PL200116B1 - Nowy związek z grupy benzocykloheptenów - Google Patents

Nowy związek z grupy benzocykloheptenów

Info

Publication number
PL200116B1
PL200116B1 PL345863A PL34586399A PL200116B1 PL 200116 B1 PL200116 B1 PL 200116B1 PL 345863 A PL345863 A PL 345863A PL 34586399 A PL34586399 A PL 34586399A PL 200116 B1 PL200116 B1 PL 200116B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
dihydro
benzocyclohepten
ethyl acetate
mixture
Prior art date
Application number
PL345863A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345863A1 (en
Inventor
Rolf Bohlmann
Jorg Kroll
Hermann Künzer
Karl-Heinrich Fritzemeier
Christa Hegele-Hartung
Rudolf Knauthe
Monika Lessl
Rosemarie Lichtner
Yukishige Nishino
Karsten Parczyk
Martin Schneider
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Ag filed Critical Bayer Schering Pharma Ag
Publication of PL345863A1 publication Critical patent/PL345863A1/xx
Publication of PL200116B1 publication Critical patent/PL200116B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/28—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Abstract

Wynalazek opisuje nowe benzocyklohepte- ny o ogólnym wzorze I. Nowe zwi azki wykazuj a selektywne dzia lanie estrogenowe w ko sciach i nadaj a si e do stosowania do wytwarzania srodków leczniczych, zw laszcza do profilaktyki i leczenia osteoporozy. PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy pochodnej benzocykloheptenu z grupy związków o ogólnym wzorze I
w którym 12
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę hydroksylową, a SK oznacza łań cuch boczny -A-B-Z, w którym A oznacza bezpoś rednie wią zanie albo atom tlenu,
B oznacza prostą lub rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupę alkilenową, alkenylenową albo alkinylenową zawierającą do 10 atomów węgla,
Z oznacza grupę -D-SOx-E-G, przy czym D oznacza bezpoś rednie wią zanie, x oznacza 0, 1 albo 2,
E oznacza prostą lub rozgałęzioną , ewentualnie podstawioną grupę alkilenową, alkenylenową lub alkinylenową zawierającą do 10 atomów węgla,
G oznacza częściowo lub całkowicie fluorowaną, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 5 atomów węgla, którą jest
5-(4-{5[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfinylo]pentyloksy}fenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol o wzorze
Związki o ogólnym wzorze I są związkami o silnym działaniu przeciwestrogenowym.
Wyżej wymienione związki są estrogenami selektywnymi, których działanie jest zależne od tkanki. W szczególności działanie estrogenowe występuje w przypadku kości. Natomiast w macicy i w wą trobie dział anie estrogenowe nie wystę puje albo wystę puje tylko w nieznacznym stopniu.
Związki te wykazują działanie przeciwestrogenowe, co można stwierdzić na przykład w teście na przeciwdziałanie wzrostowi macicy albo w modelach nowotworowych. Związki o takim profilu określa się ostatnio jako selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SERM) (Structure-Activity Relationships of Selective Estrogen Receptor Modulators: Modifications to the 2-Arylobenzothiophene Core of Raloxifene, T.A. Grese i inni, J. Med. Chem. 1997, 40, 146-167). Najbardziej prominentnym przedstawicielem tej klasy związków jest Raloxifen, który został tymczasem dopuszczony jako środek leczniczy do zapobiegania i leczenia osteoporozy po menopauzie.
Liczne związki o działaniu przeciwestrogenowym, to jest związki o działaniu hamującym wobec estrogenów, są już opisane. Są to związki zarówno o podstawowym szkielecie steroidowym jak i niesteroidowym.
Tamoxifen opisany po raz pierwszy w BE 637389, czyli (Z)-2-[4-(1,2-difenylo-1-butenylo)fenoksy]-N,N-dimetyloetyloaminę, stosuje się od dłuższego czasu jako przeciwestrogen do leczenia raka piersi.
PL 200 116 B1
Raloxifen, czyli 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)-benzoilo]-benzo[b]tiofen, oraz jego chlorowodorek można stosować do leczenia i zapobiegania w przypadku osteoporozy (EP 0584952 B1).
Opisana w EP-A 0138504 B1 pochodna steroidowa, a mianowicie 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylosulfinylo)-n-nonylo]-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol (EP A 0138504, str. 58, przedostatni związek), znajduje się obecnie w badaniu klinicznym pod kątem działania wobec hormonozależnych nowotworów (rak piersi).
Preparaty farmaceutyczne zawierające inhibitory steroidów płciowych, które wykazują steroidowy szkielet podstawowy zawierający łańcuch boczny 7α przy równoczesnej obecności przynajmniej jednego dalszego podstawnika w pozycji 14, 15 lub 16, są przedmiotem opisu patentowego EP-A 0376576. Ten opis patentowy dotyczy również niesteroidowych związków przeciwestrogenowych, między innymi związku EM 800. Związek ten opisywano pierwotnie jako czysty przeciwestrogen, jednak tymczasem stwierdzono, że związek ten wykazuje również wyraźne estrogenowe działanie cząstkowe.
W opisie WO 96/21656 opisane są estrogenowe związki agonistyczne i antagonistyczne, a między innymi pochodne benzocyklopentanu, -heksanu i -heptanu, które w części aromatycznej zawierają grupę hydroksylową, przy atomie węgla 5 wykazują azotową grupę aromatyczną albo zawierającą w pozycji 4 łańcuch boczny grupę fenylową, a przy atomie węgla 6 między innymi grupę fenylową zawierającą ewentualnie łańcuch boczny. Nie są tam opisane związki z wiązaniem nienasyconym w dokondensowanej części strukturalnej. W rzeczywistości opisane są tylko pochodne benzocykloheksanu.
Pewne związki z podstawowym szkieletem benzocykloheptenu są opisane w różnych publikacjach (Mol. Pharmacol. 1991, 39: 421-426; J. Med. Chem. 1986, 29, 2053-2059; J. Med. Chem. 1988, 31, 1316-1326). Związki te wykazują w położeniu 4 grupy fenylowej związanej z atomem węgla 5 grupę metoksylową, 2-(dimetyloamino)-etoksylową albo 2-(1-pirolidynylo)-etoksylową. Jednak nie wspomina się, aby związki te były selektywnymi estrogenami.
Przedmiotem wynalazku jest 5-(4-{5[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfinylo]pentyloksy}fenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol o wzorze
Farmakologiczne badanie związków
Wpływ związków opisanych tutaj na macicę bada się w teście wzrostu macicy (działanie estrogenowe) i w teście przeciwdziałania wzrostowi macicy (działanie przeciwestrogenowe), przy czym obydwa testy prowadzi się na niedojrzałych szczurach.
Działanie estrogenowe/przeciwestrogenowe in vivo
Testowanie wzrostu macicy na niedojrzałych szczurach (n=5 zwierząt/grupę)
Zarówno macica jak i pochwa w przypadku niedojrzałych zwierząt podczas traktowania substancją o działaniu estrogenowym wykazują przybór wagi zależny od działania estrogenowego. W przypadku macicy przy działaniu estrogenowym dochodzi poza tym do proliferacji i przyboru wysokości luminalnego nabłonka. Niedojrzałe, nietknięte szczury (waga ciała 40-50 g) otrzymują w ciągu 3 dni (d1-d3) substancję podskórnie. W dniu 4 (d4) zwierzęta uśmierca się za pomocą dwutlenku węgla. Macice wypreparowuje się i waży. Część macicy, korzystnie róg macicy, do badania histologicznego utrwala się w formaldehydzie i umieszcza w parafinie. Stymulowanie wagi narządów (w przeliczeniu na mg/100 g wagi ciała) oraz wysokość nabłonka podaje się w stosunku procentowym do związku porównawczego 17e-estradiolu (dawka zastępcza E2 0,3 μg/zwierzę).
Związki tutaj opisane nie wykazują albo wykazują tylko nieznaczne działanie stymulujące wobec macicy.
PL 200 116 B1
Test na przeciwdziałanie wzrostowi macicy u niedojrzałych szczurów (n=5 zwierząt/grupę)
Macicę niedojrzałych zastępczo potraktowanych estrogenem szczurów można stosować jako model testowy, aby wykazać bezpośrednie działanie substancji o właściwościach przeciwestrogenowych. Parametrem działania estrogenowego jest wywołany estradiolem u niedojrzałych szczurów wzrost macicy, który hamuje się przez równoczesne podawanie substancji o działaniu przeciwestrogenowym.
Testowane substancje podaje się podskórnie w ciągu 3 kolejnych dni (d1-d3) w kombinacji z dawką zastępczą 0,3 μg/zwierzę/dzień 17e-estradiolu. Jako kontrolę dodatnią stosuje się sam 17e-estradiol, jako kontrolę ujemną stosuje się grupę otrzymującą podłoże. W dniu 4 zwierzęta uśmierca się, macice i pochwy wypreparowuje się i waży. Wagę narządów przelicza się na mg/100 g wagi ciała, po czym wylicza się wartość średnią i standardowe odchylenie dla każdej dawki. Hamowanie wywołanego przez 17e-estradiol wzrostu macicy względnie pochwy podaje się w % jako hamowanie.
Opisane związki w większej części wykazują wyraźnie zaznaczone działanie hamujące wzrost macicy wywołany przez 17e-estradiol.
Opisane związki wykazują w związku z tym pod kątem swego działania na macicę wyższość w porównaniu ze stanem techniki, ponieważ w narządzie tym wykazują mniejsze albo nie wykazują wcale działania estrogenowego.
Badanie kości
Metoda
Samicom szczura w wieku 3 miesięcy wycina się jajniki i bezpośrednio po operacji traktuje się w ciągu 28 dni 1 raz dziennie testowanym związkiem. Substancje aplikuje się podskórnie w oleju arachidowym/etanolu. W następnym dniu po ostatnim aplikowaniu zwierzęta uśmierca się i pobiera się piszczel i macicę. Macice waży się, utrwala i poddaje obróbce do badań histologicznych. Oznaczanie gęstości tkanki kostnej prowadzi się ex vivo na preparowanych kościach długich za pomocą pQCT (ilościowa tomografia komputerowa). Pomiary prowadzi się w odstępie 4-6 mm od główki stawowej ksobnej części piszczela.
Wskutek wycięcia jajnika zmniejsza się gęstość beleczkowatej części kości w zakresie pomiaru z około 400 mg Ca2+/cm3 do około 300 mg Ca2+/cm3. Przez traktowanie związkiem o ogólnym wzorze I (dawki 0,1-100 μg/zwier·zę/dzień) zapobiega się względnie hamuje zmniejszenie gęstości tkanki kostnej. Mierzy się gęstość tkanki kostnej na ksobnej części piszczelą.
Pod względem działania ochronnego dla kości opisane związki wykazują działanie porównywalne z aktywnością związków ze stanu techniki przy równoczesnym osłabionym albo niewystępującym uterotropowym działaniu estrogenowym.
Opisane związki są więc w sensie selektywnego działania wobec kości przy osłabionym działaniu wobec macicy bardziej zróżnicowane niż związki ze stanu techniki.
