CZ299624B6 - Benzocyklohepteny, zpusob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léciv - Google Patents

Benzocyklohepteny, zpusob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léciv Download PDF

Info

Publication number
CZ299624B6
CZ299624B6 CZ20010048A CZ200148A CZ299624B6 CZ 299624 B6 CZ299624 B6 CZ 299624B6 CZ 20010048 A CZ20010048 A CZ 20010048A CZ 200148 A CZ200148 A CZ 200148A CZ 299624 B6 CZ299624 B6 CZ 299624B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
dihydro
benzocyclohepten
pentyloxy
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ20010048A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200148A3 (en
Inventor
Bohlmann@Rolf
Kroll@Jorg
Künzer@Hermann
Fritzemeier@Karl-Heinrich
Hegele-Hartung@Christa
Krauthe@Rudolf
Lessl@Monika
Lichtner@Rosemarie
Nishino@Yukishige
Parczyk@Karsten
Schneider@Martin
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ200148A3 publication Critical patent/CZ200148A3/cs
Publication of CZ299624B6 publication Critical patent/CZ299624B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/28—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Abstract

Benzylcyklohepteny obecného vzorce I, zpusob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahujících a jejich použití pro výrobu léciv, obzvlášte pro profylaxi a terapii osteoporózy.

Description

(57) Anotace:
Benzylcyklohepteny obecného vzorce I, způsobjejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahujících a jejich použití pro výrobu léčiv, obzvláště pro profylaxi a terapii ω osteoporózy.
Benzocyklohepteny, způsob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká nových benzylcykloheptenů, způsobu jejich výroby, farmaceutických preparátů tyto látky obsahujících a jejich použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny s antiestrogeními vlastnostmi, to znamená látky s inhibičními účinky proti estrogenům, jsou již popsané v mnoha publikacích. Jedná se při tom o sloučeniny jak se steroidní, tak také s nesteroidní základní strukturou.
Poprvé v BE 637 389 popsaný tamoxifen, (Z)-2-[4-(l,2-difenyl-l-butenyl)-fenoxyj-VV-dimethylethylamin, se již dlouhou dobu používá jako antiestrogen při terapii rakoviny prsu.
Raloxifen, 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, a jeho hydrochlorid se mohou použít pro léčení a profylaxi osteoporózy (EP 0 584 952 Bl).
V EPO 138 504 Bl popsaný derivát steroidu 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-nnonyl]-estra-l,3,5(10)-trien-3,17P-diol (EP A 0 138 504, str. 58, předposlední sloučenina) je v současné době ve stadiu klinických zkoušek pro na hormonech závislé nádory (rakovina prsu).
Farmaceutické přípravky, obsahující inhibitory sexuálních steroidů, které mají steroidní základní strukturu, která má 7a-postranní řetězec za současné přítomnosti alespoň jednoho dalšího substituentu v poloze 14, 15 nebo 16, jsou předmětem EP-A 0 376 576. Tato patentová přihláška se týká také nesteroidních antiestrogeních sloučenin, mimo jiné také sloučeniny EM 800. Tato sloučenina byla původně popsaná jako čistý antiestrogen, mezitím však bylo zjištěno, že tato sloučenina má rovněž značný estrogení parciální účinek.
U agonistů a antagonistů estrogenů, popsaných ve WO 96/21656, se jedná mimo jiné o deriváty benzocyklopentanu, benzocyklohexanu a benzocykloheptanu, které nesou v aromatické části hydroxyskupinu, na uhlíkovém atomu 5 dusíkatý aromát nebo fenylový zbytek, opatřený v poloze 4 postranním řetězcem a na uhlíkovém atomu 6 mimo jiné fenylový zbytek, mající popřípadě postranní řetězec. Sloučeniny s nenasycením v nakondenzované strukturní části zde nejsou uvažovány. Skutečně popsané jsou dokonce pouze benzocyklohexanové deriváty.
Některé sloučeniny s benzocykloheptenovou základní strukturou je možno nalézt v různých publikacích (Mol. Pharmacol. 1991, 39 : 421 - 428; J. Med. Chem., 1986, 29, 2053 - 2059; J. Med. Chem., 1988, 31, 1316 - 1326). Tyto sloučeniny mají v poloze 4 fenylového zbytku, vázaného na uhlíkový atom 5, methoxyskupinu, 2-(dimethylamino)ethoxyskupinu nebo 2-(l-pyrrolidinyl)45 ethoxyskupinu. O těchto sloučeninách není řečeno, že se jedná o selektivní estrogeny.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou benzocyklohepteny obecného vzorce I
-1 CZ 299624 B6
(I), ve kterém
R1 a R2 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou 5 alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkanoyloxyskupinou s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo aroyloxyskupinu se 7 až 15 uhlíkovými atomy a
SK znační postranní řetězec -A-B-Z, ío přičemž
A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom,
B značí přímou nebo rozvětvenou, popřípadě substituovanou alkylenovou, alkenylenovou nebo 15 alkinylenovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy a
Z značí skupinu -D-SOX-E-G, aminoskupinu -NR7R8 nebo substituent G, přičemž
D značí přímou vazbu nebo skupinu -NR3(R4-), přičemž
R3 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy a
R4 značí přímou nebo rozvětvenou, popřípadě substituovanou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, přičemž dusíkový atom může být také zabudován do čtyřčlenného až sedmičlenného kruhového systému, x značí číslo 0, 1 nebo 2,
E značí přímou nebo rozvětvenou, popřípadě substituovanou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy,
G značí částečně nebo úplně fluorovanou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 40 5 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, karbamoylový zbytek -C(O)-NR5R6 s R5 a R6 s významem R7 a R8, atom halogenu nebo vodíkový atom, přičemž
-2CZ 299624 B6
R7 a R8 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímý nebo rozvětvený, popřípadě částečně fluorovaný alkylový, alkenylový nebo alkinylový zbytek s až 14 uhlíkovými atomy, který může být přerušený jedním až třemi heteroatomy -O- a -S- a skupinami -NR9, přičemž R9 je vodíkový atom nebo alkylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný cykloalkylový zbytek se 3 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný cykloalkylalkylový zbytek se 4 až 15 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný arylalkylový zbytek se 7 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný heteroarylalkylový zbytek s 1 až 8 uhlíkovými atoio my v alkylu, popřípadě substituovaný aminoalkylový zbytek, bifenylový zbytek nebo zbytek vzorce -C(O)R , kde R může mít významy uvedené výše pro R , popřípadě R , nebo
R7 a R8 tvoří s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s 5 nebo 6 členy kruhu, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy, zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě substituovaný, a v -A-B-Z, když A značí kyslíkový atom a Z značí G, nemůže být G vodíkový atom nebo atom halogenu, nebo když A značí kyslíkový atom a Z aminoskupinu -NR7R8, kde R7 a R8 značí methylovou skupinu nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pyrrolidinový kruh, B má alespoň
3 uhlíkové atomy, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 značí vodíkový atom, SK značí skupinu -A-B-Z, A = O, B = -(CH2)2 a Z = N(C2H5)2.
Jako alkoxyskupina s 1 až 10 uhlíkovými atomy R1, popřípadě R2, přichází v úvahu například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, řerc-butoxyskupina, pentoxyskupina, isopentoxyskupina, neopentoxyskupina, heptyloxyskupina, hexyloxyskupina nebo dodecyloxyskupina.
Alkanoylové skupiny, obsažené v R1 a R2 obecného vzorce I, mají obsahovat 1 až 20 uhlíkových atomů, přičemž výhodná je formylová, acetylová, propionylový a isopropionylová skupina.
Aroylové zbytky R1, popřípadě R2, jsou v první řadě benzoáty, jakož i ve fenylovém zbytku substituované benzoáty; mohou to být ale také jiné, z dále blíže uváděných arylových zbytků odvozené aroylové, jakož i heteroaroylové zbytky.
Pro B přicházejí v první řadě v úvahu přímé alkylenové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Jako alkylové skupiny R3, R7 a R8 přicházejí v úvahu přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s až 10 uhlíkovými atomy, jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, Zerc-butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, heptylová, hexylová a decylová skupina. Tyto mohou mít až tři nenasycení (dvojné a/nebo trojné vazby).
Alkylové skupiny R3, R7 a R8 mohou být částečně nebo úplně fluorované nebo substituované.
Jako částečně nebo úplně fluorované přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až
10 uhlíkovými atomy je možno například uvést trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, 4,4,4-trifluorbutylovou skupinu, 3,3,4,4,4-pentafluorbutylovou skupinu, 4,4,5,5,5-pentafluorpentylovou skupinu nebo nonafluorbutylovou skupinu.
Tyto mohou mít rovněž až tři nenasycení (dvojné a/nebo trojné vazby).
U alkylového zbytku ve významu R9 se jedná o methylový, ethylovým propylový nebo isopropylový zbytek, výhodný je methylový zbytek.
Arylový zbytek R7, popřípadě R8 a G a arylový zbytek v arylalkylovém zbytku R7, popřípadě R8, může značit následující, popřípadě jednou nebo několikrát substituované zbytky : monocyklický
-3CZ 299624 B6 karbocyklický zbytek, například fenylový zbytek; monocyklický heterocyklický zbytek, například thienylový, furylový, pyrrolylový, imidazolylový, pyrazolylový, pyridylový, pyrazinylový, pyrimidinylový, pyridazinylový, thiazolylový, oxazolylový, furazanylový, pyrrolinylový, imidazolinylový, pyrazolinylový, thiazolinylový, triazolylový a tetrazolylový zbytek a sice všechny možné isomery se zřetelem na polohu heteroatomů, jakož i místo připojení k atomu síry postranního řetězce;
kondenzovaný karbocyklický zbytek, například naftylový nebo fenanthrenylový zbytek, kondenzovaný zbytek, který se skládá z karbocyklických a heterocyklických zbytků, například benzofuranylový, benzothienylový, benzimidazolylový, benzothiazolylový, nafto[2,3-b]thienylový, thianthrenylový, isobenzofuranylový, chromenylový, xanthenylový, fenoxanthinylový, indolizinylový, isoindolylový, 3H-indolylový, indolylový, indazolylový, purinylový, chinolizinylový, isochinolylový, chinolylový, ftalazinylový, nafithyridinylový, chinoxalinylový, chinazolinylový, cinnolinylový, pteridinylový, karbazolylový, β-karbolinylový, akridinylový, fenazinylový, fenothiazinylový, fenoxazinylový, indolinylový, isoindolinylový, imidazopyridylový nebo imidazopyrimidinylový zbytek nebo kondenzovaný polyheterocyklický systém, například furo[2,3-b]pyrrol nebo thieno[2,3-b]furan.
Jako substituenty na zbytcích B, G, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R10, jakož i R3 společně s R4, přicházejí v úvahu následující substituenty, přičemž uvedené zbytky mohou být těmito substituenty substituované jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě:
atomy halogenu : fluor, chlor, brom nebo jod;
aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkylu, přičemž obě alkylové skupiny mohou být stejné nebo různé, obzvláště methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina nebo methylethylaminoskupina : di(arylalkyl)aminoskupina, přičemž obě arylalkylové skupiny jsou stejné nebo různé; hydroxylové skupiny:
karboxylové skupiny, vyskytující se jako volné, esterifikované nebo ve formě solí : esterifiko35 vane karboxykarbonylovou skupinou, například methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl; jako soli například ve formě sodné nebo draselné soli;
alkylové skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atomy, jako je například methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová nebo Zerc-butylová skupina, popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu, například fluoru, jako je trifluormethylová nebo pentafluormethylová skupina;
oxoskupina, azidoskupina, kyanoskupina, nitroskupina nebo formylová skupina;
acylové skupiny, jako je acetylová, propionylová, butyrylová nebo benzoylová skupina;
acyloxyskupiny, jako je acetoxyskupina a zbytky vzorců -O-CCHGFhjn-COOH, kde η = 1 až 5;
alkoxyskupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina a butoxyskupina;
alkylthioskupiny, například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina a butylthioskupina, všechny popřípadě fluorované;
-4CZ 299624 B6 karbamoylové skupiny;
alkenylové skupiny, například vinylová a propenylová skupina;
alkinylové skupiny, například ethinylová a propinylová skupina;
arylové skupiny se 6 až 12 uhlíkovými atomy, jako je fenylová, furylová a thienylová skupina, které opět mohou být jednou až třikrát substituované.
ío Jako cykloalkylové skupiny pro substituenty R7 a R8 přicházejí v úvahu substituované a nesubstituované zbytky se 3 až 10 uhlíkovými atomy, především je možno jmenovat cyklopropylovou a cyklopentylovou skupinu a jako alkylcykloalkylovou skupinu methylcyklopropylovou a methylcyklopentylovou skupinu.
Arylalkylová zbytky se 7 až 20 uhlíkovými atomy ve významu substituentů R7 a R8 mohou obsahovat v kruhu až 14 uhlíkových atomů, výhodně 6 až 10 uhlíkových atomů a v alkylovém řetězci 1 až 8 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy.
Heteroarylalkylový zbytek s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu ve významu substituentů R7 a R8 má jako arylovou část některý z již uvedených heteroarylových zbytků, alkylový řetězec má 1 až 8 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy.
Jako arylalkylová zbytky přichází například v úvahu benzylová, fenylethylová, nafitylmethylová a nafltylethylová skupina a jako heteroarylalkylové zbytky furylmethylová, thienylethylová a pyridylpropylová skupina.
Kruhy mohou být jednou nebo vícekrát substituované.
Když R7 a R8 tvoří s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s 5 nebo 6 členy kruhu, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy, zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, je to obzvláště pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový nebo piperazinový kruh.
Jako substituenty pro arylový, heteroarylový, arylalkylový a heteroarylalkylový zbytek je možno obzvláště jmenovat trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, trifluormethylthioskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom a jod, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkylu, přičemž obě alkylové skupiny jsou stejné nebo různé, di(arylalkyl)aminoskupinu, přičemž obě arylalkylové skupiny jsou stejné nebo různé, nebo 1-methoxyacetylaminoskupinu.
Atom síry v postranním řetězci se může vyskytovat jako simý můstek ve formě sulfidu, nebo jako sulfon nebo sulfoxid.
Volné hydroxylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce I mohou být funkčně obměněné, například etherifikací nebo esterifikací, volné hydroxylové skupiny jsou však výhodné.
Jako etherové a acylové zbytky (ochranné skupiny) přicházejí v úvahu pro odborníky známé zbytky, jako je například methoxymethylová, methoxyethylová, ethoxyethylová, tetrahydropyra50 nylová, tetrahydrofuranylová, trimethylsilylová, triethylsilylová, fórc-butyldimethylsilylová, Zerc-butyldifenylsilylová, tribenzylsilylová, triisopropylsilylová, methylová, fórc-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-methoxybenzylová, formylová, acetylová, propionylová, isopropionylová, butyrylová, pivalylová a benzoylová skupina. Přehled se nachází například v publikaci „Protective Groups in Organic Synthesis“, Theodora W. Green, John Wiley and
Sons).
