamin, fortynnes med eddikester og vaskes med mettet natrium-kloridløsning. Etter krystallisering fra metanol oppnås 5,3 g 110-fluor-3-metoksy-østra-3,5-dien-17-on med smp. 173 °C.
c) 110- fluor- østra- 4, 6- dien- 3, 17- dion
Til 5,0 g 110-fluor-3-metoksy-østra-3,5-dien-17-on i 50 ml DMF tilsettes ved 0 °C i rekkefølge 5 ml av en 10 % natriumacetatløsning og porsjonsvis 2,5 g 1,3-dibrom-5,5-di-metylhydantoin. Etter 30 min tilsettes 2,3 g natriumsulfitt og deretter 2,5 g litiumbromid og 2,0 g litiumkarbonat, og blandingen omrøres i 2 t ved 100 °C. Reaksjonsblåndingen omrøres i is-vann. Det utfelte produkt avsuges, løses i eddikester, vaskes med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Etter omkrys-tallisering fra eddikester oppnås 3,6 g 110-fluor-østra-4,6-dien-3,17-dion med smp. 198 °C.
d) 110- fluor- 7a-( 5- tert.- butyldimetylsilyloksypentyl)-østr- 4- en- 3, 17- dion
7,9 g magnesium i 40 ml THF omsettes under nitrogen med en løsning av 95,3 g t-brom-5-tert.-butyl-dimetylsilyl-oksypentan [Tetrahedron Letters 1982, 4147-4150] i 260 ml THF, til et Grignard-reagens. Ved -30 °C tilsettes 32 g kopper-(I)jodid og deretter dråpevis 29 g 110-fluor-østra-4,6-dien-3,17-dion i 290 ml THF. Etter endt reaksjon tilsettes 20,4 ml iseddik og reaksjonsblandingen omrøres i is-vann. Det utfelte produkt avsuges, oppløses i eddikester, vaskes nøytralt med vann og tørkes. Etter kromatografering av råproduktet på kiselgel med en heksan-eddikestergradient oppnås 23,9 g 110-fluor-7a-(5-tert.-butyldimetylsilyloksypentyl)-østr-4-en-3,17-dion som et skum.
e) 110- fluor- 7g-( 5- hydroksypentyl)- østr- 4- en- 3, 17- dion
En løsning av 23,1 g 110-fluor-7a-(5-tert.-butyldimetylsilyloksypentyl) -østr-4 -en-3 , 17-dion i 115 ml THF og 64 ml vann omrøres med 128 ml iseddik i 2,5 t ved 50 °C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, oppløses i eddikester, vaskes med vann og tørkes. Det oppnås 20,4 g 110-fluor-7a-(5-hydroksypentyl)-østr-4-en-3,17-dion som et skum.
f) 7 g-( 5- acetoksypentyl)- 110- fluor- østr- 4- en- 3, 17- dion 20 g 110-fluor-7a-(5-hydroksypentyl)-østr-4-en-3,17-dion i 100 ml pyridin omsettes i 2 t med 50 ml acetanhydrid ved 25 °C. Ved 0 °C tilsettes deretter 5 ml vann og blandingen omrøres i 45 min. Blandingen ekstraheres med dietyleter, vaskes pyridinfri med 2 N svovelsyre og løsningen nøytraliseres i rekkefølge med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og vann. Etter tørking og inndamping i vakuum kromatograferes råproduktet på kiselgel med en heksan-eddikestergradient. Det oppnås 17 g 7a-(5-acetoksypentyl)-110-fluor-østr-4-en-3,17-dion med smp. 78,4 °C.
g) 7 a-( 5- acetoksypentyl)- 110- fluor- 3- hydroksy- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
Til 16,5 g 7a-(5-acetoksypentyl)-110-fluor-østr-4-en-3,17-dion i 190 ml acetonitril tilsettes ved 80 °C 18,6 g kopper(II)bromid og 3,6 g litiumbromid. Etter 15 min innrøres reaksjonsblandingen i natriumhydrogenkarbonatholdig is-vann. Det utfelte produkt avsuges, oppløses i eddikester, vaskes med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Etter kromatografi av råproduktet på kiselgel med en heksan-eddikestergradient oppnås 8,5 g 7a-(5-acetoksypentyl)-110-fluor-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som et skum.
h) 7 g-( 5- acetoksypentyl)- 110- fluor- 3-( tetrahydropyran- 2-yloksy)- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
8,2 g 7o-(5-acetoksypentyl)-110-fluor-3-hydroksy-østra-l, 3,5(10)-trien-17-on i 86 ml THF omrøres med 8,6 ml 3,4-dihydro-2H-pyran og 820 mg p-toluensulfonsyrehydrat i 2,5 t ved romtemperatur. Blandingen tilsettes deretter 0,5 ml trietylamin, fortynnes med eddikester, vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Etter kromatografering av råproduktet på kiselgel med en heksan-eddikestergradient, oppnås 7,8 g 7a-(5-acetoksypentyl)-110-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som et skum.
i) 110- fluor- 7a-( 5- hydroksypentyl)- 3-( tetrahydropyran- 2-yloksy)- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
7,4 g 7a-(5-acetoksypentyl)-lip-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 370 ml metanol og 37 ml vann omrøres ved romtemperatur med 1,8 g kaliumkarbonat. Etter 3 t tilsettes reaksjonsblandingen til is-vann. Det utfelte produkt avsuges, oppløses i eddikester, vaskes nøytralt med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Det oppnås 7,0 g llp-fluor-7a-(5-hydroksypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som et skum.
j) lip- fluor- 3-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 7a-( 5- p- tolu-ensulfonyloksypentyl)- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
6,7 g llp-fluor-7a-(5-hydroksypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 70 ml pyridin omrøres ved romtemperatur med 6,0 g p-toluensulfonsyreanhydrid i 3 t. Løsningen fortynnes med eddikester, vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med heksan-eddikestergradient. Det oppnås 5,7 g lip-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-7a-(5-p-toluensulfonyloksypentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som et skum.
k) lip- fluor- 7a- f5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl)- 3-( tetrahydrapyran- 2-yloksy) østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
2,0 g lip-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-7a-(5-p-toluensulfonyloksypentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 44 ml DMF omrøres ved 80 °C med 1,2 g metyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propyl]amin. Etter 6,5 t tilsettes reaksjonsblandingen vann. Blandingen ekstraheres med eddikester, vaskes med mettet natriumkloridløsning og inndampes i vakuum. Etter kromatografering av råproduktet på kiselgel med en metylenklorid-metanolgradient, oppnås 1,3 g lip-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloksy)østra-1,3,5(10)-trien-17-on som en olje.
llp- fluor- 7a- f5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl)- 3 -( tetrahydrapyran- 2-yloksy) østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17p- ol
Til 2,0 g lip-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloksy)østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 17 ml THF, 10 ml etanol og 4,2 ml vann, tilsettes ved 0 °C porsjonsvis 350 mg natriumborhydrid. Etter 3 0 min omrøres reaksjonsblandingen i isvann, ekstraheres med eddikester, vaskes med mettet natri-umkloridløsning og inndampes i vakuum. Det oppnås 1,7 g urenset lip-f luor-7a-{5 - [N-metyl-N-3 - (4,4,5, 5, 5-pentaf luor-pentyltio) propylamino] pentyl}-3- (tetrahydrapyran-2-yloksy)-østra-1,3,5(10)-trien-17p-ol som et skum.
m) lip- fluor- 7a-( 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl} - østra- 1, 3, 5( 10)- trien-3, 17p- diol
En løsning av 1,6 g lip-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-3-(tetra-hydrapyran-2-yloksy)østra-1,3,5(10)-trien-17p-ol i 20 ml metanol og 2 ml vann omrøres ved 1,0 g oksalsyre. Etter 3 t tilsettes reaksjonsblandingen til is-vann. Blandingen ekstraheres med metylenklorid, vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Etter kromatografering av råproduktet på kiselgel med en metylenklorid-metanolgradient, oppnås 1,1 g lip-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol med smp. 95 °C.
Eksempel 13
llp- fluor- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentansulfinyl) propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p- diol
580 mg llp-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol i 24 ml metanol og 1,1 ml vann omrøres ved romtemperatur med 350 ml natriumperjodat. Etter 1,5 t fortynnes blandingen med metylenklorid, vaskes med mettet natri-umkloridløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med en metylenklorid-metanolgradient. Det oppnås 287 mg lip-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol med smp. 87 °C.
Eksempel 14
llp- fluor- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentansulfonyl) propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17ft- diol
a) lip- fluor- 7a- f5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor-pentansulf onyl) propylamino] pentyl}- 3-( tetrahydra-pyran- 2- yloksy)- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
2,0 g llp-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-7a-(5-p-toluensulfonyloksypentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 40 ml DMF omrøres ved 80 °C med 2,1 g metyl-[3 - (4,4, 5,5,5-pentaf luor-pentansulf onyl) propyl] amin. Etter 7 t tilsettes reaksjonsblandingen til is/vann, ekstraheres med eddikester, vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Etter kromatografering av råproduktet på kiselgel med en metylenklorid-metanolgradient, oppnås 1,1 g llp-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)propylamino] pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloksy)østra-1,3,5(10)-trien-17-on som en olje.
b) lip- fluor- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor-pentansulf onyl) propylamino] pentyl}- 3-( tetrahydra-pyran- 2- yloksy)- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17p- ol
1,5 g llp-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)propylamino]pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloksy)østra-1,3,5(10)-trien-17-on i en blanding av 13 ml THF, 7,5 ml etanol og 3,2 ml vann, tilsettes porsjonsvis ved 0 °C, 270 mg natriumborhydrid. Etter 90 min tilsettes vann, blandingen ekstraheres med eddikester, vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Det oppnås 1,5 g lip-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulf onyl) propylamino] pentyl}-3 -(tetrahydrapyran-2-yloksy)-østra-1,3,5(10)-trien-17p-ol som råprodukt.
c) lip- fluor- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor-pentansulf onyl) propylamino] pentyl} - østra- 1, 3, 5 ( 10) -
trien- 3, 17p- diol
1,4 g llp-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)propylamino]pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloksy)-østra-1,3,5(10)-trien-l7p-ol omrøres i 18 ml metanol og 1,8 ml vann ved romtemperatur med 900 mg oksalsyre. Etter 4
t omrøres reaksjonsblandingen i is-vann. Det utfelte produkt oppløses i metylenklorid, vaskes med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Etter kromatografi av råproduktet på kiselgel med en metylenklorid-metanolgradient, oppnås 325 mg llp-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol med smp. 70 °C.
Eksempel 15
16 a- fluor- 17a- metyl- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl) - østra- 1, 3, 5 ( 10)- trien- 3, 17p- diol
a) 7 a( 5- klorpentyl)- østr- 4- en- 3, 17- dion
I 150 ml vannfritt tetrahydrofuran suspenderes 11,6 g
magnesiumspon og Grignard-reagenset prepareres med 58,8 ml 1-brom-5-klorpentan i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 30 min ved romtemperatur, fortynnes med ytterligere 100 ml vannfritt tetrahydrofuran og avkjøles til - 70 °C. En løsning av 3,04 g kopper-I-bromid-dimetylsulfid-kompleks i 72 ml 1,3-dimetyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) og 150 ml tetrahydrofuran tildryppes deretter ved -65 til -70 °C. En løsning av 50 g østra-4,6-dien-3,17-dion (Steroids Vol. 1, 1963, 223) og 75 ml trimetylklorsilan i 700 ml vannfritt tetrahydrofuran, tilsettes deretter i løpet av 2,5 t. Blandingen hensettes til langsom oppvarming til romtemperatur på et vannbad, surgjøres den neste morgen med 48 ml eddiksyre under isavkjøling og tilsettes eddikester etter 15 min omrøring. Den organiske fase ekstraheres 3 ganger med mettet ammoniumkloridløsning og den vandige fase ekstraheres med eddikester, de sammenslåtte organiske faser vaskes med natriumbikarbonatløsning, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet på 53 g kromatograferes på kiselgel med heksan/diklormetan og eddikester, utbytte 35 g 7a-(5-klorpentyl)-østr-4-en-3,17-dion.