Opisane związki te można stosować, zarówno po podawaniu doustnym jak też pozajelitowym, w następujących wskazaniach: osłabianie objawów andropauzy i menopauzy, to jest do męskiej i żeńskiej terapii hormonozastępczej (HRT), zarówno do zapobiegania, jak i do leczenia; do leczenia dolegliwości związanych z bolesnym miesiączkowaniem; leczenie dysfunkcyjnych krwawień macicznych; leczenie trądzika; profilaktyka i leczenie schorzeń sercowonaczyniowych; leczenie hipercholesterolemii i hiperlipidemii; profilaktyka i leczenie stwardnienia tętnic; hamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich tętnic; leczenie objawów duszności noworodków; leczenie pierwotnego płucnego wysokiego ciśnienia krwi; profilaktyka i leczenie osteoporozy (Black, L.J., Sato, M., Rowley, E.R., Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik, C.A., Termine, J.D. i Bryant, H.U.: Raloxifene [LY 139481 HCl] zapobiega stratom tkanki kostnej i zmniejsza cholesterol w surowicy nie powodując przerostu macicy u szczurów z wyciętymi jajnikami; J. Clin. Invest. 93: 63-69, 1994); do zapobiegania stratom tkanki kostnej u kobiet po menopauzie, u kobiet po wycięciu macicy albo u kobiet leczonych agonistami lub antagonistami LHRH; hamowanie dojrzewania plemników; leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów; zapobieganie chorobie Alzheimera; leczenie endometriozy; leczenie mięśniaków i endometriozy w kombinacji z analogami LHRH; leczenie hormonozależnych nowotworów, np. raka sutka, leczenie schorzeń gruczołu krokowego.
Ponadto opisane związki ze względu na swój profil farmakologiczny nadają się do stosowania do antykoncepcji zarówno dla mężczyzn jak i dla kobiet.
Związki te można też stosować w kombinacji z naturalną witaminą D3 albo z analogami kalcytriolu do odbudowy tkanki kostnej albo jako terapię wspierającą w terapiach powodujących ubytki masy kostnej (na przykład terapia glukokortykoidami, chemoterapia).
PL 200 116 B1
Związki o wzorze ogólnym I można wreszcie stosować w powiązaniu z antagonistami receptora progesteronu albo w powiązaniu z czystymi estrogenami, zwłaszcza w przypadku terapii hormonozastępczej i do leczenia zaburzeń ginekologicznych oraz do kobiecej kontroli płodności.
Produkt terapeutyczny zawierający estrogen i czysty przeciwestrogen do równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego stosowania w selektywnej terapii estrogenowej w stanach około menopauzy lub po menopauzie jest już opisany w EP-A 0346014.
Podawana ilość związku o ogólnym wzorze I może się wahać w szerokim zakresie i może obejmować każdą ilość skuteczną. W zależności od traktowanego stanu i od sposobu podawania ilość podawanego związku może wynosić 0,01-10 mg/kg wagi ciała, korzystnie 0,1-5 mg/kg wagi ciała dziennie. Dla człowieka odpowiada to dawce 0,8-800 mg, korzystnie 8-400 mg dziennie.
Dawka jednostkowa zawiera zgodnie z wynalazkiem 0,4-400 mg jednego lub większej liczby związków o ogólnym wzorze I.
Opisane związki i ich sole addycyjne z kwasami nadają się do wytwarzania farmaceutycznych zestawów i preparatów. Farmaceutyczne zestawy względnie środki lecznicze zawierają jako substancję czynną jeden lub większą liczbę związków albo ich soli addycyjnych z kwasami, ewentualnie w mieszaninie z innymi farmakologicznie względnie farmaceutycznie aktywnymi substancjami. Środki lecznicze wytwarza się w znany sposób, przy czym można stosować znane i zwykle stosowane substancje pomocnicze oraz inne znane nośniki i rozcieńczalniki.
Jako nośniki i substancje pomocnicze stosuje się na przykład substancje zalecane lub wymienione jako środki pomocnicze dla farmacji, kosmetyki i dziedzin pokrewnych w następujących pozycjach literaturowych: Ullmans Encyklopaedie der technischen Chemie, tom 4 (1953), str.1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 52 (1963), str. 918 i następne; H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., zeszyt 2, 1961, str. 72 i następne: Dr.H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wuerttemberg 1971.
Związki można podawać doustnie lub pozajelitowe, na przykład śródotrzewnowo, domięśniowo, podskórnie lub poprzezskórnie. Związki te można też podawać do tkanek jako implanty.
Do podawania doustnego stosuje się kapsułki, pigułki, tabletki, drażetki itp. Dawki jednostkowe obok substancji czynnej mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, taki jak na przykład skrobia, cukry, sorbit, żelatyna, środki zwiększające poślizg, kwas krzemowy, talk itp.
Do podawania pozajelitowego substancje czynne rozpuszcza się lub zawiesza w fizjologicznie dopuszczalnym rozcieńczalniku. Jako rozcieńczalniki stosuje się zazwyczaj oleje z dodatkiem lub bez dodatku środka ułatwiającego rozpuszczanie, środka powierzchniowo czynnego, środka utrzymującego zawiesinę lub emulgatora. Jako przykłady stosowanych olejów wymienia się oliwę z oliwek, olej arachidowy, olej z nasion bawełny, olej sojowy, olej rycynowy i olej sezamowy.
Związki można też stosować w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu albo w postaci implantu, które to formy sporządza się tak, aby umożliwiać opóźnione uwalnianie substancji czynnej.
Implanty mogą jako substancje obojętne zawierać na przykład polimery ulegające biologicznemu rozkładowi albo syntetyczne silikony, takie jak na przykład kauczuk silikonowy.
Ponadto do podawania przezskórnego substancje czynne można na przykład wrabiać do plastra.
Do wytwarzania obciążonych czynnymi związkami o ogólnym wzorze I układów dopochwowych (np. pierścienie dopochwowe) albo domacicznych (np. krążki, spirale, IUS, MirenaR) do miejscowego podawania można stosować różne polimery, takie jak na przykład polimery silikonowe, octan etylenowinylu, polietylen lub polipropylen.
Dla uzyskania lepszej biodostępności substancji czynnej związki te można również formułować jako klatraty cyklodekstryny. W tym celu związki poddaje się reakcji z α-, β- lub γ-cyklodekstryną albo jej pochodnymi (PCT/EP95/02656).
Opisane związki o ogólnym wzorze I można też przeprowadzać w kapsułki z liposomami.
Opisane związki o ogólnym wzorze I wytwarza się w sposób przedstawiony w przykładach. Drogą analogicznego postępowania z zastosowaniem reagentów homologicznych wobec reagentów opisanych w przykładach można otrzymywać wszystkie związki o ogólnym wzorze I.
Eteryfikację i/lub estryfikację wolnych grup hydroksylowych prowadzi się metodami znanymi fachowcom.
Związki o ogólnym wzorze I, w którym A oznacza bezpośrednie wiązanie, można na przykład otrzymywać analogicznie do sposobów opisanych w WO 98/07740 i DE 19806357.1. Dla wprowadzenia łańcucha bocznego SK najpierw grupę 4-hydroksylową reszty fenylowej w położeniu 5 produktu
PL 200 116 B1 wyjściowego przeprowadza się w grupę trifluorometylosulfonyloksylową, a następnie wobec katalizatora palladowego prowadzi się alkilowanie przy reszcie fenylowej w celu wprowadzenia końcowej funkcjonalizowanej reszty B (J. Org. Chem., 58, 8, 1993, str. 2201-2208; Tetrahedron Lett. 28, 21, 1987, str. 2387-2388). Dalszą obróbkę w celu budowy pełnego łańcucha bocznego SK prowadzi się następnie w sposób opisany w WO 98/07740 lub DE 19806357.1.
P r z y k ł a d 1.
Siarczek (4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)-{5-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)fenoksy]-pentylu}
a) 9-[4-(5-chloropentyloksy)-fenylo]-8-fenylo-6,7-dihydro-5H-benzocyklohepten
Zawiesinę 3,0 g 4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenolu (Raymond McCague, Reiko Kuroda, Guy Leclerq, Susanna Stoessel, J. Med. Chem. (29) 10, 1986, str. 2053-2059) w 51 ml acetonitrylu miesza się z 1,68 g wę glanu potasu i 1,49 ml 1-bromo-5-chloropentanu w cią gu 9 godzin w temperaturze 100°C. Nastę pnie mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na ż elu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 3,52 g 9-[4-(5-chloropentyloksy)-fenylo]-8-fenylo-6,7-dihydro-5H-benzocykloheptenu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 118-120°C.
b) 9-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-8-fenylo-6,7-dihydro-5H-benzocyklohepten
Roztwór 3,32 g 9-[4-(5-chloropentyloksy)-fenylo]-8-fenylo-6,7-dihydro-5H-benzocykloheptenu w 120 ml etylometyloketonu miesza si ę z 4,5 g jodku sodu w cią gu 9,5 godzin w temperaturze ł a ź ni 100°C. Następnie mieszaninę przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 4,02 g 9-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-8-fenylo-6,7-dihydro-5H-benzocykloheptenu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 104-106°C.
c) siarczek (4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)-{5-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylu
Roztwór 2,35 g tiooctanu 4,4,5,5,5-pentafluoropentylu w 12 ml metanolu miesza się z 1,88 ml 30% metanolowego roztworu metanolanu sodu w temperaturze pokojowej w ciągu 0,5 godziny. Roztwór ten wkrapla się do zawiesiny 4,0 g 9-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-8-fenylo-6,7-dihydro-5H-benzocykloheptenu w 44 ml metanolu i 44 ml eteru dietylowego i miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie metanol usuwa się w próżni, pozostałość wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 4,5 g siarczku (4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)-{5-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 84-85°C.
P r z y k ł a d 2.
Sulfotlenek (4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)-{5-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylu
Do roztworu 4,4 g siarczku (4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)-{5-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylu w 130 ml metanolu wprowadza się w temperaturze pokojowej 7,1 ml wody i 1,86 g nadjodanu sodu i miesza się w ciągu 24 godzin. Następnie zatęża się w próż ni do sucha, pozostał o ść roztwarza się w dichlorometanie/wodzie, przemywa się wodą , suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni, po czym produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/acetonu. Otrzymuje się 3,6 g sulfotlenku (4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)-{5-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 114-116°C.
P r z y k ł a d 3.
Metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propylo]-{2-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-amina
a) 9-[4-(2-chloroetoksy)-fenylo]-8-fenylo-6,7-dihydro-5H-benzocyklohepten
Zawiesinę 3,0 g 4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenolu (Raymond McCague, Reiko Kuroda, Guy Leclerq, Susanna Stoessel, J. Med. Chem. (29) 10, 1986, str. 2053-2059) w 51 ml acetonitrylu miesza się z 1,68 g węglanu potasu i 0,95 ml 1-bromo-5-chloroetanu w ciągu 28 godzin w temperaturze łaźni 100°C. Następnie mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu.