-5 CZ 299624 B6
Jako specifické postranní řetězce, ve kterých A značí kyslíkový atom, je možno uvést
-O-(ch2)5s(ch2)3c2f5
-o-(ch2)5so(ch2)3c2f5
-O-(ch2)5so2(ch2)3c2f5
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-s-(ch2)3c2f5
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-so-(ch2)3c2f5 -O-(CH2)5S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3ch3 -O-(CH2)5SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3 -O-(CH2)2-NH(CH2)OH
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3ch3 -O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3 -O-(CH2)6S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
-O-(CH2)6SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3ch3
-o-ch3
-o-(ch2)5-f
-0-(ch2)4-f
-O-(CH2)3-F
-0-(CH2)2-F
-o-(ch2)5-ci
-0-(ch2)4-ci
-O-(CH2)3-C1
-O-(CH2)2-C1
-o-(ch2)6s(ch2)3c2f5
-O-(CH2)6SO(CH2)3c2f5
-O-(CH2)6SO(CH2)-2-pyridyl
-O-(CH2)5SO(CH2)-2-pyridyl
-O-(CH2)5S(CH2)2C3F7
-O-(CH2)4S(CH2),C2F5
-O-(CH2)4SO(CH2)3C2F5
-6CZ 299624 B6 o-(ch2)4so2(ch2)3c2f5 O-(CH2)4S(CH2)-2-pyridyl O-(CH2)4S0(CH2)-2-pyridyl O-(CH2)5S(CH2)-2-pyridyl O-(CH2)5SO(CH2)-2-pyridyl O-(CH2)6S(CH2)-2-pyridyl O-(CH2)6SO(CH2)-2-pyridyl O-(CH2)5S(CH2)-2-furyl 0-(CH2)5SO(CH2)-2-furyl
-0-(CH2)5S02(CH2)-2-furyl -0-(CH2)5S(CH2)-2-thienyl -0-(CH2)5S0(CH2)-2-thienyl -o-(ch2)5s(ch2)4-f -o-(ch2)5so(ch2)4-f -O-(CH2)5S(CH2)3-CF3 -O-(CH2)5SO(CH2)3-CF3 -O-(CH2)s-N(CH3)-(CH2)3-C2F5 -O-(CH2)5S(CH2)-fenyl -0-(CH2)5SO(CH2)-2-fenyl -0-(CH2)5S(CH2)-p-tolyl -0-(CH2)5SO(CH2)-p-tolyl -0-(CH2)(CH2)-p-CF3-fenyl -0-(CH2)3SO(CH2)-p-CF3~fenyl -0-(CH2)^S-fenyl -0-(CH2)5SO-fenyl -0-(CH2)5S-(p-tolyl)
-0-(CH2)5SO-(p-tolyl) -O-(CH2)5S-(p-CF3-fenyl)
-0-(CH2)5SO-(p-CF3~fenyl)
-7CZ 299624 B6
Jako postranní řetězce, ve kterých značí A přímou vazbu, přicházejí například v úvahu (DE 1 98 06 357.1)
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5 -(CH2)5N(CH3)(CH2)6c2fs -(CH2)5N(CH3)(ch2)7c2f5 -(CH2)5N(CH3)(ch2)8c2f5 -(CH2)6N(CH3)(CH2)óC2F5 -(CH2)6N(CH3)(ch2)7c2f5 -<ch2)6n(ch3)(ch2)8c2f5 -(CH2)5n(ch3)(ch2)2c4f9
-(CH2)5N(CH3)(ch2)3c6f13 -(CH2)5N(CH3)(CH2)3c8f17 -(CH2)5N(CH3)(CH2)6c4F9 -(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13 -(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17 -(CH2)5N(CH3)H -(CH2)5n(ch3)(CH2)9h -(CH2)^-1-pyrrolidinyl -(CH2)9s(CH2)3c2f5 -(CH2)9SO(CH2)3C2F5 -(ch2)9so2(ch2)3c2f5
Dále přicházejí v úvahu postranní řetězce obecného dílčího vzorce
-(CH2)a—N--CH—CH—(CH2)b—SOc-(CH2)3—U (WO 98/07740) t i !
R5 R6 R7 ve kterém io a značí číslo 4, 5 nebo 6, b značí číslo 0, 1 nebo 2, c značí číslo 0, 1 nebo 2,
R5 značí uhlíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
R6 a R7 značí vodíkový atom, nebo
R5 a R6 značí společně alkylenovou skupinu -(CH)(r-, kde d = 2, 3, 4 nebo 5 a
-8CZ 299624 B6
R7 značí vodíkový atom, nebo
R5aR7 značí společně alkylenovou skupinu -(CH2)e_, kde e = 2, 3 nebo 4 a 5 R6 značí vodíkový atom a
U značí nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát fluorovaný ethylový zbytek, nebo je terminální substituent -(CI^-U v postranním řetězci nahrazen popřípadě substituovaným arylovým nebo heteroarylovým zbytkem, který je přímo nebo přes monomethylenovou, dimethyleno10 vou nebo trimethylenovou skupinu vázán na atom síry, a z těchto opět obzvláště postranní řetězce
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH2)3C2F5 a 15
-(CH2)5N(R5)(CHR6)CH2S(CH2)3C2F5, přičemž R5 + R6 = -(CH2)3-.
Ve smyslu předloženého vynálezu jsou výhodné sloučeniny (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-77í-benzocyklohepten-5-yl)fenoxyj-penty 1} -sulfid, (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)fenoxy]-pentyl}-sulfoxid, methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propyl]-{2-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}-amin, methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-propyl]-{2-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//30 benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}-amin,
5-{5-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-pentyl}-thioacetát,
7V-butyl-7V-methyl-2-{5-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]35 pentylthioj-acetamid,
2V-butyl-V-methyl-2-{5-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]pentansulfinylj-acetamid,
5—{4—[5—(4,4,5,5,5-pentafluor—pentylthio)—pentyloxy]—fenyl}—6—fenyl—8,9—dihydro—ΊΙΙ—benzocyklohepten-2-ol,
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//benzocyklohepten-2-ol,
5-[4-(2-{methyl-[3-{4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfínyl)-propyl]-amino}-ethoxy)-fenyl]-6fenyl-8,9-dihydro-777-benzocyklohepten-2-ol,
5-[4-(2-{methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]-amino}-ethoxy)-fenyI]-650 fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol,
2V-butyl-jV-methyl-2-{5-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)fenoxy]-pentylthio}-acetamid,
-9CZ 299624 B6
5- {4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//benzocyklohepten-2-ol, /V-butyl-2V-methyl-2-{5-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)5 fenoxy]-pentansulfinyl }-acetamid,
ÝV-butyl-2-[2-{{2-[4-{2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]ethyl}-methyl-amino)-ethansulfinyl]-jV-methyl-acetamid, /V-butyl-2-[2-({2-[4-{2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]ethyl}-methyl-amino)-ethansulfonyl]-7V-methyl-acetamid,
6- (4-hydroxy-fenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol,
JV-butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]hexasulfínyl }-/V-methy 1-acetamid,
ÝV-butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-fenyl_8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]20 hexylthio}-jV-methyl-acetamid,
6-(4-hydroxy-fenyl)-5_{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol,
6-(4-hydroxy-fenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol,
5- {4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-butyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-ol,
6- fenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethylthio)-butyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-ol,
6-fenyl-5-{4-[5-(pyridin-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklo35 hepten-2-ol,
6-fenyl-5-{4-[6-(pyridin-2-ylmethylthio)“hexyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol,
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-butyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//benzocyklohepten-2-ol,
6-fenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-butyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklo· hepten-2-ol,
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-hexyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-ol,
5- {4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-hexyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7/750 benzocyklohepten-2-ol,
6- fenyl-5-{4-[6-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-hexyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-777-benzocyklohepten-2-ol,
-10CZ 299624 B6
6-fenyl-5-{4-[5-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)_pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol,
5- {4-[5-(furan-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklo5 hepten-2-ol,
6- fenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylinethylthio)pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol,
5-{4-[5-(furan-2-ylmethansulfinyl)pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklo hepten-2-ol,
5- {4-[5-(furan-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-777-benzocyklohepten-2-ol,
6- fenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethansulfonyl]pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol,
6-fenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethansulfinyl]-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzo20 cyklohepten-2-ol,
5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-pentylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77/benzocyklohepten-2-ol,
5-{4-[2-(2-hydroxy-ethylamino)-ethoxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7/f-benzocyklohepten-2-ol,
5-{4-[5-(4-fluor-butylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten2-ol,
5- {4-[5-(4-fluor-butansulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-ol,
6- fenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7/f-benzocyklo35 hepten-2-ol,
6-fenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butansulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-ol,
5-(4-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-amino]-pentyloxy}-fenyl)-6-fenyl-8,9-dihydro-7/f-benzocyklohepten-2-ol,
5-[4-(5-benzylthio-pentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-ol,
5-[4-(5-benzylsulfinyl-pentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-ol,
5- {4-[5-(4-methyl-benzylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-ol,
5-{4-[5-(4-methyl-benzylsulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol,
6- fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-77ř-benzocyklohepten-2-ol,
- 11 CZ 299624 B6
6-fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylsulfmyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-ol,
6-fenyl-5-[4-(5-fenylthio-pentyloxy)-fenyl]-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol,
6-fenyl-5-[4-(5-fenylsulfinyl-pentyloxy)-fenyl]-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol,
6-fenyl-5-[4-(5-fenylsulfonyl-pentyloxy)-fenyl]-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol,
5-{4-[5-(4-terc-butyl-fenylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77ř-benzocyklohepten-2-ol,
5-{4-[5-(4-terc-butyl-fenylsulfmyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol,
5- {4-[5-(4-terc-buty 1-feny 1 sulfony l)-penty loxy]-feny 1} -6-feny 1-8,9-d i hydro-77/-benzocyklohepten-2-ol,
6- fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-fenylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzo20 cyklohepten-2-ol,
6-fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-fenylsulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-ol,
6-fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-fenylsulfbnyl)-pentyloxy]-fěnyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol.
Vynález se týká kromě těchto sloučenin obecného vzorce 1, když je v postranním řetězci SK obsažen dusíkový atom, také jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s organickými a anor30 ganickými kyselinami, farmaceutických preparátů, obsahujících tyto sloučeniny obecného vzorce I včetně adičních solí, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv.
Pro tvorbu adičních solí s kyselinami jsou vhodné anorganické a organické kyseliny, které jsou pro tvorbu fyziologicky přijatelných solí pro odborníky známé. Jako adiční soli s kyselinami je možno uvést obzvláště hydrochloridy, hydrobromidy, acetáty, citráty, oxaláty, tartráty a methansulfonáty.
Sloučeniny obecného vzorce I představují sloučeniny se silným antiestrogením účinkem.
U sloučenin podle předloženého vynálezu se jedná o selektivní estrogeny, jejichž účinek nastává tkáňově selektivně. Obzvláště nastává estrogení účinek na kostech. V děloze a v játrech naproti tomu nenastává žádný nebo nastává jen nepatrný estrogení účinek.
Sloučeniny mohou také působit přes antiestrogení účinek, který se dá dokázat například v antiděložním růstovém testu nebo v nádorových modelech. Sloučeniny s takovýmto profilem se nově označují jako Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) (Structure-Activity Relationships of Selective Estrogen Receptor Modulators: Modifications to the 2-Arylbenzothiophene Core of Raloxifene, T. A. Grese et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 146-167). Nejdůležitějším zástupcem této třídy sloučenin je raloxifen, který je mezitím přípustný jako léčivo pro prevenci a ošetření postmenopauzální osteoporózy.
- 12CZ 299624 B6
Farmakologické zkoušky sloučenin podle předloženého vynálezu
Vliv sloučenin podle předloženého vynálezu na dělohu byl zkoušen v testu na růst dělohy (estrogení účinek) a v antiděložním růstovém testu (antiestrogení účinek), oba prováděné na infantilních krysách.
Estrogení/antiestrogení účinek in vivo
Test růstu dělohy na infantilních krysách (n=5 zvířat/skupinu)
Jak děloha, tak také vagína vykazuj u infantilních zvířat při ošetření estrogeně účinnou látkou přírůstek hmotnosti, závislý na estrogením účinku. Na děloze dochází za estrogeního účinku k tomu k proliferaci a ke zvýšení výšky luminálního epithelu. Nedospělé, intaktní krysy (tělesná hmotnost 40 až 50 g) dostávají po dobu 3 dnů (d 1—d3) látku s.c.. 4. dne se zvířata usmrtí pomocí oxidu uhličitého. Dělohy se vypreparují a zváží. Kousek dělohy, výhodně výběžek dělohy, se pro histologické vyhodnocení fixuje ve formaldehydu a uloží se do parafinu. Stimulace hmotnosti orgánu (vztaženo na mg/l 00 g tělesné hmotnosti), jakož i výška epithelu se udává v procentuální stimulaci ve srovnání s referenční sloučeninou I7p~estradiolem (substituční dávka E2 0,3 pg/zvíře).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu nemají žádný, nebo mají pouze nepatrný stimulující účinek na dělohu.
Antiděložní růstový test na infantilních krysách (n=5 zvířat/skupinu)
Děloha infantilních estrogensubstituovaných krys se může použít jako testovací model, aby se prokázal přímý účinek látek s antiestrogeními vlastnostmi. Parametr estrogeního účinku je růst dělohy, indukovaný u infantilních krys estradiolem, který je inhibován současnou dávkou látky s antiestrogením účinkem.
Testované látky se podávají s.c. 3 po sobě následující dny (d 1 -d3) v kombinaci se substituční dávkou 0,3 pg/zvíře/den l7(3-estradiolu. Jako positivní kontrola slouží 17p-estradiol samotný, jako negativní kontrola vehikulum. 4. den (d4) se zvířata usmrtí, dělohy a vagíny se vypreparují a zváží. Hmotnosti orgánů se přepočítají na mg/l00 g tělesné hmotnosti a potom se vypočte střední hodnota a standardní odchylka pro každou dávku. Inhibice růstu dělohy, popřípadě vagíny, indukovaného 173-estradiolem, se udává jako inhibice v %.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují z větší části zřetelně výraznou inhibicí růstu dělohy, indukovaného 17p-estradiolem.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tedy se zřetelem na svůj účinek na dělohu ve smyslu předloženého vynálezu lepší než sloučeniny podle stavu techniky v tom, že na tento orgán nemají vůbec žádný, nebo pouze nepatrný estrogení účinek.
Zkoušky kostí
Metoda měsíce staré samičí krysy se podrobí ovarektomii a bezprostředně po operaci se po dobu 28 dnů jednou denně ošetřují testovanou sloučeninou. Aplikace se provádí subcutánně ve směsi arašídového oleje a ethylalkoholu. Zvířata se den po poslední aplikaci usmrtí a odeberou se tibia a dělohy. Dělohy se zváží, fixují se a zpracují se pro histologické zkoušky. Stanovení hustoty kostí se provádí exvivo na preparovaných dlouhých kostech pomocí pQCT (Quantitative Computertomographie). Měření se provádí v odstupu 4 až 6 mm od hlavy kloubu proximální tibie.
-13 CZ 299624 B6
Ovarektomií se sníží hustota trabekulárních kostí v měřené oblasti z asi 400 mg Ca2+/cm3 na asi 300 mg Ca2+/cm3. Zpracováním sloučeninou obecného vzorce I podle předloženého vynálezu (dávkování 0,1 až 100 pg/zvíře/den) se sníží, popřípadě potlačí odbourávání hustoty kostí. Měře5 na byla hustota kost na proximální tibii.