Det samme produkt oppnås fra 8,05 g 7a-(5-hydroksypentyl)-østr-4-en-3,17-dion (eksempel lb) ved omsetning i 3,5 time med 8,66 g trifenylfosfin i 85 ml karbontetraklorid og 30 ml acetonitril ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med diklormetan, ristes med mettet bikarbonatløsning og mettet koksaltløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum, bunnfallet kromatograferes på kiselgel med diklormetan og eddikester, hvorved det oppnås 4,08 g 7a-(5-klorpentyl)-østr-4-en-3,17-dion, [0£]D2Z = +68 <0> (c = 0,5 % i kloroform).
b) 7 a-( 5- klorpentyl)- 3- hydroksy- østra- l, 3, 5( 10)- trien-17- on
18,96 g 7a-(5-klorpentyl)-østr-4-en-3,17-dion opp-løses i 350 ml vannfri acetonitril og tilsettes under en inert gass ved 80 °C en løsning av 4,36 g litiumbromid og 22,5 g kopper(II)bromid i 390 ml vannfri acetonitril. Blandingen omrøres i 5 min, avkjøles på isbad og tilsettes vann og eddikester. Den organiske fase ekstraheres med mettet natrium-bikarbonatløsning, den vandige fase ekstraheres med eddikester, de sammenslåtte organiske faser ristes med mettet kok-saltløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Utbyttet av råprodukt på 19,1 g kromatograferes på kiselgel i heksan og eddikester, hvorved det oppnås 10,0 g oljeaktig 7a-(5-klorpentyl)-3-hydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-17-on som kan krystalliseres fra heksan/diklormetan.
Smp. 143,5 °C, [ oi] d22 +112 ° (c = 0,5 % i kloroform).
c) Bis- 3, 17- trimetylsilyloksy- 7a-( 5- klorpentyl)- østra-1, 3, 5( 10), 16- tetraen
I 75 ml benzen oppløses 5,65 g 7a-(5-klorpentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on, 9 ml trietylamin og 9 ml trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester og tilbakeløpskokes i 2 t. Etter avkjøling fortynnes blandingen med heksan, den øvre fase ristes med mettet natriumbikarbonatløsning og med mettet koksaltløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum for å gi Bis-3,17-trimetylsilyloksy-7a-(5-klorpentyl)-østra-1,3,5(10),16-tetraen som en olje.
d) 7 a-( 5- klorpentyl)- 16a- fluor- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3-ol- 17- on
Produktet fra det foregående forsøk oppløses i 150 ml vannfri diklormetan og tilsettes 14,2 g N-fluorbenzen-sulfonimid. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur tilsettes 50 ml 8 % svovelsyre, blandingen omrøres intensivt i ytterligere 3 t og fasene atskilles. Vannfasen ristes to ganger med diklormetan, den organiske fase ristes i rekkefølge med mettet natriumbikarbonat- og natriumkloridløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet på 15,3 g kromatograferes på kiselgel med diklormetan/diisopropyleter, hvorved det oppnås 2,92 g 7a-(5-klorpentyl)-16a-fluor-østra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on som en olje. Produktet kan krystalliseres fra diisopropyleter, smp. 176 °C, [QE]D<22> = +114 ° (c = 0,5 % i kloroform).
e) 7 g-( 5- klorpentyl)- 16a- fluor-l7 a- metyl- østra-1, 3, 5 ( 10) - trien- 3, 170- diol
3,0 g 7a-(5-klorpentyl)-16a-fluor-østra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on oppløses i 300 ml vannfri toluen under en inert gass og tilsettes 3 porsjoner å 20 ml av en 1,5 molar løsning av metyllitium og litiumbromid i eter ved romtemperatur, med 15 minutters mellomrom. Etter ytterligere 30 min innrøres reaksjonsblandingen i en halvmettet ammoniumklorid-løsning under isavkjøling, surgjøres med 8 % svovelsyre og ekstraheres med eddikester. De forenede organiske faser ristes med natriumkloridløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet på 3,2 g kromatograferes på kiselgel med heksan og metyl-tert.-butyleter. Den polare fraksjon på 1,21 g er 7a-(5-klorpentyl)-16a-fluor-17a-metyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol som krystalliserer fra diisopropyleter/heksan, smp. 70 °C, [a]D<22> +7 <0> (c = 0,5 % i kloroform).
f) 16 a- fluor- 17a- metyl- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5-pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl}- østra-1, 3, 5 ( 10) - trien- 3, 170- diol
40,8 mg 7a-(5-klorpentyl)-16a-fluor-17a-metyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol oppløses i 0,5 ml dimetylformamid og tilsettes en løsning av 58 mg 3-(N-metylamino)-propyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid og 13 mg litiumjodid og oppvarmes i 17 t ved 100 °C under inert gass. Etter avkjøling tilsettes blandingen eddikester, ristes i rekkefølge med mettet natriumhydrogenkarbonat- og koksaltløsning, tørkes med natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel med eddikester/metanol, utbytte 25
mg 16a-fluor-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol som en olje.
Eksempel 16
16 a- fluor- 17p- metyl- 7g-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17a- diol
Som et upolart produkt fra kromatografien i eksempel 15e) isoleres 7g<->(5-klorpentyl)-16o-fluor-170-metyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol i en mengde på 0,48 g. Ved krystallisering fra diisopropyleter/heksan oppnås krystaller med smp. 65 °C og .7 = +5 ° (c = 0,5 % i kloroform) .
Av dette produkt omsettes 41 mg som beskrevet i eksempel 15f) , hvorved det oppnås 23 mg 16a-fluor-170-metyl-7a-(5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino] pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol.
Eksempel 17
16a- fluor- 17a- metyl- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor-pentansulf onyl) propylamino] pentyl } - østra- 1 , 3, 5( 10)- trien-3, 170- diol
Som beskrevet i eksempel 15f) omsettes 40,8 mg 7a-(5-klorpentyl)-16a-fluor-17a-metyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol i dimetylformamid med 70 mg 3-(N-metylamino)propyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon. Etter opparbeidelse oppnås 21 mg 16a-fluor-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentaf luor-pentansulf onyl) propylamino] pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol som en olje.
Eksempel 18
7 a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10), 14- tetraen- 3, 170- diol
a) 7g-( 5- tert.- butyldimetylsilyloksypentyl)-østr-4-en-3, 17- dion
I 34 ml absolutt tetrahydrofuran omsettes 8,9 g magnesiumspon med 103 g l-brom-5-tert.-butyl-dimetylsilyloksy-pentan, oppløst i 110 ml tetrahydrofuran, til et Grignard-reagens. Til denne løsning tilsettes ved -70 °C til -65 °C, 2,5 g kobber(I)bromid-dimetylsulfoksidkompleks og en blanding av 60 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon og 70 ml tetrahydrofuran og suspensjonen omrøres i ytterligere 30 min ved -70 °C under en argonatmosfære.
Ved -70 °C til -65 °C tildryppes deretter en løsning av 50 g østra-4,6-dien-3,17-dion [Steroids Vol. 1, 1963, 233-249] i 730 ml absolutt tetrahydrofuran og 62,7 ml klortri-metylsilan, og blandingen omrøres over natten ved -70 °C. For opparbeidelse tilsettes reaksjonsblandingen ved -15 °C, 48 ml iseddik og helles etter 15 minutters omrøring ved denne temperatur, over i en blanding av mettet ammoniumkloridløsning og etylacetat. Den organiske fase atskilles og vaskes i rek-kefølge til nøytral pH med mettet ammoniumkloridløsning, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og til sist med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Bunnfallet kromatograferes på kiselgel med diklormetan/aceton. Det oppnås 47 g 7a-(5-tert.-butyldimetylsilyloksypentyl) -østr-4-en-3,17-dion som en gul olje. [a]D<22> = +62,2<0> (c = 0,545 i kloroform).
b) 3- hydroksy- 7a-( 5- hydroksypentyl)- østra- 1, 3, 5( 10), 15-tetraen- 17 - on
Etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel lb-li omsettes 62,7 g 7a-(5-tert.-butyldimetylsilyloksypentyl)-østr-4-en-3,17-dion med 15,8 g 3-hydroksy-7a-(5-hydroksypentyl)-østra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on.
c) 3- benzyloksy- 7a-( 5- hydroksypentyl)- østra-1, 3, 5( 10), 15- tetraen- 17- on
En løsning av 2,85 g 3-hydroksy-7a-(5-hydroksypentyl) -østra-1 , 3 , 5 (10) , 15-tetraen-17-on i 57 ml aceton tilsettes 3,25 g cesiumkarbonat og 1,14 ml benzylbromid og blandingen tilbakeløpskokes ilt. Reaksjonsblandingen inndampes, bunnfallet tilsettes vann, ristes med etylacetat, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med heksan/etylacetat. Det oppnås 3,12 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentyl)-østra-1,3,5(10),15-tetraen- 17-on som et skum.
d) 17- acetoksy- 7g- ( 5- acetoksypentyl) - 3- benzyloksy- østra-1, 3, 5( 10), 14, 16- pentaen
En løsning av 6,12 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentyl) -østra-1, 3 , 5 (10) , 15-tetraen-17-on i 717 ml acetanhydrid omrøres med 920 mg p-toluensulfonsyre ilt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen opparbeides etter fremgangsmåten angitt i eksempel lj og råproduktet kromatograferes på kiselgel med heksan/etylacetat. Det oppnås 4,6 g 17-acetoksy-7a-(5-acetoksypentyl) -3 -benzyloksy-østra- 1,3, 5 (10) , 14, 16-pentaen som en olje.
e) 7 a-( 5- acetoksypentyl)- 3- benzyloksy- østra-1, 3, 5 ( 10) , 14- tetraen-17J3-ol
Til en løsning av 4,58 g 17-acetoksy-7a-(5-acetoksypentyl) -3-benzyloksy-østra-1,3,5(10),14,16-pentaen i 26,8 ml tetrahydrofuran og 161 ml etanol, tildryppes ved romtemperatur en løsning av 1,25 g natriumborhydrid i 90 ml etanol og 18 ml vann, og blandingen omrøres ilt. Reaksjonsblandingen tilsettes 4 ml iseddik, inndampes og bunnfallet oppløses i etylacetat. Den organiske fase vaskes med natriumhydrogenkarbonat, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel med heksan/etylacetat. Det oppnås 2,16 g 7a-(5-acetoksypentyl)-3-benzyloksy-østra-1, 3, 5 (10) , 14-tetraen-17fJ-ol som et skum.
f) 3- benzyloksy- 7a-( 5- hydroksypentyl)- østra-1, 3, 5( 10), 14- tetraen- 17g- ol
2,16 g 7o-(5-acetoksypentyl)-3-benzyloksy-østra-1,3,5(10),14-tetraen-17p-ol forsåpes med 38 ml 1 N metanolisk kaliumhydroksidløsning over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i iskald, mettet koksaltløsning, bunnfallet avsuges, oppløses i diklormetan, vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oppnås 1,86 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentyl)-østra-1,3,5 (10) , 14-tetraen-17j3-ol som et skum.
g) 3- benzyloksy- 7g-( 5- tosyloksypentyl)- østra-1, 3, 5 ( 10), 14- tetraen- 17p- ol
Under betingelsene ifølge eksempel lo omsettes 3,03 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentyl)-østra-1,3,5(10),14-tetraen-170-ol med 2,31 g p-toluensulfonsyreanhydrid i 58 1 pyridin, opparbeides og kromatograferes på kiselgel. Det oppnås 3 g 3-benzyloksy-7a-(5-tosyloksypentyl)-østra-1,3,5(10),14-tetraen-170-ol som et skum.
h) 3- benzyloksy- 7g-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl}- østra-1, 3, 5( 10), l4- tetraen- 170- ol
En løsning av 2 g 3-benzyloksy-7a-(5-tosyloksypentyl) -østra-1, 3 , 5 (10) , 14-tetraen-170-ol i 28 ml etylmetylketon omrøres med 1,77 g N-metyl-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)-propylamin i nærvær av 950 mg kaliumkarbonat og 230 mg kalium-jodid i 5 t ved 80 °C badtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i koksaltløsning, ekstraheres med etylacetat, vaskes med koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel med heksan/etylacetat. Det oppnås 1,93 g 3-benzyloksy-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10),14-tetraen-170-ol i form av en resin..8 = +47,3 ° (c = 0,505 i kloroform).
i) 7 g-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio)-propylamino] pentyl)- østra- 1, 3, 5( 10), 14- tetraen- 3, 170-diol
Til en løsning av 850 mg 3-benzyloksy-7a-{5-[N-metyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10),14-tetraen-170-ol i 10,2 ml toluen tildryppes ved romtemperatur 10,2 ml av enn 1,2 molar løsning av diiso-butylaluminiumhydrid i toluen, og blandingen oppvarmes i 5 t ved 120 °C badtemperatur. Reaksjonsblandingen tildryppes under omrøring og i en argonatmosfære til en blanding av mettet koksaltløsning og 2 N svovelsyre, ekstraheres 3 ganger med etylacetat, den organiske fase vaskes to ganger med 2 N svovelsyre og 3 ganger med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med heksan/etylacetat/0-30 % metanol. Det oppnås 670 mg 7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino] pentyl } -østra-1 , 3 , 5 (10) , 14-tetraen-3 , 170-diol som et
skum. [a]D<22> = +43 <0> (c = 0,520 i kloroform/metanol).