PL 200 116 B1
Otrzymuje się 2,93 g 9-[4-(5-chloroetoksy)-fenylo]-8-fenylo-6,7-dihydro-5H-benzocykloheptenu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 171-172°C.
b) 9-[4-(2-jodoetoksy)-fenylo]-8-fenylo-6,7-dihydro-5H-benzocyklohepten
Roztwór 2,73 g 9-[4-(2-chloroetoksy)-fenylo]-8-fenylo-6,7-dihydro-5H-benzocykloheptenu w 110 ml etylometyloketonu miesza si ę z 4,11 g jodku sodu w cią gu 28 godzin w temperaturze ł a ź ni 100°C. Następnie mieszaninę przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 2,60 g 9-[4-(2-jodoetoksy)-fenylo]-8-fenylo-6,7-dihydro-5H-benzocykloheptenu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 154-156°C.
c) metylo-{2-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-amina
Roztwór 2,2 g 9-[4-(2-jodoetoksy)-fenylo]-8-fenylo-6,7-dihydro-5H-benzocykloheptenu w 55 ml dimetyloformamidu i 1,1 ml trietyloaminy miesza się z 4,4 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy w cią gu 1 godziny w temperaturze ł a ź ni 80°C. Nastę pnie mieszaninę wprowadza się do nasyconego roztworu soli kuchennej, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 0,9 g metylo-{2-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-aminy w postaci kryształów o temperaturze topnienia 165 -167°C.
d) metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propylo]-{2-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-amina
Do roztworu 0,9 g metylo-{2-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-aminy i 0,4 g węglanu potasu w 14 ml dimetyloformamidu wkrapla się roztwór 1,0 g 1-jodo-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propanu w 2 ml dimetyloformamidu i miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze ł a źni 80°C. Nastę pnie mieszaninę przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próż ni. Otrzymuje się 570 mg metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propylo]-{2-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-aminy w postaci oleju.
P r z y k ł a d 4.
Metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylosulfinylo)-propylo]-{2-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-amina
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 2 utlenia się 0,55 g metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propylo]-{2-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-aminy i otrzymuje się 334 mg metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylosulfinylo)-propylo]-{2-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-aminy w postaci kryształów o temperaturze topnienia 74-77°C.
P r z y k ł a d 5.
Tiooctan S-{5-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylu}
Roztwór 8,0 g 9-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-8-fenylo-6,7-dihydro-5H-benzocykloheptenu w 170 ml acetonu miesza się z 5,36 g tiooctanu potasu w ciągu 2,5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 6,5 g tiooctanu S-{5-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylu} w postaci kryształów o temperaturze topnienia 118-120°C.
P r z y k ł a d 6.
N-butylo-N-metylo-2-{5-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylotio}-acetamid
Roztwór 1 g tiooctanu S-{5-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylu} w 15 ml metanolu i 10 ml tetrahydrofuranu miesza się z 0,42 ml 30% metanolowego roztworu metanolanu sodu w ciągu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej i po dodaniu 0,5 ml 2-bromo-N-butylo-N-metyloacetamidu miesza się w ciągu dalszej godziny. Następnie mieszaninę przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 593 mg N-butylo-N-metylo-2-{5-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylotio}-acetamidu w postaci oleju.
PL 200 116 B1
P r z y k ł a d 7.
N-butylo-N-metylo-2-{5-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylosulfinylo}-acetamid
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 2 utlenia się 0,4 g N-butylo-N-metylo-2-{5-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylotio}-acetamidu i otrzymuje się 301 g N-butylo-N-metylo-2-{5-[4-(6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylosulfinylo}-acetamidu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 120-121°C.
P r z y k ł a d 8.
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
a) 2-benzyloksy-5-(4-metoksyfenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-ol
Do zawiesiny 14,57 g opiłków magnezu w 150 ml eteru dietylowego wkrapla się roztwór 88 ml
4-bromoanizolu w 100 ml eteru dietylowego tak, aby mieszanina reakcyjna wrzała w warunkach powrotu skroplin bez doprowadzania ciepła z zewnątrz. Po zakończeniu dodawania mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i powoli dodaje się roztwór 35,2 g 2-benzyloksy-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-onu (Lal, B. i inni, J. Med. Chem. (15) 1972, str. 23-27) w 150 ml eteru dietylowego i miesza się dalej w ciągu 4,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu. Następnie mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 37 g 2-benzyloksy-5-(4-metoksyfenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 112-114°C.
b) 2-benzyloksy-5-(4-metoksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten
Zawiesinę 35,8 g 2-benzyloksy-5-(4-metoksyfenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-olu w 1 litrze metanolu miesza się z 32 ml stężonego kwasu solnego w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zobojętnia się roztworem wodorowęglanu sodu, w próżni zatęża się do 300 ml, mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 34 g 2-benzyloksy-5-(4-metoksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 76-78°C.
c) 2-benzyloksy-6-bromo-5-(4-metoksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten
Do roztworu 34 g 2-benzyloksy-5-(4-metoksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenu w 310 ml dichlorometanu wprowadza się w temperaturze 0°C porcjami 29 g perbromku bromowodorku pirydyniowego w ciągu 1 godziny i miesza się w ciągu 0,5 godziny w temperaturze 0°C. Następnie w temperaturze 0°C dodaje się 200 ml wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu, mieszaninę przenosi się do wody, dwukrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa się wodorowęglanem sodu i roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 35 g 2-benzyloksy-6bromo-5-(4-metoksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 141-143°C.
d) 2-benzyloksy-5-(4-metoksyfenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten
Do zawiesiny 22,32 g chlorku cynku w 60 ml tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze pokojowej 91,2 ml 1,8 M roztworu fenylolitu w ciągu 3 minut i miesza się w ciągu 0,5 godziny w temperaturze łaźni 90°C. Roztwór ten dodaje się do roztworu 3,16 g tetrakistrifenylofosfinopalladu(0) i 24 g 2-benzyloksy-6-bromo-5-(4-metoksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenu w 144 ml tetrahydrofuranu i miesza się dalej w ciągu 3 godzin w temperaturze łaźni 90°C. Następnie mieszaninę wprowadza się do 170 ml 1M kwasu solnego, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i miesza z eterem dietylowym. Otrzymuje się 22,53 g 2-benzyloksy-5-(4-metoksyfenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 163-164°C.
e) 5-(4-metoksyfenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Roztwór 21,16 g 2-benzyloksy-5-(4-metoksyfenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenu w 900 ml dichlorometanu miesza się w temperaturze 0°C z 19 ml N,N-dimetyloaniliny w cią gu 5 minut, po czym dodaje się porcjami 26,1 g chlorku glinu i miesza się w ciągu dalszych 3 godzin w temperaturze 0°C. Nastę pnie dodaje się 1M kwas solny, mieszanin ę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem
PL 200 116 B1 sodu, zatęża się w próżni i miesza się z heksanem/eterem dietylowym. Otrzymuje się 17,4 g 5-(4-metoksyfenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 232-233°C.
f) 2-[5-(4-metoksyfenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy]-tetrahydropiran
Zawiesinę 15,8 g 5-(4-metoksyfenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w 150 ml toluenu miesza się z 15 ml dihydropiranu i 60 mg monohydratu kwasu paratoluenosulfonowego w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, przemywa się wodorowęglanem sodu i roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 19,7 g 2-[5-(4-metoksyfenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy]-tetrahydropiranu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 131-133°C.
g) 4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenol
Roztwór 19,7 g 2-[5-(4-metoksyfenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy]-tetrahydropiranu w 500 ml dimetyloformamidu miesza się z 9,73 g metylotiolanu sodu w ciągu 6,5 godzin w temperaturze łaźni 140°C. Następnie mieszaninę przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 17,2 g 4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten5-ylo]-fenolu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 183-185°C.
h) 2-{5-[4-(5-chloropentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiran
Roztwór 6,0 g 4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenolu w 77 ml acetonitrylu miesza się z 2,55 g węglanu potasu i 2,27 ml 1-bromo-5-chloropentanu w ciągu 9 godzin w temperaturze 90°C. Następnie mieszaninę przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 6,9 g 2-{5-[4-(5-chloropentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 99-101°C.
i) 5-[4-(5-chloropentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Roztwór 6,7 g 2-{5-[4-(5-chloropentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w 130 ml metanolu i 13 ml wody miesza się z 5,7 g kwasu szczawiowego w ciągu 1 godziny w temperaturze łaźni 100°C. Następnie zatęża się w próżni do objętości 50 ml, mieszaninę przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu. Otrzymuje się 5,48 g 5-[4-(5-chloropentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 200-202°C.
j) 5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Roztwór 5,28 g 5-[4-(5-chloropentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w 185 ml etylometyloketonu miesza się z 6,9 g jodku sodu w ciągu 24 godzin w temperaturze łaźni 100°C. Następnie mieszaninę przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i krystalizuje się z acetonu/heksanu. Otrzymuje się 5,86 g 5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 192-193°C.
k) 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Roztwór 1,7 g tiooctanu 4,4,5,5,5-pentafluoropentylu w 9 ml metanolu miesza się z 1,36 ml 30% metanolowego roztworu metanolanu sodu w temperaturze pokojowej w ciągu 0,5 godziny. Roztwór ten wkrapla się do zawiesiny 3 g 5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w 35 ml metanolu i 35 ml eteru dietylowego i miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę zatęża się w próżni do objętości 15 ml, przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni do sucha. Otrzymuje się 3,38 g 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 167-168°C.
P r z y k ł a d 9.
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentanosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
PL 200 116 B1
Postępując analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 2 utlenia się 2,38 g 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu i otrzymuje się 2,2 g 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 138-140°C.
P r z y k ł a d 10.
5-[4-(2-{Metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinylo)-propylo]-amino}-etoksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Postępując analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 2 utlenia się 0,8 g 5-[4-(2-{metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylotio)-propylo]-amino}-etoksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu i otrzymuje się 405 g 5-[4-(2-{metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinylo)-propylo]-amino}-etoksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 63-65°C.
P r z y k ł a d 11.
5-[4-(2-{metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylotio)-propylo]-amino}-etoksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
a) 2-{5-[4-(2-chloroetyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiran
Roztwór 6,0 g 4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenolu w 77 ml acetonitrylu miesza się z 2,55 g węglanu potasu i 7,0 ml 1-bromo-2-chloroetanu w ciągu 48 godzin w temperaturze 90°C. Następnie mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 6,7 g 2-{5-[4-(2-chloroetyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 153-155°C.
b) 5-[4-(2-chloroetyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Roztwór 6,6 g 2-{5-[4-(2-chloroetyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w 130 ml metanolu i 13 ml wody miesza się z 5,7 g kwasu szczawiowego w ciągu 1 godziny w temperaturze łaźni 100°C. Następnie zatęża się w próżni do objętości 50 ml, mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i produkt przekrystalizowuje się z octanu etylu. Otrzymuje się 5,0 g 5-[4-(2-chloroetyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 238-240°C.
c) 5-[4-(2-jodoetyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Roztwór 5,0 g 5-[4-(2-chloroetyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w 190 ml etylometyloketonu miesza się z 7,24 g jodku sodu w ciągu 28 godzin w temperaturze łaźni 100°C. Następnie mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i krystalizuje się z acetonu/heksanu. Otrzymuje się 5,9 g 5-[4-(2-jodoetyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 229-231°C.
d) 5-(4-[2-(metyloamino)-etoksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Roztwór 4,5 g 5-[4-(2-jodoetyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w 100 ml 2-metoksyetanolu miesza się z 7,2 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy w ciągu 2 godzin w temperaturze łaźni 100°C. Następnie mieszaninę wprowadza się do nasyconego roztworu soli kuchennej, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i miesza z octanem etylu. Otrzymuje się 2,7 g 5-{4-[2-(metyloamino)-etoksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 184-187°C.
e) 5-[4-(2-{metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylotio)-propylo]-amino}-etoksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Do roztworu 1,7 g 5-{4-[2-(metyloamino)-etoksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w 34 ml 2-metoksyetanolu wkrapla się 3,4 ml 1-jodo-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propanu i miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze łaźni 140°C. Następnie mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i krystalizuje się z acetonu/heksanu. Otrzymuje się 1,1 g 5-[4-(2-{metylo-[3-(4,4,5,5,5-penntafluoro-pentylotio)-propylo]-amino}-etoksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 40-42°C.