Se zřetelem na svůj protektivní účinek na kosti mají sloučeniny podle předloženého vynálezu srovnatelný účinek jako sloučeniny podle stavu techniky při současně zeslabeném nebo nepřítomném uterotropním estrogením účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tedy ve smyslu selektivního účinku na kosti se zřetelem na oslabený účinek na dělohu silněji disociované než sloučeniny podle stavu techniky.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické preparáty, které obsahují alespoň jed15 nu sloučeninu obecného vzorce I, nebo její fyziologicky přijatelnou adiční sůl s organickými nebo anorganickými kyselinami a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv, obzvláště pro následující indikace.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou jak po orálním, tak také po parenterálním podání použít pro následující indikace:
Zmírnění symptomů andropausy a menopauzy, to znamená pro mužskou a ženskou hormonální substituční terapii (HRT), a sice jak pro prevenci, tak také pro léčení; pro léčení obtíží, vyskytujících se při dysmenorrhoe; léčení dysfunkčních děložních krvácení; léčení akné; prevence a léčení kardiovaskulárních onemocnění; léčení hypercholesterinemie a hyperlipidemie; prevence a léčení arteriosklerózy; pro inhibici proliferace arterielních buněk hladkého svalstva; léčení plicního tísňového syndromu u novorozenců; léčení primárního pulmonámího vysokého krevního tlaku; pro prevenci a léčení osteoporózy (Black, L. J., Sáto, M., Rowley, E. R., Magee, D. E., Bekele, A., Williams, D. C., Cullinan, G. J., Bendele, R,, Kauffman, R. F., Bensch, W. R., Frolik, C. A.,
Termine, J. D. a Bryant, H. U.: Raloxifene [FY139481 HC1] prevents bone loss and reduces sérum cholesteríol withnout causing uterine hypertrophy in ovariectomised rats; J. Clin. Invest. 93: 63 - 69, 1994); pro předcházení ztrátám kostí u postmenopauzálních žen, u hysterektomovaných žen nebo u žen, které byly léčeny FHRH agonisty nebo antagonisty; inhibice dozrávání spermií; léčení revmatoidní arthritidy; pro předcházení Alzheimerově chorobě; léčení endo35 metriózy; léčení myomů; léčení myomů a endometriózy v kombinaci s FHRH-analogy; léčení na hormonech závislých nádorů, například mammakarcinomu; léčení prostatických onemocnění.
Kromě toho jsou vhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu na základě svého farmakologického profilu jak pro mužskou, tak také pro ženskou antikoncepci.
Sloučeniny se mohou použít také v kombinaci s přírodním vitaminem D3 nebo analogy kalcitriolu pro stavbu kostí nebo jako podpůrná terapie k terapiím, které způsobují ztrátu hmoty kostí (například terapie s glukokortikoidy, chemoterapie).
Konečně se mohou sloučeniny obecného vzorce I použít ve spojení s antagonisty progesteronových receptorů nebo ve spojení s čistými estrogeny a sice obzvláště pro použití v hormonové substituční terapii a pro léčení gynekologických poruch a pro kontrolu ženské fertility.
Terapeutický produkt, obsahující estrogen a čistý antiestrogen pro současné, sekvenční nebo oddělené použití pro selektivní estrogenovou terapii perimenopauzálních nebo postmenopauzálních stavů je již popsán v EP-A 0 346 014.
Aplikované množství sloučeniny obecného vzorce I se pohybuje v širokém rozsahu a může pokrývat každé účinné množství. V závislosti na léčeném stavu a na druhu aplikace může činit
- 14CZ 299624 B6 množství aplikované sloučeniny 0,01 až lOmg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,1 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den. U lidí toto odpovídá denní dávce 0,8 až 800 mg, výhodně 8 až 400 mg.
Dávková jednotka obsahuje podle předloženého vynálezu 0,4 až 400 mg jedné nebo více slou5 čenin obecného vzorce I.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu ajejich adiční soli s kyselinami jsou vhodné pro výrobu farmaceutických přípravků a prostředků., Farmaceutické přípravky, popřípadě léčiva, obsahují jako účinnou látku jednu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu nebo jejich adičních ío solí s kyselinami, popřípadě ve směsi s jinými farmakologický, popřípadě farmaceuticky účinnými látkami. Výroba léčiv se provádí známými způsoby, při kterých se mohou použít známé a obvyklé farmaceutické pomocné látky, jakož i ostatní obvyklé nosiče a zřeďovací činidla.
Jako takovéto nosiče a pomocné látky přicházejí například v úvahu takové, které se v následu15 jících publikacích doporučují, popřípadě uvádějí, jako pomocné látky pro farmacii, kosmetiku a příbuzné obory: Ullmans Encyklopádie der technischen Chemie, díl 4 (1953), str. 1 až 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, díl 52 (1963), str. 918 a další; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstofe tur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. Heft 2, 1961, str. 72 a další; Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor
KG. Aulendorf in Wurttemberg 1971.
Sloučeniny se mohou aplikovat orálně nebo parenterálně, například intraperitoneálně, intramuskulámě, subkutánně nebo perkutánně. Sloučeniny se mohou také implantovat do tkáně.
Pro orální aplikaci přicházejí v úvahu kapsle, pilulky, tablety, dražé a podobně. Dávkové jednotky mohou obsahovat vedle účinné látky farmaceuticky přijatelný nosič, jako je například škrob, cukr, sorbitol, želatinu, kluzné látky, kyselinu křemičitou, mastek a podobně.
Pro parenterální aplikaci se mohou účinné látky rozpustit nebo suspendovat ve íýziologicky přija30 telném zřeďovacím prostředku. Jako zřeďovací prostředky se velmi často používají oleje bez nebo s přídavkem látky zprostředkující rozpouštění, povrchově aktivního činidla, suspendačního činidla nebo emulgačního činidla. Jako příklady používaných olejů je možno uvést olivový olej, podzemnicový olej, olej z bavlníkových semen, sojový olej, ricinový olej a sezamový olej.
Sloučeniny se dají použít také ve formě depotních injekcí nebo implantátových preparátů, které mohou být formulované tak, že umožňují protrahované uvolňování účinné látky.
Implantáty mohou obsahovat jako inertní materiály například biologicky odbouratelné polymery nebo syntetické silikony, jako je například silikonový kaučuk. Účinné látky se mohou kromě toho pro perkutánní aplikaci zapracovat například do náplastí.
Pro výrobu intravaginálních systémů (například vaginální kroužky) nebo intrauterinálních systémů (například pesary, spirály), nasycených aktivními sloučeninami obecného vzorce I, jsou vhodné různé polymery, jako jsou například silikonové polymery, ethylenvinylacetát, poly45 ethylen nebo polypropylen.
Aby se dosáhlo lepší biopřijatelnosti účinné látky, mohou se sloučeniny formulovat jako cyklodextrinklathráty. Ktomu se sloučeniny nechají zreagovat s α-, β- nebo gama-cyklodextrinem nebo jeho deriváty WO 96/02277 (PCT/EP95/02656).
Podle předloženého vynálezu se mohou sloučeniny obecného vzorce I také enkapsulovat s liposomy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyrobit jak je uvedeno v následujících příkladech. Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění vynálezu.
-15 CZ 299624 B6
Analogickými postupy za použití analogických reagencií, jaké jsou uváděné v příkladech, se dají získat všechny sloučeniny obecného vzorce I.
Etherifikace a/nebo esterifikace volných hydroxylových skupin se provádí pomocí pro odborníky 5 obvyklých metod.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí přímou vazbu, se dají získat například analogicky jako je uvedeno ve WO 98/07740 a DE 1 98 06 357.1. Pro zavedení postranního řetězce SK se nejprve 4-hydroxyskupina fenylového zbytku v poloze 5 výchozího produktu ío převede na trifluormethylsulfonyloxyskupinu a potom se provede za katalysy palladiem alkylace na fenylovém zbytku pro zavedení koncového funkcionalisovaného zbytku B (J. Org. Chem., 58;
8; 1993, str. 2201-2208; Tetrahedron Lett. 28; 21; 1987, str. 2387-2388). Další zpracování pro stavbu úplného postranního řetězce SK se potom provádí jak je popsáno ve WO 98/07740 nebo DE 1 98 06 357.1.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)fenoxyj-penty 1} -sulfid
a) 9-[4-(5-ehlorpentyloxy)-fenyl]-8-fenyl-6,7-dihydro-5//-benzocyklohepten
Suspenze 3,0 g 4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenolu [Raymond McCague, Reiko Kuroda, Guy Leclerq, Susanna Stoessel, J. Med. Chem. (29) 10 1986 p. 2053 2059] v 51 ml acetonitrilu se míchá s 1,68 g uhličitanu draselného a 1,49 ml l-brom-530 chlorpentanu po dobu 9 hodin při teplotě 100 °C. Potom se reakční směs dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát. Získá se takto 3,52 g 9-[4-(5-chlorpentyloxy)-fenyl]-8-fenyl-6,7-dihydro5//-benzocykloheptenu ve formě krystalické látky s teplotou tání 118 až 120 °C
b) 9-[4-(5-jodpentyloxy)-fenyl]-8-fenyl-6,7-dihydro-5//-benzocyklohepten
Roztok 3,32 g 9-[4-(5-chlorpentyloxy)-fenyl]-8-fenyl-6,7-dihydro-5//-benzocykloheptenu ve 120 ml ethylmethylketonu se míchá se 4,5 g jodidu sodného po dobu 9,5 hodin při teplotě
100 °C. Potom se reakční směs vlije do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 4,02 g 9-[4-(5-jodpentyloxy)-fenyl]-8-fenyl-6,7-dihydro-5//-benzocykloheptenu ve formě krystalické látky s teplotou tání 104 až 106 °C.
c) (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)fenoxy]-pentyl}-sulfíd
Roztok 2,35 g 4,4,5,5,5-pentafluorpentylthioacetátu ve 12 ml methanolu se při teplotě místnosti míchá po dobu 0,5 hodin s 1,88 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného. Tento roz50 tok se přikape k suspenzi 4,0 g 9-[4-(5-jodpentyloxy)-fenyl]-8-fenyl-6,7-dihydro-5//-benzocykloheptenu ve 44 ml methanolu a 44 ml diethyletheru a míchá se po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Potom se methanol ve vakuu odpaří, zbytek se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 4,5 g (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7/7-benzocyklo55 hepten-5-yl)-fenoxy]-pentyl}-sulfidu ve formě krystalické látky s teplotou tání 84 až 85 °C.
- 16CZ 299624 B6
Příklad 2 (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)fenoxy]-penty 1} -sulfid
Roztok 4,4 g (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten5-yl)-fenoxy]-pentyl}-sulfídu ve 130 ml methanolu se při teplotě místnosti smísí se 7,1 ml vody ío am 1,86 g jodistanu sodného a směs se míchá po dobu 24 hodin. Potom se ve vakuu zahustí do sucha, vyjme se směsí dichlormethan/voda, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi dichlormethan/aceton. Získá se takto 3,6 g (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-pentyl}-sulfidu ve formě bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 114 až 116 °C.
Příklad 3 methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propyl]-{2-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}-amin
a) 9-[4-(2-chlorethoxy)-fenyl]-8-fenyl-6,7-dihydro-5//-benzo-cyklohepten
Suspenze 3,0 g 4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenolu [Raymond McCague, Reiko Kuroda, Guy Leclerq, Susanna Stoessel, J. Med. Chem. (29) 10 1986 p. 2053 2059] v 51 ml acetonitrilu se s 1,68 g uhličitanu draselného a 0,95 ml l-brom-5-chlorethanu míchá po dobu 28 hodin při teplotě lázně 100 °C. Potom se reakční směs vlije do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát. Získá se takto 2,93 g 9-[4-(2-chlorethoxy)-fenyl]-8-fenyl-6,7-dihydro-5//-benzocykloheptenu ve formě krystalické látky s teplotou tání 171 až 172 °C.
b) 9-[4-(2-jodethoxy)-fenyl]-8-fenyl-6,7-dihydro-5/Y-benz.o-cyklohepten
Roztok 2,73 g 9-[4-(2-chlorethoxy)-fenyl]-8-fenyl-6,7-dihydro-5//-benzocykloheptenu ve 110 ml ethylmethylketonu se míchá se 4,11 g jodidu sodného po dobu 28 hodin při teplotě lázně 100 °C. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát. Získá se takto 2,60 g 9—[4—(2-jodethoxy)-fenyl]-8-fenyl-6,7—dihydro-5//-benzocykloheptenu ve formě krystalické látky s teplotou tání 154 až 156 °C.
c) Methyl-{2-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}-amin
Roztok 2,2 g 9—[4—(2-jodethoxy)-fenyl]-8-fenyl-6,7-dihydro-5//-benzocykloheptenu v 55 ml dimethylformamidu a 1,1 ml triethylaminu se míchá se 4,4 ml 40% vodného roztoku methylaminu po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 80 °C. Potom se dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát. Získá se takto 0,9 g methyl-{2-[4-(6-fenyl-8,9dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}-aminu ve formě krystalické látky s teplotou tání 165 až 167 °C.
-17CZ 299624 B6
d) Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propyl]-{2-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-777benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}-amin
Roztok 0,9 g methyl-{2-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]5 ethyl}-aminu a 0,4 g uhličitanu draselného ve 14 ml dimethylformamidu se po kapkách smísí s roztokem 1,0 g l-jod-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propanu ve 2 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě lázně 80 °C. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 570 mg methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorio pentylthio)-propyl]-{2-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}aminu ve formě olejovité látky.
Příklad 4 methyl-[3-{4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-propyl]-{2-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}-amin
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se oxiduje 0,55 g methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor20 pentylthio)-propyl]-{2-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}aminu, přičemž se získá 334 mg methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfmyl)-propyl]-{2-[4(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}-aminu ve formě krystalické látky s teplotou tání 74 až 77 °C.
Příklad 5
S-{5-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-pentyl}-thioacetát
Roztok 8,0 g 9-[4-(5-jodpentyloxy)-fenyl]-8-fenyl-6,7-dihydro-57ř-benzocykloheptenu ve 170 ml acetonu se míchá s 5,36 g kaliumthioacetátu po dobu 2,5 hodin při teplotě místnosti. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát. Získá se takto 6,5 g S-{5_[4-{6-fenyl-8,9-di35 hydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-pentyl}-thioacetátu ve formě krystalické látky s teplotou tání 118 až 120 °C.
Příklad 6 /V-butyl-jV-methyl-2-{5-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]pentylthioj-acetamid
Roztok 1 g S-{5-[4-{6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-pentyl}-thio45 acetátu v 15 ml methanolu a 10 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti s 0,42 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného a po přídavku 0,5 ml
2-brom-N-butyl-N-methyl-acetamidu se míchá další hodinu. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát. Získá se takto 593 mg A-butyl-/V-methyl-2-{5-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-pentylthio}-acetamidu ve formě olejovité látky.