Eksempel 19
7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentansulfinyl) propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10), 14- tetraen- 3, 170- diol
Under betingelsene ifølge eksempel 2, omsettes 400 mg 7a-{5-[N-metyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino] pentyl}-østra-1,3,5(10),14-tetraen-3,170-diol med 177 mg natriumperjodat, opparbeides og råproduktet kromatograferes på kiselgel med etylacetat/metanol. Det oppnås 287 mg av tittelforbindelsen som et skum. [a]D<22> = +30,7 ° (c = 0,530 i kloroform/metanol).
Eksempel 20
7 a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor- pentansulfonyl)-propylamino] pentyl)- østra- 1, 3, 5( 10), 14- tetraen- 3, 170- diol
a) 3- benzyloksy- 7a{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor-pentansulf onyl) propylamino] pentyl)- østra-1, 3, 5( 10), 14- tetraen- 170- ol
Under betingelsene ifølge eksempel 23h omsettes 1 g 3-benzyloksy-7a-(5-tosyloksypentyl)-østra-1,3,5(10),14-tetraen-170-ol med 990 mg N-metyl-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentan-sulf onyl) propyl amin, opparbeides og råproduktet kromatograf eres på kiselgel med etylacetat/metanol. Det oppnås 960 mg 3-benzyloksy-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentan-sulfonyl)propylamino]pentyl}-østra-l,3,5(10),14-tetraen-170-ol som en olje. [a]D<22> = +48,5 ° (c = 0,535 i kloroform).
b) 7 g-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor- pentansul-fonyl) propylamino] pentyl)- østra- 1, 3, 5( 10), 14- tetraen-3, 170- diol
En løsning av 100 mg 3-benzyloksy-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10),14-tetraen-170-ol i 1 ml diklormetan tilsettes under avkjøling på isbad 0,2 ml dimetylanilin og 73 mg aluminiumklorid og omrøres ilt ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen helles over på 1 N saltsyre, ristes med etylacetat, vaskes med natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med diklormetan/0-10 % metanol. Det oppnås 74 mg av tittelforbindelsen som et skum.
[tt]D<22> = +36 <0> (c = 0,525 kloroform/metanol).
Eksempel 21
7 a-{ 5-[( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltiometyl)- pyrrolidin-l- yl] pentyl}- østra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 170- diol
a) 7 a-( 5- acetoksypentyl)- 3- benzyloksy- østra- 1, 3, 5( 10)-trien- 17- on
En løsning av 6,5 g 7a-(5-acetoksypentyl)-3-hydroksy-østra-l, 3,5(10)-trien-17-on (eksempel ld) i 65 ml dimetylformamid tilsettes 3,3 ml benzylklorid, 8,7 g cesiumkarbonat og 400 mg natriumjodid og omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i vann, ristes med etylacetat, den organiske fase vaskes med mettet koksalt-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel med heksan/etylacetat. Det oppnås 7,26 g 7a-(5-acetoksypentyl)-3-benzyloksy-østra-l,3,5(10)-trien-17-on som en olje.
b) 3- benzyloksy- 7g-( 5- hydroksypentyl)- østra- 1, 3, 5( 10)-trien- 17- on
En løsning av 7,26 g a-(5-acetoksypentyl)-3-benzyloksy-østra-l, 3,5(10)-trien-17-on i 80 ml metanol og 3 ml tetrahydrofuran, forsåpes med 22,2 ml 2 N natronlut over
natten ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen helles over i 2 N saltsyre, ristes med etylacetat, den organiske fase vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oppnås 6,7 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som et skum.
c) 3- benzyloksy- 7g-( 5- tosyloksypentyl)- østra- 1, 3, 5( 10)-trien- 17- on
Under betingelsene ifølge eksempel lo omsettes 6,5 g 3-benzyloksy-7o-(5-hydroksypentyl)-østra-1,3,5(10)-trien med 7,|4 g p-toluensulfonsyreanhydrid, opparbeides og kromatograferes på kiselgel med heksan/etylacetat. Det oppnås 7,45 g 3-benzyloksy-7o-(5-tosyloksypentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som et skum. [0£]D<22> = +80,6 ° (c = 0,620 i kloroform).
d) 3- benzyloksy- 7a-{ 5-[( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor-pentylt iometyl) pyrrolidin- 1- yl]- pentyl} østra-1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
Under betingelsene ifølge eksempel 23h omsettes 4,58 g 3-benzyloksy-7a-(5-tosyloksypentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on med 3,17 g (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl) pyrrol idin, opparbeides og råproduktet kromatograferes på kiselgel med heksan/etylacetat. Det oppnås 3,9 g 3-benzyloksy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}østra-l,3,5(10)-trien-17-on som en olje. [0£]D<22> = +32 , 5 ° (c = 0,117 i kloroform).
e) 3- hydroksy- 7a-( 5-[( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltiometyl) pyrrolidin- l- yl] - pentyl} østra- l, 3, 5( 10)-trien- 17- on
Under betingelsene ifølge eksempel 6f debenzyleres 2,05 g 3-benzyloksy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl) pyrrolidin-l-yl]-pentyl}østra-l,3,5(10)-trien-17-on. Det oppnås 1,25 g 3-hydroksy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)pyrrolidin-l-yl]-pentyl}østra-l,3,5(10)-trien-17-on som en olje. [at]D22 = +22, 7 ° (c = 0,475 i kloroform).
f) 7a-{5- [ ( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltiometyl)-pyrrolidin- l- yl] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170-diol
Under betingelsene ifølge eksempel 8 reduseres 500 mg 3-hydroksy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl) pyrrolidin-l-yl]-pentyl}østra-l,3,5(10)-trien-17-on med 100 mg natriumborhydrid. Det oppnås 325 mg av tittelforbindelsen som en olje. [Qé]d22 = -8, 7 <0> (c = 0,510 i metanol).
Eksempel 22
17a- metyl- 7g-{ 5-[( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltiometyl)-pyrrolidin- l- yl] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170- diol
a) 7 a-( 5- klorpentyl)- 17a- metyl- østra- 1, 3, 5( 10)- trien-3, 170- diol
En suspensjon av 5,21 g vannfritt Cer(III)klorid i 53,2 ml tetrahydrofuran omrøres i 2 t ved romtemperatur, tildryppes ved 0 ° 7 ml av en metylmagnesiurnbromidløsning (3 M i dietyleter) og blandingen omrøres i 30 min ved 0 °C og i 15 min ved romtemperatur. En løsning av 1 g 7a-(5-klorpentyl)-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-17-on (eksempel 15b) i 24 ml tetrahydrofuran tilsettes deretter og blandingen omrøres i ytterligere 30 min ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i iskald, mettet ammoniumkloridløsning, ristes med etylacetat, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med heksan/etylacetat. Det oppnås 753 mg 7a-(5-klorpentyl)-17a-metyl-østra-1,3, 5 (10)-trien-3,170-diol som et skum. [a]D<22> = +27 , 3 ° (c = 0,515 i kloroform).
b) 7 a-( 5- jodpentyl)- 17a- metyl- østra- l, 3, 5( 10)- trien-3, 170- diol
En løsning av 735 mg 7a-(5-klorpentyl)-17a-metyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol i 4 ml etylmetylketon tilsettes 5,6 g natriumjodid og oppvarmes i 17 t ved 80 °C badtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i vann, ristes med etylacetat, den organiske fase vaskes med mettet koksaltløs-ning, tørkes ver natriumsulfat og inndampes. Det oppnås 834 mg 7a-(5-jodpentyl)-17a-metyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol som et skum. [or]D22 = +20,2 ° (c = 0,500 i kloroform).
c) 17 a- metyl- 7a- f5-[( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltiometyl) - pyrrolidin- l- yl] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)-trien- 3, 170- diol
En løsning av 453 mg 7a-(5-jodpentyl)-17a-metyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol og 390 mg (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)-pyrrolidin i 8 ml N-metyl-2-pyrro-lidinon oppvarmes i 4 t ved 80 °C badtemperatur. Den avkjølte reaksjonsblanding helles over i mettet natriumhydrogenkarbo-natløsning, ristes med etylacetat, den organiske fase vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel med diklormetan/etylacetat. Det oppnås 413 mg av tittelforbindelsen som et skum. [a]D<22> = -25, 8 ° (c = 0,500 i kloroform).
Eksempel 23
110- f luor- 7a- { 5- [ 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentaf luorpentyltiometyl) - pyrrolidin- l- yl] pentyl}- østra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 170- diol
a) 7a-( 5- klorpentyl)- 110- fluor- østr- 4- en- 3, 17- dion
En løsning av 78,7 g 110-fluor-7a-(5-hydroksypentyl)-østr-4-en-3,17-dion (eksempel 12e) i 1,4 1 karbontetraklorid og 475 ml acetonitril omrøres med 71 g trifenylfosfin i 8,5 t ved romtemperatur. Blandingen ekstraheres deretter med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat- og koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med heksan/eddikester. Det oppnås 48,0 g 7a-(5-klorpentyl)-110-fluor-østr-4-en-3,17-dion som krystaller med smp. 51-53 °C. [a]D<22> = +78,5 <0> (c =0,5 % i kloroform).
b) 7 a-( 5- klorpentyl)- 110- fluor- 3- hydroksy- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
Til en løsning av 47 g 7a-(5-klorpentyl)-110-fluor-østr-4-en-3,17-dion i 470 ml acetonitril tildryppes ved 80 °C badtemperatur, en løsning av 10,34 g litiumbromid og 53,2 g kopper(II)bromid i 280 ml acetonitril. Etter tilsetning i 20 min påventes avfarging av løsningen og resten av løsningen tilsettes i løpet av 12 min og blandingen omrøres i ytterligere 5 min ved 80 °C badtemperatur. Blandingen avkjøles deretter til 0 °C, tilsettes natriumhydrogenkarbonatløsning, helles over i vann, ekstraheres 4 ganger med eddikester, vaskes nøytral, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med heksan/eddikester. Det oppnås 25,3 g 7a-(5-klorpentyl)-110-fluor-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-17-on. [a]D<22> = +115,4 <0> (c = 0,5 % i kloroform).
c) 110- fluor- 3- hydroksy- 7a-{ 5-[ 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltiometyl) - pyrrolidin- 1- yl] pentyl}- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
En løsning av 785,9 mg 7a-(5-klorpentyl)-110-fluor-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 7 ml N-metyl-2-pyrro-lidinon tilsettes 535,5 mg litiumjodid og 520 mg (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)-pyrrolidin og omrøres i 2,5 t ved 100 °C badtemperatur. Blandingen helles deretter over i vann, ekstraheres 3 ganger med dietyleter, vaskes nøytral, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograf eres på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 525 mg rent llp-fluor-3-hydroksy-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl) -pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on. [ a] D22 = +29, 3 0 (c = 0,5 % i kloroform).
d) lip- fluor- 7g-{ 5-[ 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltiometyl) - pyrrolidin- l- yl] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien-3, 17- diol
500 mg llp-fluor-3-hydroksy-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)-pyrrolidin-1-yl]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on oppløses i 5 ml tetrahydrofuran, 2,75 ml etanol og 1,1 ml vann og tilsettes ved 0 °C badtemperatur 100 mg natriumborhydrid og omrøres i 0,5 t ved romtemperatur. Blandingen helles deretter over i vann, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes nøytral med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograf eres på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 441,3 mg llp-fluor-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl) -pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol som krystaller med smp. 174-176 °C. [a]D<22> = -14,9 ° (c = 0,5 % i pyridin).