PL 200 116 B1
P r z y k ł a d 12.
N-butylo-N-metylo-2-{5-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylotio}-acetamid
a) 2-{5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiran
Roztwór 1,25 g 2-{5-[4-(5-chloropentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w 40 ml etylometyloketonu miesza się z 1,38 g jodku sodu w ciągu 9 godzin w temperaturze łaźni 100°C. Następnie mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 0,7 g 2-{5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ylo-ksy}-tetrahydropiranu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 109-111°C.
b) tiooctan S-{5-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylu}
Roztwór 0,7 g 2-{5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w 15 ml acetonu miesza się z 392 mg tiooctanu potasu w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Nastę pnie mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaję się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 550 mg tiooctanu S-{5-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylu} w postaci kryształów o temperaturze topnienia 84-86°C.
c) N-butylo-N-metylo-2-{5-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylotio}-acetamid
Roztwór 0,5 g tiooctanu S-{5-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylu} w 8 ml metanolu i 5 ml tetrahydrofuranu miesza się z 0,2 ml 30% metanolowego roztworu metanolami sodu w ciągu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej i po dodaniu 0,25 ml 2-bromo-N-butylo-N-metylo-acetamidu miesza się dalej w ciągu godziny. Następnie mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 450 mg N-butylo-N-metylo-2-{5-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylotio}-acetamidu w postaci oleju.
d) N-butylo-N-metylo-2-{5-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylotio}-acetamid
Roztwór 400 g N-butylo-N-metylo-2-{5-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylotio}-acetamidu w 11 ml metanolu i 1,1 ml wody miesza się z 0,4 g kwasu szczawiowego w cią gu 1 godziny w temperaturze ł a ź ni 100°C. Nastę pnie mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i przekrystalizowuje się z pentanu. Otrzymuje się 360 mg N-butylo-N-metylo-2-{5-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylotio}-acetamidu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 112 -114°C.
P r z y k ł a d 13.
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonylo)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
a) 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonylo)-pentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiran
Zawiesinę 0,5 g 4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenolu (przykład 8g) w 7 ml tetrahydrofuranu miesza się z 212,5 mg węglanu potasu i 620 mg 1-jodo-5-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-pentanu w ciągu 11 godzin w temperaturze łaźni 100°C. Następnie mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 770 mg 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonylo)-pentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 107-110°C.
PL 200 116 B1
b) 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonylo)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Roztwór 0,7 g 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonylo)-pentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w 16 ml metanolu i 1,6 ml wody miesza się z 0,7 g kwasu szczawiowego w ciągu 1 godziny w temperaturze łaźni 100°C. Następnie zatęża się w próżni, mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i przekrystalizowuje się z octanu etylu. Otrzymuje się 0,46 g 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonylo)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 176-178°C.
P r z y k ł a d 14.
N-butylo-N-metylo-2-{5-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentanosulfinylo}-acetamid
Analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 2 utlenia się 210 mg N-butylo-N-metylo-2-{5-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentylotio}-acetamidu (przykład 12) i otrzymuje się 132 mg N-butylo-N-metylo-2-{5-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-pentanosulfinylo}-acetamidu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 87-89°C.
P r z y k ł a d 15.
N-butylo-2-[2-({2-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-metylo-amino)-etanosulfinylo]-N-metylo-acetamid
a) 2-{5-[4-(2-jodoetyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiran
Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 11c joduje się roztwór 1,7 g 2-{5-[4-(2-chloroetyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu (przykład 11a) i otrzymuje się 2 g 2-{5-[4-(2-jodoetyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 165-166°C.
b) 2-{5-{4-[2-(metyloamino)-etoksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiran
Roztwór 2 g 2-{5-[4-(2-jodoetyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ylo-ksy}-tetrahydropiranu w 45 ml 2-metoksyetanolu miesza się z 3,2 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy w ciągu 2 godzin w temperaturze łaźni 100°C. Następnie mieszaninę wprowadza się do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 1,65 g 2-{5-{4-[2-(metyloamino)-etoksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 133-137°C.
c) N-butylo-2-[2-((2-[4-(6-fenyło-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-metylo-amino)-etanosulfinylo]-N-metylo-acetamid
Roztwór 825 mg 2-{5-{4-[2-(metyloamino)-etoksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w 20 ml 2-metoksyetanolu miesza się z 583 mg N-butylo-2-jodoetanosulfinylo-N-metylo-acetamidu w ciągu 3,5 godziny w temperaturze łaźni 120°C. Następnie mieszaninę wprowadza się do roztworu soli kuchennej, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 0,72 g N-butylo-2-[2-({2-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)fenoksy]-etylo}-metylo-amino)-etanosulfinylo]-N-metylo-acetamidu w postaci piany.
d) N-butylo-2-[2-({2-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-metylo-amino)-etanosulfinylo]-N-metylo-acetamid
Postępując analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 11b z 720 mg N-butylo-2-[2-({2-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}metylo-amino)-etanosulfinylo]-N-metylo-acetamidu otrzymuje się 245 mg N-butylo-2-[2-({2-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-metylo-amino)-etanosulfinylo]-N-metylo-acetamidu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 72-74°C.
P r z y k ł a d 16.
N-butylo-2-[2-({2-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-metylo-amino)-etanosulfonylo]-N-metylo-acetamid
PL 200 116 B1
a) N-butylo-2-[2-({2-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-metylo-amino)-etanosulfonylo]-N-metylo-acetamid
Roztwór 825 mg 2-{5-{4-[2-(metyloamino)-etoksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w 20 ml 2-metoksyetanolu miesza się z 607 mg N-butylo-2-jodoetanosulfonylo-N-metylo-acetamidu w ciągu 3,5 godziny w temperaturze łaźni 120°C. Następnie mieszaninę wprowadza się do roztworu soli kuchennej, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 324 mg N-butylo-2-[2-({2-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-metylo-amino)-etanosulfonylo]-N-metylo-acetamidu w postaci piany.
b) N-butylo-2-[2-({2-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]etylo}-metylo-amino)-etanosulfonylo]-N-metylo-acetamid
Postępując analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 11b z 300 mg N-butylo-2-[2-({2-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-metyloamino)-etanosulfonylo]-N-metylo-acetamidu otrzymuje się 231 mg N-butylo-2-[2-({2-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-etylo}-metylo-amino)-etanosulfonylo]-N-metylo-acetamidu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 57-60°C.
P r z y k ł a d 17.
6-(4-Hydroksy-fenylo)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
a) 2-benzyloksy-6-(4-t-butylodimetylosililoksyfenylo)-5-(4-metoksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten
Roztwór 10 g 2-benzyloksy-6-bromo-5-(4-metoksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenu (przykład 8c) w 114 ml toluenu i 57 ml etanolu miesza się z 5,81 g kwasu [4-(t-butylodimetylosililoksy)-fenylo]-borowego, 23 ml wodnego 2M roztworu węglanu sodu i 246 mg tetrakistrifenylofosfinopalladu(0) w ciągu 1 godziny w temperaturze łaźni +90°C. Następnie mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, dwukrotnie przemywa się wodą i roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 13 g 2-benzyloksy-6-(4-t-butylodimetylosililoksyfenylo)-5-(4-metoksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenu.
b) 4-[2-benzyloksy-5-(4-metoksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-6-ylo]-fenol
Zawiesinę 13 g 2-benzyloksy-6-(4-t-butylodimetylosililoksyfenylo)-5-(4-metoksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenu w 235 ml metanolu miesza się z 7,25 ml stężonego kwasu solnego w ciągu 7,5 godzin w temperaturze łaźni 50°C. Następnie zobojętnia się wodorowęglanem sodu, zatęża się w próżni, przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i przekrystalizowuje się z metanolu.
Otrzymuje się 10,3 g 4-[2-benzyloksy-5-(4-metoksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-6-ylo]-fenolu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 173-175°C.
c) 5-(4-metoksyfenylo)-6-(4-hydroksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Roztwór 10,3 g 4-[2-benzyloksy-5-(4-metoksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-6-ylo]-fenolu w 350 ml dichlorometanu miesza się w temperaturze 0°C z 8,76 ml N,N-dimetyloaniliny w cią gu 5 minut, po czym miesza się z 12,2 g chlorku glinu w cią gu 4,5 godzin w temperaturze 0°C. Następnie w temperaturze 0°C dodaje się 2M kwas solny, mieszaninę przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i miesza się z eterem dietylowym i niewielką ilością dichlorometanu. Otrzymuje się 7,8 g 5-(4-metoksyfenylo)-6-(4-hydroksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 250-252°C.
d) 2-[5-(4-metoksyfenylo)-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy]-tetrahydropiran
Roztwór 7,8 g 5-(4-metoksyfenylo)-6-(4-hydroksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w 80 ml toluenu i 40 ml tetrahydrofuranu miesza się z 17,4 ml dihydropiranu i 71,4 mg kwasu para-toluenosulfonowego w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, przemywa się wodorowęglanem sodu i roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i miesza się z eterem dietylowym i niewielką ilością octanu etylu. Otrzymuje się 8,1 g 2-[5-(4-metoksyfenylo)-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy]-tetrahydropiranu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 160-161°C.
PL 200 116 B1
e) 4-[2-tetrahydropiranyloksy-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenol
Roztwór 8,0 g 2-[5-(4-metoksyfenylo)-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy]-tetrahydropiranu w 160 ml dimetyloformamidu miesza się z 3,2 g metanotiolanu sodu w cią gu 7 godzin w temperaturze 140°C. Nastę pnie mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i miesza się z eterem dietylowym. Otrzymuje się 7,4 g 4-[2-tetrahydropiranyloksy-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenolu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 182-183°C.
f) 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonylo)-pentyloksy)-fenylo]-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiran
Zawiesinę 1 g 4-[2-tetrahydropiranyloksy-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenolu w 14 ml acetonitrylu ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin z 342 mg wę glanu potasu i 1 g 1-jodo-5-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-pentanu w cią gu 21 godzin w temperaturze łaźni 100°C. Następnie mieszaninę zatęża się w próżni, przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i przekrystalizowuje się z eteru dietylowego. Otrzymuje się 1,6 g 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonylo)-pentyloksy)-fenylo]-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 108-110°C.
g) 6-(4-hydroksy-fenylo)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Zawiesinę 1,5 g 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonylo)-pentyloksy)-fenylo]-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w 34 ml metanolu oraz 3,4 ml wody miesza się z 1,5 g kwasu szczawiowego w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Następnie mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii za pomocą heksanu/eteru dietylowego. Otrzymuje się 924 mg 6-(4-hydroksy-fenylo)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzo-cyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 168-170°C.