-18CZ 299624 B6
Příklad 7 jV-butyl-jV-methyl-2-{5-[4-(6--fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]pentansulfinyl}-acetamid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 2 se oxiduje 0,4 g N-butyl-A-methyl-2-{5-[4-(6-fenyl8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-pentylthio}-acetamidu a získá se 301 mg /V-butyl-?V-methyl-2-{5-[4-(6-fenyl-8,9-dihydiO-7//-benzocykIohepten-5-yl)-fenoxy]pentansulfmylj-acetamidu ve formě krystalické látky s teplotou tání 120 až 121 °C.
Příklad 8
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzo15 cyklohepten-2-ol
a) 2-benzyloxy-5-(4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-benzo-cyklohepten-5-ol
Suspenze 14,57 g hořčíkových hoblin ve 150 ml diethyletheru se po kapkách smísí s roztokem
88 ml 4-bromanisolu ve 100 ml diethyletheru tak, aby reakční směs refluxovala bez extrémního přívodu tepla. Po ukončení přídavku se nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se roztok 35,2 g 2-benzyloxy-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-onu [Lal, B. et al., J. Med. Chem (15) 1972 p. 23 - 27] ve 150 ml diethyletheru a míchá se po dobu dalších 4,5 hodin při teplotě místnosti. Potom se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se nasycený roztok chloridu amonného.
Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát. Získá se takto 37 g 2-benzyloxy-5-(4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 112 až 114°C.
b) 2-benzyloxy-5-(4-methoxyfenyl)-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten
Suspenze 35,8 g 2-benzyloxy-5-(4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-olu v 1 1 methanolu se míchá se 32 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 32 hodin při teplotě místnosti. Potom se neutralisuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ve vakuu se zahustí na 300 ml. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 34 g 2-benzyloxy-5-(4-methoxyfenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenu ve formě krystalické látky s teplotou tání 76 až 78 °C.
c) 2-benzyloxy-6-brom-5-(4-methoxyfenyl)-8,9-dihydro- 777-benzocyklohepten
Roztok 34 g 2-benzyloxy-5-(4-methoxyfenyl)-8,9-dihydro-7/7-benzocykloheptenu ve 310 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C po částech smísí v průběhu jedné hodiny se 29 g pyridinium45 hydrobromidperbromidu a směs se míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě 0 °C. Potom se při teplotě 0 °C přidá 200 ml vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, dá se do vody, dvakrát se extrahuje dichlormethanem, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát. Získá se takto 35 g 2-benzyloxy-6-brom-5-(450 methoxyfenyl)-8,9-dihydro-7//-benzocykloheptenu ve formě krystalické látky s teplotou tání 141 až 143 °C.
-19CZ 299624 B6
d) 2-benzyloxy-5-(4-methoxyfenyl)-6-fenyl-8,9-dihydro-7/f-benzocyklohepten
Suspenze 22,32 g chloridu zinečnatého v 60 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti smísí v průběhu tří minut s 91,2 ml 1,8 M roztoku fenyllithia a míchá se po dobu 0,5 hodiny při teplotě
90 °C. Tento roztok se přidá k roztoku 3,16 g tetrakistrifenylfosfinpalladia (0) a 24 g 2-benzyloxy-6-brom-5-(4-methoxyfenyl)-8,9-dihydro-7//-benzocykloheptenu ve 144 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu dalších 3 hodin při teplotě lázně 90 °C. Potom se dá do 170 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a rozmíchá se s diethyletherem. Získá se ío takto 22,53 g 2-benzyloxy-5-(4-methoxyfenyl)-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocykloheptenu ve formě krystalické látky s teplotou tání 163 až 164 °C.
e) 5-(4-methoxyfenyl)-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
Roztok 21,16 g 2-benzyloxy-5-(4-methoxyfenyl)-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocykloheptenu v 900 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C míchá po dobu 5 minut s 19 ml N,Ndimethylanilinu, po částech se smísí se 26,1 g chloridu hlinitého a míchá se další 3 hodiny při teplotě 0 °C. Potom se smísí s ÍM kyselinou chlorovodíkovou, dá se do vody, třikrát se extrahuje dichlormethanem, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a rozmíchá se se směsí hexan/diethylether. Získá se takto 17,4 g 5-(4methoxyfenyl)-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklo-hepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 232 až 233 °C.
f) 2-[5-(4-methoxyfenyl)-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy]-tetrahydro25 pyran
Suspenze 15,8 g 5-(4-methoxyfenyl)-6-fenyl-8,9-dihydro-77í-benzo-cyklohepten-2-olu ve 150 ml toluenu se při teplotě místnosti míchá s 15 ml dihydropyranu a 60 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové po dobu 18 hodin. Potom se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získán se takto 19,7 g 2-[5-{4-methoxyfenyl)-6fenyl-8,9-dihydro-77/-benzo-cyklohepten-2-yloxy]-tetrahydropyranu ve formě krystalické látky s teplotou tání 131 až 133 °C.
35 g) 4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl]-fenol
Roztok 19,7 g 2-[5-(4-methoxyfenyl)-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzo-cyklohepten-2-yloxy]tetrahydropyranu v 500 ml dimethylformamidu se míchá s 9,73 g natriummethylthiolátu po dobu 6,5 hodin při teplotě lázně 140 °C. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát. Získá se takto 17,2 g 4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5yl]-fenolu ve formě krystalické látky s teplotou tání 183 až 185 °C.
h) 2-{ 5-[4-(5-chlorpentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy} -tetrahydropyran
Roztok 6,0 g 4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-5yl]-fenolu v 77 ml acetonitrilu se míchá po dobu 9 hodin se 2,55 g uhličitanu draselného a 2,27 ml l-brom-5-chlorpentanu při teplotě 90 °C. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát. Získá se takto 6,9 g 2-{5-[4-(5-chlorpentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu ve formě krystalické látky s teplotou tání 99 až 101 °C.
-20CZ 299624 B6
i) 5-[4-(5-chlorpentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
Roztok 6,7 g 2-{5-[4-(5-chlorpentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-77ř-benzocyklohepten5 2-yloxy}-tetrahydropyranu ve 130 ml methanolu a 13 ml vody se míchá po dobu jedné hodiny s 5,7 g kyseliny šťavelové při teplotě lázně 100 °C. Potom se za vakua zahustí na 50 ml, dá se do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, za vakua se zahustí do sucha a překrystalizuje se z ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 5,48 g 5-[4-(5-chlorpentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydroio 77ř-benzocyklohepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 200 až 202 °C.
j) 5-[4-(5-jodpentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
Roztok 5,28 g 5-[4-(5-chlorpentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-215 olu ve 185 ml ethylmethylketonu se míchá se 6,9 g jodidu sodného po dobu 24 hodin při teplotě lázně 100 °C. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a krystalizuje se ze směsi aceton/hexan. Získá se takto 5,86 g 5-[4-(5-jodpentyloxy)-fenyl]-6fenyl-8,9-dihydro-777-benzocyklohepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 192 až 193 °C.
k) 5—{4—[5—(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7benzocyklohepten-2-ol
Roztok 1,7 g 4,4,5,5,5-pentafluorpentylthioacetátu v 9 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny s 1,36 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného. Tento roztok se přikape k suspenzi 3 g 5-[4-(5-jodpentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu ve 35 ml methanolu a 35 ml diethyletheru a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Potom se ve vakuu zahustí na 15 ml, dá se do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 3,38 g 5-{4-[5n(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklo-hepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 167 až 168 °C.
Příklad 9
5—{4—[5—(4,4,5,5,5-pentafluor-pentasulfmyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//benzocyklohepten-2-ol
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se oxiduje 2,38 g 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-777-benzocyklohepten-2-olu a získá se 2,2 g 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro7/7-benzocyklohepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 138 až 140 °C.
Příklad 10
5-[4-2-{methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propyl]-amino}-ethoxy)-fenyl]-650 fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-ol
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se oxiduje 0,8 g 5-[4-2-{methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]-amino}-ethoxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-77í-benzocyklohepten2-olu a získá se 405 mg 5-[4-{2-{methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propyl]-21 CZ 299624 B6 amino}-ethoxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 63 až 65 °C.
Příklad 11
5-[4-(2-{ methy l-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]-amino}-ethoxy)-fenyl]-6fenyl-8,9-dihydro-7/f-benzocyklohepten-2-ol i o a) 2-{5-[4-(2-chlorethyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy }tetrahydropyran
Roztok 6,0 g 4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-777-benzocyklohepten-5yl]-fenolu v 77 ml acetonitrilu se míchá se 2,55 g uhličitanu draselného a 7,0 ml l-brom-215 chlorethanu po dobu 48 hodin při teplotě 90 °C. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát. Získá se takto 6,7 g 2-{5-[4-(2-chlorethyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro7//-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu ve formě krystalické látky s teplotou tání 153 až 155 °C.
b) 5-[4-(2-chlorethyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-777-benzocyklohepten-2-ol
Roztok 6,6 g 2-{5-[4-(2-chlorethyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten25 2-yloxy}-tetrahydropyranu ve 130 ml methanolu a 13 ml vody se míchá s 5,7 g kyseliny šťavelové po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 100 °C. Potom se za vakua zahustí na 50 ml, dá se do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí do sucha a krystalizuje se z ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 5,0 g 5-[4-(2-chlorethyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,930 dihydro-7/ř-benzocyklohepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 238 až 240 °C.
c) 5-[4-(2-jodethyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
Roztok 5,0 g 5-[4-(2-chlorethyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7/f-benzocyklohepten-2-olu ve 190 ml ethylmethylketonu se míchá se 7,24 g jodidu sodného po dobu 28 hodin při teplotě lázně 100 °C. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a krystalizuje se ze směsi acetonu a hexanu. Získá se takto 5,9 g 5-[4-(2-jodethyloxy)-fenyl]-6fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 229 až231°C.
d) 5-{4-[2-{methylamino)-ethoxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-ol
Roztok 4,5 g 5-[4-(2-jodethyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu ve 100 ml 2-methoxyethanolu se při teplotě lázně 100 °C míchá po dobu 2 hodin se 7,2 ml 40% vodného roztoku methylaminu. Potom se dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a krystalizuje se z ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 2,7 g 5-{4-[2-(methylamino)-ethoxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzo50 cyklohepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 184 až 187 °C.
-22CZ 299624 B6
e) 5-[4-(2-{methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]-amino}-ethoxy)-fenyl]-6fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
Roztok 1,7 5-{4-[2-(methylamino)-ethoxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77ř-benzocyklo5 hepten-2-olu ve 34 ml 2-methoxyethanolu se po kapkách smísí se 3,4 ml l-jod-3-(4,4,5,5,5pentafluorpentylthio)-propanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 140 °C. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a krystalizuje se ze směsi acetonu a hexanu. Získá se takto 1,1 g 5-[4-(2-{methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)io propyl]-amino}-ethoxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 40 až 42 °C.
Příklad 12 jV-butyl-2V-methyl-2-{5-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-5-yl)fenoxy]-pentylthio}-acetamid
a) 2-{5-[4-(5-jodpentyloxy-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy }20 tetrahydropyran
Roztok 1,25 g 2-{5-[4-(5-chlorpentyloxy-fenyI]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten2-yloxy}-tetrahydropyranu ve 40 ml ethylmethylketonu se míchá s 1,38 g jodidu sodného po dobu 9 hodin při teplotě lázně 100 °C. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se za použití směsi hexan/ethylacetát. Získá se takto 0,7 g 2-{5-[4-(5-jodpentyloxy-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-77ř-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu ve formě krystalické látky s teplotou tání 109 až 111 °C.
b) 5-{5-[4-{6-fenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)fenoxy]-pentyl}-thioacetát
Roztok 0,7 g 2-{5-[4-(5-jodpentyloxy-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2yloxyj-tetrahydropyranu v 15 ml acetonu se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin se
3 92 mg kaliumthioacetátu. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se za použití směsi hexan/ethylacetát. Získá se takto 550 mg X-{5-[4-(6-fenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxyJpentylj-thioacetátu ve formě krystalické látky s teplotou tání 84 až 86 °C.
c) A'-butyl-A-methyl-2-{5-[4-(6-fenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-pentyl-thio}-acetamid
Roztok 0,5 g .S-{5—[4—(6-fenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro—7/7-benzocyklohepten-545 yl)-fenoxy]-pentyl}-thioacetátu v 8 ml methanolu a 5 ml tetrahydrofuranu se míchá s 0,2 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti a po přídavku 0,25 ml 2-brom-/V-butyl-/V-methyl-acetamidu se míchá další hodinu. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se za použití směsi hexan/ethylacetát. Získá se takto 450 mg 7V-butyl-/V-methyl-2-{5-[4-(6-fenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-777-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-pentylthio}-acetamidu ve formě olejovité kapaliny.
-23 CZ 299624 B6
d) jV-butyl-;V-methyl-2-{5-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5y l)-fenoxy]-penty lth io} -acetami d
Roztok 400 mg /V-butyl-/V-methyl-2-{5-[4-(6-fenyl-2-tetrahydro-pyranyloxy-8,9-dihydro5 77/-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-pentylthio}-acetamidu v 11 ml methanolu a 1,1 ml vody se s 0,4 g kyseliny šťavelové míchá po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 100 °C. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí do sucha a krystalizuje se z pentanu.
Získá se takto 360 mg /V-butyl-/V-methyl-2-{5-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-7/fio benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-pentylthio}-acetamidu ve formě krystalické látky s teplotou tání 112 až 114 °C.
Příklad 13 15
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7benzocyklohepten-2-ol
a) 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9—di20 hydro-777-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran
Suspenze 0,5 g 4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten5-yl]-fenolu v 7 ml tetrahydrofuranu se míchá se 212,5 mg uhličitanu draselného a 620 mg
1- jod-5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-pentanu po dobu 11 hodin při teplotě lázně
1 00 °C. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát. Získá se takto 770 mg 2—{5—[4—(5— (4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77í-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu ve formě krystalické látky s teplotou tání 107 až 110 °C.
b) 5—{4—[5—(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro77/-benzocyklohepten-2-ol
Roztok 0,7 g 2—{5—[4—-(5—(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl35 8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu v 16 ml methanolu a 1,6 ml vody se s 0,7 g kyseliny šťavelové míchá po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 100 °C. Potom se ve vakuu zahustí na 50 ml, dá se do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí do sucha a krystalizuje se z ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 0,46 g 5-{4-[5-(4,4,5,5,40 5—pentafluor—pentansulfonyl)—pentyloxy]—fenyl}—6—fenyl—8,9—dihydro—7/7-benzocyklo—hepten—
2- olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 176 až 178 °C.
Příklad 14 45
AC-butyl-jV-methyl—2-{5-[4—(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro—7//-benzocyklohepten-5-yI)fenoxy]-pentansulfínyl}-acetamid
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se oxiduje 210 mg A-butyl-A-methyl-2-{5-[4-(250 hydroxy-6—fenyl-8,9—dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)—fenoxy]-pentylthio}-acetamidu (příklad 12) a získá se 132 mg Aí-butyl-A-methyl-2-{5-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro7//-benzocyklohepten-5-yl)—fenoxy]-pentansulfmyl}-acetamidu ve formě krystalické látky s teplotou tání 87 až 89 °C.