Eksempel 24
llp- fluor-17 g- metyl- 7g- f5-[( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltiometyl) - pyrrolidin- l- yl] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p-diol
a) 7 a-( 5- klorpentyl)-llp- fluor-17 a- metyl- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p- diol
Under betingelsene ifølge eksempel 28a omsettes
750 mg 7a-(5-klorpentyl)-lip-fluor-3-hydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-17-on (eksempel 29b) med 4,9 ml metylmagnesiumbromidløs-ning (3 M i dietyleter), opparbeides og kromatograferes. Det oppnås 561 mg 7a-(5-klorpentyl)-lip-fluor-17a-metyl-østra-1,3,5 (10)-trien-3,17p-diol som et skum. [Qé]d22 = +51, 6 <0> (c = 0,515 i kloroform).
b) lip- fluor-17 a- metyl- 7g- f5-[( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltiometyl)- pyrrolidin- l- yl] pentyl}- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170- diol
Under betingelsene ifølge eksempel 15f omsettes 408 mg 7a-(5-klorpentyl)-110-fluor-17a-metyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,170-diol i 5 ml N-metyl-2-pyrrolidinon i nærvær av 130 mg litiumjodid, med 606 mg (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl) -pyrrolidin, opparbeides og kromatograferes. Det oppnås 326 mg av tittelforbindelsen som krystaller med smp. 120-121 °c. [a]D<22>= -5, 8 <0> (c = 0,535 % i kloroform).
Eksempel 25
3, 17ø- diacetoksy-l10- fluor-17a- metyl- 7a- f5-[( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5-pentafluorpentansulfonylmetyl) pyrrolidin- 1- yl] pentyl}- østra-1, 3, 5( 10)- trien
Under betingelsene ifølge eksempel 3 acetyleres 65 mg 110-fluor-17a-metyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl) -pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-l,3,5(10)-trien-3,170-diol (eksempel 31b) med acetanhydrid og råproduktet oksideres som beskrevet i eksempel 4 med natriumperborat-tetrahydrat, opparbeides og kromatograferes. Det oppnås 27 mg av tittelforbindelsen som en olje.
Eksempel 26
7 a-( 5-[( 2S)-2 -( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentansulfinylmetyl)- pyrrolidin- l- yl] pentyl)- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170- diol
Ved oksidasjon med natriumperjodat oppnås det, som beskrevet i eksempel 2, fra 152 mg 7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)-pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol (eksempel 26f), 66 mg av tittelforbindelsen som en olje. [<g>j]d<22> = +11/ 8 0 (c = 0,53 % i metanol) .
Eksempel 27
7g-{ 5-[( 2S)-2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentansulfonylmetyl)- pyrrolidin- l- yl] pentyl} - østra- 1, 3, 5 ( 10)- trien- 3, 170- diol
Under betingelsene ifølge eksempel 3 acetyleres 76 mg 7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)-pyrrolidin-1-yl]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol (eksempel 26f) , med acetanhydrid og råproduktet oksideres som beskrevet i eksempel 4 med natriumperborat-tetrahydrat, opparbeides og kromatograferes. Det oppnås 31 mg av tittelforbindelsen som en olje. [a]D<22> = +3 0,6 ° (c = 0,515 % i metanol) .
Eksempel 28
lip- fluor- 17a- metyl- 7g- f5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl } - østra- 1 , 3 , 5 ( 10) - trien- 3, 17j3- diol
a) lip- fluor- 3- hydroksy- 17a- metyl- 7a-( 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio)- propylamino] pentyl}-østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
En løsning av 2,0 g lip-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyltio)propylamino]pentyl}-3 -(tetra-hydrapyran-2-yloksy)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 20 ml metanol og 2 ml vann omrøres ved romtemperatur med 1,2 g oksalsyre. Etter 2,5 t helles blandingen over på isvann, ekstraheres med diklormetan, vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograf eres på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 1,2 g lip-fluor-3-hydroksy-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)-propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som et skum. [0£]D22 = +69 ° (c = 0,5 % i kloroform).
b) 1ip- fluor- 17a- metyl- 7g- f 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5-pentafluorpentyltio) propylamino] pentyl}- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p- diol
Til 5 g llp-fluor-3-hydroksy-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)-propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 150 ml tetrahydrofuran, tildryppes ved romtemperatur, 33 ml av en 1,6 molar eterisk litium-metylatløsning. Etter 2,5 t tilsettes under isavkjøling, mettet ammoniumkloridløsning, blandingen ekstraheres med eddikester, vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter kromatografi på kiselgel, inneholdende 2 % trietylamin, med diklormetan/metanol, oppnås 2,0 g lip-fluor-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol som krystaller med smp. 83 °C.
Eksempel 29
110- fluor- 17o- metyl- 7a-{ 5- [ N- metyl- N- 3- ( 4, 4, 5, 5, 5- pentaf luor-pentansulf inyl) propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien-3, 170- diol
En løsning av 500 mg 110-fluor-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol i 20 ml metanol og 0,9 ml vann, omrøres ved romtemperatur med 355 mg natriumperjodat i 3 t. Blandingen helles deretter over på isvann, ekstraheres med diklormetan, vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 216 mg 110-fluor-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentan-sulf inyl) propylamino] pentyl} -østra-1, 3, 5 (10)-trien-3,170-diol som krystaller med smp. 83,4 °C.
Eksempel 30
110- fluor- 17a- metyl- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor-pentansulf onyl) propylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien-3, 170- diol
a) 110- fluor- 3- hydroksy- 17a- metyl- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentansulfonyl) propylamino]-pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
En løsning av 3 g 7a-(5-klorpentyl)-110-fluor-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 50 ml dimetylformamid omrøres med 1,6 g litiumjodid og 6,2 g metyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)propyl]amin i 22 t ved 100 °C. Blandingen ekstraheres deretter med eddikester, vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 4,5 g 110-fluor-3-hydroksy-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som et skum.
b) 110- fluor- 17a- metyl- 7g- f5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5-pentafluorpentansulfonyl) propylamino] pentyl}- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170- diol
En suspensjon av 11,4 g vannfritt Cer(III)klorid i 120 ml tetrahydrofuran omrøres i 2 t ved romtemperatur under nitrogen, tilsettes ved 0 °C dråpevis 17,5 ml av en 3 molar eterisk metylmagnesiumbromidløsning, omrøres i 30 min, tilsettes en løsning av 3,5 g 110-fluor-3-hydroksy-17o-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)propylamino] pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 24 ml tetrahydrofuran og omrøres i ytterligere 30 min. Blandingen tilsettes deretter mettet ammoniumkloridløsning, fortynnes med eddikester, vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 110-fluor-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)propylamino]-pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol som krystaller med smp. 82,5 °C.
Rksempel 31
110- fluor- 7g-{ 5-[ N- metyl- N- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentansulfonyl) etylamino] pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170- diol
a) 7 g-( 5- brompentyl)- 110- fluor- østr- 4- en- 3, 17- dion
En løsning av 33 g 110-fluor-7a-(5-hydroksypentyl)-østr-4-en-3,17-dion i 330 ml diklormetan tilsettes ved -5 °C 28,9 g trifenylfosfin og 36,7 g karbontetrabromid og omrøres i 0,5 t. Blandingen tilsettes deretter diklormetan og vaskes med vann, mettet natriumhydrogenkarbonat- og koksaltløsning.
Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet kromatograferes deretter på kiselgel med en heksan-eddikestergradient. Det oppnås 28,5 g 7o-(5-brom-pentyl) -110-f luor-østr-4-en-3 , 17-dion med smp. 75-76 °C.
b) 7q-( 5- brompentyl)- 110- fluor- 3- hydroksy- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
Til 27,8 g 7a-(5-brompentyl)-llø-fluor-østr-4-en-3,17-dion i 190 ml acetonitril tilsettes ved 80 °C, 17,0 g kopper(II)bromid. Etter 8 t innrøres reaksjonsblandingen i vann, ekstraheres 3 ganger med eddikester, 2 ganger med ammo-niumklorid, vaskes med natriumhydrogenkarbonat og koksalt, tørkes og inndampes i vakuum. Etter kromatografering av råproduktet på kiselgel med en heksan-eddikestergradient, oppnås 20,4 g 7o-(5-brompentyl)-110-fluor-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som fargeløse krystaller med smp. 178 °C.
c) 7a-( 5- brompentyl)- 110- fluor- østra- 1, 3, 5( 10)- trien-3, 170- diol
En løsning av 16,2 g 7a-(5-brompentyl)-110-fluor-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 162 ml tetrahydrofuran, samt 90 ml etanol og 3 6 ml vann, tilsettes porsjonsvis ved 0 °C 4,7 g natriumborhydrid og omrøres i 2 t ved 0 °C. Blandingen helles deretter over i vann, ekstraheres 4 ganger med eddikester, vaskes med vann og koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 17,1 g råprodukt. Etter kromatografi å kiselgel med heksan/eddikester, oppnås 15,6 g ren 7a-(5-brompentyl)-110-fluor-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol.
d) 110- fluor- 7a-[ 5-( metylamino)- pentyl] østra- 1, 3, 5( 10)-trien- 3, 170- diol
En løsning av 2 g 7a-(5-brompentyl)-110-fluor-østra-l,3,5(10)-trien-3,170-diol i 20 ml dimetylformamid omrøres med 8 ml av en 40 % vandig metylaminløsning i 3,5 t ved 80 °C. Blandingen helles deretter over i vann, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med vann og koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 1,77 g 110-fluor-7a-[5-(metylamino)-pentyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol .
e) 110- fluor- 7g-{ 5-[N-metyl-N-2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor-pentansulf onyl) etylamino] pentyl}- østra- 1, 3 , 5( 10) -
trien- 3, 170- diol
En løsning av 440 mg 110-fluor-7g<->[5-(metylamino)-pentyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol i 15 ml metanol om-røres med 500 mg 4,4,5,5,5-pentafluorpentylvinylsulfon ilt ved 90 °C. Blandingen helles deretter over i vann, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med vann og koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 488 mg 110-fluor-7o-{5-[N-metyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)etylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol som krystaller med smp. 74-76 °C.
Det avbeskyttede mellomprodukt 12k) har sterk anti-østrogen virkning: Eksempel 32
110- fluor- 7a-{ 5-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio)-propylamino] pentyl}- 3- hydroksy- østra- l, 3, 5( 10)- trien- 17 on
En løsning av 1,6 g 110-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]pentyl}-3-(tetra-hydrapyran-2-yloksy)-østra-1,3,5(10)-trien-17 on i 20 ml metanol og 2 ml vann omrøres med 1,0 g oksalsyre. Etter 3 t tilsettes reaksjonsblandingen til is-vann. Blandingen ekstraheres med metylenklorid, vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Etter kromatografering av råproduktet på kiselgel med en metylenklorid-metanolgradient oppnås 1,1 g 110-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)-propylamino]pentyl}-3-hydroksy-østra-1,3,5 (10)-trien-17 on..9 = +69 <0> (c = 0,5 % i kloroform).