P r z y k ł a d 18.
N-butylo-2-{6-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-heksanosulfinylo}-N-metylo-acetamid
Postępując analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 2 utlenia się 0,4 g N-butylo-2-{6-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-heksylotio}-N-metyloacetamidu (przykład 19) i otrzymuje się 394 mg N-butylo-2-{6-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-heksanosulfinylo}-N-metylo-acetamidu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 72-73°C.
P r z y k ł a d 19.
N-butylo-2-{6-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-heksylotio}-N-metylo-acetamid
a) 2-{5-[4-(6-chloroheksyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiran
Analogicznie do przykładu 8h alkiluje się 1,2 g 4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenolu (przykład 8g) za pomocą 0,52 ml 1-bromo-6-chloroheksanu i otrzymuje się 1,1 g 2-{5-[4-(6-chloroheksyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 84-86°C.
b) 2-{5-[4-(6-jodoheksyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiran
Analogicznie do przykładu 12a podstawia się 1 g 2-{5-[4-(6-chloroheksyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu za pomocą 1,07 g jodku sodu i otrzymuje się 1,1 g 2-{5-[4-(6-jodoheksyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 108-110°C.
c) tiooctan S-{6-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)fenoksy]-heksylu}
PL 200 116 B1
Analogicznie do przykładu 12b 1 g 2-{5-[4-(6-jodoheksyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu poddaje się tioacetylowaniu za pomocą 549 mg tiooctanu potasu i otrzymuje się 916 mg tiooctanu S-{6-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-heksylu} w postaci kryształów o temperaturze topnienia 98
-100°C.
d) N-butylo-N-metylo-2-{6-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-heksylotio}-acetamid
Analogicznie do przykładu 12c 0,8 g tiooctanu S-{6-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-heksylu} poddaje się reakcji z 0,31 g 2-bromo-N-butylo-N-metylo-acetamidu i otrzymuje się 632 mg N-butylo-N-metylo-2-{6-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-heksylotio}-acetamidu.
e) N-butylo-2-{6-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-heksylotio}-N-metylo-acetamid
Analogicznie do przykładu 12d 0,6 g N-butylo-N-metylo-2-{6-[4-(6-fenylo-2-tetrahydropiranyloksy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-heksylotio}-acetamidu pozbawia się ochrony za pomocą 0,6 g kwasu szczawiowego i otrzymuje się 520 mg N-butylo-2-{6-[4-(2-hydroksy-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo)-fenoksy]-heksylotio}-N-metylo-acetamidu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 103-105°C.
P r z y k ł a d 20.
6-(4-Hydroksy-fenylo)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
a) 2-{5-[4-(5-chloropentyloksy)-fenylo]-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy)-tetrahydropiran
Analogicznie do przykładu 8h alkiluje się 2 g 4-[2-tetrahydropiranyloksy-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenolu (przykład 17e) za pomocą 0,61 ml 1-bromo-5-chloropentanu i otrzymuje się 2,4 g 2-{5-[4-(5-chloropentyloksy)-fenylo]-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy)-tetrahydropiranu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 110-112°C.
b) 2-{5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy)-tetrahydropiran
Analogicznie do przykładu 12a podstawia się 2,3 g 2-{5-[4-(5-chloropentyloksy)-fenylo]-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy)-tetrahydropiranu za pomocą 2,13 g jodku sodu i otrzymuje się 2,6 g 2-{5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu.
c) 6-(4-hydroksy-fenylo)-5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Analogicznie do przykładu 12d 2,6 g 2-{5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-6-(4-tetrahydropiranyloksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu pozbawia się ochrony za pomocą 2,6 g kwasu szczawiowego i otrzymuje się 2 g 6-(4-hydroksy-fenylo)-5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 202-204°C.
d) 6-(4-hydroksy-fenylo)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Analogicznie do przykładu 8k 1,9 g 6-(4-hydroksy-fenylo)-5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu poddaje się reakcji z 1,7 g tiooctanu 4,4,5,5,5-pentafluoropentylu. Otrzymuje się 1,4 g 6-(4-hydroksy-fenylo)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia
157-158°C.
P r z y k ł a d 21.
6-(4-Hydroksy-fenylo)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoropentano-sulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Analogicznie do przykładu 2 utlenia się 1,3 g 6-(4-hydroksy-fenylo)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu i otrzymuje się 2,2 g 6-(4-hydroksy-fenylo)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoropentano-sulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 165-168°C.
PL 200 116 B1
P r z y k ł a d 22.
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentylotio)-butyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
a) 2-{5-[4-(4-chloro-butyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiran
4,8 g 4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenolu (przykład 8g) wprowadza się do 50 ml acetonitrylu, w temperaturze pokojowej dodaje się 2,04 g węglanu potasu i 1,61 ml 1-bromo-4-chlorobutanu i miesza się w ciągu 8 godzin w temperaturze 90°C. Ze względu na niecałkowite przereagowanie dodaje się ponownie 20% początkowo wprowadzonej ilości węglanu potasu i 1-bromo-4-chlorobutanu i ogrzewa się w ciągu dalszych 6 godzin w temperaturze 90°C. Dla obróbki mieszaninę zatęża się w próż ni, traktuje wodą , trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu. Otrzymuje się 5,18 g 2-{5-[4-(4-chloro-butyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu.
b) 5-[4-(4-chloro-butyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
5,15 g 2-{5-[4-(4-chloro-butyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu zawiesza się w 100 ml metanolu i 10 ml wody, dodaje się 4,47 g kwasu szczawiowego i miesza się w ciągu 75 minut w temperaturze 100°C. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni do połowy objętości, pozostałość wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próż ni. W wyniku preparatywnej chromatografii kolumnowej na ż elu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 5,01 g 5-[4-(4-chloro-butyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu.
c) 5-[4-(4-jodo-butyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
2,0 g 5-[4-(4-chloro-butyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu wprowadza się do 72 ml etylometyloketonu, dodaje się 2,70 g jodku sodu i ogrzewa się w ciągu 12 godzin w temperaturze 100°C w warunkach powrotu skroplin. Ochł odzoną mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, traktuje się wodą i trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się następnie roztworem tiosiarczanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i zatężeniu w próżni otrzymuje się 2,14 g 5-[4-(4-jodo-butyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu, który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
d) 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylotio)-butyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Roztwór 1,22 g tiooctanu 4,4,5,5,5-pentafluoropentylu w 6 ml metanolu miesza się z 0,98 ml 30% metanolowego roztworu metanolanu sodu w temperaturze pokojowej w ciągu 0,5 godziny. Roztwór ten wkrapla się następnie do zawiesiny 2,1 g 5-[4-(4-jodo-butyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w 25 ml metanolu i 25 ml eteru dietylowego i miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po rozdzielaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 1,84 g 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylotio)-butyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 167°C.
P r z y k ł a d 23.
6-Fenylo-5-{4-[4-(pirydyn-2-ylometylotio)-butyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Do 12,3 g 10% etanolowego roztworu 2-merkaptometylopirydyny wkrapla się w temperaturze pokojowej 1,67 ml 30% metanolowego roztworu metanolanu sodu i miesza się w ciągu 15 minut. Następnie roztwór ten wkrapla się do zawiesiny 1,70 g 5-[4-(4-jodo-butyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 22c) w 16 ml metanolu i ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze ł aź ni 80°C w warunkach powrotu skroplin. Ochł odzoną mieszaninę reakcyjną uwalnia się od rozpuszczalnika, pozostałość traktuje się połowicznie nasyconym roztworem chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 1,37 g 6-fenylo-5-{4-[4PL 200 116 B1
-(pirydyn-2-ylometylotio)-butyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 155°C.
P r z y k ł a d 24.
6-Fenylo-5-{4-[5-(pirydyn-2-ylometylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Do 21,4 g 10% etanolowego roztworu 2-merkaptometylopirydyny wkrapla się w temperaturze pokojowej 2,91 ml 30% metanolowego roztworu metanolanu sodu i miesza się w ciągu 15 minut. Następnie roztwór ten wkrapla się do zawiesiny 2,52 g 5-[4-(5-chloropentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 8i) i 1,03 g jodku sodu w 29 ml metanolu i gotuje się w ciągu 2 godzin w temperaturze łaźni 80°C w warunkach powrotu skroplin. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną doprowadza się do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Pozostałość traktuje się połowicznie nasyconym roztworem chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje się 2,15 g 6-fenylo-5-{4-[5-(pirydyn-2-ylometylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 159°C.
P r z y k ł a d 25.
6-Fenylo-5-{4-[6-(pirydyn-2-ylometylotio)-heksyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Do 16,8 g 10% etanolowego roztworu 2-merkaptometylopirydyny wkrapla się w temperaturze pokojowej 2,30 ml 30% metanolowego roztworu metanolanu sodu i miesza się w ciągu 15 minut. Następnie roztwór ten wkrapla się do zawiesiny 2,05 g 5-[4-(6-chloroheksyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 28a) i 812 mg jodku sodu w 22 ml metanolu i gotuje się w ciągu 2 godzin w temperaturze łaźni 80°C w warunkach powrotu skroplin. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną doprowadza się do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Pozostałość traktuje się połowicznie nasyconym roztworem chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje się 1,63 g 6-fenylo-5-{4-[6-(pirydyn-2-ylometylotio)-heksyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 127°C.
P r z y k ł a d 26.
5- {4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentanosulfinylo)-butyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
1,41 g 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylotio)-butyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 22d) zawiesza się w 40 ml metanolu i 2,32 ml wody, traktuje się 550 mg nadjodanu sodu i miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie metanol usuwa się w próżni, pozostałość wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po roztarciu surowego produktu z heksanem otrzymuje się 1,39 g 5-{4-[4-(4,4,5,5,5--pentafluoropentanosulfinylo)-butyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 155°C.
P r z y k ł a d 27.
6- Fenylo-5-{4-[4-(pirydyn-2-ylometanosulfinylo)-butyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
990 mg 6-fenylo-5-{4-[4-(pirydyn-2-ylometylotio)-butyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 23) zawiesza się w 3,2 ml metanolu i 1,85 ml wody, traktuje się 440 mg nadjodanu sodu i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnego dnia mieszaninę ogrzewa się w ciągu 75 minut w temperaturze 50°C. Dla obróbki rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość traktuje się wodą, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po oczyszczeniu surowego produktu na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol otrzymuje się 612 mg 6-fenylo-5-{4-[4-(pirydyn-2-ylometanosulfinylo)-butyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 162°C.
P r z y k ł a d 28.