-24CZ 299624 B6
Příklad 15
A-butyl-2-[2-({2-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-7A-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]ethyl}-methyl-amino)-ethansulfinyl]-A-methyl-acetamid
a) 2-{5-[4-(2-jodethyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-yloxy}tetrahydropyran
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 lc se joduje roztok 1,7 g 2-{5-[4-(2-chlorethyloxy)10 fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu (příklad 11a) a získají se 2 g 2-{5-[4-(2-jodethyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten2-yloxy}-tetrahydropyranu ve formě krystalické látky s teplotou tání 165 až 166 °C.
b) 2-{5-{4-[2-(methylamino)-ethoxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7/í-benzocyklohepten15 2-y loxy} -tetrahydropyran
Roztok 2 g 2-{5-[4-(2-jodethyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-77í-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu ve 45 ml 2-methoxyethanolu se míchá po dobu 2 hodin při teplotě lázně 100°C se 3,2 ml 40% vodného roztoku methylaminu. Potom se dá do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 1,65 g 2-{5-{4-[2-(methylamino)-ethoxy)-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu ve formě krystalické látky s teplotou tání 133 až 137 °C.
c) A-buty l-2-[2-( {2-[4-(6-fenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7A-benzocyklohepten-2-yl}-fenoxy]-ethyl}-methylamino)-ethansulfinyl]-A-methyl-acetamid
Roztok 825 mg 2-{5-{4-[2-(methylamino)-ethoxy]-fenyI}-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu ve 20 ml 2-methoxyethanolu se míchá s 583 mg
A-butyl-2-jodethansulfmyl-N-methyl-acetamidu po dobu 3,5 hodin při teplotě lázně 120 °C. Potom se dá do roztoku chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a ehromatografuje se na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 0,72 g A-buty l-2-[2-( {2-[4-(6-fenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7Zř-benzocyklo35 hepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfinyl]-A-methyl-acetamidu
d) A-butyl-2-[2-({2-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)fenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfmyl]-A-methyl-acetamid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 lb se získá ze 720 mg A-buty l-2-[2-( {2-[4-(6-fenyl2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7A-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}-methylamino)-ethansulfinyl]-A-methyl-acetamidu 245 mg A-buty l-2-[2-({2-[4-(2-hydroxy-6fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfinyl]-A-methyl-acetamidu ve formě krystalické látky s teplotou tání 72 až 74 °C.
Příklad 16
A-butyl-2-[2-({2-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]50 ethyl} -methy l-amino)-ethansulfonyl]-A-methyl-acetamid
a) A-butyl-2-[2-({2-[4-(6-fenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfonyl]-A-methyl-acetamid
-25CZ 299624 B6
Roztok 825 mg 2-{5-(4-[2-(methylamino)-ethoxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu ve 20 ml 2-methoxyethanolu se se 607 mg /V-butyl-2jodethansulfonyl-íV-methyl-acetamidu míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě 120 °C. Potom se dá do roztoku chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 324 mg jV-butyl-2-[2-({2-[4-(6-fenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy|-ethyl }-methyl-amino)-ethansulfonyl]-/V-methy 1-acetamidu ve formě pěnovité látky.
b) jV-butyl-2-[2-({2-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocykIohepten-5-yl)fenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfonyl]-A-methyl-acetamid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 lb se získá ze 300 mg A-butyl-2-[2-({2-[4-(6-fenyl15 2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}-methylaminoj-ethansulfonylj-A-methy 1-acetamidu 231 mg 7V-butyl-2-[2-({2-[4-(2-hydroxy-6fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfonyl]-7V-methyl-acetamidu ve formě krystalické látky s teplotou tání 57 až 60 °C.
Příklad 17
6-(4-hydroxy-fenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-6fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklopenten-2-ol
a) 2-benzyloxy-6-(4-fórc-butyldimethylsilyloxyfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-8,9-dihydro77ř-benzocyklohepten
Roztok 10 g 2-benzyloxy—6-brom-5—(4-methoxyfenyl)-8,9—dihydro—7//-benzocykloheptenu (příklad 8c)) ve 114 ml toluenu a 57 ml ethanolu se míchá s 5,81 g kyseliny [4-(/erc-butyldimethylsilyloxy)-fenyl]-borité, 23 ml vodného 2M roztoku uhličitanu sodného a 246 mg tetrakistrifenylfosfmpalladium(O) po dobu jedné hodiny při teplotě lázně +90 °C. Potom se zředí ethylesterem kyseliny octové dvakrát se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 13 g 2-benzyloxy-6-(435 Zerc-butyldimethyIsilyloxyfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-8,9-dihydro-7//-benzocykloheptenu.
b) 4-[2-benzyloxy-5-(4-methoxyfenyl)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-6-yl]-fenol
Suspenze 13 g 2-benzyloxy-6-(4-/erc-butyldimethylsilyloxyfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-8,940 dihydro—ΊΗ—benzocykloheptenu ve 235 ml methanolu se míchá po dobu 7,5 hodin při teplotě °C se 7,25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Potom se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným, ve vakuu se zahustí, dá se do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a krystalizuje se z methylalkoholu. Získá se takto 10,3 g 4-[2-benzyloxy-5-(445 methoxyfenyl)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-6-yl]-fenolu ve formě krystalické látky s teplotou tání 173 až 175 °C.
c) 5-(4-methoxyfenyl)-6-(4-hydroxyfenyl)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
Roztok 10,3 g 4-[2-benzyloxy-5-(4-methoxyfenylj-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-6-y 1]fenolu ve 350 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C míchá s 8,76 ml Ν,Ν-dimethylanilinu po dobu 5 minut a potom se míchá se 12,2 g chloridu hlinitého po dobu 4,5 hodin při teplotě 0 °C. Potom se při teplotě 0 °C smísí se 2M kyselinou chlorovodíkovou, dá se do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a rozmíchá se s diethyletherem a malým
-26CZ 299624 B6 množstvím dichlormethanu. Získá se takto 7,8 g 5-(4-methoxyfenyl)-6_(4-hydroxyfenyl)-8,9dihydro-77/-benzocyklohepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 250 až 252 °C.
d) 2-[5-(4-methoxyfenyl)-6-(4-tetrahydropyranyloxyfenyl)-8,9-dihydro-77/-benzocyklo5 hepten-2-yloxy]-tetrahydropyran
Roztok 7,8 g 5-(4-methoxyfenyl)-6-(4-hydroxyfenyl)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2olu v 80 ml toluenu a 40 ml tetrahydrofuranu se míchá se 17,4 ml dihydropyranu a 71,4 mg kyseliny p-toluensulfonové po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se zředí ethylesterem ío kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a rozmíchá se s diethyletherem a malým množstvím ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 8,1 g 2-[5-{4-methoxyfenyl)-6-(4-tetrahydropyranyloxyfenyl)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy]-tetrahydropyranu ve formě krystalické látky s teplotou tání 160 až 161 °C.
e) 4-[2-tetrahydropyranyloxy-6-(4-tetrahydropyranyloxyfenyl)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl]-fenol
Roztok 8,0 g 2-[5-(4-methoxyfenyl)-6-(4-tetrahydropyranyloxyfenyl)-8,9-dihydro-77:/-benzo20 cyklohepten-2-yloxy]-tetrahydropyranu ve 160 ml dimethylformamidu se míchá se 3,2 g natriummethanthiolátu po dobu 7 hodin při teplotě 140 °C. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a rozmíchá se s diethyletherem. Získá se takto 7,4 g
4-[2-tetrahydropyranyloxy-6-(4-tetrahydropyranyloxyfenyl)-8,9-dihydro-7//-benzocyklo25 hepten-5-yl]-fenolu ve formě krystalické látky s teplotou tání 182 až 183 °C.
f) 2—{5—[4—(5—(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-(4-tetrahydropyranyloxyfenyl)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy]-tetrahydropyran
Suspenze 1 g [2-tetrahydropyranyloxy-6-(4-tetrahydropyranyloxy-fenyl)-8,9-dihydro-7/:/benzocyklohepten-5-yl]-fenolu ve 14 ml acetonitrilu se refluxuje při teplotě lázně 100 °C se 342 mg uhličitanu draselného a 1 g l-jod-5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-pentanu po dobu 21 hodin. Potom se ve vakuu zahustí, dá se do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a krystalizuje se z diethyletheru. Získá se takto 1,6 g 2—{5—[4—(5—(4,4,5,5,5— pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-(4-tetrahydropyranyloxyfenyl)-8,9-<lihydro7//-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu ve formě krystalické látky s teplotou tání 108 až 110°C.
g) 6-(4-hydroxy-fenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
Suspenze 1,5 g 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-{4tetrahydropyranyloxyfenyl)-8,9-dihydro-77ř-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu ve
34 ml methanolu a 3,4 ml vody se při teplotě 100 °C míchá po dobu jedné hodiny s 1,5 g kyseliny šťavelové. Potom se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se za použití směsi hexan/diethylether. Získá se takto 924 mg 6-(4-hydroxyfenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//50 benzocyklohepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 168 až 170 °C.
-27CZ 299624 B6
Příklad 18
Ař-butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]hexansulfinyl}-jV-methyl-acetamid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 2 se oxiduje 0,4 g A-butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6fenyl-8,9-dihydro-777-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-hexylthio}-2V-methyl-acetamidu (příklad 19) a získá se 394 mg jV-butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-hexansulfmyl}-/V-methyl-acetamidu ve formě krystalické látky ío s teplotou tání 72 až 73 °C.
Příklad 19
A-butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]hexylthio}-/V-methyl-acetamid
a) 2-{5-[4-(6-chlorhexyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-777-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 8h se alkyluje 1,2 g 4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-77ř-benzocyklohepten-5-yl]-fenolu (příklad 8g) za použití 0,52 ml 1-brom6-chlorhexanu a získá se 1,1 g 2-{5-[4-(6-chlorhexyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu ve formě krystalické látky s teplotou tání 84 až
86 °C.
b) 2-{5-[4-(6-jodhexyloxy)-fenyl-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-yloxy}tetrahydropyran
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 12a se substituuje 1 g 2-{5-[4-(6-chlorhexyloxy)_fenyl6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu s 1,07 g jodidu sodného a získá se 1,1 g 2-{5-[4-(6-jodhexyloxy)-fenyl-6-fenyl-8,9-dihydro-7/ř-benzocykIohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu ve formě krystalické látky s teplotou tání 108 až 110 °C.
c) 5-{6-[4-(6-fenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)fenoxy]-hexyl }-thioacetát
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 12b se thioacetyluje 1 g2-{5 -[4-(6-jodhexyloxy)-fenyl6-fenyl-8,9-dihydro-77í-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu s 549 mg kaliumthio40 acetátu a získá se 916 mg 5-{6-[4—(6—fenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-hexyl}-thioacetátu ve formě krystalické látky s teplotou tání 98 až 100 °C.
d) /V-butyl-iV-methyl-2-{6-[4-(6-fenyl-2-tetrahydropyranyIoxy-8,9-dihydro-7//-benzo45 cyklohepten-5-yl)-fenoxy]-hexylthio}-acetamid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 12c se nechá reagovat 0,8 g 5-{6-[4-(6-fenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-hexyl}-thioacetátu s0,31g 2-brom-/V-butyl-2V-methyl-acetamidu na 632 mg A-butyl-7V-methyl-2-{6-[4-(650 fenyl-2-tetrahydro-pyranyloxy-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-hexylthio}acetamidu.
e) JV-butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)fenoxy]-hexylthio}-A-methylacetamid
-28CZ 299624 B6
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 12d se z 0,6 g A-butyl-A-methyl-2-{6-[4-(6-fenyl-2tetrahydro-pyranyloxy-8,9-dihydro-77ř-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-hexylthio}-acetamidu získá s 0,6 g kyseliny šťavelové 520 mg A-butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl)-fenoxy]-hexylthio}-A-methyl-acetamidu ve formě krysta5 lické látky s teplotou tání 103 až 105 °C.
Příklad 20 ío 6-(4-hydroxy-fenyl)-5-{4-[5-{4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-pentyloxy]-fenyl}“8,9-dihydro-7/ř-benzocyklohepten-2-ol
a) 2-{5-[4-(5-chlorpentyloxy)-fenyl]-6-(4-tetrahydro-pyranyloxyfenyl)-8,9-dihydro-777benzocyklohepten-2-y loxy} -tetrahydropyran
Analogicky jako je popsáno v příkladě 8//se alkylují 2 g 4-[2-tetrahydropyranyloxy-6-(4-tetrahydropyranyloxy-fenyl)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl]-fenolu (příklad 17e) s 0,61 ml 1 -brom-5-chlorpentanu a získá se takto 2,4 g 2-{5-[4-(5-chlorpentyloxy)-fenyl]-6(4-tetrahydropyranyloxyfenyl)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu ve formě krystalické látky s teplotou tání 110 až 112 °C.
b) 2-{5-[4-(5-jodpentyloxy)-fenyl]-6-(4-tetrahydropyranyloxyfenyl)-8,9-dihydro-7//benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran
Analogicky jako je popsáno v příkladě 12a, substituuje se 2,3 g 2-{5-[4-(5-chlorpentyloxy)fenyl]-6-(4-tetrahydropyranyloxyfenyl)-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu pomocí 2,13 g natriumjodidu a získá se 2,6 g 2-{5-[4-(5-jodpentyloxy)-fenyl]-6(4-tetrahydropyranyloxyfenyl)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran.
c) 6-(4-hydroxy-fenyl)-5-[4-(5-jodpentyloxy)-fenyl]-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten2-ol
Analogicky jako je popsáno v příkladě 12 d), nechá se reagovat 2,6 g 2-{5-[4-(5-jodpentyloxy)fenyl]-6-(4-tetrahydropyranyloxyfenyl)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetra35 hydropyranu se 2,6 g kyseliny šťavelové a získají se takto 2 g 6-(4-hydroxy-fenyl)-5-[4-(5jodpentyloxy)-fenyl]-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 202 až 204 °C.
d) 6-(4-hydroxy-fenyl)-5-{4-[ 5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-pentyloxy]-“fenyl}-8,9-di40 hydro-7//—benzocyklohepten—2—ol
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 8k se nechá reagovat 1,9 g 6-(4-hydroxy-fenyl)-5-[4— (5-jodpentyloxy)-fenyl}-8,9-diliydro-7//-benzocyklohepten-2-olu s 1,7 g 4,4,5,5,5-pentafluorpentylthioacetátu. Získá se takto 1,4 g 6-(4-hydroxy-fenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor45 pentylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7/f-benzocyklohepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 157 až 158 °C.
Příklad 21
6-(4-hydroxy-fenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 2 se oxiduje 1,3 g 6-(4-hydroxy-fenyl)-5-{4-[5-(4,4,55 5,5,5-pentafluorpentylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu
-29CZ 299624 B6 a získá se 2,2 g 6-(4-hydroxy-fenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-pentyloxy]fenyl}-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 165 až 168 °C.