Eksempel 33
110- fluor- 7a-{ 6-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio)-propylamino] heksyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170- diol
a) 7a-( 6- klorheksyl)- 110- fluor- østr- 4- en- 3, 17- dion
Til en suspensjon av 6,8 g magnesiumspon i 100 ml THF
tilsettes under nitrogen, først 30 ml av en løsning av 41 ml l-brom-6-klor-heksan i 270 ml THF. Etter at reaksjonen er startet blir resten av løsningen tildryppet slik at den indre temperatur ikke overskrider 35 °C. I en annen kolbe blir det til en suspensjon av 26,4 g kopper(I)jodid i 120 ml THF ved 0 °C, tilsatt 48,1 g litiumbromid, hvorved den indre temperatur stiger til 40 °C. Uten avkjøling tilsettes nå 46,4 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidin-2-on og blandingen omrøres i 30 min ved 40 °C. Det oppnås en klar løsning som tildryppes til Grignard-løsningen avkjølt til -40 °C. Blandingen omrøres deretter i 30 min ved -3 0 °C og tilsettes ved -50 °C dråpevis en løsning av 23,5 g 110-fluor-østra-4,6-dien-3,17-dion i 230 ml THF, 24,6 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidin-2-on og 55 ml trimetylklorsilan, slik at den indre temperatur ikke overskrider -40 °C. Blandingen omrøres ved denne temperatur ilt, tildryppes deretter 32
ml iseddik, kuldebadet fjernes og blandingen omrøres ilt ved romtemperatur. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen helt over i 1,5 1 vann, fortynnes med den samme mengde eddikester, bunnfallet separeres over celitt, vaskes med eddikester, den vandige fase ekstraheres 3. ganger med eddikester, vaskes med natriumhydrogenkarbonat- og koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Etter kromatografering av råproduktet på kiselgel med en heksan-eddikestergradient, oppnås 25,2 g 7a-(6-klorheksyl)-110-fluor-østr-4-en-3,17-dion.
b) 7 a-( 6- klorheksyl)- 110- fluor- 3- hydroksy- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
Til 25,2 g 7a-(6-klorheksyl)-110-fluor-østr-4-en-3,17-dion i 175 ml vannfri acetonitril, tilsettes ved 80 °C 28,1 g kopper(II)bromid og 5,4 g litiumbromid i 105 ml vannfri acetonitril. Etter 15 min avkjøles reaksjonsblandingen til 0 °C og tildryppes 250 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Løsningen innrøres deretter ill vann, bringes til pH = 6 med 2 N saltsyre, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Kromatografi av råproduktet på kiselgel med en heksan-eddikestergradient, gir 5,7 g 7a-(6-klorheksyl)-110-fluor-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som et skum.
c) 110- fluor- 3- hydroksy-7 a-( 6- jodheksyl)-østra-1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
2,7 g 7a-(6-klorheksyl)-110-fluor-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-17-on oppløses i 40 ml etylmetylketon, tilsettes 3,0 g natriumjodid og omrøres over natten ved 90 °C badtemperatur. For opparbeidelse avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur, innrøres i vann, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 3,4 g 110-fluor-3-hydroksy-7a-(6-jodheksyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som råprodukt som anvendes i det neste trinn uten ytterligere ren-sing.
d) 110- fluor- 3- hydroksy-7 a- f6-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5-pentafluorpentyltio) propylamino] heksyl}- østra-
1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
2,5 g 110-fluor-3-hydroksy-7a-(6-jodheksyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 20 ml vannfritt DMF omrøres ved 100 badtemperatur med 2,0 g metyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio) propyl] amin. Etter 2 t helles reaksjonsløsningen over i halvmettet natriumhydrogenkarbonatløsning, ekstraheres 3 ganger med metylenklorid, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel med en metylenklorid-metanolgradient. Det oppnås 3,15 g llp-fluor-3-hydroksy-7a-{6-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]heksyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17 -on som et skum.
e) llp- fluor- 7a- f 6-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) - propylamino] heksyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien-3, 17p- diol
250 mg llp-fluor-3-hydroksy-7a-{6-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]heksyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on oppløses i 4,5 ml metanol og tilsettes porsjonsvis ved 0 °C, 60 mg natriumborhydrid. Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur avsuges løsningsmidlet i vakuum, bunnfallet tilsettes mettet koksaltløsning, ekstraheres 3 ganger med metylenklorid, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Etter kromatografi på kiselgel med en metylenklorid-metanolgradient oppnås 165 mg llp-fluor-7a-{6-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)-propylamino]-heksyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol som et skum, [a]D = +37 ° (c = 1,01 i kloroform).
Eksempel 34
llp- fluor- 7g-{ 6-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentansulfinyl) propylamino] heksyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17- diol
a) 11(3 - fluor - 3- hydroksy- 7a- f 6-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5-pentafluorpentansulfinyl) propylamino] heksyl)- østra-1, 3, 5 ( 10)- trien- 17- on
500 mg lip-fluor-3-hydroksy-7a-{6-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]heksyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on oppløses i 17 ml metanol og 3,3 ml vann, tilsettes 262 mg natriumperjodat og omrøres i 2 t ved rom-
temperatur. For opparbeidelse tilsettes reaksjonsblandingen halvmettet koksaltløsning, ekstraheres 3 ganger med metylenklorid, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet opprenses på kiselgel med en metylenklorid-metanolgradient. Det isoleres 149 mg lip-fluor-3-hydroksy-Va-ie- [N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-propylamino]heksyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som et skum.
[a]D = +45 <0> (c = 1,015 i kloroform).
b) lip- fluor- 7g-{ 6-[ N- metyl- N- 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor-pentansulf inyl) propylamino] heksyl}- østra- 1, 3, 5( 10)-trien- 3, 17- diol
149 mg lip-fluor-3-hydroksy-7a-{6-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-propylamino]heksyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on oppløses i 3 ml metanol og tilsettes porsjonsvis 35 mg natriumborhydrid. Etter 30 min om-røring ved romtemperatur avsuges løsningsmidlet i vakuum, resten tilsettes vann, ekstraheres 3 ganger med metylenklorid, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Preparativ tynnsjiktskromatografi med metylenklorid/metanol = 9/1 som løpemiddel, gir 109 mg llp-fluor-7a-{6-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)propylamino]heksyl}-østra-1,3,5 (10)-trien-3,17-diol som et skum. [a]D = +24 ° (c = 0,51 i kloroform).
Eksempel 35
lip- fluor- 7a-( 5-{[ N- 3-( furan- 2- ylmetyltio) propyl]- N- metylamino}- pentyl)- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p- diol
a) 7 a-( 5- klorpentyl)- llp- fluor- østr- 4- en- 3, 17- dion
Til en suspensjon av 7,2 g magnesiumspon i 100 ml THF
tilsettes under nitrogen, først 20 % av en løsning av 39 ml 1-brom-5-klorpentan i 300 ml THF. Etter at reaksjonen er startet, hvilket kan oppnås ved tilsetning av jod og dibrom-metan, tildryppes resten av løsningen slik at den indre temperatur ikke overskrider 35 °C. I en annen kolbe blir det til en suspensjon av 28,1 g kopper(I)jodid i 13 0 ml THF ved 0 °C, tilsatt 51,2 g litiumbromid, hvorved den indre temperatur stiger til 40 °C. Uten avkjøling tilsettes nå 49,4 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidin-2-on og blandingen
omrøres i 15 min ved 40 °C. Det oppnås en klar løsning som tildryppes til Grignard-løsningen avkjølt til -50 °C. Blandingen omrøres deretter i 15 min ved -30 °C og tilsettes ved -70 °C dråpevis en løsning av 25 g lip-fluor-østra-4,6-dien-3,17-dion i 260 ml THF, 26 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidin-2-on og 59 ml trimetylklorsilan, slik at den indre temperatur ikke overskrider -65 °C. Blandingen omrøres i 30 min ved denne temperatur, tildryppes deretter 34,7 ml iseddik, kuldebadet fjernes og blandingen omrøres ilt ved romtemperatur. For opparbeidelse helles reaksjonsblandingen over i 1,5 1 vann, fortynnes med den samme mengde eddikester, bunnfallet separeres over celitt, vaskes med eddikester, den vandige fase ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med natriumhydrogenkarbonat- og koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Etter kromatografering av råproduktet på kiselgel med en heksan-eddikestergradient, oppnås 22,1 g 7a-(5-klorpentyl)-llp-fluor-østr-4-en-3,17-dion.
b) 7a-( 5- klorpentyl)- lip- fluor- 3- hydroksy- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
Til 22,1 g 7a-(5-klorpentyl)-lip-fluor-østr-4-en-3,17-dion i 160 ml vannfri acetonitril, tilsettes ved 80 °C 25,4 g kopper(II)bromid og 4,9 g litiumbromid i 95 ml vannfri acetonitril. Etter 20 min avkjøles reaksjonsblandingen til 0 °C og tildryppes 200 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Løsningen innrøres deretter i 750 ml vann, bringes til pH = 6 med 2 N saltsyre, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Kromatografi av råproduktet på kiselgel med en heksan-eddikestergradient, gir 14,7 g 7a-(5-klorpentyl)-lip-fluor-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-17-on.
c) lip- fluor- 3- hydroksy-7 a-( 5- jodpentyl)- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
5,0 g 7a-(5-klorpentyl)-lip-fluor-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-17-on oppløses i 80 ml etylmetylketon, tilsettes 5,7 g natriumjodid og omrøres over natten ved 90 °C badtemperatur. For opparbeidelse avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur, innrøres i vann, ekstraheres 3 ganger med
eddikester, vaskes med koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 6,8 g llp-fluor-3-hydroksy-7a-(5-jodpentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som råprodukt som anvendes i det neste trinn uten ytterligere ren-sing.
d) llp- fluor- 3- hydroksy-7 a-[ 5( metylamino) pentyl] østra-1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
I en løsning av 6,8 g lip-fluor-3-hydroksy-7a-(5-jodpentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 35 ml vannfri tetrahydrofuran, kondenseres ved -78 °C 5,1 g metylamin og blandingen omrøres over natten ved romtemperatur i en trykkreaktor. Etter at trykkreaktoren er blitt åpnet ved -20 °C, hensettes den til oppvarming til romtemperatur for å avdampe overskytende metylamin. Reaksjonsløsningen tilsettes deretter til mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, ekstraheres 3 ganger med eddikester, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 6,7 g llp-fluor-3-hydroksy-7a-[5(metylamino)pentyl]østra-1,3,5(10)-trien-17-on som råprodukt .
e) llp- fluor- 7a-( 5-{[ N- 3-( furan- 2- ylmetyltio) propyl]- N-metylamino} pentyl)- 3- hydroksy- østra- l, 3, 5( 10)- trien-17 - on
526 mg lip-fluor-3-hydroksy-7a-[5(metylamino)pentyl]-østra-1,3,5(10)-trien-17-on og 95 mg 2-(3-klor-propyl-tiometyl) f uran oppløses i 5 ml etylmetylketon, tilsettes 112 mg natriumjodid og 104 mg kaliumkarbonat og omrøres i 3 t ved 90 °C badtemperatur. For opparbeidelse tilsettes reaksjonsblandingen til halvmettet natriumhydrogenkarbonatløsning, ekstraheres 3 ganger med metylenklorid, vaskes med koksaltløs-ning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Kromatografi av råproduktet på kiselgel med en metylenklorid-metanolgradient, gir 229 mg llp-fluor-7a-(5-{[N-3-(furan-2-ylmetyltio)propyl]-N-metyl-amino}pentyl)-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som et skum.
f) lip- fluor- 7a-( 5- f[ N- 3-( furan- 2- ylmetyltio) propyl]- N-metylamino} pentyl) østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p- diol 217 mg llø-fluor-7g<->(5-{[N-3-(furan-2-ylmetyltio)-propyl]-N-metylamino}pentyl)-3-hydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-17-on oppløses i 6 ml metanol og tilsettes porsjonsvis 44 mg natriumborhydrid. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur avsuges løsningsmidlet i vakuum, resten tilsettes koksaltløs-ning, ekstraheres 3 ganger med metylenklorid, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Preparativ søyle-kromatografi med en metylenklorid/metanolgradient, gir 146 mg 110-fluor-7a-(5-{[N-3-(furan-2-ylmetyltio)propyl]-N-metylamino}-pentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol som et skum.