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentylotio)-heksyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
a) 5-[4-(6-chloro-heksyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
PL 200 116 B1
5,42 g 2-{5-[4-(6-chloro-heksyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy)-tetrahydropiranu (przykład 19a) rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu i 10 ml wody, dodaje się 4,64 g kwasu szczawiowego i miesza się w ciągu 75 minut w temperaturze łaźni 100°C. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Do pozostałości dodaje się wodę, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po rozdzielaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 4,17 g 5-[4-(6-chloro-heksyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 193°C.
b) 5-[4-(6-jodo-heksyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
2,05 g 5-[4-(6-chloro-heksyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu wprowadza się do 70 ml etylometyloketonu, dodaje się 2,60 g jodku sodu i miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze łaźni 100°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, dodaje się wodę i trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się następnie roztworem tiosiarczanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i zatężeniu w próżni otrzymuje się 2,50 g 5-[4-(6-jodo-heksyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu, który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
c) 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylotio)-heksyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Roztwór 1,37 g tiooctanu 4,4,5,5,5-pentafluoropentylu w 6 ml metanolu miesza się z 1,1 ml 30% metanolowego roztworu metanolanu sodu w temperaturze pokojowej w ciągu 0,5 godziny. Roztwór ten wkrapla się do zawiesiny 2,48 g 5-[4-(6-jodo-heksyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w 25 ml metanolu i 25 ml eteru dietylowego i miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę zatęża się w próżni, pozostało ść wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z heksanu/eteru dietylowego otrzymuje się 2,44 g 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylotio)-heksyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 166°C.
P r z y k ł a d 29.
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinylo)-heksyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
2,1 g 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylotio)-heksyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 28c) wprowadza się do 56 ml metanolu i 3,3 ml wody i dodaje się 782 mg nadjodanu sodu, po czym miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie metanol usuwa się w próżni, pozostałość wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 2,13 g 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfinylo)-heksyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 121°C.
P r z y k ł a d 30.
6-Fenylo-5-{4-[6-(pirydyn-2-ylometanosulfinylo)-heksyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
1,30 g 6-fenylo-5-{4-[6-(pirydyn-2-ylometylotio)-heksyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 25) wprowadza się do 40 ml metanolu i 2,3 ml wody, dodaje się 550 mg nadjodanu sodu i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnego dnia mieszaninę ogrzewa się w ciągu 6 godzin do temperatury 40°C i ponownie miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie metanol usuwa się w próżni, pozostałość traktuje się wodą, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Po rozdzielaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol otrzymuje się 464 mg 6-fenylo-5-{4-[6-(pirydyn-2-ylometanosulfinylo)-heksyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 80°C.
P r z y k ł a d 31.
6-Fenylo-5-{4-[5-(pirydyn-2-ylometanosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
PL 200 116 B1
1,66 g 6-fenylo-5-(4-[5-(pirydyn-2-ylometylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 24) wprowadza się do 58 ml metanolu i 3,4 ml wody, dodaje się 805 mg nadjodanu sodu i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej i następnego dnia w ciągu 6 godzin w temperaturze 40°C. Następnie metanol usuwa się w próżni, pozostałość traktuje się wodą, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 2,97 g surowego produktu, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol. Po przekrystalizowaniu z chlorku metylenu/eteru otrzymuje się 635 mg 6-fenylo-5-{4-[5-(pirydyn-2-ylometanosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 176°C.
P r z y k ł a d 32.
5- {4-[5-(Furan-2-ylometylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Do 0,6 ml furfurylomerkaptanu w 2 ml metanolu wkrapla się w temperaturze pokojowej 1,1 ml
30% metanolowego roztworu metanolanu sodu i miesza się dalej w ciągu 15 minut. Następnie roztwór ten wkrapla się do zawiesiny 1,08 g 5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 8j) w 10 ml metanolu i ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze łaźni 80°C. Dla obróbki mieszaninę pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej, miesza się z połowicznie nasyconym roztworem chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po przekrystalizowaniu z heksanu otrzymuje się 920 mg 5-{4-[5-(furan-2-ylometylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-f enylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 171oC.
P r z y k ł a d 33.
6- Fenylo-5-{4-[5-(tien-2-ylometylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
0,24 ml 2-tienylometylomerkaptanu rozpuszcza się w 1 ml metanolu i wkrapla się w temperaturze pokojowej 0,5 ml 30% metanolowego roztworu metanolanu sodu. Miesza się jeszcze dalej w ciągu 15 minut, po czym roztwór ten wprowadza się do zawiesiny 524 mg 5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 8j) w 5 ml metanolu i ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze łaźni 80°C. Ochłodzoną do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wprowadza się do połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po przekrystalizowaniu z heksanu otrzymuje się 451 mg 6-fenylo-5-{4-[5-(tien-2-ylometylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 178°C.
P r z y k ł a d 34 i 35.
5- {4-[5-Furan-2-ylometanosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol i 5-{4-[5-furan-2-ylometanosulfonylo)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
510 mg 5-{4-[5-furan-2-ylometylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 32) rozpuszcza się w 16 ml metanolu i 0,95 ml wody, dodaje się 225 mg nadjodanu sodu i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnego dnia ponownie dodaje się 55 mg nadjodanu sodu i miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 50°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wprowadza się do połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 498 mg 5-{4-[5-furan-2-ylometanosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 168°C i 16 mg 5-{4-[5-furan-2-ylometanosulfonylo)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 186°C.
P r z y k ł a d 36 i 37.
6- Fenylo-5-{4-[5-tien-2-ylometanosulfonylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol i 6-fenylo-5-{4-[5-tien-2-ylometanosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
386 mg 6-fenylo-5-{4-[5-tien-2-ylometylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 33) poddaje się reakcji analogicznie do przykładów 34/35. Po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 28 mg 6-fenylo-5-{4-[5-tien-2-ylometanosulfonylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklo20
PL 200 116 B1 hepten-2-olu o temperaturze topnienia 212°C i 312 mg 6-fenylo-5-{4-[5-tien-2-ylometanosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 174-177°C.
P r z y k ł a d 38.
5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-Heptafluoro-pentylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
a) siarczek (3,3,4,4,5,5,5-heptafluoro-pentylo)-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu)
Do 404 mg tiooctanu S-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) (przykład 12b) w 1 ml metanolu wkrapla się w temperaturze pokojowej 0,14 ml 30% metanolowego roztworu metanolanu sodu. Mieszaninę miesza się jeszcze w cią gu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wkrapla się 187 mg heptafluoro-5-jodopentanu w 4 ml metanolu. Następnie miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę wprowadza się do połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu i otrzymuje się 120 mg siarczku (3,3,4,4,5,5,5-heptafluoro-pentylo)-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu).
b) 5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluoro-pentylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
110 mg siarczku (3,3,4,4,5,5,5-heptafluoro-pentylo)-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) rozpuszcza się w 2,5 ml metanolu i 0,25 ml wody, dodaje się 100 mg kwasu szczawiowego i miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodaje się około 5 ml wody i miesza się w ciągu 30 minut. Wytrącony osad odsysa się, dobrze przemywa i suszy się w próżni. Otrzymuje się 86 mg 5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluoro-pentylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 156°C.
P r z y k ł a d 39.
5-{4-[2-(2-Hydroksy-etyloamino)-etoksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
Roztwór 1 g 5-[4-(2-jodoetyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 11c) w 10 ml metanolu ogrzewa się z 1,24 ml 2-aminoetanolu w ciągu 0,5 godziny w temperaturze ł a ź ni 160°C w warunkach powrotu skroplin. Nastę pnie mieszaninę wprowadza się do roztworu wodorowęglanu sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu/metanolem (4/1), przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i przekrystalizowuje się z octanu etylu/metanolu. Otrzymuje się 621 mg 5-{4-[2-(2-hydroksy-etyloamino)-etoksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 176-178°C.
Substancje wyjściowe
1-jodo-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propan
1-jodo-5-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinylo)-pentan
1-jodo-5-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-pentan
N-butylo-2-jodoetanosulfinylo-N-metylo-acetamid
P r z y k ł a d 40.
5-{4-[5-(4-Fluoro-butylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
a) siarczek (4-fluoro-butylo)-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu)
500 mg tiooctanu S-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) (przykład 12b) rozpuszcza się w 5 ml tetrahydrofuranu i 7,4 ml metanolu i w temperaturze pokojowej wkrapla się 0,2 ml 30% metanolowego roztworu metanolami sodu. Po zakończeniu dodawania miesza się jeszcze w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wkrapla się 0,15 ml 1-bromo-4-fluorobutanu w tej samej temperaturze. Po upływie 90 minut mieszaninę reakcyjną traktuje się połowicznie nasyconym roztworem chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próż ni. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na ż elu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 344 mg siarczku (4-fluoro-butylo)-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) w postaci piany.
b) 5-{4-[5-(4-fluoro-butylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
PL 200 116 B1
336 mg siarczku (4-fluoro-butylo)-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) rozpuszcza się w 9 ml metanolu, 10 ml tetrahydrofuranu i 0,92 ml wody, dodaje się 368 mg kwasu szczawiowego i miesza się w temperaturze 50°C. Po upływie 2 godzin dodaje się ponownie 184 mg kwasu szczawiowego. Po upływie 24 godzin mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, dodaje się 25 ml wody i miesza się w ciągu 30 minut. Wytrącony osad odsysa się i suszy. Otrzymuje się 275 mg 5-{4-[5-(4-fluorobutylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 163°C.
P r z y k ł a d 41.
5-{4-[5-(4-Fluoro-butanosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
181 mg 5-{4-[5-(4-fluoro-butylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 40b) rozpuszcza się w 6 ml metanolu i 0,5 ml wody, dodaje się 81 mg nadjodanu sodu i miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C. Dla obróbki do mieszaniny reakcyjnej dodaje się rozcieńczony roztwór chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Pozostałość miesza się z 10 ml eteru, osad odsysa się i suszy. Otrzymuje się 173 mg 5-{4-[5-(4-fluoro-butanosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 233°C.
P r z y k ł a d 42.
6-Fenylo-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
a) siarczek (5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylo)-(4,4,4-trifluoro-butylu)
500 mg tiooctanu S-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) (przykład 12b) rozpuszcza się w 5 ml tetrahydrofuranu i 7,4 ml metanolu i w temperaturze pokojowej wkrapla się 0,2 ml 30% metanolowego roztworu metanolanu sodu.
Po zakończeniu dodawania miesza się jeszcze w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się 325 mg 4,4,4-trifluoro-1-jodobutanu w tej samej temperaturze. Po upływie 90 minut mieszaninę reakcyjną traktuje się połowicznie nasyconym roztworem chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 314 mg siarczku (5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylo)-(4,4,4-trifluoro-butylu) w postaci piany.
b) 6-fenylo-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklo-hepten-2-ol
310 mg siarczku (5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylo)-(4,4,4-trifluoro-butylu) rozpuszcza się w 8 ml metanolu, 7 ml tetrahydrofuranu i 0,8 ml wody, dodaje się 319 mg kwasu szczawiowego i miesza się w cią gu 3 godzin w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, dodaje się 25 ml wody i miesza się w ciągu 30 minut. Wytrącony osad odsysa się i suszy. Otrzymuje się 243 mg 6-fenylo-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 168°C.
P r z y k ł a d 43.
6-Fenylo-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butanosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
109 mg 6-fenylo-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu rozpuszcza się w temperaturze 0°C w 4 ml tetrahydrofuranu, dodaje się 44 mg kwasu m-chloro-nadbenzoesowego i miesza się w temperaturze 0°C. Po upływie 15 minut ponownie dodaje się 15 mg kwasu m-chloro-nadbenzoesowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dalszych 15 minut w temperaturze 0°C. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 10% roztworu tiosiarczanu sodu, trzykrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol otrzymuje się 82 mg 6-fenylo-5-{4-[5-(4,4,4-trifluoro-butanosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 145°C.
PL 200 116 B1
P r z y k ł a d 44.
5-(4-{5-[Metylo-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)-amino]-pentyloksy}-fenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
a) metylo-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylo)-amina
914 mg 2-{5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}tetrahydropiranu (przykład 12a) rozpuszcza się w rurze ciśnieniowej w 5 ml tetrahydrofuranu i w temperaturze -15°C wprowadza się około 800 mg metyloaminy. Następnie zamkniętą rurę ciśnieniową pozostawia się przez noc w temperaturze pokojowej. Dla obróbki naczynie ochładza się do temperatury -15°C, nadmiar metyloaminy odparowuje się w temperaturze pokojowej w strumieniu azotu, mieszaninę wprowadza się do rozcieńczonego roztworu chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 809 mg metylo-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylo)-aminy w postaci surowego produktu, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.
b) metylo-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylo)-amina
809 mg metylo-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylo)-aminy rozpuszcza się w 15 ml N-metylo-pirolidonu, porcjami dodaje się łącznie 698 mg tosylanu 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylu i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wprowadza się do rozcieńczonego roztworu chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się eterem dietylowym, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol otrzymuje się 1,8 g metylo-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylo)-aminy, która jest jeszcze zanieczyszczona N-metylo-pirolidonem.
c) 5-(4-{5-[metylo-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)-amino]-pentyloksy}-fenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
1,8 g metylo-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylo)-aminy, która jest jeszcze zanieczyszczona N-metylo-pirolidonem, rozpuszcza się w 25 ml metanolu i 2,5 ml wody, dodaje się 1,85 g kwasu szczawiowego i miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wprowadza się do rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodu, trzykrotnie ekstrahuje się eterem dietylowym, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol. Otrzymuje się 214 mg 5-(4-{5-[metylo-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)-amino]-pentyloksy}fenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu.
Wytwarzanie substancji wyjściowej
Tosylan 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylu
6.4 g chlorku p-toluenosulfonylu wprowadza się do 10 ml pirydyny, wkrapla się 5,44 g 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentan-1-olu w temperaturze 0°C i po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę wprowadza się do lodowato zimnego 2N kwasu solnego, trzykrotnie ekstrahuje się eterem dietylowym, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 8,7 g tosylanu 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylu w postaci klarownej cieczy.
P r z y k ł a d 45.
5-[4-(5-Benzylotio-pentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol a) siarczek benzylo-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu)
1.5 g tiooctanu S-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) (przykład 12b) rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu i 22 ml metanolu i w temperaturze pokojowej wkrapla się 0,6 ml 30% metanolowego roztworu metanolami sodu. Po zakończeniu dodawania miesza się jeszcze w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wkrapla się 0,5 ml bromku benzylu w tej samej temperaturze. Po upływie 2 godzin do mieszaniny reakcyjnej dodaje się rozcieńczony roztwór chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni.
PL 200 116 B1
Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 1,12 g siarczku benzylo-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) w postaci piany.
b) 5-[4-(5-benzylotio-pentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
1,12 g siarczku benzylo-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) rozpuszcza się w 27 ml metanolu, 3 ml tetrahydrofuranu i 2,7 ml wody, dodaje się 1,16 g kwasu szczawiowego i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, dodaje się 5 ml wody i miesza się w cią gu 5 minut. Wytrą cony osad odsysa się i suszy. Otrzymuje się 855 mg 5-[4-(5-benzylotio-pentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 178-186°C.
P r z y k ł a d 46.
5-[4-(5-Benzylosulfinylo-pentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
555 mg 5-[4-(5-benzylotio-pentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 45) rozpuszcza się w 17 ml metanolu, 15 ml octanu etylu i 1 ml wody, dodaje się 241 mg nadjodanu sodu i miesza się najpierw w temperaturze pokojowej, a następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze 50°C. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną traktuje się rozcieńczonym roztworem chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 469 mg 5-[4-(5-benzylosulfinylo-pentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 196°C.
P r z y k ł a d 47.
5-{4-[5-(4-Metylo-benzylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol a) siarczek (4-metylo-benzylo)-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu
1,5 g tiooctanu S-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) (przykład 12b) rozpuszcza się w 5 ml tetrahydrofuranu i 20 ml metanolu i w temperaturze pokojowej wkrapla się 0,6 ml 30% metanolowego roztworu metanolanu sodu. Po zakończeniu dodawania miesza się jeszcze w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wkrapla się 757 mg bromku 4-metylo-benzylu w 5 ml tetrahydrofuranu w tej samej temperaturze. Po upływie 2 godzin do mieszaniny reakcyjnej dodaje się rozcieńczony roztwór chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 1,24 g siarczku (4-metylo-benzylo)-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) w postaci piany.
b) 5-{4-[5-(4-metylo-benzylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
250 mg siarczku (4-metylo-benzylo)-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) rozpuszcza się w 6 ml metanolu, 1 ml tetrahydrofuranu i 0,6 ml wody, dodaje się 258 mg kwasu szczawiowego i miesza się w cią gu 3 godzin w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, dodaje się 5 ml wody i miesza się w ciągu 5 minut. Wytrą cony osad odsysa się i suszy. Otrzymuje się 196 mg 5-{4-[5-(4-metylo-benzylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 165-169°C.
P r z y k ł a d 48.
5-{4-[5-(4-Metylo-benzylosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
600 mg 5-{4-[5-(4-metylo-benzylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 47b) rozpuszcza się w 18 ml metanolu, 15 ml octanu etylu i 1 ml wody, dodaje się 252 mg nadjodanu sodu i miesza się najpierw w temperaturze pokojowej, a następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze 50°C. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną traktuje się rozcieńczonym roztworem chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 248 mg 5-{4-[5-(4-metylo-benzylosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu.
PL 200 116 B1
P r z y k ł a d 49.
6-Fenylo-5-{4-[5-(4-trifluorometylo-benzylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
a) siarczek (5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylo)-(4-trifluorometylo-benzylu)
1,5 g tiooctanu S-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) (przykład 12b) rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu i 20 ml metanolu i w temperaturze pokojowej wkrapla się 0,6 ml 30% metanolowego roztworu metanolanu sodu. Po zakończeniu dodawania miesza się jeszcze w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wkrapla się 977 mg bromku 4-(trifluorometylo)-benzylu w 5 ml tetrahydrofuranu w tej samej temperaturze. Po upływie 2 godzin do mieszaniny reakcyjnej dodaje się rozcieńczony roztwór chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 1,15 g siarczku (5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylo)-(4-trifluorometylo-benzylu) w postaci piany.
b) 6-fenylo-5-{4-[5-(4-trifluorometylo-benzylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
1,14 g siarczku (5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylo)-(4-trifluorometylo-benzylu) rozpuszcza się w 27 ml metanolu, 3 ml tetrahydrofuranu i 2,7 ml wody, dodaje się 1,16 g kwasu szczawiowego i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, dodaje się 5 ml wody i miesza się w ciągu 5 minut. Wytrącony osad odsysa się i suszy. Otrzymuje się 933 mg 6-fenylo-5-{4-[5-(4-trifluorometylo-benzylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 147°C.
P r z y k ł a d 50.
6-Fenylo-5-{4-[5-(4-trifluorometylo-benzylosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
600 mg 6-fenylo-5-{4-[5-(4-trifluorometylo-benzylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 49b) rozpuszcza się w 16 ml metanolu, 15 ml octanu etylu i 1 ml wody, dodaje się 230 mg nadjodanu sodu i miesza się najpierw w temperaturze pokojowej, a następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze 50°C. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną traktuje się rozcieńczonym roztworem chlorku sodu, trzykrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 494 mg 6-fenylo-5-{4-[5-(4-trifluorometylo-benzylosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu.
P r z y k ł a d 51.
6-Fenylo-5-[4-(5-fenylotio-pentyloksy)-fenylo]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
a) siarczek fenylo-(5-(4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklo-hepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu)
1,0 g 2-{5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu (przykład 12a) rozpuszcza się w 5 ml tetrahydrofuranu i w temperaturze pokojowej dodaje się 0,34 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku potasu i 0,17 ml tiofenolu. Następnie miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 90°C. Dla obróbki mieszaninę doprowadza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza się eterem dietylowym, przemywa się trzykrotnie wodą, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 816 mg siarczku fenylo-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) w postaci piany.
b) 6-fenylo-5-[4-(5-fenylotio-pentyloksy)-fenylo]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
816 mg siarczku fenylo-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) rozpuszcza się w 20 ml metanolu, 5 ml tetrahydrofuranu i 2 ml wody, dodaje się 890 mg kwasu szczawiowego i miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, dodaje się 25 ml wody i miesza się w cią gu 30 minut. Wytrą cony osad odsysa się i suszy. Otrzymuje się 670 mg 6-fenylo-5-[4-(5-fenylotio-pentyloksy)-fenylo]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 192°C.
PL 200 116 B1
P r z y k ł a d 52 i 53.
6-Fenylo-5-[4-(5-fenylosulfinylo-pentyloksy)-fenylo]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol i 6-fenylo-5-[4-(5-fenylosulfonylo-pentyloksy)-fenylo]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
109 mg 6-fenylo-5-[4-(5-fenylotio-pentyloksy)-fenylo]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 51b) wprowadza się w temperaturze 0°C do 8 ml chlorku metylenu i dodaje się 57 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego. Po 1,5-godzinnym mieszaniu w chłodzie reakcję doprowadza się do końca przez dodanie roztworu tiosiarczanu sodu. Następnie do mieszaniny dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, trzykrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni do sucha. Po preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej za pomocą mieszaniny heksan-octan etylu otrzymuje się 22 mg 6-fenylo-5-[4-(5-fenylosulfonylo-pentyloksy)-fenylo]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 162°C i 75 mg 6-fenylo-5-[4-(5-fenylosulfinylo-pentyloksy)-fenylo]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu.
P r z y k ł a d 54.
5-{4-[5-(4-t-Butylo-fenylotio)-pentyloksy-fenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol a) siarczek (4-t-butylo-fenylo)-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu)
1,5 g 2-{5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu (przykład 12a) rozpuszcza się w 1,5 ml tetrahydrofuranu i w temperaturze pokojowej dodaje się 0,51 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku potasu i 409 mg 4-t-butylotiofenolu. Następnie miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 90°C. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną doprowadza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza się eterem dietylowym, przemywa się dwukrotnie wodą, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-eter dietylowy otrzymuje się 1,35 g siarczku (4-t-butylo-fenylo)-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) w postaci piany.
b) 5-{4-[5-(4-t-butylo-fenylotio)-pentyloksy-fenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
1,34 g siarczku (4-t-butylo-fenylo)-(5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylu) rozpuszcza się w 30 ml metanolu, 3 ml tetrahydrofuranu i 3 ml wody, dodaje się 1,33 g kwasu szczawiowego i miesza się w cią gu 5 godzin w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, dodaje się 10 ml wody i miesza się w cią gu 15 minut. Wytrą cony osą d odsysa się i suszy. W wyniku preparatywnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 946 mg 5-{4-[5-(4-t-butylo-fenylotio)-pentyloksy-fenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 139°C.
P r z y k ł a d 55 i 56.
5-{4-[5-(4-t-Butylo-fenylosulfinylo)-pentyloksy-fenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol i 5-{4-[5-(4-t-butylo-fenylosulfonylo)-pentyloksy-fenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
450 mg 5-{4-[5-(4-t-butylo-fenylotio)-pentyloksy]-fenylo}-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 54b) wprowadza się w temperaturze 0°C do 30 ml chlorku metylenu i dodaje się 206 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego. Po 1 godzinie mieszania w chłodzie do mieszaniny dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, trzykrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni do sucha. Po preparatywnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 32 mg 5-{4-[5-(4-t-butylo-fenylosulfonylo)-pentyloksy-fenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu i 412 mg 5-{4-[5-(4-t-butylo-fenylosulfinylo)-pentyloksy-fenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu.
P r z y k ł a d 57.
6-Fenylo-5-{4-[5-(4-trifluorometylo-fenylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
a) siarczek (5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylo)-(4-trifluorometylo-fenylu)
1,5 g 2-{5-[4-(5-jodopentyloksy)-fenylo]-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-yloksy}-tetrahydropiranu (przykład 12a) rozpuszcza się w 7,5 ml tetrahydrofuranu i w temperaturze pokojowej
PL 200 116 B1 dodaje się 0,51 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku potasu i 438 mg 4-(trifluorometylo)-tiofenolu. Następnie miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 90°C. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną doprowadza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza się eterem dietylowym, przemywa się dwukrotnie wodą, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-eter dietylowy otrzymuje się 1,28 g siarczku (5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylo)-(4-trifluorometylo-fenylu).
b) 6-fenylo-5-{4-[5-(4-trifluorometylo-fenylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
1,28 g siarczku (5-{4-[6-fenylo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylo]-fenoksy}-pentylo)-(4-trifluorometylo-fenylu) rozpuszcza się w 29 ml metanolu, 3 ml tetrahydrofuranu i 3 ml wody, dodaje się 1,25 g kwasu szczawiowego i miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, dodaje się 10 ml wody i miesza się w ciągu 15 minut. Wytrącony osad odsysa się i suszy. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje się 890 mg 6-fenylo-5-{4-[5-(4-trifluorometylo-fenylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 189°C.
P r z y k ł a d 58 i 59.
6-Fenylo-5-{4-[5-(4-trifluorometylo-fenylosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol i 6-fenylo-5-{4-[5-(4-trifluorometylo-fenylosulfonylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol
425 mg 6-fenylo-5-{4-[5-(4-trifluorometylo-fenylotio)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu (przykład 57b) wprowadza się w temperaturze 0°C do 28 ml chlorku metylenu i dodaje się 190 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego. Po 1 godzinie mieszania w chł odzie do mieszaniny dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, trzykrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni do sucha. Po preparatywnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu otrzymuje się 71 mg 6-fenylo-5-{4-[5-(4-trifluorometylo-fenylosulfonylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu o temperaturze topnienia 187°C i 325 mg 6-fenylo-5-{4-[5-(4-trifluorometylo-fenylosulfinylo)-pentyloksy]-fenylo}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    5-(4-{5[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfinylo]pentyloksy}fenylo)-6-fenylo-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-ol o wzorze
PL345863A 1998-07-18 1999-07-19 Nowy związek z grupy benzocykloheptenów PL200116B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833786A DE19833786A1 (de) 1998-07-18 1998-07-18 Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345863A1 PL345863A1 (en) 2002-01-14
PL200116B1 true PL200116B1 (pl) 2008-12-31

Family

ID=7875476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL345863A PL200116B1 (pl) 1998-07-18 1999-07-19 Nowy związek z grupy benzocykloheptenów

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6495607B2 (pl)
EP (1) EP1098874B1 (pl)
JP (1) JP2002520388A (pl)
KR (1) KR100642690B1 (pl)
CN (1) CN1309635A (pl)
AR (1) AR024505A1 (pl)
AT (1) ATE243193T1 (pl)
AU (1) AU763189B2 (pl)
BG (1) BG65098B1 (pl)
BR (1) BR9912240A (pl)
CA (1) CA2337991C (pl)
CO (1) CO5080743A1 (pl)
CZ (1) CZ299624B6 (pl)
DE (2) DE19833786A1 (pl)
DK (1) DK1098874T3 (pl)
EA (1) EA004182B1 (pl)
EE (1) EE04273B1 (pl)
ES (1) ES2201753T3 (pl)
HR (1) HRP20010115B1 (pl)
HU (1) HUP0102921A3 (pl)
IL (1) IL140897A (pl)
NO (1) NO20010277L (pl)
NZ (1) NZ508957A (pl)
PE (1) PE20000864A1 (pl)
PL (1) PL200116B1 (pl)
PT (1) PT1098874E (pl)
RS (1) RS49906B (pl)
SK (1) SK285262B6 (pl)
TR (1) TR200100105T2 (pl)
TW (1) TWI250143B (pl)
UA (1) UA67790C2 (pl)
WO (1) WO2000003979A1 (pl)
ZA (1) ZA200101304B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19916419B4 (de) * 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
US20050215528A1 (en) * 2001-08-10 2005-09-29 Shuichi Furuya Gnrh agonist combination drugs
DE10151095A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-30 Schering Ag Synthese von Sauerstoff-substituierten Benzocycloheptenen als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung gewebeselektiver Estrogene
AU2002349354B2 (en) * 2001-10-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens
US20060040917A1 (en) * 2004-08-17 2006-02-23 Lanter James C Benzoxazepine derivatives as selective estrogen receptor modulators
WO2007060839A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic sulfur compounds and use thereof as arthropodicides
DE102005057224A1 (de) 2005-11-29 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE102007023614A1 (de) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007049630A1 (de) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
TW200901961A (en) * 2007-02-16 2009-01-16 Synta Pharmaceuticals Corp Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses
JP2009001551A (ja) 2007-05-18 2009-01-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
JP5298631B2 (ja) 2007-05-18 2013-09-25 住友化学株式会社 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
TW200904329A (en) 2007-05-18 2009-02-01 Sumitomo Chemical Co Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
DE102007032800A1 (de) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2048126A1 (de) * 2007-10-11 2009-04-15 Bayer Schering Pharma AG Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene
DE102007058747A1 (de) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070909A1 (de) 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102010030538A1 (de) * 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2015028409A1 (de) * 2013-08-27 2015-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
PT3416962T (pt) * 2016-02-15 2021-07-23 Sanofi Sa Derivados de 6,7-di-hidro-5h-benzo[7]anuleno como moduladores do recetor de estrogénio
JP6946430B2 (ja) * 2016-11-17 2021-10-06 サノフイＳａｎｏｆｉ 新規の置換ｎ−（３−フルオロプロピル）−ピロリジン化合物、それを製造するための方法、およびその治療的使用
EP3434272A1 (en) 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
CN107674051B (zh) * 2017-09-20 2021-01-08 南京医科大学 4-羟基他莫昔酚环状衍生物乏氧活化前药及其药物用途
CA3111359A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Sanofi Process for the preparation of methyl 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylate
US20230115865A1 (en) * 2019-10-01 2023-04-13 Sanofi Novel Substituted 6,7-Dihydro-5H-Benzo[7]Annulene Compounds, Processes for Their Preparation and Therapeutic Uses Thereof
TW202313558A (zh) * 2021-07-08 2023-04-01 大陸商勤浩醫藥(蘇州)有限公司 一類苯并七元環類化合物及其應用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
DE19635525A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19806357A1 (de) * 1998-02-10 1999-08-12 Schering Ag 11beta-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11beta-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
US7145015B2 (en) 2006-12-05
IL140897A0 (en) 2002-02-10
US20050182081A1 (en) 2005-08-18
EP1098874A1 (de) 2001-05-16
US6878750B2 (en) 2005-04-12
CN1309635A (zh) 2001-08-22
US20030050324A1 (en) 2003-03-13
EE200100037A (et) 2002-06-17
TR200100105T2 (tr) 2001-05-21
BR9912240A (pt) 2001-04-10
UA67790C2 (uk) 2004-07-15
PE20000864A1 (es) 2000-09-02
BG65098B1 (bg) 2007-02-28
CZ200148A3 (en) 2001-05-16
SK532001A3 (en) 2001-07-10
KR100642690B1 (ko) 2006-11-10
AU5284399A (en) 2000-02-07
HUP0102921A3 (en) 2002-12-28
DE19833786A1 (de) 2000-01-20
KR20010083124A (ko) 2001-08-31
HUP0102921A1 (hu) 2002-03-28
IL140897A (en) 2005-12-18
CA2337991C (en) 2007-04-10
WO2000003979A1 (de) 2000-01-27
NO20010277L (no) 2001-03-15
CA2337991A1 (en) 2000-01-27
US6495607B2 (en) 2002-12-17
YU3301A (sh) 2003-01-31
PL345863A1 (en) 2002-01-14
AR024505A1 (es) 2002-10-16
DK1098874T3 (da) 2003-10-06
EE04273B1 (et) 2004-04-15
SK285262B6 (sk) 2006-10-05
DE59906017D1 (de) 2003-07-24
BG105161A (en) 2001-08-31
CZ299624B6 (cs) 2008-09-24
EA200100154A1 (ru) 2001-08-27
RS49906B (sr) 2008-08-07
EP1098874B1 (de) 2003-06-18
HRP20010115B1 (en) 2004-06-30
HRP20010115A2 (en) 2002-02-28
PT1098874E (pt) 2003-11-28
AU763189B2 (en) 2003-07-17
ATE243193T1 (de) 2003-07-15
ES2201753T3 (es) 2004-03-16
ZA200101304B (en) 2002-05-15
NO20010277D0 (no) 2001-01-17
EA004182B1 (ru) 2004-02-26
US20020068765A1 (en) 2002-06-06
NZ508957A (en) 2003-09-26
TWI250143B (en) 2006-03-01
JP2002520388A (ja) 2002-07-09
CO5080743A1 (es) 2001-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200116B1 (pl) Nowy związek z grupy benzocykloheptenów
US20030069434A1 (en) 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes, metod for producing pharmaceutical preparations containing said 11beta-halogen-7alpha- substituted estratrienes and use of the same for producing medicaments
US5807899A (en) Triphenylethylenes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain these triphenylethylenes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
KR20000068261A (ko) 7α-(ξ-아미노알킬)에스트라트리엔, 그의 제조 방법,7α-(ξ-아미노알킬)에스트라트리엔을 함유하는 약제학적 제제및 약제 제조시의 그의 용도
CA2858265A1 (en) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations that contain said 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, and use thereof to produce drugs
US20130252890A1 (en) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and the use thereof for production of medicaments
US6844336B2 (en) 4-fluoroalkyl-2h-benzopyrans with anti-estogenic activity
US6790842B1 (en) 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTRATRIENES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTATRIENES, AND THEIR USE FOR PRODUCING MEDICAMENTS
MXPA00012820A (en) Benzocycloheptenes, method for the production thereof, pharmaceutical preparations containing these compounds, and their use for producing medicaments
CZ20002393A3 (cs) 11B-Halogen-7alfa-substituované estratrieny, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090719