Příklad 22
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-butyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77ř-benzocyklohepten-2-ol
a) 2-{5-[4-(4-chlor-butyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran
4,8 g4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-77ř-benzocyklohepten-5-yl]15 fenolu (příklad 8g) se předloží v 50 ml acetonitrilu, při teplotě místnosti se smísí se 2,04 g uhličitanu draselného a 1,61 ml l-brom-4-chlorbutanu a míchá se po dobu 8 hodin při teplotě 90 °C. Pro úplné dokončení reakce se ještě jednou přidá 20 % na počátku použitého množství uhličitanu draselného a l-bronwf-chlorbutan a směs se zahřívá dalších 6 hodin při teplotě 90 °C. Pro zpracování se vsázka ve vakuu zahustí, smísí se s vodou, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se čistí na silikagelu za použití gradientu hexan-ethylacetát. Získá se takto 5,18 g 2-{5-[4-(4-chlor-butyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten_2-yloxy}tetrahydropyranu.
b) 5-[4-(4-chloro-butyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-77ř-benzocyklohepten-2-ol
5,15 g 2-{5-[4-(4-chlor-butyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-yloxy}-tetrahydropyranu se suspenduje ve 100 ml methanolu a 10 ml vody, tato Suspenze se smísí se 4,47 g kyseliny šťavelové a míchá se po dobu 75 minut při teplotě 100 °C. Rozpouštědlo se ve vakuu z poloviny odpaří, vsázka se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořecnatého, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se za použití gradientu hexan/ethylacetát. Získá se takto 5,01 g 5-[4-(4-chlor-butyloxy)-fenyl]_6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2olu.
c) 5-[4-(4-jod-butyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten_2-ol
2,0 g 5-[4-(4-chlor-butyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu se předloží v 72 ml ethylmethylketonu, smísí se se 2,70 g jodidu sodného a zahřívá se po dobu
12 hodin při teplotě 100 °C pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se ve vakuu zahustí, smísí se s vodou a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se potom promyje roztokem thiosíranu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahuštění ve vakuu se získá 2,14 g 5-[4-(4-jodbutyloxyý-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7/f-benzocyklohepten-2-olu, který se bez dalšího čiště45 ní použije v následujícím stupni.
d) 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-butyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7benzocyklohepten-2-ol
Roztok 1,22 g 4,4,5,5,5-pentafluorpentylthioacetátu v 6 ml methanolu se míchá s 0,98 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodin. Tento roztok se přikape k Suspenzi 2,1 5-[4-(4-jod-butyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-olu ve 25 ml methanolu a 25 ml diethyletheru. Potom se reakční směs ve vakuu zahustí, dá se do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, ve vakuu se zahustí a chromatografuje
-30CZ 299624 B6 se za použití gradientu hexan/ethylacetát. Získá se takto 1,84 g 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-butyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 167 °C.
Příklad 23
6-feny 1-5- {4-[4-(pyridin-2-y lmethy lth io)-buty loxy ]-feny 1} -8,9-d i hydro-7//-benzocy klohepten-2-ol
12,3 g 10% ethanolického roztoku 2-merkaptomethylpyridinu se při teplotě místnosti po kapkách smísí s 1,67 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného a míchá se po dobu 15 minut. Potom se tento roztok přikape k Suspenzi 1,70 g 5-[4-(4-jod-butyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu (příklad 22c)) v 16 ml methanolu a po dobu 2 hodin se při teplotě lázně 80 °C zahřívá pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se zbaví rozpouštědla, získaný zbytek se smísí s polonasyceným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se za použití gradientu hexan/ethylacetát. Získá se takto 1,37 g 6-fenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethyl20 thio)-butyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 155 °C.
Příklad 24
6-fenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
21,4 g 10% ethanolického roztoku 2-merkaptomethylpyridinu se při teplotě místnosti po kapkách smísí se 2,91 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného a míchá se po dobu 15 minut.
Potom se tento roztok přikape k Suspenzi 2,52 g 5-[4-(5-chlorpentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu (příklad 8i)) a 1,03 jodidu sodného ve 29 ml methanolu a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě lázně 80 °C pod zpětným chladičem. Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se ve vakuu odpař. Získaný zbytek se smísí s polokoncentrovaným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyse35 liny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po krystalizací z ethylacetátu se získá 2,15 g 6-fenyl5- {4-[4-(pyridin-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-77í-benzocyklohepten-2olu s teplotou tání 159 °C.
Příklad 25
6- fenyl-5-{4-[6-(pyridin-2-ylmethylthio)-hexyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-ol
16,8 g 10% ethanolického roztoku 2-merkaptomethylpyridinu se při teplotě místnosti po kapkách smísí se 2,30 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného a míchá se po dobu 15 minut. Potom se tento roztok přikape k Suspenzi 2,05 g 5-[4-(6-chlorhexyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu (příklad 28a)) a 812 mg jodidu sodného ve 22 ml metha50 nolu a vaří se po dobu 2 hodin při teplotě lázně 80 °C pod zpětným chladičem. Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se smísí s polokoncentrovaným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po krystalizací z ethylacetátu se získá 1,63 g 6-fenyl-31 CZ 299624 B6
5-{4-[6-(pyridin-2-ylmethylthio)-hexyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2olu s teplotou tání 127 °C.
Příklad 26
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-butyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77/benzocyklohepten-2-ol ío 1,41 g 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-butyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77/benzocyklohepten-2-olu (příklad 22d)) se suspenduje ve 40 ml methanolu a 2,32 ml vody, smísí se s 550 mg jodistanu sodného a míchá se po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se methanol ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po rozetření surového produktu s hexanem se získá 1,39 g 5—{4—[4—(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-butyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro77/-benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 155 °C.
Příklad 27
6-fenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethansulfmyl)-butyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
990 mg 6-fenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethylthio)-butyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-olu (příklad 23)) se suspenduje ve 3,2 ml methanolu a 1,85 ml vody, smísí se se 440 mg jodistanu sodného a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Druhý den se vsázka zahřeje na dobu 75 minut na teplotu 50 °C magnesiumsulfát. Pro zpracování se rozpouštědlo ve vakuu odpaří, získaný zbytek se smísí s vodou, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, pro30 myje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění surového produktu se provádí na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol, přičemž se získá 612 mg 6-fenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethansulfmyl)-butyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 162 °C.
Příklad 28
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-hexyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzo40 cyklohepten—2-ol
a) 5-[4—(6—chIor-hexyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro—7//-benzocyklohepten-2-ol
5,42 g 2-{5-[4-(6-chlor-hexyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-yl45 oxy}-tetrahydropyranu (příklad 19a)) se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody, smísí se se 4,64 g kyseliny šťavelové a míchá se po dobu 75 minut při teplotě lázně 100 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se smísí s vodou, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění surového produktu se provádí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát, přičemž se získá 4,17 g 5-[4-(6-chlor-hexyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 193 °C.
-32CZ 299624 B6
b) 5-[4-(6-jod-hexyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
2,05 g 5-[4-(6-chlor-hexyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu se předloží do 70 ml ethylmethylketonu, smísí se se 2,60 g jodidu sodného a míchá se po dobu
12 hodin při teplotě lázně 100 °C. Ochlazená reakční směs se ve vakuu zahustí, smísí se s vodou a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se potom promyje roztokem thiosíranu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 2,50 g 5-[4-(6-jod-hexyloxy)-fenyl]-6_fenyl8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-olu, který se bez dalšího čištění použije v dalším stupni.
io
c) 5—{4—[6—(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-hexyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77řbenzocyklohepten-2-ol
Roztok 1,37 g 4,4,5,5,5-pentafluorpentylthioacetátu v 6 ml methanolu se při teplotě místnosti míchá po dobu 0,5 hodiny s 1,1 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného. Tento roztok se přikape k Suspenzi 2,48 g 5-[4-(6-jod-hexyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-77/benzocyklohepten-2-olu ve 25 ml methanolu a 25 ml diethyletheru a tato směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Potom se vsázka ve vakuu zahustí, dá se do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění surového produktu se provádí pomocí krystalizace za použití směsi hexan/diethylether, přičemž se získá 2,44 g 5-{4—[6—(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-hexyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2olu s teplotou tání 166 °C.
Příklad 29
5— {4—[6—(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-hexyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7benzocyklohepten-2-ol
Předložení se 2,1 g 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-hexyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9dihydro-77/-benzocyklohepten-2-olu (příklad 28c)) do 56 ml methanolu a 3,3 ml vody, smísí se se 782 mg jodistanu sodného a míchá se po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se methanol ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se dá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 2,13 g 5—{4—[6—(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-hexyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 121 °C.
Příklad 30
6- fenyl-5-{4-[6-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-hexyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77/benzocyklohepten-2-ol
Předloží se 1,30 g 6-fenyl-5-{4-[6-(pyridin-2-ylmethylthio)-hexyloxy]-fenyl}-6_fenyI-8,9dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu (příklad 25) do 40 ml methanolu a 2,3 ml vody, smísí se s 550 mg jodistanu sodného a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Druhý den se zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu 40 °C aještě jednou se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se methanol ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se smísí s vodou, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění surového produktu se provádí pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol, přičemž se získá 464 mg 6-fenyl-5-{4-[6-(pyridin-2-ylmethansulfmyl)-hexyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,955 dihydro-77/-benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 80 °C.
-33 CZ 299624 B6
Příklad 31
6-fenyl-5-{4-[5-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7/fbenzocyklohepten-2-ol
1,86 g 6-fenyl-5-{4-[5-(pyridin-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro777-benzocyklohepten-2-olu (příklad 24) se předloží do 58 ml methanolu a 3,4 ml vody, smísí se s 805 mg jodistanu sodného a míchá se přes noc při teplotě místnosti a druhý den po dobu 6 hodin při teplotě 40 °C. Potom se methanol ve vakuu odpaří, získaný zbytek se smísí s vodou, ío třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto
2,97 g surového produktu, který se čistí pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol, přičemž se získá 635 mg 6-fenyl-5-{4-[5(pyridin-2-ylmethansulfmyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7/f-benzocyklohepten15 2-olu s teplotou tání 176 °C.
Příklad 32
5-{4-[5-(furan-2—ylmethylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
0,6 ml furfurylmerkaptanu ve 2 ml methanolu se při teplotě místnosti po kapkách smísí s 1,1 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného a míchá se potom po dobu 15 minut. Potom se tento roztok přikape k Suspenzi 1,08 g 5-[4-(5-jodpentoxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-77/benzocyklohepten-2-olu (příklad 8j)) v 10 ml methanolu a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě lázně 80 °C. Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vmíchá se do polonasyceného roztoku chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po krystalizaci z hexanu se získá 920 mg 5-{4-[5-(furan-2ylmethylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 171 °C.
Příklad 33
6-fenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
0,24 ml 2-thienylmethylmerkaptanu se rozpustí v 1 ml methanolu a při teplotě místnosti se po kapkách smísí s 0,5 ml 80% methanolického roztoku methylátu sodného. Míchá se ještě po dobu 15 minut, načež se tento roztok přidá k Suspenzi 524 mg 5-[4-(5-jodpentyloxy)-fenyl]-6-fenyl8,9-dihydro-77ř-benzocyklohepten-2-olu (příklad 8j)) v 5 ml methanolu a zahřívá se po dobu 2 hodin při teplotě lázně 80 °C. Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vmíchá se do polonasyceného roztoku chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po krystalizaci z hexanu se získá 451 mg 6-fenyl-5{4-[5-(thien-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten2-olu s teplotou tání 178 °C.
Příklady 34 a 35
5-{4-[5-(furan-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzo55 cyklohepten-2-ol
-34CZ 299624 B6
5-{4-[5-(furan-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7Z/-benzocyklohepten-2-ol
510 mg 5-{4-[5-(furan-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu (příklad 32) se rozpustí v 16 ml methanolu a 0,95 ml vody, smísí se se 225 mg jodistanu sodného a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Den potom se přidá ještě 55 mg jodistanu sodného a míchá se ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 50 °C. Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vmíchá se do polonasyceného roztoku chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 498 mg 5-{4-[5-(furan-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7/715 benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 168 °C a mg 5-{4-[5-(furan-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 186 °C.
Příklady 36 a 37
6-fenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol a
6-fenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
386 mg 6-fenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-olu (příklad 33) se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladu 34/35. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 28 mg 6-fenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro35 77ř-benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 212 °C a
312 mg 6-fenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethansulfmyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-77740 benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 174 až 177 °C.
Příklad 38
5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-pentylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl_8,9-dihydro-7//benzocyklohepten-2-ol
a) (3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-pentyl)-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfid
404 mg S-{5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten5-yl]-fenoxy}-pentyl)—thioacetátu (příklad 12b)) v 1 ml methanolu se při teplotě místnosti smísí s 0,14 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného. Reakční směs se míchá ještě po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež se přikape 187 mg heptafluor-5-jodpentanu ve 4 ml metha55 nolu. Po 90 minutách míchání při teplotě místnosti se vsázka vmíchá do polonasyceného roztoku
-35CZ 299624 B6 chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 120 mg (3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-pentyl)-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydro5 pyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfídu.
b) 5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-pentylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro7/f-benzocyklohepten-2-ol ίο 110 mg (3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-pentyl)-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfidu se rozpustí ve 2,5 ml methanolu a 0,25 ml vody, smísí se se 100 mg kyseliny šťavelové a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Ochlazená reakční směs se smísí s asi 5 ml vody a míchá se po dobu 30 minut. Vypadlá sraženina se odsaje, dobře se promyje a ve vakuu se usuší. Získá se takto 86 mg
5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-pentylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 156 °C.
Příklad 39
5-{4-[2-(2-hydroxy-ethylamino)-ethoxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-777-benzocyklohepten-2-ol
Roztok 1 g 5-[4-(2-jodethyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu (příklad 1 lc)) v 10 ml methanolu se refluxuje s 1,24 ml 2-aminoethanolu po dobu 0,5 hodin při teplotě lázně 160 °C. Potom se dá do roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát se extrahuje směsí ethylacetát/methylalkohol (4 : 1), promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a krystalizuje se ze směsi ethylacetát/methylalkohol. Získá se takto 621 mg 5-{4-[2-(2-hydroxy-ethylamino)-ethoxy]-fenyl}-6-fenyl-8,930 dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu ve formě krystalické látky s teplotou tání 176 až 178 °C. Výchozí materiál
-j od-3-(4,4,5,5,5-pentafl uorpenty lthioj-propan l-jod-5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfmyl)-pentan
1- jod-5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-pentan N-butyl-2-jodethansulfínyl-V-methyl-acetamid
Příklad 40
5-{4-[5-(4-fluor-butylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-<lihydro-7//-benzocyklohepten2- ol
a) (4—fl uor-buty 1)-(5- {4-[6-feny l-2-(tetrahydropyran-2-y 1 oxy)-8,9-d i hyd ro-7//-benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfid
500 mg5-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7/f-benzocyklohepten-5yl]-fenoxy}-pentyl)-thioacetátu (příklad 12b)) se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a 7,4 ml methylalkoholu a při teplotě místnosti se po kapkách smísí s 0,2 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež se při stejné teplotě přikape 0,15 ml l-brom-4-fluorbutanu. Po 90 minutách se reakční směs smísí s polonasyceným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého
-36CZ 299624 B6 síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění se provádí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát. Získá se takto 344 mg (4-fluor-butyl)-(5-{4[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}pentyl)-sulfídu ve formě pěnovité látky.
b) 5-{4-[5-(4-fluor-butylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
336 mg (4-fluor-butyl)-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro_7//-benzoío cyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfidu se rozpustí v 9 ml methanolu, 10 ml tetrahydrofuranu a 0,92 ml vody, smísí se se 368 mg kyseliny šťavelové a míchá se při teplotě 50 °C. Po hodinách se provede další přídavek 184 mg kyseliny šťavelové. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, smísí se se 25 ml vody a míchá se po dobu 30 minut. Vypadlá sraženina se odsaje a usuší. Získá se takto 275 mg 5-{4-[5-(4-fluor-butylthio)-pentyloxy]15 fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu s teplotu tání 163 °C|.
Příklad 41
5-{4-[5-(4-fluor-butansulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-ol
181 mg 5-{4-[5-(4-fluor-butylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-olu (příklad 40b)) se rozpustí v 6 ml methanolu a 0,5 ml vody, smísí se s 81 mg jodistanu sodného a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Pro zpracování se reakční směs smísí se zředěným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá s 10 ml diethyletheru a pevná látka se odsaje a usuší. Získá se takto 173 mg 5-{4-[5-(4-fluor-butansulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklo30 hepten-2-olu s teplotou tání 233 °C.
Příklad 42
6-fenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//benzocyklohepten-2-ol
a) 5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl]fenoxy}-pentyl)-(4,4,4-trifluor-butyl)-sulfid
500 mgó'-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-5yl]-fenoxy}-pentyl)-thioacetátu (příklad 12b)) se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a 7,4 ml methanolu a při teplotě místnosti se po kapkách smísí s 0,2 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež se při stejné teplotě přidá 325 mg 4,4,4-trifluor-l-jodbutanu. Po 90 minutách se reakční směs smísí s polonasyceným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění se provádí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát. Získá se takto 314 mg 5-{4-[6-fenyl-250 (tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-(4,4,4trifluor-butyl)-sulfidu ve formě pěnovité látky.
b) 6-fenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-ol
-37CZ 299624 B6
310 mg 5-{4-[6-fenyI-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5yl]-fenoxy}-pentyl)-(4,4,4-trifluor-butyl)-sulfidu se rozpustí v 8 ml methanolu, 7 ml tetrahydrofuranu a 0,8 ml vody, smísí se se 319 mg kyseliny šťavelové a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a míchá se po dobu 30 minut.
Vypadlá sraženina se odsaje a usuší. Získá se takto 243 mg 6-fenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluorbutylthioj-pentyloxy)-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-oIu s teplotou tání 168 °C.
Příklad 43
6-fenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butansulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-ol
109 mg 6-fenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butylthio)-pentyloxy)-fenyl}-8,9-dihydro-77/-benzo15 cyklohepten-2-olu se při teplotě 0 °C rozpustí ve 4 ml tetrahydrofuranu, smísí se se 44 mg kyseliny m-chlor-perbenzoové a míchá se při teplotě 0 °C. Po 15 minutách se znovu přidá 15 mg kyseliny m-chlor-perbenzoové a reakční směs se míchá dalších 15 minut při teplotě 0 °C. Pro zpracování se reakční směs smísí s 10% roztokem thiosíranu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění se provádí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol. Získá se takto 82 mg 6-fenyl-5{4-[5-(4,4,4-trifluor-butansulfmyl)-pentyloxy)-fenyl}-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2olu s teplotou tání 145 °C.
Příklad 44
5-(4-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-amino]-pentyloxy}-fenyl)-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
a) methyl-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7/ř-benzocyklohepten5-yl]-fenoxy}-pentyl)-amin
914 mg 2-{5-[4-(5-jodpentyloxy-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-777-benzocyklohepten-2-yl35 oxy}-tetrahydropyranu (příklad 12a)) se v tlakové trubce rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a při teplotě -15 °C se nakondenzuje asi 800 mg methylaminu. Potom se nechá uzavřená tlaková trubka stát přes noc při teplotě místnosti. Pro zpracování se nádoba ochladí na teplotu -15 °C, přebytečný methylamin se při teplotě místnosti v proudu dusíku odpaří, vsázka se dá do roztoku chloridu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 800 mg methyl-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-aminu jako surového produktu, který se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.
b) methyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-di45 hydro-7//-benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-amin
809 mg methyl-{5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-aminu se rozpustí v 15 ml TV-methyl-pyrrolidonu, po částech se smísí s celkem 698 mg 4,4,5,5,5-pentafluor-pentyltosylátu a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Potom se vsázka ochladí na teplotu místnosti, reakční směs se dá do zředěného roztoku chloridu sodného, třikrát se extrahuje diethyletherem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění se provádí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol. Získá se takto 1,8 g methyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-77/-benzo55 cyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-aminu, který je ještě znečištěn /V-methyl-pyrrolidonem.
-38CZ 299624 B6
c) 5-(4-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-amino]-pentyloxy}-fenyl)-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
1,8 g methyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-aminu, který je ještě znečištěn Nmethyl-pyrrolidonem, se rozpustí ve 25 ml methanolu a 2,2 ml vody, smísí se s 1,85 g kyseliny šťavelové a míchá se po dobu 90 minut při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí, dá se do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát se extrahuje diethyletherem, promyje ío se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění se provádí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol. Získá se takto 214 mg 5-(4-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)amino]-pentyloxy}-fenyl)-6-fenyl-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-olu.
Výroba výchozího materiálu
4,4,5,5,5-pentafluor-pentyltosylát
6,4 g p-toluensulfonylchloridu se předloží v 10 ml pyridinu, po kapkách se smísí s 5,44 g
4,4,5,5,5-pentafluor-pentan-l-olu při teplotě 0 °C a po ukončení přídavku se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka dá do ledové 2N kyseliny chlorovodíkové, třikrát se extrahuje diethyletherem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění se provádí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát. Získá se takto 8,7 g 4,4,25 5,5,5-pentafluor-pentyltosylátu ve formě čiré kapaliny.
Příklad 45
5-[4-(5-benzylthio-pentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-ol
a) benzyl-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7/ř-benzocyklohepten5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfid
1,5 g S-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-5yl]-fenoxy}-pentyl)-thioacetátu (příklad 12b) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a 22 ml methanolu a při teplotě místnosti se po kapkách smísí s 0,6 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež se při stejné teplotě přikape 0,5 ml benzylbromidu. Po 2 hodinách se reakční směs smísí se zředěným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění se provádí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát. Získá se takto 1,12 g benzyl-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfidu ve formě pěnovité látky.
b) 5-[4-(5-benzylthio-pentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
1,12 g benzyl-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklo50 hepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfidu se rozpustí ve 27 ml methanolu, 3 ml tetrahydrofuranu a 2,7 ml vody, smísí se s 1,16 g kyseliny šťavelové a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, smísí se s 5 ml vody a míchá se po dobu 5 minut. Vypadlá sraženina se odsaje a usuší. Získá se takto 855 mg (5-[4-(5-benzylthiopentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-777-benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 178 až
186 °C.
-39CZ 299624 B6
Příklad 46
5-[4-(5-benzylsulfínyl-pentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
555 mg 5-[4-{5-benzylthio-pentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2olu (příklad 45) se rozpustí v 17 ml methanolu, 15 ml ethylesteru kyseliny octové a 1 ml vody, smísí se se 241 mg jodistanu sodného a míchá se nejprve při teplotě místnosti a později po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C. Pro zpracování se reakční směs smísí se zředěným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se ío pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění se provádí pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát. Získá se takto
469 mg 5-[4-(5-benzylsulfínyl-pentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-77ř-benzocyklohepten-2-olu s teplotou 196 °C.
Příklad 47
5-{4-[5-(4-methyl-benzylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
a) (4-methyl-benzyl)-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy]-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfid
1,5 g S-5-{4-[5-(6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-525 yl]-fenoxy}-pentyl)-thioacetátu (příklad 12b)) se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a 20 ml methanolu a při teplotě místnosti se po kapkách smísí s 0,6 ml 20% methanolického roztoku methylátu sodného. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež se při stejné teplotě přikape 757 mg 4-methyl-benzylbromidu v 5 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se reakční směs smísí se zředěným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění se provádí pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát. Získá se takto 1,24 g (4-methyl-benzyl)-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfidu ve formě pěnovité látky.
b) 5-{4-[5-(4-methyl-benzylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
250 mg (4-methyl-benzyl)-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//40 benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfidu se rozpustí v 6 ml methanolu, 1 ml tetrahydrofuranu a 0,6 ml vody, smísí se se 258 mg kyseliny šťavelové a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, smísí se s 5 ml vody a míchá se po dobu 5 minut. Vypadlá sraženina se odsaje a usuší. Získá se takto 196 mg 5—{4—[5—(4— methyl-benzylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 165 až 169 °C.
Příklad 48
5-{4-[5-(4-methyl-benzylsulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
600 mg 5-{4-[5-(4-methyl-benzylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-d ihydro-7/Y-benzocyklohepten-2-olu (příklad 47b)) se rozpustí v 18 ml methanolu, 15 ml ethylesteru kyseliny octové a 1 ml vody, smísí se se 252 mg jodistanu sodného a míchá se nejprve při teplotě
-40CZ 299624 B6 místnosti a později po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C. Pro zpracování se reakční směs smísí se zředěným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění se provádí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/5 ethylacetát. Získá se takto 248 mg 5-{4-[5-(4-methyl-benzylsulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-6fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu.
Příklad 49
6-fenyl-5-{4-[5-(4-trifiuormethyl-benzylthio)-pentyloxy]-fěnyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
a) (5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7Z/-benzocyklohepten-5-yl]15 fenoxy }-pentyl)-(4-trifluormethyl-benzyl)-sulfid
1,5 g S'-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5yl]-fenoxy}-pentyl)-thioacetátu (příklad 12b)) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a 20 ml methanolu a při teplotě místnosti se po kapkách smísí s 0,6 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež se při stejné teplotě přikape 977 mg 4-(trifluormethyl)-benzylbromidu v 5 ml tetrahydrofuranu. Po dvou hodinách se reakční směs smísí se zředěným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění se provádí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát. Získá se takto 1,15 g (5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5yl]-fenoxy}-pentyl)-(4-trifluormethyl-benzyl)-sulfidu ve formě pěnovité látky.
b) 6-fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7V30 benzocyklohepten-2-ol
1,14 g (5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5yl]-fenoxy}-pentyl)-(4-trifluormethyl-benzyl)-sulfidu se rozpustí ve 27 ml methanolu, 3 ml tetrahydrofuranu a 2,7 ml vody, smísí se s 1,16 g kyseliny šťavelové a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, smísí se s 5 ml vody a míchá se po dobu 5 minut. Vypadlá sraženina se odsaje a usuší. Získá se takto 933 mg 6-fenyl-(5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 147 °C.
Příklad 50
6-fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylsulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
600 mg 6-fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylthio)-pentyloxy]-fenyl}—8,9—dihydro-7/7benzocyklohepten-2-olu (příklad 49b)) se rozpustí v 16 ml methylalkoholu, 15 ml ethylesteru kyseliny octové a 1 ml vody, smísí se se 230 mg jodistanu sodného a míchá se nejprve při teplotě místnosti a později po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C. Pro zpracování se reakční směs smísí se zředěným roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění se provádí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát. Získá se takto 494 mg 6-fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylsulfínyl)pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu.
-41 CZ 299624 B6
Příklad 51
6-fenyl-5-[4-(5-fenylthio-pentyloxy]-fenyl]-8,9-dihydro-7/ř-benzocyklohepten-2-ol
a) fenyl-(5-{4-[5-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfid
1,0 g 2-{5-[4-(5-jodpentyloxy-fenyl]-6-fenyl“8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-yloxy}tetrahydropyranu (příklad 12a)) se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a při teplotě místnosti se ío smísí s 0,34 ml 30% vodného roztoku hydroxidu draselného a 0,17 ml thiofenolu. Reakční směs se potom míchá po dobu 4 hodin při teplotě 90 °C. Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se diethyletherem, třikrát se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění se provádí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát. Získá se takto 816 mg fenyl-(5-{4-[6-fenyl-215 (tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfidu ve formě pěnovité látky.
b) 6-fenyl-5-[4-(5-fenylthio-pentyloxy]-fenyl]-8,9-dihydro-7/ř-benzocyklohepten-2-ol
8 1 6 mg fenyl-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfidu se rozpustí ve 20 ml methanolu, 5 ml tetrahydrofuranu a 2 ml vody, smísí se s 890 mg kyseliny šťavelové a reakční směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, smísí se se 25 ml vody a míchá se po dobu 30 minut. Vypadlá sraženina se odsaje a usuší. Získá se takto 670 mg
6-fenyl-5-[4-(5-fenylthio-pentyloxy]-fenyl]-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 192 °C.
Příklady 52 a 53
6-fenyl-5-[4-(5-fenylsulfinyl-pentyloxy)-fenyl]-8,9-dihydro-7Zř-benzocyklohepten-2-ol a
6-fenyl-5-[4-(5-fenylsulfonyl-pentyloxy)-fenyl]-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-ol
109 mg 6-fenyl-5-[4-(5-fenylthio-pentyloxy)-fenyl]“8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2olu (příklad 51b)) se při teplotě 0 °C předloží v 8 ml methylenchloridu a smísí se s 57 mg kyseliny m-chlorperbenzoové. Po 1,5 hodinách míchání za chladu se reakce ukončí přídavkem roztoku thiosíranu sodného. Potom se vsázka smísí s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí do sucha. Pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě se získá 22 mg 6-fenyl-5-[4-(5-fenylsulfonyl-pentyloxy)-fenyl]8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 162 °C a mg 6-fenyl-5-[4-(5-fenylsulfInyl-pentyloxy)-fenyl]-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten2-olu.
Příklad 54
5-{4-[5-(4-férc-butyl-fenylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol
-42CZ 299624 B6
a) (4-fórc-butyl-fenyl)-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfid
1,5 g 2-{5-[4-(5-jodpentyloxy)-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-yloxy}5 tetrahydropyranu (příklad 12a)) se rozpustí v 7,5 ml tetrahydrofuranu a při teplotě místnosti se smísí s 0,51 ml 30% vodného roztoku hydroxidu draselného a 409 mg 4-terc-butylthiofenolu a reakční směs se po dobu jedné hodiny míchá při teplotě 90 °C. Pro zpracování se ochladí na teplotu místnosti, zředí se diethyletherem, promyje se dvakrát vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Čištění se provádí pomocí sloupcové chromato10 grafie na silikagelu za použití gradientu hexan/diethylether. Získá se takto 1,35 g (4-fórc-butylfenyl)-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-77í-benzocyklohepten-5yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfidu ve formě pěnovité látky.
b) 5-{4-[5-(4-terc-butyl-fenylthío)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzo15 cyklohepten-2-ol
1,34 (4-tórc-butyl-fenyl)-(5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7//benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-sulfidu se rozpustí ve 30 ml methylalkoholu, 3 ml tetrahydrofuranu a 3 ml vody, smísí se s 1,33 g kyseliny šťavelové a míchá se po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, smísí se s 10 ml vody a míchá se po dobu 15 minut. Vypadlá sraženina se odsaje a usuší. Po preparativní chromatografii na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 946 mg (5-{4-[5-(4-Zercbutyl-fenylthio)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu s teplotou tání 139 °C.
Příklady 55 a 56
5-{4-[5-(4-/erc-butyl-fenylsulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzo30 cyklohepten-2-ol a
5- {4-[5-(4-fórc-butyl-fenylsulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzo35 cyklohepten-2-ol
450 mg 5-{4-[5-(4-fórc-butyl-fenylthio)-pentyloxy]-fenyl }-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-olu (příklad 54b)) se při teplotě 0 °C předloží do 30 ml methylenchloridu a smísí se se 206 mg kyseliny m-chloroperbenzoové. Po jedné hodině míchání za chladu se vsázka smísí s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí do sucha. Pomocí preparativní sloupcové chromatografíe na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylester kyseliny octové se získá 32 mg 5-{4-[5-(4-/erc-butyl-fenylsulfonyl)pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-olu a
412 mg 5-{4-[5-(4-fórc-butyl-fenylsulfmyl)-pentyloxy]-fenyl}-6-fenyl-8,9-dihydro-777benzocyklohepten-2-olu.
Příklad 57
6- fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-fenylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-77/-benzo55 cyklohepten-2-ol
-43CZ 299624 B6
a) (5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7/ř-benzocyklohepten-5-yl]fenoxy}-pentyl)-(4-trifluormethyl-fenyl)-sulfid
1,5 g 2-{5-[4-(5-jodpentyloxy-fenyl]-6-fenyl-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-yloxy}5 tetrahydropyranu (příklad 12a)) se rozpustí v 7,5 ml tetrahydropyranu a při teplotě místnosti se smísí s 0,51 ml 30% vodného roztoku 438 mg 4-(trifluormethyl)-thiofenolu, načež se zmíchá po dobu jedné hodiny při teplotě 90 °C. Pro zpracování se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti, zředí se diethyletherem, dvakrát se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí do sucha. Pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za ío použití gradientu hexan/diethylether se získá 1,28 g (5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-77ř-benzocyklohepten-5-yl]-fenoxy}-pentyl)-(4-trifluormethyl-fenyl)sulfidu.
b) 6-fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-fenylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzo15 cyklohepten-2-ol
1,28 g (5-{4-[6-fenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-di-hydro-77í-benzocyklohepten-5yl]-fenoxy}-pentyl)-(4-trifluormethyl-fenyl)-sulfidu se rozpustí ve 29 ml methanolu, 3 ml tetrahydrofuranu a 3 ml vody, roztok se smísí s 1,25 g kyseliny šťavelové a míchá se po dobu
5 hodin při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, smísí se s 10 ml vody a míchá se po dobu 15 minut. Vypadlá sraženina se odsaje a usuší. Po krystalizací z ethylesteru kyseliny octové se získá 890 mg 6-fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-fenylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2_olu s teplotou tání 189 °C.
Příklady 58 a 59
6-fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-fenylsulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//-benzocyklohepten-2-ol a
6-fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-fenylsulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-77/-benzocyklohepten-2-ol
425 mg 6-fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-fenylthio)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//benzocyklohepten-2-olu (příklad 57b)) se při teplotě 0 °C předloží ve 28 ml methylenchloridu a smísí se se 190 mg kyseliny m-chlorperbenzoové. Po jednohodinovém míchání za chladu se vsázka smísí s nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného, třikrát se extrahuje methylen40 chloridem, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí do sucha. Pomocí preparativní sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylester kyseliny octové se získá 71 mg 6-fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-fenylsulfonyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7/7-benzocyklohepten-2-oIu s teplotou tání 187 °C a
325 mg 6-fenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-fenylsulfinyl)-pentyloxy]-fenyl}-8,9-dihydro-7//benzocyklohepten-2-olu.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Benzocyklohepteny obecného vzorce I ve kterém
    R1 aR2 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou 10 alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkanoyloxyskupinou s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo aroyloxyskupinu se 7 až 15 uhlíkovými atomy a
    SK znační postranní řetězec -A-B-Z,
    15 přičemž
    A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom,
    B značí přímou nebo rozvětvenou, popřípadě substituovanou alkylenovou, alkenylenovou nebo 20 alkinylenovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy a
    Z značí skupinu -D-SOX-E-G, aminoskupinu -NR7R8 nebo substituent G, přičemž
    D značí přímou vazbu nebo skupinu -NR3(R4-), přičemž
    30 R3 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy a
    R4 značí přímou nebo rozvětvenou, popřípadě substituovanou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, přičemž dusíkový atom může být také zabudován do čtyřčlenného až sedmičlenného kruhového systému, x značí číslo 0, 1 nebo 2,
    E značí přímou nebo rozvětvenou, popřípadě substituovanou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy,
    G značí částečně nebo úplně fluorovanou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 45 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, karbamoy-45CZ 299624 B6 lový zbytek -C(O)-NR5R6 s R5 a R6 s významem R7 a R8, atom halogenu nebo vodíkový atom, přičemž
    R7 a R8 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímý nebo rozvětvený, popřípadě částečně fluorovaný alkylový, alkenylový nebo alkinylový zbytek s až 14 uhlíkovými atomy, který může být přerušený jedním až třemi heteroatomy -O- a -S- a skupinami -NR9, přičemž R9 je vodíkový atom nebo alkylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo ío dvakrát substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný cykloalkylový zbytek se 3 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný cykloalkylalkylový zbytek se 4 až 15 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný arylalkylový zbytek se 7 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný heteroarylalkylový zbytek s 1 až 8 uhlíkovými
    15 atomy v alkylu, popřípadě substituovaný aminoalkylový zbytek, bifenylový zbytek nebo zbytek vzorce -C(O)R10, kde R10 může mít významy uvedené výše pro R7, popřípadě R8, nebo
    R7 a R8 tvoří s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo nenasycený hetero20 cyklus s 5 nebo 6 členy kruhu, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy, zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě substituovaný, a v -A-B-Z, když A značí kyslíkový atom a Z značí G, nemůže být G vodíkový atom nebo atom halogenu, nebo když A značí kyslíkový atom a Z aminoskupinu -NR7R8, kde R7 a R8 značí
    25 methylovou skupinu nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pyrrolidinový kruh, B má alespoň 3 uhlíkové atomy, s výjimkou sloučenin obecného vzorce 1, ve kterém R1 a R2 značí vodíkový atom, SK značí skupinu -A-B-Z, A = O, B = -(CH2)2 a Z = N(C2H5)2.
  2. 2. Benzocyklohepteny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 a/nebo R2 značí vodíkový atom.
  3. 3. Benzocyklohepteny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A značí kyslíkový atom.
  4. 4. Benzocyklohepteny podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém B značí přímý alkylenový řetězec s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
CZ20010048A 1998-07-18 1999-07-19 Benzocyklohepteny, zpusob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léciv CZ299624B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833786A DE19833786A1 (de) 1998-07-18 1998-07-18 Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200148A3 CZ200148A3 (en) 2001-05-16
CZ299624B6 true CZ299624B6 (cs) 2008-09-24

Family

ID=7875476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010048A CZ299624B6 (cs) 1998-07-18 1999-07-19 Benzocyklohepteny, zpusob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léciv

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6495607B2 (cs)
EP (1) EP1098874B1 (cs)
JP (1) JP2002520388A (cs)
KR (1) KR100642690B1 (cs)
CN (1) CN1309635A (cs)
AR (1) AR024505A1 (cs)
AT (1) ATE243193T1 (cs)
AU (1) AU763189B2 (cs)
BG (1) BG65098B1 (cs)
BR (1) BR9912240A (cs)
CA (1) CA2337991C (cs)
CO (1) CO5080743A1 (cs)
CZ (1) CZ299624B6 (cs)
DE (2) DE19833786A1 (cs)
DK (1) DK1098874T3 (cs)
EA (1) EA004182B1 (cs)
EE (1) EE04273B1 (cs)
ES (1) ES2201753T3 (cs)
HR (1) HRP20010115B1 (cs)
HU (1) HUP0102921A3 (cs)
IL (1) IL140897A (cs)
NO (1) NO20010277L (cs)
NZ (1) NZ508957A (cs)
PE (1) PE20000864A1 (cs)
PL (1) PL200116B1 (cs)
PT (1) PT1098874E (cs)
RS (1) RS49906B (cs)
SK (1) SK285262B6 (cs)
TR (1) TR200100105T2 (cs)
TW (1) TWI250143B (cs)
UA (1) UA67790C2 (cs)
WO (1) WO2000003979A1 (cs)
ZA (1) ZA200101304B (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19916419B4 (de) * 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
ATE498408T1 (de) * 2001-08-10 2011-03-15 Takeda Pharmaceutical Gnrh-agonistische kombinationsmittel
JP2005508964A (ja) * 2001-10-12 2005-04-07 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 組織−選択性エストロゲンの生成のための価値ある中間生成物としての酸素−置換されたベンゾシクロへプテンの合成
DE10151095A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-30 Schering Ag Synthese von Sauerstoff-substituierten Benzocycloheptenen als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung gewebeselektiver Estrogene
CN101039925A (zh) * 2004-08-17 2007-09-19 詹森药业有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的苯并氧氮杂䓬衍生物
KR20080069268A (ko) 2005-11-22 2008-07-25 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 유기 황 화합물 및 절지동물 살충제로서 그의 용도
DE102005057224A1 (de) 2005-11-29 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE102007049630A1 (de) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007023614A1 (de) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
CA2678615A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-28 Synta Pharmaceutical Corp. Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses
TW200904329A (en) 2007-05-18 2009-02-01 Sumitomo Chemical Co Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
JP2009001551A (ja) 2007-05-18 2009-01-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
JP5298631B2 (ja) 2007-05-18 2013-09-25 住友化学株式会社 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
DE102007032800A1 (de) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2048126A1 (de) * 2007-10-11 2009-04-15 Bayer Schering Pharma AG Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene
DE102007058747A1 (de) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070909A1 (de) 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2015028409A1 (de) * 2013-08-27 2015-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
RS62132B1 (sr) * 2016-02-15 2021-08-31 Sanofi Sa Derivati 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulena kao modulatori estrogenih receptora
KR102477513B1 (ko) * 2016-11-17 2022-12-16 사노피 신규 치환된 n-(3-플루오로프로필)-피롤리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도
EP3434272A1 (en) 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
CN107674051B (zh) * 2017-09-20 2021-01-08 南京医科大学 4-羟基他莫昔酚环状衍生物乏氧活化前药及其药物用途
JP7398436B2 (ja) 2018-09-07 2023-12-14 サノフイ メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－カルボキシレートの塩およびその製造方法
CA3146346A1 (en) * 2019-05-09 2020-11-12 Sanofi 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid for use in metastatic or advanced breast cancer patients
US20230115865A1 (en) * 2019-10-01 2023-04-13 Sanofi Novel Substituted 6,7-Dihydro-5H-Benzo[7]Annulene Compounds, Processes for Their Preparation and Therapeutic Uses Thereof
TW202146007A (zh) 2020-02-27 2021-12-16 法商賽諾菲公司 包含阿培利司（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）與６－（２，４－二氯苯基）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－氟丙基）吡咯啶－３－基］氧苯基］－８，９－二氫－７ｈ－苯并［７］輪烯－２－羧酸之組合
TW202313558A (zh) * 2021-07-08 2023-04-01 大陸商勤浩醫藥(蘇州)有限公司 一類苯并七元環類化合物及其應用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996021656A1 (en) * 1995-01-09 1996-07-18 Pfizer, Inc. Estrogen agonists/antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19635525A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19806357A1 (de) * 1998-02-10 1999-08-12 Schering Ag 11beta-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11beta-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996021656A1 (en) * 1995-01-09 1996-07-18 Pfizer, Inc. Estrogen agonists/antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
BR9912240A (pt) 2001-04-10
US20050182081A1 (en) 2005-08-18
HUP0102921A3 (en) 2002-12-28
NO20010277D0 (no) 2001-01-17
PE20000864A1 (es) 2000-09-02
CO5080743A1 (es) 2001-09-25
EP1098874A1 (de) 2001-05-16
JP2002520388A (ja) 2002-07-09
PT1098874E (pt) 2003-11-28
PL200116B1 (pl) 2008-12-31
BG65098B1 (bg) 2007-02-28
TWI250143B (en) 2006-03-01
WO2000003979A1 (de) 2000-01-27
KR100642690B1 (ko) 2006-11-10
PL345863A1 (en) 2002-01-14
AR024505A1 (es) 2002-10-16
YU3301A (sh) 2003-01-31
US20020068765A1 (en) 2002-06-06
DE59906017D1 (de) 2003-07-24
EP1098874B1 (de) 2003-06-18
US20030050324A1 (en) 2003-03-13
SK532001A3 (en) 2001-07-10
HRP20010115B1 (en) 2004-06-30
ATE243193T1 (de) 2003-07-15
EE200100037A (et) 2002-06-17
AU763189B2 (en) 2003-07-17
HRP20010115A2 (en) 2002-02-28
US7145015B2 (en) 2006-12-05
HUP0102921A1 (hu) 2002-03-28
US6495607B2 (en) 2002-12-17
KR20010083124A (ko) 2001-08-31
NZ508957A (en) 2003-09-26
CA2337991A1 (en) 2000-01-27
CN1309635A (zh) 2001-08-22
BG105161A (en) 2001-08-31
CZ200148A3 (en) 2001-05-16
EE04273B1 (et) 2004-04-15
US6878750B2 (en) 2005-04-12
CA2337991C (en) 2007-04-10
EA004182B1 (ru) 2004-02-26
DE19833786A1 (de) 2000-01-20
SK285262B6 (sk) 2006-10-05
IL140897A (en) 2005-12-18
AU5284399A (en) 2000-02-07
IL140897A0 (en) 2002-02-10
EA200100154A1 (ru) 2001-08-27
RS49906B (sr) 2008-08-07
ZA200101304B (en) 2002-05-15
TR200100105T2 (tr) 2001-05-21
ES2201753T3 (es) 2004-03-16
UA67790C2 (uk) 2004-07-15
DK1098874T3 (da) 2003-10-06
NO20010277L (no) 2001-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299624B6 (cs) Benzocyklohepteny, zpusob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léciv
US6780855B2 (en) 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES, PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES AS WELL AS THEIR USE FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL AGENTS
NO315655B1 (no) 7&lt;alfa&gt;-(&lt;Epsilon&gt;-aminoalkyl)-östratriener, farmasöytiske preparater inneholdende disse, samt deres anvendelse for fremstilling avlegemidler
US6844336B2 (en) 4-fluoroalkyl-2h-benzopyrans with anti-estogenic activity
CA2858265A1 (en) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations that contain said 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, and use thereof to produce drugs
CA2803690A1 (en) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and the use thereof for production of medicaments
KR20120046182A (ko) 17-히드록시-17-펜타플루오로에틸-에스트라-4,9(10)-디엔-11-아릴 유도체, 그의 제조 방법 및 질병 치료를 위한 그의 용도
MXPA00012820A (en) Benzocycloheptenes, method for the production thereof, pharmaceutical preparations containing these compounds, and their use for producing medicaments
JP5548205B2 (ja) 選択的エストロゲン受容体調節因子
WO2006136462A1 (en) Benzofuranone derivatives as nonsteroidal progesterone receptor modulators
US6566542B2 (en) 17-Halogenated 19-nor steroids, preparation process and intermediates, use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6229029B1 (en) 11β-aryl substituted 14,17-ethanoestratriens, method for the production of these compounds and their use in the production of medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090719