Eksempel 36
110- fluor- 7a-( 5-{ N- metyl-[ N- 3-( tiofen- 2- ylmetyltio) propyl]-amino} pentyl) østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170- diol
a) 110- fluor- 3- hydroksy- 7g-( 5-{ N- metyl-[ N- 3-( tiofen- 2-ylmetyltio) propyl] amino} pentyl) østra- l, 3, 5( 10)- trien-17- on
526 mg 110-fluor-3-hydroksy-7o-[5-(metylamino)-pentyl]østra-1,3,5(10)-trien-17-on og 103 mg 2-(3-klorpropyltiometyl) tiof en oppløses i 5 ml etylmetylketon, tilsettes 112 mg natriumjodid og 104 mg kaliumkarbonat og omrøres i 4,5 t ved 90 °C badtemperatur. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen tilsatt til halvmettet natriumhydrogenkarbonat løsning, ekstraheres 3 ganger med metylenklorid, vaskes med koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Kromatograf! av råproduktet på kiselgel med en metylenklorid-metanolgradient, gir 191 mg 110-fluor-3-hydroksy-7a-(5-{N-metyl-[N-3-(tiofen-2-ylmetyltio)propyl]aminojpentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on som et skum.
b) 110- fluor- 7a-( 5-{ N- metyl-[ N- 3-( tiofen- 2- ylmetyltio) propyl]- aminojpentyl) østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170-diol
185 mg 110-fluor-3-hydroksy-7a-(5-{N-metyl-[N-3-(tiofen-2-ylmetyltio)propyl]aminojpentyl)østra-1,3,5(10)-trien-17-on oppløses i 5 ml metanol og tilsettes porsjonsvis 2 8 mg natriumborhydrid. Etter 45 min omrøring ved romtemperatur blir det meste av løsningsmidlet avsugd i vakuum, resten tilsettes til koksaltløsning, ekstraheres 3 ganger med metyl-
enklorid, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Preparativ søylekromatografi med en metylenklorid/metanolgradient gir 93 mg 110-fluor-7a-(5-{N-metyl-[N-3-(tiofen-2-ylmetyltio)propyl]-aminojpentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol som et skum.
Eksempel 37
110- fluor- 7a-{ 5-[( 2S)- 2-( 4- trifluormetylfenyltiometyl)- pyrrolidin- l- yl] pentylJøstra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170- diol
a) 110- fluor- 3- hydroksy- 7g-{ 5-[( 2S)- 2-( 4- trifluormetylfenyltiometyl) pyrrolidin- 1- yl] pentylJ- østra-1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
En løsning av 0,5 g 7a-(5-klorpentyl)-110-fluor-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 4 ml dimetylformamid omrøres med 0,55 g (2S)-2-(4-trifluormetylfenyltiometyl)pyrrolidin og 0,32 g litiumjodid i 2 t ved 100 °C badtemperatur. Blandingen tilsettes deretter til natriumhydrogenkarbonat-løsning, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/aceton. Det oppnås 0,45 g 110-fluor-3-hydroksy-7a-{5-[(2S)-2-(4-trifluor-metylf enyltiometyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on med [0£]D22 = +32, 7 ° (c = 0,51 % i kloroform).
b) llø- fluor- 7g-{ 5-[( 2S)- 2-( 4- trifluormetylfenyltiometyl) - pyrrolidin- l- yl] pentylJøstra- 1, 3, 5( 10)- trien-3, 170- diol
En løsning av 0,43 g 110-fluor-3-hydroksy-7o-{5-[(2S)-2-(4-trifluormetylfenyltiometyl)pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 4 ml tetrahydrofuran, 2,3 ml etanol og 1 ml vann, tilsettes ved 0 °C porsjonsvis 111 mg natriumborhydrid og omrøres i 2 t. Blandingen tilsettes deretter til isvann, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/aceton. Det oppnås 0,32 g 110-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4-trifluor-metylf enyltiometyl)-pyrrolidin-l-yl]pentylJøstra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol med [0£]D22 = +16, 2 <0> (c = 0,51 % i metanol).
Eksempel 38
llp- fluor- 17a- metyl- 7o-{ 5-[( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentan-sulf inylmetyl) pyrrolidin- l- yl] - pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien-3, 170- diol
En løsning av 0,2 g 110-fluor-17o-metyl-7a-{5-[(2S)-2 -(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)pyrrolidin-l-yl]-pentyl }-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol i 5,8 ml metanol og 2,9 ml vann omrøres med 82 mg natriumperjodat i 5 t ved romtemperatur. Blandingen tilsettes deretter til vann, ekstraheres 3 ganger med diklormetan, vaskes nøytral, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 210 mg råprodukt som kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 105 mg rent 14,17-etan-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)propylamino]pentyl}-østra-1,3 ,5 (10)-trien-3,17£-diol. IR 1610 og 1190 [cm"<1>].
Eksempel 3 9
llp- fluor- 17a- metyl- 7g- f5-[( 2R)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltiometyl) pyrrolidin- l- yl] - pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170-diol
Analogt med eksempel 29 fremstilles 110-fluor-17o-metyl-7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol med [a]D<22> = +68,7 ° (c = 0,74 % i kloroform).
Eksempel 40
110- fluor- 17a- metyl- 7g-{ 5-[( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentan-sulf onylmetyl) pyrrolidin- l- yl] - pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien-3, 170- diol
En løsning av 100 mg 3,17 p-diacetoksy-lip-fluor-17o-metyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonylmetyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien i 1,3 ml 0,2 M metanolisk kaliumhydroksidløsning omrøres i 2 t ved romtemperatur. Blandingen tilsettes deretter til vann, ekstraheres 3 ganger med diklormetan, vaskes med koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/aceton. Det oppnås 63 mg lip-fluor-17o-metyl-7g<->{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentan-sul fonylmetyl) pyrrol idin- 1 -yl] -pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol. IR: 1710, 1660, 1610 [cm-<1>].
Eksempel 41
110- fluor- 7a-{ 5-[( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentansulfinyl-metyl) pyrrolidin- l- yl] - pentyl)- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170-diol
En løsning av 300 mg 110-fluor-7o-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol i 4,3 ml metanol og 2,1 ml vann omrøres med 131 mg natriumperjodat i 4 t ved romtemperatur. Blandingen tilsettes deretter til vann, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/eddikester. Det oppnås 203 mg 110-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinylmetyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol. [a]D<23> = +11,8 ° (c = 0,53 % i metanol).
Eksempel 42
110- fluor- 7g-{ 5-[( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentansulfonyl-metyl) pyrrolidin- l- yl]- pentyl}- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 170-diol
Analogt med eksempel 48 fremstilles 110-fluor-7o-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonylmetyl)pyrrolidin-l-yl] -pentyl} -østra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 170-diol. [0f]D22 = +30 , 6
(c = 0,515 % i metanol).
Fremstilling av utgangsforbindelser
N- metyl-[ 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propyl] amin
a) 3 - jodpropyl- 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentylsulfid
En løsning av 22,8 g 3-klorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid i 500 ml etylmetylketon omrøres med 40 g natriumjodid i 5 t ved 100 °C badtemperatur. Blandingen inndampes deretter til tørrhet, oppløses i vann, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes nøytral, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 30,6 g 3-jodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid.
b) N- metyl-[ 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltio) propyl] amin
I en løsning av 30,6 g 3-jodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid i 200 ml absolutt tetrahydrofuran kondenseres 45 g metylamin ved -78 °C badtemperatur og omrøres i 1,5 t ved romtemperatur og i 4 t ved 60 °C i en trykkreaktor. Reaktoren åpnes og hensettes over natten ved romtemperatur og avkjøles deretter til -78 °C. Temperaturen tillates deretter å stige til romtemperatur, overskytende metylamin avdampes, blandingen fortynnes med eddikester, vaskes nøytral, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 15,7 g N-metyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propyl]amin som en olje.
N- metyl-[ 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentansulfonyl) propyl] amin
a) 3- klorpropyl- 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentansulfon
En løsning av 23 g 3-klorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid i 230 ml kloroform tilsettes porsjonsvis ved 0 °C 41,8 g 70 i m-klorperbenzosyre og omrøres i 1,5 t ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med diklormetan, vaskes med natriumhydrogensulfitt, natriumhydrogenkarbonat- og koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 23,8 g rent 3-klorpropyl-4,4,5,5,5-pentaf luorpentansulfon som krystaller med smeltepunkt 74-76 °C.
b) 3- jodpropyl- 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentansulfon
En løsning av 23,5 g 3-klorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfon i 500 ml etylmetylketon omrøres med 40 g natriumjodid i 5 t ved 100 °C badtemperatur. Blandingen inndampes deretter i vakuum til tørrhet, oppløses i vann, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes nøytral, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 30,6 g 3-jodpropyl-4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentaf luorpentansulf on som krystaller med smeltepunkt 88-89 °C.
c) N- metyl-[ 3-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentansulfonyl)-propyl] amin
En løsning av 23,5 g 3-jodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfon i 2 00 ml absolutt tetrahydrofuran kondenseres ved -78 °C badtemperatur i 44 g metylamin og omrøres i 1,5 t ved romtemperatur og i 4 t ved 60 °C i en trykkreaktor. Reaktoren åpnes og hensettes over natten ved romtemperatur og avkjøles deretter til -78 °C. Temperaturen tillates å stige til romtemperatur, overskytende metylamin avdampes, blandingen fortynnes med eddikester, vaskes nøytral, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Det oppnås 14,8 g N-metyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)propyl]amin som krystaller med smeltepunkt 55-57 °C.
l- brom- 5- tert.- butyldimetylsilyloksypentan
a) 5- brom- 1- pentanol
Til en løsning av 50 g 5-brompentylacetat i 1,6 1
metanol tildryppes 50 ml konsentrert svovelsyre og blandingen omrøres i 30 t ved romtemperatur. Metanolen fjernes i vakuum, resten oppløses i dietyleter, vaskes nøytral med mettet kok-saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oppnås 28 g 5-brom-1-pentanol som råprodukt.
b) l- brom- 5- tert.- butyldimetylsilyloksypentan
En løsning av 28 g av den urensede 5-brom-1-pentanol
i 144 ml tetrahydrofuran tilsettes 24 g imidazol. En løsning av 30,3 g tert.-butyldimetylklorsilan i 46 ml tetrahydrofuran tildryppes deretter og blandingen omrøres i 4 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i vann, ristes med dietyleter, den organiske fase vaskes 4 ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet kromatograf eres å kiselgel med heksan/dietyleter. Det oppnås 42 g av tittelforbindelsen som en fargeløs væske.
( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltiometyl) pyrrolidin
a) N- tert.- butyloksykarbonyl- L- prolinol- p- tosylat
Til en løsning av 10 g N-tert.-butyloksykarbonyl-L-prolinol i 170 ml pyridin tilsettes ved 0 °C porsjonsvis 24,2 g p-toluensulfonsyreanhydrid og blandingen omrøres i 5 t ved 0 °C. Reaksjonsblandingen helles over i 2 N saltsyre, ekstraheres med etylacetat, den organiske fase vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oppnås 17,7 g N-tert.-butyloksykarbonyl-L-prolinol-p-tosylat som et oljeaktig råprodukt. [ a] D" = -28,0 ° {c = 0545 i
kloroform).
b) N- tert.- butyloksykarbonyl-( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltiometyl) pyrrolidin
En løsning av 3,93 g 4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio-acetat i 18 ml metanol tilsettes 2,94 ml av en natriummetano-latløsning (30 % i metanol) og omrøres i 30 min ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen tilsettes til en løsning av 3,0 g N-tert.-butyloksykarbonyl-L-prolinol-p-tosylat og blandingen omrøres i 3 t ved romtemperatur og 3 t ved 50 °C. Reaksjonsblandingen helles over i vann, ekstraheres med etylacetat, vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med heksan/etylacetat. Det oppnås 2,59 g N-tert.-butyloksykarbonyl-(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)pyrrolidin som en olje. [ a] D22 = -41, 3 0 (c = 0,530 i kloroform).
c) ( 2S)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltiometyl) pyrrolidin
Til 5,4 ml trifluoreddiksyre avkjølt til 0 °C tilsettes 2,55 g N-tert.-butyloksykarbonyl-(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)pyrrolidin og blandingen omrøres i 1,5 t ved 0 °C og 16 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i 10 % natriumhydrogenkarbonatløsning, ekstraheres med etylacetat, vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oppnås 1,8 g av tittelforbindelsen som et oljeaktig råprodukt.
( 2R)- 2-( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyltiometyl) pyrrolidin
På fullstendig analog måte som beskrevet for frem-stillingen av (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)-pyrrolidin oppnås det fra 10 g N-tert.-butyloksykarbonyl-D-prolinol 9,69 g av tittelforbindelsen som et oljeaktig råprodukt .
( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyl) vinylsulfon
a) ( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyl) vinylsulfid
En løsning av 40 g 4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-tio-acetat i 2 00 ml metanol omrøres med 34 ml av en 30 % natrium-metylatløsning ilt ved 25 °C, tilsettes dråpevis 21 ml 1,2-dibroraetan, omrøres i ytterligere 2 t ved romtemperatur, tilsettes dråpevis ytterligere 70 ml 30 % natriummetylat og om-røres i 3 t ved 25 °C. Metanolen fjernes deretter ved inndamping i vakuum, resten tilsettes vann, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med vann og koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 34 g (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)vinylsulfid.
b) ( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyl) vinylsulfon
En løsning av 34 g (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)vinyl-sulf id i 74 ml iseddik tilsettes dråpevis 59 ml 3 0 % hydrogenperoksid, slik at reaksjonstemperaturen ikke overskrider 70 °C. Blandingen omrøres deretter ilt ved 70 °C badtemperatur. Blandingen helles deretter over i vann, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med natriumtio-sulfatløsning, vann og koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes på kiselgel med heksan/eddikester. Det oppnås 12,3 g (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl) vinyl sul f on som en olje.
2-( 3- klorpropyltiometyl) furan
Til 1,77 ml furan-2-yl-metantiol i 18 ml vannfri acetonitril tildryppes ved 0 °C 3,3 ml av en 30 % natrium-metylatløsning i metanol. Etter 5 min tilsettes dråpevis 2,6 ml l-brom-3-klorpropan. Reaksjonsløsningen omrøres deretter i5t ved romtemperatur. For opparbeidelse fortynnes blandingen med eddikester, vaskes med vann og koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Kromatograf i av råproduktet på kiselgel med en heksan-eddikestergradient gir 1,1 g 2-(3-klorpropyltiometyl)furan som en olje.
2-( 3- klorpropyltiometyl) tiofen
Til 1,0 g tiofen-2-yl-metantiol i 8 ml vannfri acetonitril tildryppes ved 0 °C 1,5 ml av en 30 % natrium-metylatløsning i metanol. Etter 5 min tilsette dråpevis 1,1 ml l-brom-3-klorpropan. Reaksjonsløsningen omrøres deretter i 5 t ved romtemperatur. For opparbeidelse fortynnes blandingen med eddikester, vaskes med vann og koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Kromatografi av råproduktet på kiselgel med en heksan-eddikestergradient, gir 1,3 g 2-(3-klorpropyltiometyl)tiofen som" en olje.
( 2S)- 2-( 4- trifluormetylfenyltiometyl) pyrrolidin
a) N- tert.- butyloksykarbonyl-( 2S)-2-( 4- trifluormetylfenyltiometyl) pyrrolidin
En løsning av 1,65 g 4-trifluormetyltiofenol i 18 ml dimetylformamid tilsettes 3 g cesiumkarbonat og 3 g N-tert.-butyloksykarbonyl-L-prolinol-p-tosylat og omrøres i 8 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i vann, ekstraheres med etylacetat, vaskes med mettet natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten kromatograf eres på kiselgel med heksan/etylacetat. Det oppnås 2,59 g N-tert.-butyloksykarbonyl-(2S)-2-(4-trifluormetylfenyltiometyl) pyrrol idin som en olje.
b) ( 2S)- 2-( 4- trifluormetylfenyltiometyl) pyrrolidin
En løsning av 2,55 g N-tert.-butyloksykarbonyl-(2S)-2-(4-trifluormetylfenyltiometyl)pyrrolidin i 5,64 ml trifluoreddiksyre omrøres ilt ved 0 °C og deretter i 3,5 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i 10 % natriumhydrogenkarbonatløsning, ekstraheres med etylacetat, vaskes 2 ganger med 2 M saltsyre, vannfasen ekstraheres med eter, gjøres basisk med natriumhydrogenkarbonat, ekstraheres 3 ganger med eddikester, vaskes med koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oppnås 557 mg (2S)-2-(4-trifluormetylfenyltiometyl)pyrrolidin.
Claims (23)
- l. Substituerte 7a-(£-aminoalkyl)-østratriener, karakterisert ved at de har den generelle formel I hvori sidekjeden SK betegner en rest med delformel hvori m er 4, 5 eller 6, n er 0, l eller 2, x er 0, 1 eller 2, A betegner et hydrogenatom eller en Ci-5- alkylgruppe, B og D betegner et hydrogenatom eller A og B betegner sammen en alkylengruppe (CH2)P der p = 2, 3, 4 eller 5 og D er et hydrogenatom, eller A og D betegner sammen en alkylengruppe (CH2}q der q = 2, 3 eller 4 og B er et hydrogenatom, og E betegner en usubstituert eller en én- til fem-fluorert etylrest eller den terminale substituent (CH2)3-E i sidekjeden er erstattet med en eventuelt med CF3 substituert fenylgruppe, eller en furyl- eller tienylgruppe som via en mono-, di- eller trimetylengruppe er bundet til svovelatomet, R<3> betegner et hydrogenatom eller en rest med delformel R<3>'-C(0), hvori R<3>' er en hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer, R11 betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en nitrooksygruppe 0-N02, R14, R15Q, R<15f>\ R<1Sa> og R1<6p> betegner et hydrogenatom, eller R<14> og R<150> betegner en ytterligere binding, eller Rls<p> betegner en metylgruppe og R<15a> betegner et hydrogenatom, eller R<1>5<p> og R1<6p> betegner sammen en metylenbro, eller R<16a> eller R<16p> betegner et halogenatom, R17' i a- eller 0-posisjon, betegner et hydrogenatom, en Ci-5- alkyl-, Ci-e-alkanoyloksy-, C2-s-alkenyl- eller C2.5-alkynylgruppe eller en trifluormetylgruppe, og R17" betegner et hydrogenatom eller en rest med del formel R<17>'"-C(0), hvori R17"'betegner et hydrogenatom eller en hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer eller, når R<17>' befinner seg i op-posisjon, så betegner R<17>' sammen med R<14> en etanolbro, med det forbehold at, når A og B sammen ikke betegner (CH2)P eller A og D sammen betegner (CH2)q, så er minst en av substituentene R<1>1, R14, R1S<Q>, R<15p>, R1Sa og R1<6p> ikke et hydrogen-atom, så vel som deres fysiologisk forenlige addisjonssalter med organiske og uorganiske syrer.
- 2. Østratriener ifølge krav 1, karakterisert ved at m er 5.
- 3. Østratriener ifølge krav 1, karakterisert ved atnerl.
- 4. Østratriener ifølge krav 1, karakterisert ved at A er en metylgruppe.
- 5. Østratriener ifølge krav 1, karakterisert ved at x er 0.
- 6. Østratriener ifølge krav 1, karakterisert ved at x er 1.
- 7. Østratriener ifølge krav 4, karakterisert ved atnerl.
- 8. Østratriener ifølge krav 1, karakterisert ved at A og B sammen er (CH2)3.
- 9. Østratriener ifølge krav 8, karakterisert ved atnerO.
- 10. Østratriener ifølge krav 9, karakterisert ved at x er 0.
- 11. Østratriener ifølge krav 1, karakterisert ved at E er en perfluoretylrest.
- 12. Østratriener ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er et hydrogenatom.
- 13. Østratriener ifølge krav 1, karakterisert ved at R<11> er et fluoratom.
- 14. Østratriener ifølge krav 1, karakterisert ved at R<16a> er et halogenatom (F, Cl, Br, I).
- 15. Østratriener ifølge krav 14, karakterisert ved at R<16a> er et fluoratom.
- 16. Østratriener ifølge krav 1, karakterisert ved at R<17>' befinner seg i a-stilling.
- 17. Østratriener ifølge krav 16, karakterisert ved at R<17>' er et hydrogenatom.
- 18. Østratriener ifølge krav 1, karakterisert ved at SK er en rest med delformel der x er lik 0, 1 eller 2.
- 19. Østratriener ifølge krav 10, karakterisert ved at m = 5, E er en perfluoretylrest og konformasjonen av 2-karbonatornet i den heterosykliske ring er R.
- 20. Østratriener ifølge krav 10, karakterisert ved at m = 5, E er en perfluoretylrest og konformasjonen av 2-karbonatornet i den heterosykliske ring er S.
- 21. Østratriener ifølge krav 1, karakterisert ved at de er 110-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio) propylamino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 110-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulf inyl) propylamino] pentyl Jøstra- 1,3, 5 (10)-trien-3,170-diol , 110-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulf onyl) propylamino] pentyl}østra-l,3,5(10)-trien-3,170-diol, 16a-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl tio) propylamino]pentylJøstra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 16a-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl tio) propylamino] pentyl Jøstra- 1,3, 5(10)-trien-3,17a-diol, 16a-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulf inyl)propylamino]pentylJøstra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol , 16a-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulf onyl) propylamino] pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol , 7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 17a-metyl-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol , 110-fluor-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-l,3,5(10)-trien-3,170-diol , 110-fluor-17a-metyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)pyrrolidin-1-yl]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 110-fluor-17a-metyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-penta-fluorpentansulfinylmetyl)pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 110-f luor-17a-metyl-7a- {5 - [ (2S) -2- (4,4, 5, S^-penta-fi luorpentansulf onylmetyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl }-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl-metyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl }-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl-metyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 110-fluor-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio)propylamino]-pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 110-fluor-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10) - trien-3,170-diol, 110-fluor-17a-metyl-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)propylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 110-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulf onyl) etylamino] pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol , 110-fluor-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio) propylamino]pentyl}-3-hydroksy-østra-1,3,5 (10)-trien-17-on, 110-fluor-7a-{6-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio) propylamino]heksyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol , 110-fluor-7a-{6-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulf inyl) propylamino] heksyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 110-fluor-7a-(5-{[N-3-(furan-2-ylmetyltio)propyl]-N-metylaminojpentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 110-fluor-7a-(5-{N-metyl-[N-3-(tiofen-2-ylmetyltio)-propyl]aminojpentyl)-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 110-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4-trifluormetylfenyltiometyl )pyrrolidin-l-yl]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 110-fluor-17a-metyl-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-penta-fluorpentansulfinylmetyl)pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, llp-fluor-17a-metyl-7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl)pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 110-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyltiometyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl} -østra-1, 3 ,5(10)-trien-3,170-diol , 110-fluor-17a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentan-sulf inyl metyl) pyrrolidin- 1 -yl] pentyl }-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, 110-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentan-sulfonylmetyl)pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-l,3,5(10)-trien-3,170-diol.
- 22. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse med generell formel I ifølge krav l, så vel som en farmasøytisk forenlig bærer.
- 23. Anvendelse av forbindelser med generell formel I ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19635525A DE19635525A1 (de) | 1996-08-20 | 1996-08-20 | 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| PCT/EP1997/004517 WO1998007740A1 (de) | 1996-08-20 | 1997-08-20 | 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE ENTHALTEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO990793D0 NO990793D0 (no) | 1999-02-19 |
| NO990793L NO990793L (no) | 1999-04-20 |
| NO315655B1 true NO315655B1 (no) | 2003-10-06 |
Family
ID=7804367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19990793A NO315655B1 (no) | 1996-08-20 | 1999-02-19 | 7<alfa>-(<Epsilon>-aminoalkyl)-östratriener, farmasöytiske preparater inneholdende disse, samt deres anvendelse for fremstilling avlegemidler |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0920441B1 (no) |
| JP (1) | JP2001503024A (no) |
| KR (1) | KR20000068261A (no) |
| CN (1) | CN1231670A (no) |
| AR (1) | AR009278A1 (no) |
| AT (1) | ATE231882T1 (no) |
| AU (1) | AU728843B2 (no) |
| BG (1) | BG62972B1 (no) |
| BR (1) | BR9711328A (no) |
| CA (1) | CA2263708A1 (no) |
| CZ (1) | CZ57999A3 (no) |
| DE (2) | DE19635525A1 (no) |
| DK (1) | DK0920441T3 (no) |
| EA (1) | EA001577B1 (no) |
| EE (1) | EE04021B1 (no) |
| ES (1) | ES2191857T3 (no) |
| HU (1) | HUP9903106A3 (no) |
| IL (1) | IL128601A (no) |
| IS (1) | IS4976A (no) |
| NO (1) | NO315655B1 (no) |
| NZ (1) | NZ334277A (no) |
| PL (1) | PL186309B1 (no) |
| PT (1) | PT920441E (no) |
| SK (1) | SK18899A3 (no) |
| TR (1) | TR199900432T2 (no) |
| TW (1) | TW552267B (no) |
| UA (1) | UA50792C2 (no) |
| WO (1) | WO1998007740A1 (no) |
| ZA (1) | ZA977482B (no) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20000129A1 (es) * | 1997-12-23 | 2000-03-11 | Schering Ag | 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa, asi como el procedimiento para elaborar preparados farmaceuticos que contienen tales 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa |
| US6054446A (en) * | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6548491B2 (en) | 1997-12-24 | 2003-04-15 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6503896B1 (en) | 1997-12-24 | 2003-01-07 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| DE19807791A1 (de) | 1998-02-19 | 1999-08-26 | Schering Ag | Kombinationspräparat aus Östrogen und Antiöstrogen |
| DE19833786A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Schering Ag | Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE19842123C1 (de) * | 1998-09-05 | 2000-07-13 | Schering Ag | 11beta-Fluor-7alpha-(14,14,15,15,15-pentafluor-6- methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)- trien-3,17beta-diol als kristallines Ansolvat |
| DE19906159A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Schering Ag | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| AU6913700A (en) * | 1999-08-18 | 2001-03-13 | Schering Aktiengesellschaft | Piperidine and pyrrolidine derivatives displaying neuronal activity |
| GB0000313D0 (en) * | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| DE10019171A1 (de) * | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Schering Ag | Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe |
| AU2006202187B2 (en) * | 2001-11-27 | 2008-11-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17alpah-alkyl-17beta-oxy-estratrienes and intermediate products for their production, uses thereof and pharmaceutical preparations |
| DE10159217A1 (de) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Schering Ag | 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate |
| US20040242551A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-02 | Schering Ag | Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
| KR20070061526A (ko) | 2004-07-27 | 2007-06-13 | 시코르, 인크. | 7α-알킬화 19-노르스테로이드의 제조 방법 |
| CN101312944B (zh) | 2005-11-22 | 2013-03-06 | 住友化学株式会社 | 有机硫化合物及其作为节肢动物杀灭剂的应用 |
| DE102007023614A1 (de) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| DE102007049630A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-10-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| JP2009001551A (ja) | 2007-05-18 | 2009-01-08 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途 |
| TW200904329A (en) | 2007-05-18 | 2009-02-01 | Sumitomo Chemical Co | Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod |
| JP5298631B2 (ja) | 2007-05-18 | 2013-09-25 | 住友化学株式会社 | 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途 |
| DE102007032800A1 (de) | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| CN102940619A (zh) | 2007-10-16 | 2013-02-27 | 利普生物药剂公司 | 用于治疗代谢综合征的珠氯米芬 |
| DE102007058747A1 (de) | 2007-12-05 | 2009-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| EP2070909A1 (de) | 2007-12-15 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma AG | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| EP2070941A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stereoselective synthesis of selective estrogen receptor down-regulators |
| DE102008057230A1 (de) * | 2008-11-11 | 2010-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Synergistische pharmazeutische Kombination mit einem Estrogenrezeptorantagonisten und einem Progestin |
| JP5212350B2 (ja) | 2008-12-24 | 2013-06-19 | 住友化学株式会社 | 含ハロゲン有機硫黄化合物およびその用途 |
| EP2258375A1 (de) | 2009-06-04 | 2010-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17B-alkyl-17alpha-oxy-estratriene |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| WO2011092127A1 (en) | 2010-01-26 | 2011-08-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 14,17-bridged estratriene derivatives comprising heterocyclic bioisosteres for the phenolic a-ring |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| CA2802761C (en) | 2010-06-16 | 2017-01-03 | Endorecherche, Inc. | Methods of treating or preventing estrogen-related diseases |
| DE102010030538A1 (de) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE102011004899A1 (de) | 2011-03-01 | 2012-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102011087987A1 (de) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| CA2865234A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating androgen deficiency |
| PT3461834T (pt) | 2013-03-13 | 2021-09-10 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroativos |
| PT2983671T (pt) | 2013-04-11 | 2019-02-25 | Bayer Pharma AG | Forma farmacêutica de antagonista de recetor de progesterona |
| EP2987799B1 (en) * | 2013-04-18 | 2020-04-08 | Xi'an Libang Pharmaceutical Technology Co.,ltd. | Ester derivative of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol having antitumour activity and preparation method thereof |
| CN108348605B (zh) | 2015-11-10 | 2023-06-09 | 帕拉卡林治疗公司 | 用pdgf-cc抑制剂和抗雌激素治疗er阴性乳癌 |
| ES2921010T3 (es) | 2016-04-01 | 2022-08-16 | Sage Therapeutics Inc | Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos |
| WO2017193046A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| PL3481846T3 (pl) | 2016-07-07 | 2021-12-20 | Sage Therapeutics, Inc. | 11-podstawione 24-hydroksysterole do stosowania w leczeniu stanów związanych z NMDA |
| US11149056B2 (en) | 2016-09-30 | 2021-10-19 | Sage Therapeutics, Inc. | C7 substituted oxysterols and methods of use thereof |
| JP2019532079A (ja) | 2016-10-18 | 2019-11-07 | セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド | オキシステロールおよびその使用方法 |
| CN115505019B (zh) * | 2022-11-07 | 2024-01-26 | 南宁师范大学 | 7-酰胺取代雌甾类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8327256D0 (en) * | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| HU208150B (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-30 | Endorecherche Inc | Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives |
| DE3925507A1 (de) * | 1989-07-28 | 1991-01-31 | Schering Ag | 14,17(alpha)-etheno- und ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| DE4218743C2 (de) * | 1992-06-04 | 2001-10-25 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses Verfahren |
-
1996
- 1996-08-20 DE DE19635525A patent/DE19635525A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-08-20 EA EA199900210A patent/EA001577B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 PT PT97943814T patent/PT920441E/pt unknown
- 1997-08-20 TR TR1999/00432T patent/TR199900432T2/xx unknown
- 1997-08-20 HU HU9903106A patent/HUP9903106A3/hu unknown
- 1997-08-20 KR KR1019997001396A patent/KR20000068261A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-08-20 PL PL97331863A patent/PL186309B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 EP EP97943814A patent/EP0920441B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 EE EEP199900075A patent/EE04021B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 AT AT97943814T patent/ATE231882T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 JP JP10510412A patent/JP2001503024A/ja not_active Ceased
- 1997-08-20 CZ CZ99579A patent/CZ57999A3/cs unknown
- 1997-08-20 TW TW086111927A patent/TW552267B/zh active
- 1997-08-20 WO PCT/EP1997/004517 patent/WO1998007740A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-08-20 NZ NZ334277A patent/NZ334277A/xx unknown
- 1997-08-20 BR BR9711328A patent/BR9711328A/pt unknown
- 1997-08-20 ES ES97943814T patent/ES2191857T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 UA UA99031552A patent/UA50792C2/uk unknown
- 1997-08-20 SK SK188-99A patent/SK18899A3/sk unknown
- 1997-08-20 DK DK97943814T patent/DK0920441T3/da active
- 1997-08-20 AU AU45520/97A patent/AU728843B2/en not_active Ceased
- 1997-08-20 CA CA002263708A patent/CA2263708A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-20 CN CN97198245A patent/CN1231670A/zh active Pending
- 1997-08-20 ZA ZA9707482A patent/ZA977482B/xx unknown
- 1997-08-20 AR ARP970103779A patent/AR009278A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-20 IL IL12860197A patent/IL128601A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 DE DE59709239T patent/DE59709239D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-11 IS IS4976A patent/IS4976A/is unknown
- 1999-02-16 BG BG103185A patent/BG62972B1/bg unknown
- 1999-02-19 NO NO19990793A patent/NO315655B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO315655B1 (no) | 7<alfa>-(<Epsilon>-aminoalkyl)-östratriener, farmasöytiske preparater inneholdende disse, samt deres anvendelse for fremstilling avlegemidler | |
| US5986115A (en) | 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents | |
| US6780855B2 (en) | 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES, PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES AS WELL AS THEIR USE FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL AGENTS | |
| SU1715205A3 (ru) | Способ получени стероидов, замещенных спирановым циклом | |
| US6677324B1 (en) | Combination preparation of estrogen and anti-estrogen | |
| JP2005513039A (ja) | １７α−アルキル−１７β−オキシ−エストラトリエン類及びそれらの生成のための中間生成物、医薬剤及び医薬製剤の生成のためへの１７α−アルキル−１７β−オキシ−エストラトリエンの使用 | |
| KR20120046182A (ko) | 17-히드록시-17-펜타플루오로에틸-에스트라-4,9(10)-디엔-11-아릴 유도체, 그의 제조 방법 및 질병 치료를 위한 그의 용도 | |
| AU707723B2 (en) | 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain these 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents | |
| CZ299624B6 (cs) | Benzocyklohepteny, zpusob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léciv | |
| US6790842B1 (en) | 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTRATRIENES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTATRIENES, AND THEIR USE FOR PRODUCING MEDICAMENTS | |
| US6229029B1 (en) | 11β-aryl substituted 14,17-ethanoestratriens, method for the production of these compounds and their use in the production of medicaments | |
| MXPA99001736A (en) | 7&agr;-(&xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 7&agr;-(&xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES AND THEIR USE FOR PREPARING MEDICAMENTS | |
| CZ20002393A3 (cs) | 11B-Halogen-7alfa-substituované estratrieny, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| DE19806357A1 (de) | 11beta-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11beta-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| TW201026718A (en) | Use of 17β-cyano-19-androst-4-ene derivatives for preparing a medicament in depot form for parenteral administration and depot medicaments comprising 17β-cyano-19-androst-4-ene derivatives for parenteral administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |